• -Principe actif: nusinersen.
• -Le nusinersen est un 2’-O-2-méthoxyéthyl-oligonucléotide antisens modifié conçu pour se lier à une séquence spécifique dans l’intron 7 du pré-ARNm de SMN2.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Nusinersen.
• +Le nusinersen est un 2'-O-2-méthoxyéthyl-oligonucléotide antisens modifié conçu pour se lier à une séquence spécifique dans l'intron 7 du pré-ARNm de SMN2.
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution pour injection intrathécale par ponction lombaire
• -Chaque flacon à usage unique contient 12 mg de nusinersen dans 5 ml de liquide cérébro-spinal artificiel.
• -Le pH est de 7,2 environ.
• +Spinraza contient 17.43 mg de sodium par flacon à usage unique.
• +
• -Durée du traitement
• -Il n'existe pas de donnée sur l'efficacité à long terme de ce médicament. La nécessité de la poursuite du traitement doit être évaluée régulièrement et envisagée au cas par cas en fonction du tableau clinique et de la réponse du patient au traitement.
• -Posologie:
• +Posologie usuelle
• -Mode d'administration
• -Spinraza est destiné à l'utilisation par voie intrathécale par ponction lombaire.
• -Doses reportées
• -En cas d'omission ou de report de l'administration d'une dose de charge, Spinraza doit être administré dès que possible, avec un intervalle d'au moins 14 jours entre les doses. Le traitement doit ensuite être poursuivi à la fréquence prescrite.
• -En cas d'omission ou de report de l'administration d'une dose d'entretien dans le cadre d'un traitement d'entretien, Spinraza doit être administré dès que possible et le traitement poursuivi avec une injection tous les 4 mois.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Durée du traitement
• +Il n'existe pas de donnée sur l'efficacité à long terme de ce médicament. La nécessité de la poursuite du traitement doit être évaluée régulièrement et envisagée au cas par cas en fonction du tableau clinique et de la réponse du patient au traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• -Groupes de patients particuliers
• -Adultes
• -Les données disponibles pour les patients âgés de plus de 18 ans sont limitées.
• -Enfants et adolescents
• -Spinraza a été étudié chez les nouveau-nés et les patients jusqu'à l'âge de 15 ans (âge au début de l'étude) (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Spinraza n'a pas été étudié chez les patients avec des atteintes de la fonction hépatique. Spinraza n'est pas métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450; il est donc peu probable qu'un ajustement posologique soit nécessaire chez les patients avec des atteintes de la fonction hépatique (voir «Interactions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Spinraza n'a pas été étudié chez les patients avec des atteintes de la fonction rénale.
• -Atteinte de la fonction rénale
• -Spinraza n'a pas été étudié chez les patients avec des atteintes de la fonction rénale.
• -Atteinte de la fonction hépatique
• -Spinraza n'a pas été étudié chez les patients avec des atteintes de la fonction hépatique. Spinraza n'est pas métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450; il est donc peu probable qu'un ajustement posologique soit nécessaire chez les patients avec des atteintes de la fonction hépatique (voir «Interactions»).
• +Enfants et adolescents
• +Spinraza a été étudié chez les nouveau-nés et les patients jusqu'à l'âge de 15 ans (âge au début de l'étude) (voir «Efficacité clinique»).
• +Populations particulières de patients
• +Adultes
• +Les données disponibles pour les patients âgés de plus de 18 ans sont limitées.
• +Prise retardée
• +En cas d'omission ou de report de l'administration d'une dose de charge, Spinraza doit être administré dès que possible, avec un intervalle d'au moins 14 jours entre les doses. Le traitement doit ensuite être poursuivi à la fréquence prescrite.
• +En cas d'omission ou de report de l'administration d'une dose d'entretien dans le cadre d'un traitement d'entretien, Spinraza doit être administré dès que possible et le traitement poursuivi avec une injection tous les 4 mois.
• +Mode d'administration
• +Spinraza est destiné à l'utilisation par voie intrathécale par ponction lombaire.
