• -Teneur totale en sodium 340,8 mg/100 ml.
• +Teneur totale en sodium 340.8 mg/100 ml.
• -Teneur totale en sodium par dose: 1,10 mg/5 ml.
• +Teneur totale en sodium par dose: 1.10 mg/5 ml.
• -La dose de 60 mg de solution pour perfusion RADICAVA est administrée en utilisant consécutivement deux poches pour perfusion intraveineuse de 30 mg/100 ml sur une durée totale de 60 minutes (le débit de perfusion est d'environ 1 mg par minute [3,33 ml par minute]).
• +La dose de 60 mg de solution pour perfusion RADICAVA est administrée en utilisant consécutivement deux poches pour perfusion intraveineuse de 30 mg/100 ml sur une durée totale de 60 minutes (le débit de perfusion est d'environ 1 mg par minute [3.33 ml par minute]).
• -Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 ml/min/1,73 m²).
• -Les effets d'une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique de RADICAVA n'ont pas été étudiés; il est cependant peu probable que l'exposition à l'édaravone ait des effets notables chez les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m² ne requérant pas de traitement par suppléance rénale. La pharmacocinétique de RADICAVA n'a pas été étudiée chez les patients sous traitement par suppléance rénale, et l'utilisation de RADICAVA au sein de cette population de patients n'est pas recommandée.
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 ml/min/1.73 m²).
• +Les effets d'une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique de RADICAVA n'ont pas été étudiés; il est cependant peu probable que l'exposition à l'édaravone ait des effets notables chez les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m² ne requérant pas de traitement par suppléance rénale. La pharmacocinétique de RADICAVA n'a pas été étudiée chez les patients sous traitement par suppléance rénale, et l'utilisation de RADICAVA au sein de cette population de patients n'est pas recommandée.
• -RADICAVA, solution pour perfusion contient 340,8 mg de sodium pour 100 ml, soit 17% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS.
• +RADICAVA, solution pour perfusion contient 340.8 mg de sodium pour 100 ml, soit 17% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS.
• -RADICAVA, suspension buvable contient 1,104 mg de sodium par dose de 5 ml, soit moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +RADICAVA, suspension buvable contient 1.104 mg de sodium par dose de 5 ml, soit moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Dans une étude en ouvert menée chez des patients atteints de SLA (n = 185) qui ont été traités pendant 6 mois par RADICAVA, suspension buvable, 7,6% des patients ont rapporté un épuisement, 3,8% des sensations vertigineuses, 3,2% des nausées, 2,7% une diminution de l'appétit et 2,2% une sécheresse de la peau.
• +Dans une étude en ouvert menée chez des patients atteints de SLA (n = 185) qui ont été traités pendant 6 mois par RADICAVA, suspension buvable, 7.6% des patients ont rapporté un épuisement, 3.8% des sensations vertigineuses, 3.2% des nausées, 2.7% une diminution de l'appétit et 2.2% une sécheresse de la peau.
• -27 sujets masculins sains à jeun ont reçu pour cela pendant 60 minutes une perfusion intraveineuse unique de 60 mg (dose thérapeutique) ou de 300 mg (dose suprathérapeutique) ou une solution saline à 0,9% (p/v) (placebo).
• +27 sujets masculins sains à jeun ont reçu pour cela pendant 60 minutes une perfusion intraveineuse unique de 60 mg (dose thérapeutique) ou de 300 mg (dose suprathérapeutique) ou une solution saline à 0.9% (p/v) (placebo).
• -RADICAVA 60 mg −5,01±0,64 2,49 (0,99, 3,98) 0,0013
• -Placebo -7,50±0,66
• +RADICAVA 60 mg −5.01±0.64 2.49 (0.99, 3.98) 0.0013
• +Placebo -7.50±0.66
• -Les variations du pourcentage de CVF entre la situation initiale et la semaine 24 s'élevaient à -15,6% sous RADICAVA et -20,4% sous placebo (des pourcentages en baisse indiquent une détérioration de la CVF).
• +Les variations du pourcentage de CVF entre la situation initiale et la semaine 24 s'élevaient à -15.6% sous RADICAVA et -20.4% sous placebo (des pourcentages en baisse indiquent une détérioration de la CVF).
• -RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation de la qualité de vie mesurée à l'aide de l'échelle ALSAQ-40. Le nombre de points entre la situation initiale et la semaine 24 a évolué de 17,3 points sous RADICAVA et de 26,0 points sous placebo (un nombre de points en augmentation indique une dégradation de la qualité de vie).
