• -Hydrogénosulfite de sodium (E 222) 20 mg/100 ml, chlorhydrate de L-cystéine monohydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide phosphorique et eau pour préparations injectables.
• -Teneur totale en sodium 340.8 mg/100 ml.
• +Hydrogénosulfite de sodium (E 222) 20 mg/100 ml, chlorhydrate de L-cystéine monohydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide phosphorique et eau pour préparations injectables.
• +Teneur totale en sodium 340.8 mg/100 ml.
• -Hydrogénosulfite de sodium (E 222) 5 mg/5 ml, chlorhydrate de L-cystéine monohydraté, hydroxyde de sodium, acide phosphorique, poly(alcool vinylique), gomme xanthane, sorbitol (E 420) 400 mg/ml, émulsion de siméticone et eau purifiée.
• -Teneur totale en sodium par dose: 1.10 mg/5 ml.
• -
• +Hydrogénosulfite de sodium (E 222) 5 mg/5 ml, chlorhydrate de L-cystéine monohydraté, hydroxyde de sodium, acide phosphorique, poly(alcool vinylique), gomme xanthane, sorbitol (E 420) 400 mg/ml, émulsion de siméticone et eau purifiée.
• +Teneur totale en sodium par dose: 1.10 mg/5 ml.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour perfusion
• +1 poche pour perfusion de 100 ml contient 30 mg d'édaravone;
• +1 ml de solution pour perfusion contient 0.3 mg d'édaravone.
• +Suspension buvable
• +5 ml de suspension buvable contiennent 105 mg d'édaravone (soit 21 mg/ml).
• -Le traitement par RADICAVA ne doit être instauré qu'en présence d'une SLA dont le diagnostic est cliniquement assuré, cliniquement vraisemblable ou «vraisemblable et appuyé par les analyses de laboratoire/l'EMG».
• +Le traitement par RADICAVA ne doit être instauré qu'en présence d'une SLA dont le diagnostic est cliniquement assuré, cliniquement vraisemblable ou "vraisemblable et appuyé par les analyses de laboratoire/l'EMG" .
• -La posologie recommandée de RADICAVA est une perfusion intraveineuse de 60 mg administrée sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant:
• -·Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d'une période de 14 jours sans administration
• -·Ensuite, des cycles de traitement de 10 jours répartis sur une période de 14 jours, suivis d'une période de 14 jours sans administration
• -La dose de 60 mg de solution pour perfusion RADICAVA est administrée en utilisant consécutivement deux poches pour perfusion intraveineuse de 30 mg/100 ml sur une durée totale de 60 minutes (le débit de perfusion est d'environ 1 mg par minute [3.33 ml par minute]).
• +La posologie recommandée de RADICAVA est une perfusion intraveineuse de 60 mg administrée sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant:
• +-Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d'une période de 14 jours sans administration
• +-Ensuite, des cycles de traitement de 10 jours répartis sur une période de 14 jours, suivis d'une période de 14 jours sans administration
• +La dose de 60 mg de solution pour perfusion RADICAVA est administrée en utilisant consécutivement deux poches pour perfusion intraveineuse de 30 mg/100 ml sur une durée totale de 60 minutes (le débit de perfusion est d'environ 1 mg par minute [3.33 ml par minute]).
• -La posologie recommandée de RADICAVA, suspension buvable est de 5 ml (105 mg), administrés par voie orale ou par sonde d'alimentation [sonde nasogastrique ou sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (PEG)] selon le schéma suivant:
• -·Un premier cycle de traitement de 14 jours à raison d'une dose par jour, suivi d'une période de 14 jours sans traitement. Utiliser pour cela la boîte prévue pour le début du traitement.
• -·Par la suite, des cycles de 10 jours de traitement s'étendant sur des périodes de 14 jours, suivies de périodes de 14 jours sans traitement.
• -RADICAVA, suspension buvable doit être pris le matin; avant la prise, le patient doit rester à jeun toute la nuit et ne rien manger ni boire (à part de l'eau) pendant au moins 1 heure après la prise.
• -Si le patient ne peut pas rester à jeun toute la nuit, d'autres options d'administration de RADICAVA, suspension buvable sont possibles, en fonction de la prise des repas (voir Pharmacocinétique). Voir Tableau 1 pour les conditions spécifiques de jeûne.
• -Tableau 1: Administration de RADICAVA, suspension buvable selon le type de nourriture consommée
• -Type de nourriture/complément alimentaire calorique consommé Durée de jeûne avant et après la prise de RADICAVA, suspension buvable selon le type de repas
• -Repas riche en matières grasses (800-1000 calories, 50% de matières grasses) 8 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• -Repas pauvre en matières grasses (400-500 calories, 25% de matières grasses) 4 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• -Complément alimentaire calorique (250 calories, par ex. boisson protéinée) 2 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• +La posologie recommandée de RADICAVA, suspension buvable est de 5 ml (105 mg), administrés par voie orale ou par sonde d'alimentation [sonde nasogastrique ou sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (PEG)] selon le schéma suivant:
• +-Un premier cycle de traitement de 14 jours à raison d'une dose par jour, suivi d'une période de 14 jours sans traitement. Utiliser pour cela la boîte prévue pour le début du traitement.
