• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d'atorvastatine
• +Comprimé à 10 mg: comprimé pelliculé blanc, ovale, sans rainure, non sécable.
• +Comprimé à 20 mg: comprimé pelliculé blanc, ovale, avec une rainure, sécable.
• +Comprimé à 40 mg: comprimé pelliculé blanc, ovale, avec une rainure, sécable.
• +Comprimé à 80 mg: comprimé pelliculé blanc, ovale, avec une rainure, sécable.
• -Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients estimés à haut risque de développer un premier événement cardiovasculaire, en complément au traitement des autres facteurs de risque (voir «Propriétés/Effets»).
• +Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients estimés à haut risque de développer un premier événement cardiovasculaire, en complément au traitement des autres facteurs de risque (voir "Propriétés/Effets" ).
• -La dose initiale usuelle est de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d'obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l'objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s'effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg 1× par jour.
• +La dose initiale usuelle est de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. La posologie doit être définie individuellement en vue d'obtenir des valeurs lipidiques normales, ce qui est l'objectif du traitement, et en fonction de la réponse du patient. Si des adaptations sont nécessaires, celles-ci devraient s'effectuer à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose journalière maximale est de 80 mg 1× par jour.
• -Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l'administration de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. Un effet notable peut être observé en l'espace de 2 semaines. En général, l'effet maximal se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.
• +Dans leur grande majorité, les patients répondent favorablement à l'administration de 10 mg d'atorvastatine 1× par jour. Un effet notable peut être observé en l'espace de 2 semaines. En général, l'effet maximal se manifeste au bout de 4 semaines déjà et se maintient en cas de traitement prolongé.
• -Adultes: la posologie recommandée est de 10-80 mg/jour. Dans une étude menée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg d'atorvastatine par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15% (18-45%).
• +Adultes: la posologie recommandée est de 10-80 mg/jour. Dans une étude menée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale à l'état homozygote, la plupart des patients a répondu à une posologie de 80 mg d'atorvastatine par une réduction du taux de cholestérol-LDL de plus de 15% (18-45%).
• -Dans les études de prévention primaire, la dose évaluée était de 10 mg 1× par jour.
• +Dans les études de prévention primaire, la dose évaluée était de 10 mg 1× par jour.
• -L'association d'atorvastatine et de divers médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et divers inhibiteurs de protéases) augmente le risque d'apparition d'une myopathie. Aussi faut-il respecter des recommandations posologiques différentes. Celles-ci sont mentionnées sous la rubrique «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature», ainsi que sous «Interactions».
• -Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique «Pharmacocinétique».
• +L'association d'atorvastatine et de divers médicaments (p.ex. ciclosporine, clarithromycine, itraconazole et divers inhibiteurs de protéases) augmente le risque d'apparition d'une myopathie. Aussi faut-il respecter des recommandations posologiques différentes. Celles-ci sont mentionnées sous la rubrique "Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature" , ainsi que sous "Interactions" .
• +Les interactions pharmacocinétiques découlant de l'association de l'atorvastatine avec divers médicaments se trouvent sous la rubrique "Pharmacocinétique" .
• -Une insuffisance rénale n'influence ni les concentrations plasmatiques, ni les effets de l'atorvastatine sur les lipides. Une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Une insuffisance rénale n'influence ni les concentrations plasmatiques, ni les effets de l'atorvastatine sur les lipides. Une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire (voir "Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature" ).
• -On dispose d'une expérience suffisante dans le traitement des patients âgés de 70 ans et plus avec des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 80 mg/jour. Ainsi, chez les patients âgés, l'efficacité et la tolérance aux dosages recommandés sont les mêmes que dans la population générale.
• +On dispose d'une expérience suffisante dans le traitement des patients âgés de 70 ans et plus avec des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 80 mg/jour. Ainsi, chez les patients âgés, l'efficacité et la tolérance aux dosages recommandés sont les mêmes que dans la population générale.