• +RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation de la qualité de vie mesurée à l'aide de l'échelle ALSAQ-40. Le nombre de points entre la situation initiale et la semaine 24 a évolué de 17.3 points sous RADICAVA et de 26.0 points sous placebo (un nombre de points en augmentation indique une dégradation de la qualité de vie).
• -RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation des fonctions mesurées au moyen de l'échelle modifiée de Norris entre la situation initiale et la semaine 24, avec une variation de -15,9 points sous RADICAVA et de 20,8 points sous placebo (un nombre de points en baisse indique une dégradation fonctionnelle).
• +RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation des fonctions mesurées au moyen de l'échelle modifiée de Norris entre la situation initiale et la semaine 24, avec une variation de -15.9 points sous RADICAVA et de 20.8 points sous placebo (un nombre de points en baisse indique une dégradation fonctionnelle).
• -L'édaravone est rapidement absorbée, la concentration maximale est atteinte en un délai médian d'environ 0,5 heure (intervalle: 0,25−0,75 heure) lors d'une administration orale à jeun. Le taux d'absorption totale de l'édaravone s'élève à au moins 77% et la biodisponibilité orale absolue à environ 57% (à la suite de l'effet de premier passage) lors d'une comparaison entre 105 mg d'édaravone en suspension buvable et 60 mg d'édaravone en formulation intraveineuse. Administré une fois par jour à des sujets en bonne santé, RADICAVA, suspension buvable n'a pas montré d'accumulation et la Cmax comme l'ASC de l'édaravone étaient plus que proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique de 30 à 300 mg.
• +L'édaravone est rapidement absorbée, la concentration maximale est atteinte en un délai médian d'environ 0.5 heure (intervalle: 0.25−0.75 heure) lors d'une administration orale à jeun. Le taux d'absorption totale de l'édaravone s'élève à au moins 77% et la biodisponibilité orale absolue à environ 57% (à la suite de l'effet de premier passage) lors d'une comparaison entre 105 mg d'édaravone en suspension buvable et 60 mg d'édaravone en formulation intraveineuse. Administré une fois par jour à des sujets en bonne santé, RADICAVA, suspension buvable n'a pas montré d'accumulation et la Cmax comme l'ASC de l'édaravone étaient plus que proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique de 30 à 300 mg.
• -L'édaravone se lie aux protéines sériques humaines (92%), principalement à l'albumine, indépendamment de la concentration dans l'intervalle de 0,1 à 50 μmol/l.
• +L'édaravone se lie aux protéines sériques humaines (92%), principalement à l'albumine, indépendamment de la concentration dans l'intervalle de 0.1 à 50 μmol/l.
• -En raison du métabolisme de premier passage, RADICAVA, suspension buvable entraîne des expositions 1,3 et 1,7 fois plus élevées pour respectivement les métabolites sulfate et glucuronide par rapport à RADICAVA, solution pour perfusion.
• +En raison du métabolisme de premier passage, RADICAVA, suspension buvable entraîne des expositions 1.3 et 1.7 fois plus élevées pour respectivement les métabolites sulfate et glucuronide par rapport à RADICAVA, solution pour perfusion.
• -La demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'édaravone est d'environ 9 heures après une administration par voie intraveineuse ou orale. Les demi-vies des métabolites s'élèvent à 3-6 heures. La clairance totale de l'édaravone est estimée à 35,9 l/h après l'administration par voie intraveineuse. Dans des études menées chez des volontaires en bonne santé d'origine japonaise et caucasienne, l'édaravone a été principalement excrétée dans l'urine sous la forme de son glucuronoconjugué (60-80% de la dose en l'espace de 48 heures). Environ 6 à 8% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous la forme du sulfoconjugué, et seulement < 1% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme inchangée. Des études in vitro indiquent que le sulfoconjugué de l'édaravone est hydrolysé pour revenir à l'état d'édaravone, qui est ensuite convertie en glucuronoconjugué dans le rein humain puis excrétée par voie urinaire.