• +-Par la suite, des cycles de 10 jours de traitement s'étendant sur des périodes de 14 jours, suivies de périodes de 14 jours sans traitement.
• +RADICAVA, suspension buvable doit être pris le matin; avant la prise, le patient doit rester à jeun toute la nuit et ne rien manger ni boire (à part de l'eau) pendant au moins 1 heure après la prise.
• +Si le patient ne peut pas rester à jeun toute la nuit, d'autres options d'administration de RADICAVA, suspension buvable sont possibles, en fonction de la prise des repas (voir Pharmacocinétique). Voir Tableau 1 pour les conditions spécifiques de jeûne.
• +Tableau 1: Administration de RADICAVA, suspension buvable selon le type de nourriture consommée
• +Type de nourriture/complément alimentaire Durée de jeûne avant et après la prise de RADICAVA,
• +calorique consommé suspension buvable selon le type de repas
• +Repas riche en matières grasses (800-1000 8 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• +calories, 50% de matières grasses)
• +Repas pauvre en matières grasses (400-500 4 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• +calories, 25% de matières grasses)
• +Complément alimentaire calorique (250 2 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• +calories, par ex. boisson protéinée)
• +
• -Avant chaque administration, secouer vigoureusement le flacon de RADICAVA, suspension buvable pendant au moins 30 secondes.
• -RADICAVA, suspension buvable est administré directement dans la bouche. Utiliser pour ce faire la seringue graduée de 5 ml fournie dans l'emballage.
• + 
• +Avant chaque administration, secouer vigoureusement le flacon de RADICAVA, suspension buvable pendant au moins 30 secondes.
• +RADICAVA, suspension buvable est administré directement dans la bouche. Utiliser pour ce faire la seringue graduée de 5 ml fournie dans l'emballage.
• -Les patients recevant la dose de 60 mg de RADICAVA, solution pour perfusion peuvent passer à 5 ml (105 mg) de RADICAVA, suspension buvable, avec la même fréquence d'administration. Après le passage à RADICAVA, suspension buvable, les patients doivent suivre les recommandations posologiques pour RADICAVA, suspension buvable concernant la prise alimentaire.
• +Les patients recevant la dose de 60 mg de RADICAVA, solution pour perfusion peuvent passer à 5 ml (105 mg) de RADICAVA, suspension buvable, avec la même fréquence d'administration. Après le passage à RADICAVA, suspension buvable, les patients doivent suivre les recommandations posologiques pour RADICAVA, suspension buvable concernant la prise alimentaire.
• -Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 ml/min/1.73 m²).
• -Les effets d'une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique de RADICAVA n'ont pas été étudiés; il est cependant peu probable que l'exposition à l'édaravone ait des effets notables chez les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m² ne requérant pas de traitement par suppléance rénale. La pharmacocinétique de RADICAVA n'a pas été étudiée chez les patients sous traitement par suppléance rénale, et l'utilisation de RADICAVA au sein de cette population de patients n'est pas recommandée.
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 ml/min/1.73 m²).
• +Les effets d'une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique de RADICAVA n'ont pas été étudiés; il est cependant peu probable que l'exposition à l'édaravone ait des effets notables chez les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m² ne requérant pas de traitement par suppléance rénale. La pharmacocinétique de RADICAVA n'a pas été étudiée chez les patients sous traitement par suppléance rénale, et l'utilisation de RADICAVA au sein de cette population de patients n'est pas recommandée.
• -Sur les 184 patients atteints de SLA qui ont reçu RADICAVA, solution pour perfusion dans le cadre de 3 études cliniques contrôlées contre placebo, 53 patients au total avaient plus de 65 ans, dont 2 qui avaient plus de 75 ans. Sur les 185 patients atteints de SLA qui ont reçu RADICAVA, suspension buvable dans le cadre d'une étude clinique en ouvert, 65 patients au total avaient plus de 65 ans, dont 6 qui avaient plus de 75 ans.
• +Sur les 184 patients atteints de SLA qui ont reçu RADICAVA, solution pour perfusion dans le cadre de 3 études cliniques contrôlées contre placebo, 53 patients au total avaient plus de 65 ans, dont 2 qui avaient plus de 75 ans. Sur les 185 patients atteints de SLA qui ont reçu RADICAVA, suspension buvable dans le cadre d'une étude clinique en ouvert, 65 patients au total avaient plus de 65 ans, dont 6 qui avaient plus de 75 ans.
• -RADICAVA, solution pour perfusion et RADICAVA, suspension buvable contiennent de l'hydrogénosulfite de sodium (E 222), un sulfite pouvant causer des réactions allergiques, notamment des réactions d'hypersensibilité et des bronchospasmes sévères, des symptômes d'anaphylaxie et des épisodes asthmatiques menaçant le pronostic vital ou moins sévères. La prévalence globale de la sensibilité aux sulfites dans la population générale est inconnue. La sensibilité aux sulfites est plus fréquente chez les personnes asthmatiques que chez les personnes non asthmatiques.