• -Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -En association avec les virostatiques glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement d'une infection par l'hépatite C (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse et allaitement (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• +En association avec les virostatiques glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement d'une infection par l'hépatite C (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l'activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0.2%, 0.2%, 0.6% et 2.3% pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d'atorvastatine. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
• -L'atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou présentant un antécédent de maladie hépatique.
• +Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, non accompagnés de symptômes, et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations sensibles (plus de 3 fois la valeur normale) et persistantes de l'activité enzymatique. Dans les études cliniques, la fréquence de ces événements était respectivement de 0.2%, 0.2%, 0.6% et 2.3% pour les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg d'atorvastatine. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
• +L'atorvastatine devrait être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou présentant un antécédent de maladie hépatique.
• -Une analyse post-hoc des sous-types d'accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l'incidence d'un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé en particulier chez les patients qui avaient fait un infarctus hémorragique ou lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d'infarctus hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d'un infarctus hémorragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.
• +Une analyse post-hoc des sous-types d'accident vasculaire cérébral a été réalisée chez les patients indemnes de cardiopathie coronarienne ayant récemment fait un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT). Les résultats ont montré que l'incidence d'un AVC hémorragique était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement par atorvastatine à 80 mg que chez les patients sous placebo. Le risque accru a été observé en particulier chez les patients qui avaient fait un infarctus hémorragique ou lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement par atorvastatine à 80 mg est incertain chez le patient avec antécédents d'infarctus hémorragique ou lacunaire. En conséquence, le risque potentiel d'un infarctus hémorragique doit être soigneusement évalué avant le début du traitement.
• -Il existe un risque accru de développement d'une myopathie lorsque l'atorvastatine est co-administrée avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l'atorvastatine. Les recommandations posologiques en cas d'association de l'atorvastatine avec ces médicaments sont mentionnées dans le Tableau 1. De plus amples informations figurent sous les rubriques «Interactions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• -Avant d'associer ces substances à l'atorvastatine, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques (voir Tableau 1 et «Interactions») doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose de départ et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques des CPK, ceux-ci n'offrant toutefois aucune sécurité pour écarter une myopathie sévère.
• -Tableau 1: Substances interagissant de manière importante avec l'atorvastatine et recommandations d'utilisation
• -Substances interagissantes Recommandations d'utilisation
• -Glécaprévir/pibrentasvir La co-administration avec l'atorvastatine est contre-indiquée
• -Gemfibrozil, acide fusidique (utilisation systémique) Éviter l'atorvastatine
• -Ciclosporine Inhibiteurs de la protéase du VIH (tipranavir/ritonavir) Inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (télaprévir) Ne pas utiliser plus de 10 mg d'atorvastatine par jour
• -Letermovir Ne pas utiliser plus de 20 mg d'atorvastatine par jour
• -Inhibiteurs de la protéase du VIH (lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir) Inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (bocéprévir, elbasvir/grazoprévir, siméprévir*) Érythromycine, clarithromycine Itraconazole Fibrates (excepté gemfibrozil) Colchicine Niacine Antimycotiques azolés Inhibiteurs de la NS5A/NS5B du VHC Utiliser avec précaution et recourir à la plus faible dose nécessaire
• +Il existe un risque accru de développement d'une myopathie lorsque l'atorvastatine est co-administrée avec des médicaments qui augmentent la concentration systémique de l'atorvastatine. Les recommandations posologiques en cas d'association de l'atorvastatine avec ces médicaments sont mentionnées dans le Tableau 1. De plus amples informations figurent sous les rubriques "Interactions" ainsi que "Pharmacocinétique" .
• +Avant d'associer ces substances à l'atorvastatine, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques (voir Tableau 1 et "Interactions" ) doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose de départ et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques des CPK, ceux-ci n'offrant toutefois aucune sécurité pour écarter une myopathie sévère.