• +La demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'édaravone est d'environ 9 heures après une administration par voie intraveineuse ou orale. Les demi-vies des métabolites s'élèvent à 3-6 heures. La clairance totale de l'édaravone est estimée à 35.9 l/h après l'administration par voie intraveineuse. Dans des études menées chez des volontaires en bonne santé d'origine japonaise et caucasienne, l'édaravone a été principalement excrétée dans l'urine sous la forme de son glucuronoconjugué (60-80% de la dose en l'espace de 48 heures). Environ 6 à 8% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous la forme du sulfoconjugué, et seulement < 1% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme inchangée. Des études in vitro indiquent que le sulfoconjugué de l'édaravone est hydrolysé pour revenir à l'état d'édaravone, qui est ensuite convertie en glucuronoconjugué dans le rein humain puis excrétée par voie urinaire.
• -Les moyennes géométriques des moindres carrés (moyenne des LS) de la Cmax et de l'ASC du temps zéro à l'infini avec extrapolation de la phase terminale (ASC0-∞) après l'administration d'édaravone inchangée étaient supérieures de 1,20 et 1,07 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 1,24 et 1,14 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 1,20 et 1,19 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• -Les moyennes géométriques des LS de la Cmax et de l'ASC0-∞ de sulfoconjugués inactifs étaient supérieures de 1,16 et 1,26 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 0,96 et 1,31 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 0,99 et 1,58 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• +Les moyennes géométriques des moindres carrés (moyenne des LS) de la Cmax et de l'ASC du temps zéro à l'infini avec extrapolation de la phase terminale (ASC0-∞) après l'administration d'édaravone inchangée étaient supérieures de 1.20 et 1.07 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 1.24 et 1.14 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 1.20 et 1.19 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• +Les moyennes géométriques des LS de la Cmax et de l'ASC0-∞ de sulfoconjugués inactifs étaient supérieures de 1.16 et 1.26 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 0.96 et 1.31 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 0.99 et 1.58 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• -Seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg chez des sujets présentant un DFGe de 30-89 ml/min/1,73m², par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Lors d'un trouble plus sévère de la fonction rénale, la moyenne t½ de l'édaravone inchangée montrait une tendance à la prolongation.
• -Après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg d'édaravone pendant 60 minutes chez des sujets présentant un trouble léger de la fonction rénale, un trouble modéré de la fonction rénale et une fonction rénale normale, la Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone inchangée étaient respectivement supérieures du facteur 1,15 et 1,20 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale (DFGe 60-89 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1,25 et 1,29 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30-59 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
• -La Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone du sulfoconjugué étaient respectivement supérieures du facteur 1,41 et 1,50 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1,41 et 1,97 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. L'augmentation de l'exposition au sulfoconjugué a été considérée comme faible et non cliniquement significative.
• +Seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg chez des sujets présentant un DFGe de 30-89 ml/min/1.73m², par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Lors d'un trouble plus sévère de la fonction rénale, la moyenne t½ de l'édaravone inchangée montrait une tendance à la prolongation.
• +Après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg d'édaravone pendant 60 minutes chez des sujets présentant un trouble léger de la fonction rénale, un trouble modéré de la fonction rénale et une fonction rénale normale, la Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone inchangée étaient respectivement supérieures du facteur 1.15 et 1.20 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale (DFGe 60-89 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1.25 et 1.29 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30-59 ml/min/1.73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
• +La Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone du sulfoconjugué étaient respectivement supérieures du facteur 1.41 et 1.50 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1.41 et 1.97 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. L'augmentation de l'exposition au sulfoconjugué a été considérée comme faible et non cliniquement significative.
• -Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 2,8 pour l'ASC24h et par 32 pour la C0 chez le rat ainsi que par 66 pour l'ASC24h et par 277 pour la C0 chez le chien.
• -Une neurotoxicité a été observée après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n'a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l'édavarone que le singe, lors d'une administration intermittente d'édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d'administration chez l'homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l'étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l'édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d'administration qui se distingue de l'utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 12 pour l'ASC24h et par 0,6 pour la Css.
• +Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 2.8 pour l'ASC24h et par 32 pour la C0 chez le rat ainsi que par 66 pour l'ASC24h et par 277 pour la C0 chez le chien.
• +Une neurotoxicité a été observée après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n'a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l'édavarone que le singe, lors d'une administration intermittente d'édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d'administration chez l'homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l'étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l'édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d'administration qui se distingue de l'utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 12 pour l'ASC24h et par 0.6 pour la Css.
• -Poche pour perfusion 30 mg/100 ml (0,3 mg/ml); 2 poches par carton [B]
• +Poche pour perfusion 30 mg/100 ml (0.3 mg/ml); 2 poches par carton [B]
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, succursale de Zurich, 8001 Zurich
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Lenzburg, 5600 Lenzburg.