• +RADICAVA, solution pour perfusion et RADICAVA, suspension buvable contiennent de l'hydrogénosulfite de sodium (E 222), un sulfite pouvant causer des réactions allergiques, notamment des réactions d'hypersensibilité et des bronchospasmes sévères, des symptômes d'anaphylaxie et des épisodes asthmatiques menaçant le pronostic vital ou moins sévères. La prévalence globale de la sensibilité aux sulfites dans la population générale est inconnue. La sensibilité aux sulfites est plus fréquente chez les personnes asthmatiques que chez les personnes non asthmatiques.
• -RADICAVA, solution pour perfusion contient 340.8 mg de sodium pour 100 ml, soit 17% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS.
• +RADICAVA, solution pour perfusion contient 340.8 mg de sodium pour 100 ml, soit 17% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS.
• -RADICAVA, suspension buvable contient 1.104 mg de sodium par dose de 5 ml, soit moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +RADICAVA, suspension buvable contient 1.104 mg de sodium par dose de 5 ml, soit moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -RADICAVA, suspension buvable contient 2 g de sorbitol par dose de 5 ml, soit 400 mg/ml.
• +RADICAVA, suspension buvable contient 2 g de sorbitol par dose de 5 ml, soit 400 mg/ml.
• -Les données in vitro indiquant un éventuel potentiel d'induction du CYP3A4 et un potentiel d'inhibition des deux transporteurs BCRP et OAT3 après administration orale, des études sur les interactions médicamenteuses in vivo ont été menées pour examiner ces interactions potentielles avec l'édaravone par voie orale. L'administration concomitante de 120 mg d'édaravone (dose supérieure à la dose recommandée de 105 mg pour la suspension buvable) et de sildenafil (substrat du CYP3A4), de rosuvastatine (substrat de la BCRP) et de furosémide (substrat de l'OAT3) n'a entraîné aucune variation de la Cmax et de l'ASC de ces substances.
• +Les données in vitro indiquant un éventuel potentiel d'induction du CYP3A4 et un potentiel d'inhibition des deux transporteurs BCRP et OAT3 après administration orale, des études sur les interactions médicamenteuses in vivo ont été menées pour examiner ces interactions potentielles avec l'édaravone par voie orale. L'administration concomitante de 120 mg d'édaravone (dose supérieure à la dose recommandée de 105 mg pour la suspension buvable) et de sildenafil (substrat du CYP3A4), de rosuvastatine (substrat de la BCRP) et de furosémide (substrat de l'OAT3) n'a entraîné aucune variation de la Cmax et de l'ASC de ces substances.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• -Dans une étude en ouvert menée chez des patients atteints de SLA (n = 185) qui ont été traités pendant 6 mois par RADICAVA, suspension buvable, 7.6% des patients ont rapporté un épuisement, 3.8% des sensations vertigineuses, 3.2% des nausées, 2.7% une diminution de l'appétit et 2.2% une sécheresse de la peau.
• +Dans une étude en ouvert menée chez des patients atteints de SLA (n = 185) qui ont été traités pendant 6 mois par RADICAVA, suspension buvable, 7.6% des patients ont rapporté un épuisement, 3.8% des sensations vertigineuses, 3.2% des nausées, 2.7% une diminution de l'appétit et 2.2% une sécheresse de la peau.
• -27 sujets masculins sains à jeun ont reçu pour cela pendant 60 minutes une perfusion intraveineuse unique de 60 mg (dose thérapeutique) ou de 300 mg (dose suprathérapeutique) ou une solution saline à 0.9% (p/v) (placebo).
• +27 sujets masculins sains à jeun ont reçu pour cela pendant 60 minutes une perfusion intraveineuse unique de 60 mg (dose thérapeutique) ou de 300 mg (dose suprathérapeutique) ou une solution saline à 0.9% (p/v) (placebo).
• -4.Durée de la maladie de ≤2 ans
• -L'étude a inclus 69 patients dans le groupe traité par édaravone et 68 patients dans le groupe placebo. Les caractéristiques initiales étaient similaires dans ces deux groupes et plus de 90% des patients de chaque groupe étaient traités par riluzole.
• -L'édaravone a été administrée en perfusion intraveineuse de 60 mg sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant:
• -·Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d'une période de 14 jours sans administration (cycle 1)
• -·Des cycles de traitement subséquents de 10 jours répartis sur une période de 14 jours, suivis d'une période de 14 jours sans administration (cycles 2-6)
• -Le critère d'efficacité principal était la variation des scores totaux sur l'échelle d'évaluation ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24 comparée entre les groupes de traitement. La diminution du score total sur l'échelle ALSFRS-R par rapport au début de l'étude a été significativement inférieure chez les patients traités par RADICAVA par rapport à ceux recevant le placebo (voir tableau 2). La distribution de la variation des scores sur l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24 est présentée en lien avec le pourcentage respectif de patients à la figure 1.