• +Tableau 1: Substances interagissant de manière importante avec l'atorvastatine et recommandations d'utilisation
• +Substances interagissantes Recommandations
• + d'utilisation
• +Glécaprévir/pibrentasvir La co-administration
• + avec l'atorvastatin
• + e est contre-indiqué
• + e
• +Gemfibrozil, acide fusidique (utilisation systémique) Éviter l'atorvastati
• + ne
• +CiclosporineInhibiteurs de la protéase du VIH (tipranavir/ritonavir)Inhibiteur Ne pas utiliser
• +s de la protéase de l'hépatite C (télaprévir) plus de 10 mg
• + d'atorvastatine par
• + jour
• +Letermovir Ne pas utiliser
• + plus de 20 mg
• + d'atorvastatine par
• + jour
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH (lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, Utiliser avec
• +darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, précaution et
• +nelfinavir)Inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (bocéprévir, recourir à la plus
• +elbasvir/grazoprévir, siméprévir*)Érythromycine, faible dose nécessai
• +clarithromycineItraconazoleFibrates (excepté gemfibrozil)ColchicineNiacineAnti re
• +mycotiques azolésInhibiteurs de la NS5A/NS5B du VHC
• -* non autorisé en Suisse.
• -L'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine (voir «Interactions»).
• -En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (p.ex. atorvastatine) et de daptomycine, le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être accru (voir «Interactions»). Il convient d'envisager d'interrompre temporairement le traitement par Atorvastatine Spirig HC chez les patients traités par daptomycine, sauf si la nécessité d'une utilisation concomitante l'emporte sur le risque. Si une administration concomitante n'est pas évitable, les taux de CK doivent être mesurés deux à trois fois par semaine et il convient de surveiller rigoureusement les patients pour détecter tout signe ou symptôme évocatuer d'une myopathie.
• + 
• +* non autorisé en Suisse.
• +L'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités par l'association letermovir/ciclosporine (voir "Interactions" ).
• +En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (p.ex. atorvastatine) et de daptomycine, le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être accru (voir "Interactions" ). Il convient d'envisager d'interrompre temporairement le traitement par Atorvastatine Spirig HC chez les patients traités par daptomycine, sauf si la nécessité d'une utilisation concomitante l'emporte sur le risque. Si une administration concomitante n'est pas évitable, les taux de CK doivent être mesurés deux à trois fois par semaine et il convient de surveiller rigoureusement les patients pour détecter tout signe ou symptôme évocatuer d'une myopathie.
• -On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).
• +On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir "Interactions" ).
• -Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique «Effets indésirables»). Atorvastatine Spirig HC doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.
• +Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique "Effets indésirables" ). Atorvastatine Spirig HC doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.
• -Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances augmentent la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète futur, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement d'antidiabétique adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2), valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
• +Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances augmentent la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète futur, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement d'antidiabétique adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2), valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
• -·atteinte de la fonction rénale,
• -·hypothyroïdie,
• -·myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale,
• -·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou de fibrates,
• -·abus d'alcool,
• -·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure doit être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• +atteinte de la fonction rénale,
• +hypothyroïdie,
• +myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale,
• +anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou de fibrates,
• +abus d'alcool,
• +patients âgés (>70 ans). Une telle mesure doit être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• -Atorvastatine Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Atorvastatine Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique (niacine), des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
• -Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: L'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité des effets sur le CYP3A4.
• -·Erythromycine/clarithromycine: Chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4x par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine 500 mg 2x/jour était augmentée de manière significative (cf. «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Chez les patients qui reçoivent l'association, la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire doit être utilisée, et ce, avec prudence. En cas de doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
• -·Inhibiteurs de la protéase: L'administration simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et (d'associations) d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir, glécaprévir/pibrentasvir) a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Pour cette raison, chez les patients traités par l'association d'inhibiteurs de la protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, la dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les patients qui prennent les inhibiteurs de la protéase du VIH lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir ou les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, elbasvir/grazoprévir ou siméprévir (non autorisé en Suisse) doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire. Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• -·Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• -·Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre [steady state]), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• -·Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Les patients recevant cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire.
• -·Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4, en particulier lors d'une consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir «Pharmacocinétique – Tableau 2»).
• -La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature».
• -Inhibiteurs des transporteurs: L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir «Pharmacocinétique»). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine. La dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). Une surveillance clinique de ces patients est recommandée.