• -Sur la base des études précliniques chez des primates, il n'est pas possible de complètement exclure la survenue de déficits neurocomportementaux en cas de doses élevées et/ou de traitement de longue durée. Toutefois, de tels troubles n'ont à ce jour encore jamais été observés chez l'être humain (état de la présente information professionnelle).
• +Sur la base des études précliniques chez des primates, il n'est pas possible de complètement exclure la survenue de déficits neurocomportementaux en cas de doses élevées et / ou de traitement de longue durée. Toutefois, de tels troubles n'ont à ce jour encore jamais été observés chez l'être humain (état de la présente information professionnelle).
• -Des cas d'hydrocéphalie communicante non liée à une méningite ou à une hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par le nusinersen depuis la commercialisation. Une dérivation ventriculopéritonéale a été mise en place chez certains de ces patients. Chez les patients présentant une altération de la conscience, un bilan pour le diagnostic d'hydrocéphalie doit être envisagé. Les bénéfices et les risques du traitement par le nusinersen chez les patients porteurs d'une dérivation ventriculopéritonéale ne sont pas connus actuellement et le maintien du traitement doit être évalué attentivement.
• +Des cas d'hydrocéphalie communicante non liée à une méningite ou à une hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par le nusinersen depuis la commercialisation. Une dérivation ventriculo péritonéale a été mise en place chez certains de ces patients. Chez les patients présentant une altération de la conscience, un bilan pour le diagnostic d'hydrocéphalie doit être envisagé. Les bénéfices et les risques du traitement par le nusinersen chez les patients porteurs d'une dérivation ventriculo péritonéale ne sont pas connus actuellement et le maintien du traitement doit être évalué attentivement.
• +Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon à usage unique, c'est-à-dire quasiment «sans sodium».
• +Interactions pharmacocinétiques
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Naissance
• +Accouchement
• -·deux études de phase III
• -·l’une menée chez des enfants en bas âge (étude CS3B) avec SMA
• -·l’autre chez des enfants (étude CS4) avec SM
• -·une étude de phase II
• +·deux études de phase 3
• +·l'une menée chez des enfants en bas âge (étude CS3B) avec SMA
• +·l'autre chez des enfants (étude CS4) avec SMA
• +·une étude de phase 2
• -des études en ouvert de phase II
• +des études en ouvert de phase 2
• -La fréquence des effets indésirables est définie selon les catégories suivantes:
• -très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000).
• -Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg1/ N=80 [%] Contrôle sham/ N=41 [%]
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg1 / N=80 [%] Contrôle sham / N=41 [%]
• -Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg/N=84 [%] Contrôle sham/ N=42 [%]
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Spinraza 12 mg / N=84 [%] Contrôle sham / N=42 [%]
• -* Effets indésirables probablement en rapport avec l'administration par ponction lombaire. Ces événements peuvent être considérés comme des manifestations des symptômes survenant après une ponction lombaire.
• +*Effets indésirables probablement en rapport avec l'administration par ponction lombaire. Ces événements peuvent être considérés comme des manifestations des symptômes survenant après une ponction lombaire.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +
• -Expérience après la commercialisation
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'a pas été rapporté de cas de surdosage associé à des effets indésirables dans les études cliniques. En cas de surdosage de Spinraza, il est conseillé au patient de consulter un médecin lorsque des signes ou symptômes de réactions indésirables sont observés.
• +Il n'a pas été rapporté de cas de surdosage associé à des effets indésirables dans les études cliniques.
• +Signes et symptômes
• +En cas de surdosage de Spinraza, il est conseillé au patient de consulter un médecin lorsque des signes ou symptômes de réactions indésirables sont observés.
• -L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans le cadre de 7 études cliniques menées chez des patients symptomatiques (études CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 et CS11) âgés de 30 jours à 15 ans au moment de la première dose, ainsi que dans une étude clinique réalisée chez des patients présymptomatiques (étude CS5) âgés de 3 à 42 jours au moment de la première dose. Les résultats de ces études concernant l'efficacité, comportant jusqu'à 1429 jours de traitement, corroborent une instauration du traitement aussi rapide que possible après la pose du diagnostic.