• -Tableau 2: Analyse de la variation des scores à l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24
• -Traitement Évolution par rapport à la valeur initiale Moyenne des moindres carrés ± ET (IC à 95%) Différences entre les traitements (RADICAVA – placebo [IC à 95%]) Valeur p
• -RADICAVA 60 mg −5.01±0.64 2.49 (0.99, 3.98) 0.0013
• -Placebo -7.50±0.66
• +4.Durée de la maladie de ≤2 ans
• +L'étude a inclus 69 patients dans le groupe traité par édaravone et 68 patients dans le groupe placebo. Les caractéristiques initiales étaient similaires dans ces deux groupes et plus de 90% des patients de chaque groupe étaient traités par riluzole.
• +L'édaravone a été administrée en perfusion intraveineuse de 60 mg sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant:
• +-Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d'une période de 14 jours sans administration (cycle 1)
• +-Des cycles de traitement subséquents de 10 jours répartis sur une période de 14 jours, suivis d'une période de 14 jours sans administration (cycles 2-6)
• +Le critère d'efficacité principal était la variation des scores totaux sur l'échelle d'évaluation ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24 comparée entre les groupes de traitement. La diminution du score total sur l'échelle ALSFRS-R par rapport au début de l'étude a été significativement inférieure chez les patients traités par RADICAVA par rapport à ceux recevant le placebo (voir tableau 2). La distribution de la variation des scores sur l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24 est présentée en lien avec le pourcentage respectif de patients à la figure 1.
• +Tableau 2: Analyse de la variation des scores à l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24
• +Traitement Évolution par rapport à la Différences entre les Valeur p
• + valeur initialeMoyenne des traitements (RADICAVA –
• + moindres carrés ± ET (IC à placebo [IC à 95%])
• + 95%)
• +RADICAVA 60 mg −5.01±0.64 2.49 (0.99, 3.98) 0.0013
• +Placebo -7.50±0.66
• -Figure 1: Distribution de la variation des scores sur l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24
• + 
• +Figure 1: Distribution de la variation des scores sur l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24
• -Les variations du pourcentage de CVF entre la situation initiale et la semaine 24 s'élevaient à -15.6% sous RADICAVA et -20.4% sous placebo (des pourcentages en baisse indiquent une détérioration de la CVF).
• +Les variations du pourcentage de CVF entre la situation initiale et la semaine 24 s'élevaient à -15.6% sous RADICAVA et -20.4% sous placebo (des pourcentages en baisse indiquent une détérioration de la CVF).
• -RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation de la qualité de vie mesurée à l'aide de l'échelle ALSAQ-40. Le nombre de points entre la situation initiale et la semaine 24 a évolué de 17.3 points sous RADICAVA et de 26.0 points sous placebo (un nombre de points en augmentation indique une dégradation de la qualité de vie).
• +RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation de la qualité de vie mesurée à l'aide de l'échelle ALSAQ-40. Le nombre de points entre la situation initiale et la semaine 24 a évolué de 17.3 points sous RADICAVA et de 26.0 points sous placebo (un nombre de points en augmentation indique une dégradation de la qualité de vie).
• -RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation des fonctions mesurées au moyen de l'échelle modifiée de Norris entre la situation initiale et la semaine 24, avec une variation de -15.9 points sous RADICAVA et de 20.8 points sous placebo (un nombre de points en baisse indique une dégradation fonctionnelle).
• +RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation des fonctions mesurées au moyen de l'échelle modifiée de Norris entre la situation initiale et la semaine 24, avec une variation de -15.9 points sous RADICAVA et de 20.8 points sous placebo (un nombre de points en baisse indique une dégradation fonctionnelle).
• -La concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'édaravone était atteinte à la fin de la perfusion (60 mg d'édaravone sur 60 min.) Une tendance à une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe (ASC) et de la Cmax de l'édaravone a été observée. L'édaravone ne s'accumule pas dans le plasma lors d'une administration de doses multiples.
• +La concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'édaravone était atteinte à la fin de la perfusion (60 mg d'édaravone sur 60 min.) Une tendance à une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe (ASC) et de la Cmax de l'édaravone a été observée. L'édaravone ne s'accumule pas dans le plasma lors d'une administration de doses multiples.
• -Il a été montré que RADICAVA, suspension buvable présente, lors d'une administration à jeun par voie orale à une posologie de 105 mg, une ASC identique à celle de RADICAVA, solution pour perfusion (60 mg, administré par voie intraveineuse sur 60 minutes) et que la Cmax n'est pas inférieure à celle de RADICAVA, solution pour perfusion.
• -L'édaravone est rapidement absorbée, la concentration maximale est atteinte en un délai médian d'environ 0.5 heure (intervalle: 0.25−0.75 heure) lors d'une administration orale à jeun. Le taux d'absorption totale de l'édaravone s'élève à au moins 77% et la biodisponibilité orale absolue à environ 57% (à la suite de l'effet de premier passage) lors d'une comparaison entre 105 mg d'édaravone en suspension buvable et 60 mg d'édaravone en formulation intraveineuse. Administré une fois par jour à des sujets en bonne santé, RADICAVA, suspension buvable n'a pas montré d'accumulation et la Cmax comme l'ASC de l'édaravone étaient plus que proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique de 30 à 300 mg.