• -Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -L'utilisation simultanée d'atorvastatine 20 mg et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine (rapport AUC: 3.29; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Le letermovir inhibe les transporteurs d'efflux que sont la P-gp, la BCRP, la MRP2, l'OAT2 et les transporteurs hépatiques que sont l'OATP1B1 et l'OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine. La dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions – Tableau 1»). L'ampleur des interactions induites par le CYP3A et l'OATP1B1/1B3 peut varier en cas d'utilisation simultanée de letermovir et de ciclosporine. De ce fait, l'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités avec l'association letermovir/ciclosporine.
• -L'elbasvir et le grazoprévir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. Les patients qui reçoivent cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire (voir «Mises en garde et précautions - Tableau 1»). La dose quotidienne d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg.
• -Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• -Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour (rapport AUC: 1.15; voir «Pharmacocinétique - Tableau 3»). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
• -Gemfibrozil/fibrates: La prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). L'utilisation simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'utilisation simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit être effectuée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• -Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1x par jour) et d'azithromycine (500 mg 1x par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
• -Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné des élévations de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19; voir «Pharmacocinétique – Tableau 3»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• -Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
• -Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport des concentrations: 0.74; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise unique de l'un ou l'autre des médicaments.
• -Antiacides: La prise simultanée d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme principes actifs et d'atorvastatine a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2: Al/Mg hydroxide»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
• +Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique (niacine), des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4/des transporteurs ou les antifongiques azolés (voir "Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature" et "Pharmacocinétique" ).
• +Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: L'atorvastatine est métabolisée par le CYP450 3A4. L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité des effets sur le CYP3A4.
• +-Erythromycine/clarithromycine: Chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4x par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine 500 mg 2x/jour était augmentée de manière significative (cf. "Pharmacocinétique - Tableau 2" ). Chez les patients qui reçoivent l'association, la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire doit être utilisée, et ce, avec prudence. En cas de doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
• +-Inhibiteurs de la protéase: L'administration simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et (d'associations) d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) ou d'inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (p.ex. télaprévir, glécaprévir/pibrentasvir) a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ). Pour cette raison, chez les patients traités par l'association d'inhibiteurs de la protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou par le télaprévir, un inhibiteur de la protéase de l'hépatite C, la dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ). Les patients qui prennent les inhibiteurs de la protéase du VIH lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir/ritonavir, nelfinavir ou les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C bocéprévir, elbasvir/grazoprévir ou siméprévir (non autorisé en Suisse) doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire. Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• +-Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ).
• +-Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre [steady state]), on a observé une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ).
• +-Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ). Les patients recevant cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire.
• +-Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4, en particulier lors d'une consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir "Pharmacocinétique – Tableau 2" ).
• +La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir "Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature" .
• +Inhibiteurs des transporteurs: L'atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques (voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ). L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8.7, voir "Pharmacocinétique" ). La ciclosporine est un inhibiteur du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, de la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) ainsi que du CYP3A4, c'est pourquoi elle augmente l'exposition à l'atorvastatine. La dose quotidienne de 10 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir "Mises en garde et précautions - Tableau 1" ). Une surveillance clinique de ces patients est recommandée.
• +Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. L'utilisation simultanée de préparations contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• +L'utilisation simultanée d'atorvastatine 20 mg et de letermovir (480 mg par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine (rapport AUC: 3.29; voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ). Le letermovir inhibe les transporteurs d'efflux que sont la P-gp, la BCRP, la MRP2, l'OAT2 et les transporteurs hépatiques que sont l'OATP1B1 et l'OATP1B3, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique d'atorvastatine. La dose quotidienne de 20 mg d'atorvastatine ne doit pas être dépassée (voir "Mises en garde et précautions – Tableau 1" ). L'ampleur des interactions induites par le CYP3A et l'OATP1B1/1B3 peut varier en cas d'utilisation simultanée de letermovir et de ciclosporine. De ce fait, l'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients traités avec l'association letermovir/ciclosporine.