• +L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans le cadre de 7 études cliniques menées chez des patients symptomatiques (études CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 et CS11) âgés de 30 jours à 15 ans au moment de la première dose, ainsi que dans une étude clinique réalisée chez des patients présymptomatiques (étude CS5) âgés de 3 à 42 jours au moment de la première dose. Les résultats de ces études concernant l'efficacité, comportant jusqu'à 1429 jours de traitement, concernant l'efficacité corroborent une instauration du traitement aussi rapide que possible après la pose du diagnostic.
• -Une analyse intermédiaire planifiée a été réalisée sur la base des résultats de patients soit décédés, soit ayant interrompu l'étude, soit ayant suivi le traitement pendant au moins 183 jours. Au moment de l'analyse intermédiaire, 121 patients suivaient le traitement (Spinraza n = 80, contrôle sham n = 41). Au moment de l'analyse intermédiaire, 78 patients au total avaient suivi le traitement durant au moins 183 jours, étaient décédés ou avaient interrompu l'étude et ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité pour l'analyse du critère d'évaluation principal (Spinraza n = 51, contrôle sham n = 27). Le critère d'évaluation principal au moment de l'analyse intermédiaire était le pourcentage de répondeurs, c'est-à-dire les patients ayant atteint un degré prédéfini d'amélioration des étapes de développement moteur selon l'échelle du Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) section 2. Selon cette définition, un patient répondeur était un patient présentant une augmentation supérieure à 2 points [ou un score maximal de 4] de la capacité de gigoter ou une augmentation supérieure à 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher. Pour être considérés comme répondeurs, les patients devaient s'améliorer et non pas décliner dans plusieurs catégories des étapes du développement moteur. Les patients décédés ou ayant interrompu l'étude ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité et considérés comme non répondeurs. Parmi les 78 patients considérés dans l'analyse intermédiaire, le pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur était significativement plus élevé sur le plan statistique dans le groupe sous Spinraza (41%) que dans le groupe contrôle sham (0%), avec une différence (IC à 95%) dans les pourcentages de 41,18% (18,1–61,20) (nusinersen – contrôle sham), p <0,0001.
• +Une analyse intermédiaire planifiée a été réalisée sur la base des résultats de patients soit décédés, soit ayant interrompu l'étude, soit ayant suivi le traitement pendant au moins 183 jours. Au moment de l'analyse intermédiaire, 121 patients suivaient le traitement (Spinraza n = 80, contrôle sham n = 41). Au moment de l'analyse intermédiaire, 78 patients au total avaient suivi le traitement durant au moins 183 jours, étaient décédés ou avaient interrompu l'étude et ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité pour l'analyse du critère d'évaluation principal (Spinraza n = 51, contrôle sham n = 27). Le critère d'évaluation principal au moment de l'analyse intermédiaire était le pourcentage de répondeurs, c'est-à-dire les patients ayant atteint un degré prédéfini d'amélioration des étapes de développement moteur selon l'échelle du Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) section 2. Selon cette définition, un patient répondeur était un patient présentant une augmentation supérieure à 2 points [ou un score maximal de 4] de la capacité de gigoter ou une augmentation supérieure à 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher. Pour être considérés comme répondeurs, les patients devaient s'améliorer et non pas décliner dans plusieurs catégories des étapes du développement moteur. Les patients décédés ou ayant interrompu l'étude ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité et considérés comme non répondeurs. Parmi les 78 patients considérés dans l'analyse intermédiaire, le pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur était significativement plus élevé sur le plan statistique dans le groupe sous Spinraza (41%) que dans le groupe contrôle sham (0%), avec une différence (IC à 95%) dans les pourcentages de 41,18% (18,1 – 61,20) (nusinersen – contrôle sham), p < 0,0001.