• -Une dose unique de 105 mg d'édaravone, administrée par voie orale ou au moyen d'une sonde de PEG, a montré chez les patients atteints de SLA une pharmacocinétique comparable à celle observée chez les sujets en bonne santé, et aucune différence n'était identifiable entre l'administration orale et l'administration par sonde de PEG. Une étude pharmacocinétique menée chez des adultes en bonne santé recevant l'édaravone en suspension buvable à une posologie de 105 mg a montré une pharmacocinétique comparable après une administration intragastrique via une sonde d'alimentation et après une administration par voie orale.
• +Il a été montré que RADICAVA, suspension buvable présente, lors d'une administration à jeun par voie orale à une posologie de 105 mg, une ASC identique à celle de RADICAVA, solution pour perfusion (60 mg, administré par voie intraveineuse sur 60 minutes) et que la Cmax n'est pas inférieure à celle de RADICAVA, solution pour perfusion.
• +L'édaravone est rapidement absorbée, la concentration maximale est atteinte en un délai médian d'environ 0.5 heure (intervalle: 0.25−0.75 heure) lors d'une administration orale à jeun. Le taux d'absorption totale de l'édaravone s'élève à au moins 77% et la biodisponibilité orale absolue à environ 57% (à la suite de l'effet de premier passage) lors d'une comparaison entre 105 mg d'édaravone en suspension buvable et 60 mg d'édaravone en formulation intraveineuse. Administré une fois par jour à des sujets en bonne santé, RADICAVA, suspension buvable n'a pas montré d'accumulation et la Cmax comme l'ASC de l'édaravone étaient plus que proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique de 30 à 300 mg.
• +Une dose unique de 105 mg d'édaravone, administrée par voie orale ou au moyen d'une sonde de PEG, a montré chez les patients atteints de SLA une pharmacocinétique comparable à celle observée chez les sujets en bonne santé, et aucune différence n'était identifiable entre l'administration orale et l'administration par sonde de PEG. Une étude pharmacocinétique menée chez des adultes en bonne santé recevant l'édaravone en suspension buvable à une posologie de 105 mg a montré une pharmacocinétique comparable après une administration intragastrique via une sonde d'alimentation et après une administration par voie orale.
• -Après administration orale d'édaravone chez des sujets en bonne santé, la Cmax et l'ASC ont diminué respectivement de 82% et 61%, lorsque la prise avait lieu avec un repas riche en matières grasses (800-1000 calories, 50% de matières grasses), par rapport à l'administration à jeun. Après administration orale d'édaravone 4 heures après un repas riche en matières grasses, la Cmax et l'ASC avaient diminué de respectivement 44% et 24%. Après administration orale d'édaravone 2 heures après un repas pauvre en matières grasses (400-500 calories, 25% de matières grasses), la Cmax et l'ASC avaient diminué de respectivement 45% et 21%.
• -Après administration orale d'édaravone chez des sujets en bonne santé 1 heure avant ou 8 heures après un repas riche en matières grasses, 4 heures après un repas pauvre en matières grasses ou 2 heures après un complément alimentaire calorique (250 calories, par ex. une boisson protéinée), la Cmax et l'ASC n'étaient pas significativement plus basses (respectivement moins de 20% et 10% de variation de la Cmax et de l'ASC).
• +Après administration orale d'édaravone chez des sujets en bonne santé, la Cmax et l'ASC ont diminué respectivement de 82% et 61%, lorsque la prise avait lieu avec un repas riche en matières grasses (800-1000 calories, 50% de matières grasses), par rapport à l'administration à jeun. Après administration orale d'édaravone 4 heures après un repas riche en matières grasses, la Cmax et l'ASC avaient diminué de respectivement 44% et 24%. Après administration orale d'édaravone 2 heures après un repas pauvre en matières grasses (400-500 calories, 25% de matières grasses), la Cmax et l'ASC avaient diminué de respectivement 45% et 21%.
• +Après administration orale d'édaravone chez des sujets en bonne santé 1 heure avant ou 8 heures après un repas riche en matières grasses, 4 heures après un repas pauvre en matières grasses ou 2 heures après un complément alimentaire calorique (250 calories, par ex. une boisson protéinée), la Cmax et l'ASC n'étaient pas significativement plus basses (respectivement moins de 20% et 10% de variation de la Cmax et de l'ASC).
• -L'édaravone se lie aux protéines sériques humaines (92%), principalement à l'albumine, indépendamment de la concentration dans l'intervalle de 0.1 à 50 μmol/l.
• +L'édaravone se lie aux protéines sériques humaines (92%), principalement à l'albumine, indépendamment de la concentration dans l'intervalle de 0.1 à 50 μmol/l.
• -En raison du métabolisme de premier passage, RADICAVA, suspension buvable entraîne des expositions 1.3 et 1.7 fois plus élevées pour respectivement les métabolites sulfate et glucuronide par rapport à RADICAVA, solution pour perfusion.
• +En raison du métabolisme de premier passage, RADICAVA, suspension buvable entraîne des expositions 1.3 et 1.7 fois plus élevées pour respectivement les métabolites sulfate et glucuronide par rapport à RADICAVA, solution pour perfusion.
• -La demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'édaravone est d'environ 9 heures après une administration par voie intraveineuse ou orale. Les demi-vies des métabolites s'élèvent à 3-6 heures. La clairance totale de l'édaravone est estimée à 35.9 l/h après l'administration par voie intraveineuse. Dans des études menées chez des volontaires en bonne santé d'origine japonaise et caucasienne, l'édaravone a été principalement excrétée dans l'urine sous la forme de son glucuronoconjugué (60-80% de la dose en l'espace de 48 heures). Environ 6 à 8% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous la forme du sulfoconjugué, et seulement < 1% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme inchangée. Des études in vitro indiquent que le sulfoconjugué de l'édaravone est hydrolysé pour revenir à l'état d'édaravone, qui est ensuite convertie en glucuronoconjugué dans le rein humain puis excrétée par voie urinaire.
• +La demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'édaravone est d'environ 9 heures après une administration par voie intraveineuse ou orale. Les demi-vies des métabolites s'élèvent à 3-6 heures. La clairance totale de l'édaravone est estimée à 35.9 l/h après l'administration par voie intraveineuse. Dans des études menées chez des volontaires en bonne santé d'origine japonaise et caucasienne, l'édaravone a été principalement excrétée dans l'urine sous la forme de son glucuronoconjugué (60-80% de la dose en l'espace de 48 heures). Environ 6 à 8% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous la forme du sulfoconjugué, et seulement < 1% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme inchangée. Des études in vitro indiquent que le sulfoconjugué de l'édaravone est hydrolysé pour revenir à l'état d'édaravone, qui est ensuite convertie en glucuronoconjugué dans le rein humain puis excrétée par voie urinaire.
• -La pharmacocinétique de l'édaravone a été examinée dans le cadre d'une étude menée auprès de 14 sujets présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique et dans le cadre d'une étude menée auprès de 6 sujets présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• -Dans ces deux études, seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites, après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg administrée pendant 60 minutes, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
• -Les moyennes géométriques des moindres carrés (moyenne des LS) de la Cmax et de l'ASC du temps zéro à l'infini avec extrapolation de la phase terminale (ASC0-∞) après l'administration d'édaravone inchangée étaient supérieures de 1.20 et 1.07 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 1.24 et 1.14 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 1.20 et 1.19 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• -Les moyennes géométriques des LS de la Cmax et de l'ASC0-∞ de sulfoconjugués inactifs étaient supérieures de 1.16 et 1.26 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 0.96 et 1.31 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 0.99 et 1.58 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• +La pharmacocinétique de l'édaravone a été examinée dans le cadre d'une étude menée auprès de 14 sujets présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique et dans le cadre d'une étude menée auprès de 6 sujets présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Dans ces deux études, seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites, après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg administrée pendant 60 minutes, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +Les moyennes géométriques des moindres carrés (moyenne des LS) de la Cmax et de l'ASC du temps zéro à l'infini avec extrapolation de la phase terminale (ASC0-∞) après l'administration d'édaravone inchangée étaient supérieures de 1.20 et 1.07 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 1.24 et 1.14 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 1.20 et 1.19 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• +Les moyennes géométriques des LS de la Cmax et de l'ASC0-∞ de sulfoconjugués inactifs étaient supérieures de 1.16 et 1.26 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 0.96 et 1.31 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 0.99 et 1.58 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• -Seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg chez des sujets présentant un DFGe de 30-89 ml/min/1.73m², par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Lors d'un trouble plus sévère de la fonction rénale, la moyenne t½ de l'édaravone inchangée montrait une tendance à la prolongation.
• -Après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg d'édaravone pendant 60 minutes chez des sujets présentant un trouble léger de la fonction rénale, un trouble modéré de la fonction rénale et une fonction rénale normale, la Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone inchangée étaient respectivement supérieures du facteur 1.15 et 1.20 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale (DFGe 60-89 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1.25 et 1.29 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30-59 ml/min/1.73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
• +Seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg chez des sujets présentant un DFGe de 30-89 ml/min/1.73m², par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Lors d'un trouble plus sévère de la fonction rénale, la moyenne t½ de l'édaravone inchangée montrait une tendance à la prolongation.
• +Après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg d'édaravone pendant 60 minutes chez des sujets présentant un trouble léger de la fonction rénale, un trouble modéré de la fonction rénale et une fonction rénale normale, la Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone inchangée étaient respectivement supérieures du facteur 1.15 et 1.20 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale (DFGe 60-89 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1.25 et 1.29 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30-59 ml/min/1.73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
• -Des études sur la toxicité en cas d'administration répétée en bolus intraveineux chez le rat et le chien sur une durée de 26 semaines maximum ont mis en évidence le SNC (sédation, hypoactivités) et le système hématopoïétique (anémie régénérative) comme organes cibles. Les résultats étaient transitoires ou réversibles après une période de régénération. L'exposition à l'édaravone chez les animaux des études de toxicité était de manière générale plus élevée par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu RADICAVA à la posologie/utilisation recommandée.