• -Tableau 3: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale – étude CS3B
• +Tableau 3: Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires lors de l'analyse finale – étude CS3B
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0,66 (0,322–1,368)
• -Valeur de p6 p = 0,1329)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,66 (0,322 – 1,368)
• +Valeur de p6 p = 0,1329
• -Écart-type (IC à 95%) 0,37 (0,18–0,77)
• +Écart-type (IC à 95%) 0,37 (0,18 – 0,77)
• -1 L'étude CS3B a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (un pourcentage de patients significativement plus élevé sur le plan statistique a correspondu à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur dans le groupe sous Spinraza (41%) que dans le groupe sous traitement simulé (0%) (p <0,0001)).
• +1 L'étude CS3B a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (un pourcentage de patients significativement plus élevé sur le plan statistique a correspondu à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur dans le groupe sous Spinraza (41%) que dans le groupe sous traitement simulé (0%) (p < 0,0001)).
• -L'étude CS7 est une étude de phase II comportant deux parties; la partie 1 était randomisée, en double aveugle et avec contrôle sham et la partie 2 était une extension effectuée en ouvert. Cette étude a été menée chez des patients symptomatiques atteints d'une forme infantile de SMA chez le nourrisson ( ≤6 mois) ou d'une SMA d'apparition plus tardive (>6 mois) et chez des porteurs de 2 ou 3 copies du gène SMN2, qui, en raison de leur âge lors de la sélection, du procédé de sélection ou du nombre de copies du gène SMN2 ne répondaient pas aux critères de participation à l'étude CS3B ou à l'étude CS4. Dans la partie 1 de l'étude, les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 302 jours.
• +L'étude CS7 est une étude de phase II comportant deux parties; la partie 1 était randomisée, en double aveugle et avec contrôle sham et la partie 2 était une extension effectuée en ouvert. Cette étude a été menée chez des patients symptomatiques atteints d'une forme infantile de SMA chez le nourrisson ( ≤6 mois) ou d'une SMA d'apparition plus tardive (> 6 mois) et chez des porteurs de 2 ou 3 copies du gène SMN2, qui, en raison de leur âge lors de la sélection, du procédé de sélection ou du nombre de copies du gène SMN2 ne répondaient pas aux critères de participation à l'étude CS3B ou à l'étude CS4. Dans la partie 1 de l'étude, les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 302 jours.
• -La proportion de patients qui ont développé une SMA cliniquement avérée a été évalué parmi les patients qui avaient atteint la visite du jour 700 lors de l'analyse intermédiaire (n=16). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient: poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids en fonction de l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre une des étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec assistance et marcher à quatre pattes, marcher avec assistance, se tenir debout sans soutien et marcher sans assistance). Au jour 700, 7 patients sur 11 (64%) porteurs de 2 copies du gène SMN2 et aucun des 5 (0%) porteurs de 3 copies du gène SMN2 répondaient aux critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole. Toutefois, ces patients ont présenté une prise de poids et ont atteint des étapes selon l'OMS qui ne sont normalement pas atteintes lors d'une SMA de type 1.
• +La proportion de patients qui ont développé une SMA cliniquement avérée a été évalué parmi les patients qui avaient atteint la visite du jour 700 lors de l'analyse intermédiaire (n=16). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient: poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids en fonction de l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre une des étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec assistance et marcher à quatre pattes, marcher avec assistance, se tenir debout sans soutien et marcher sans assistance). Au jour 700, 7 patients sur 11 (64 %) porteurs de 2 copies du gène SMN2 et aucun des 5 (0 %) porteurs de 3 copies du gène SMN2 répondaient aux critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole. Toutefois, ces patients ont présenté une prise de poids et ont atteint des étapes selon l'OMS qui ne sont normalement pas atteintes lors d'une SMA de type 1.
• -Patients avec des atteintes de la fonction rénale ou hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Voir «Troubles de la fonction hépatique».
• +Génotoxicité
• +Spinraza ne présente aucun signe de génotoxicité.
• -Mutagénicité
• -Spinraza ne présente aucun signe de génotoxicité.
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Toxicologie
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -66495 (Swissmedic).
• +66495 (Swissmedic)
• -Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.
• +Biogen Switzerland SA, 6340 Baar
• -Août 2019.
• +Septembre 2021