• +Des études sur la toxicité en cas d'administration répétée en bolus intraveineux chez le rat et le chien sur une durée de 26 semaines maximum ont mis en évidence le SNC (sédation, hypoactivités) et le système hématopoïétique (anémie régénérative) comme organes cibles. Les résultats étaient transitoires ou réversibles après une période de régénération. L'exposition à l'édaravone chez les animaux des études de toxicité était de manière générale plus élevée par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu RADICAVA à la posologie/utilisation recommandée.
• -Une neurotoxicité a été observée après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n'a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l'édavarone que le singe, lors d'une administration intermittente d'édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d'administration chez l'homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l'étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l'édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d'administration qui se distingue de l'utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 12 pour l'ASC24h et par 0.6 pour la Css.
• +Une neurotoxicité a été observée après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n'a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l'édavarone que le singe, lors d'une administration intermittente d'édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d'administration chez l'homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l'étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l'édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d'administration qui se distingue de l'utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 12 pour l'ASC24h et par 0.6 pour la Css.
• -Des études sur la toxicité en cas d'administration orale répétée d'une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat et jusqu'à 39 semaines chez le chien ont été menées. Les résultats des études sur la toxicité en cas d'administration orale répétée étaient comparables à ceux des études sur la toxicité de l'administration en bolus intraveineux chez le rat et le chien, ainsi que de l'administration par perfusion intraveineuse chez le chien. Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 14 pour l'ASC24h et par 21 pour la Cmax chez le rat ainsi que par 13 pour l'ASC24h et par 10 pour la Cmax chez le chien. La neurotoxicité n'a été observée que dans l'étude sur la toxicité en cas d'administration répétée sur 39 semaines menée chez le chien. Les marges de sécurité pour la neurotoxicité étaient multipliées par environ 13 pour l'ASC24h et par 10 pour la Cmax.
• +Des études sur la toxicité en cas d'administration orale répétée d'une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat et jusqu'à 39 semaines chez le chien ont été menées. Les résultats des études sur la toxicité en cas d'administration orale répétée étaient comparables à ceux des études sur la toxicité de l'administration en bolus intraveineux chez le rat et le chien, ainsi que de l'administration par perfusion intraveineuse chez le chien. Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 14 pour l'ASC24h et par 21 pour la Cmax chez le rat ainsi que par 13 pour l'ASC24h et par 10 pour la Cmax chez le chien. La neurotoxicité n'a été observée que dans l'étude sur la toxicité en cas d'administration répétée sur 39 semaines menée chez le chien. Les marges de sécurité pour la neurotoxicité étaient multipliées par environ 13 pour l'ASC24h et par 10 pour la Cmax.
• -L'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 200 mg/kg) avant et pendant l'accouplement à des rats et des rates jusqu'au 7e jour de gestation n'a pas eu d'effet sur la fertilité. Une interruption du cycle œstral et du comportement d'accouplement a cependant été observée aux plus hautes doses testées. Aux doses plus faibles (≤20 mg/kg/jour 120 mg/m2), équivalant à jusqu'à 2 à 3 fois la dose de 105 mg ou 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle, aucun effet sur la fonction reproductive n'a été observé.
• +L'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 200 mg/kg) avant et pendant l'accouplement à des rats et des rates jusqu'au 7e jour de gestation n'a pas eu d'effet sur la fertilité. Une interruption du cycle œstral et du comportement d'accouplement a cependant été observée aux plus hautes doses testées. Aux doses plus faibles (≤20 mg/kg/jour 120 mg/m2), équivalant à jusqu'à 2 à 3 fois la dose de 105 mg ou 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle, aucun effet sur la fonction reproductive n'a été observé.
• -Chez la ratte, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 30 ou 300 mg/kg/jour) pendant la période d'organogenèse a entraîné une diminution du poids des fœtus à toutes les doses. Le poids de la progéniture, née de manière naturelle, était réduit à la plus haute dose testée administrée à la mère. Une toxicité maternelle a aussi été observée à la dose moyenne et à la plus haute dose testée. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice de la progéniture n'a été démontré. La dose sans effet toxique pour le développement embryofœtal n'a pas été identifiée. La dose faible (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle.
• -Chez la lapine, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 100 mg/kg/jour) pendant la période de l'organogenèse a entraîné une mortalité embryofœtale à la plus haute dose testée, qui était associée à une toxicité maternelle. La dose la plus élevée sans effet toxique sur le développement embryofœtal est d'environ quatre à six fois la dose de 105 mg ou 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• +Chez la ratte, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 30 ou 300 mg/kg/jour) pendant la période d'organogenèse a entraîné une diminution du poids des fœtus à toutes les doses. Le poids de la progéniture, née de manière naturelle, était réduit à la plus haute dose testée administrée à la mère. Une toxicité maternelle a aussi été observée à la dose moyenne et à la plus haute dose testée. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice de la progéniture n'a été démontré. La dose sans effet toxique pour le développement embryofœtal n'a pas été identifiée. La dose faible (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle.
• +Chez la lapine, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 100 mg/kg/jour) pendant la période de l'organogenèse a entraîné une mortalité embryofœtale à la plus haute dose testée, qui était associée à une toxicité maternelle. La dose la plus élevée sans effet toxique sur le développement embryofœtal est d'environ quatre à six fois la dose de 105 mg ou 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• -L'effet de l'édaravone sur la progéniture (0, 3, 20, ou 200 mg/kg/jour) administrée à des rates par injection intraveineuse du 17e jour de gestation à la lactation a été étudié dans deux études. Dans la première étude, une mortalité de la progéniture a été observée à la dose la plus élevée et une activité accrue a été observée à la dose intermédiaire et à la dose la plus élevée. Dans la deuxième étude, il y a eu une augmentation de la mortinatalité, de la mortalité de la progéniture et un retard du développement physique (ouverture vaginale) à la plus haute dose testée.
• -La fonction reproductrice de la progéniture n'a été affectée dans aucune des deux études. Dans les deux études, une toxicité maternelle a été observée à toutes les doses testées, sauf à la plus faible. La dose sans effet toxique sur le développement (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle.
• +L'effet de l'édaravone sur la progéniture (0, 3, 20, ou 200 mg/kg/jour) administrée à des rates par injection intraveineuse du 17e jour de gestation à la lactation a été étudié dans deux études. Dans la première étude, une mortalité de la progéniture a été observée à la dose la plus élevée et une activité accrue a été observée à la dose intermédiaire et à la dose la plus élevée. Dans la deuxième étude, il y a eu une augmentation de la mortinatalité, de la mortalité de la progéniture et un retard du développement physique (ouverture vaginale) à la plus haute dose testée.
• +La fonction reproductrice de la progéniture n'a été affectée dans aucune des deux études. Dans les deux études, une toxicité maternelle a été observée à toutes les doses testées, sauf à la plus faible. La dose sans effet toxique sur le développement (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle.
• -La sonde doit être rincée avec environ 30 ml d'eau avant et après chaque administration au moyen d'une seringue pour cathéter.
• +La sonde doit être rincée avec environ 30 ml d'eau avant et après chaque administration au moyen d'une seringue pour cathéter.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• -Pharmacie: conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• -Une fois la boîte sortie du réfrigérateur, noter la date de délivrance par la pharmacie sur le carton. Conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas remettre au frais une fois sorti du réfrigérateur. Ne pas congeler. Éliminer les flacons non entamés au bout de 30 jours.
• -Patients: conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur ni congeler. Jeter tout flacon non entamé dans les 30 jours suivant la date de délivrance inscrite sur le carton.
• -Stable 15 jours à compter de l'ouverture. La date de la première ouverture doit être notée sur l'étiquette du flacon. Ceci est un produit multidose.
• -Tout contenu non utilisé 15 jours après l'ouverture d'un flacon doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Conserver le flacon bien fermé.
• +Pharmacie: conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• +Une fois la boîte sortie du réfrigérateur, noter la date de délivrance par la pharmacie sur le carton. Conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas remettre au frais une fois sorti du réfrigérateur. Ne pas congeler. Éliminer les flacons non entamés au bout de 30 jours.
• +Patients: conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur ni congeler. Jeter tout flacon non entamé dans les 30 jours suivant la date de délivrance inscrite sur le carton.
• +Stable 15 jours à compter de l'ouverture. La date de la première ouverture doit être notée sur l'étiquette du flacon. Ceci est un produit multidose.
• +Tout contenu non utilisé 15 jours après l'ouverture d'un flacon doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Conserver le flacon bien fermé.
• -Agiter vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes avant l'utilisation.
• +Agiter vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes avant l'utilisation.
• -Poche pour perfusion 30 mg/100 ml (0.3 mg/ml); 2 poches par carton [B]
• +Poche pour perfusion 30 mg/100 ml (0.3 mg/ml); 2 poches par carton [B]
• -Boîte de 1 flacon multidose de 50 ml (10 doses de 5 ml). Contient également 1 adaptateur et une seringue graduée (5 ml) pour administration orale. [B]
• -Boîte de début de traitement avec 2 flacons multidoses de 35 ml (2x7 doses de 5 ml). Contient également 2 adaptateurs et 2 seringues graduées (5 ml) pour administration orale. [B]
• +Boîte de 1 flacon multidose de 50 ml (10 doses de 5 ml). Contient également 1 adaptateur et une seringue graduée (5 ml) pour administration orale. [B]
• +Boîte de début de traitement avec 2 flacons multidoses de 35 ml (2x7 doses de 5 ml). Contient également 2 adaptateurs et 2 seringues graduées (5 ml) pour administration orale. [B]