• +L'elbasvir et le grazoprévir sont des inhibiteurs de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de la MDR1 et de la BCRP, c'est pourquoi ils augmentent l'exposition à l'atorvastatine. Les patients qui reçoivent cette association doivent être traités avec prudence et à la plus faible dose d'atorvastatine nécessaire (voir "Mises en garde et précautions - Tableau 1" ). La dose quotidienne d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg.
• +Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ).
• +Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour (rapport AUC: 1.15; voir "Pharmacocinétique - Tableau 3" ). Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
• +Gemfibrozil/fibrates: La prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ). L'utilisation simultanée de gemfibrozil et d'atorvastatine doit être évitée. L'utilisation simultanée d'autres fibrates et d'atorvastatine doit être effectuée avec prudence (voir "Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature" ).
• +Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1x par jour) et d'azithromycine (500 mg 1x par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
• +Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné des élévations de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1.28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1.19; voir "Pharmacocinétique – Tableau 3" ). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• +Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
• +Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport des concentrations: 0.74; voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise unique de l'un ou l'autre des médicaments.
• +Antiacides: La prise simultanée d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme principes actifs et d'atorvastatine a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0.66; voir "Pharmacocinétique - Tableau 2: Al/Mg hydroxide" ). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
• -Dérivés de la coumarine (warfarine): L'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés d'allongement du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
• +Dérivés de la coumarine (warfarine): L'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement par atorvastatine; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par atorvastatine est instauré simultanément. Des cas isolés d'allongement du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
• -Daptomycine: Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (p.ex. atorvastatine) et de daptomycine. Si une administration concomitante n'est pas évitable, une surveillance clinique appropriée est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Daptomycine: Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (p.ex. atorvastatine) et de daptomycine. Si une administration concomitante n'est pas évitable, une surveillance clinique appropriée est recommandée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Amlodipine: Une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains ayant reçu simultanément 80 mg d'atorvastatine et 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine cliniquement non significative (rapport AUC: 1.18; voir «Pharmacocinétique - Tableau 2»).
• -Préparations systémiques à base d'acide fusidique: Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'Atorvastatine Spirig HC, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
• +Amlodipine: Une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains ayant reçu simultanément 80 mg d'atorvastatine et 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine cliniquement non significative (rapport AUC: 1.18; voir "Pharmacocinétique - Tableau 2" ).
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique: Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'Atorvastatine Spirig HC, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir "Mises en garde et précautions" ). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
• -On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).
• +On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir "Contre-indications" ).
• -Fréquence inconnue: myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• -La rhabdomyolyse est une maladie potentiellement mortelle (voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature»).
• +Fréquence inconnue: myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir "Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature" ).
• +La rhabdomyolyse est une maladie potentiellement mortelle (voir "Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature" ).
• -Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6.5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée de suivi a été de 3.3 ans.
• +Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6.5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée de suivi a été de 3.3 ans.
• -19'342 patients ont été inclus dans l'étude, dont 10'305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.
• +19'342 patients ont été inclus dans l'étude, dont 10'305 dans le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.
• -L'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez les patients diabétiques de type 2. L'étude a été réalisée sur 2'838 patients diabétiques de type 2 (40-75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80%), tabagisme (23%), rétinopathie (30%), microalbuminurie (9%) ou macroalbuminurie (3%).
• -Lors de l'étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1'428) soit un placebo (n=1'410) lors d'un suivi moyen de 3.9 ans. Parce qu'un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été observé très tôt concernant l'efficacité primaire, l'étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.
• +L'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) a évalué l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez les patients diabétiques de type 2. L'étude a été réalisée sur 2'838 patients diabétiques de type 2 (40-75 ans) sans antécédents de maladie cardiovasculaire et montrant un taux de cholestérol-LDL de ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) et des taux de triglycérides de ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). De plus, tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle (80%), tabagisme (23%), rétinopathie (30%), microalbuminurie (9%) ou macroalbuminurie (3%).
• +Lors de l'étude à double aveugle, randomisée, multicentrique et contrôlée par placebo, les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1'428) soit un placebo (n=1'410) lors d'un suivi moyen de 3.9 ans. Parce qu'un bénéfice significatif du traitement par atorvastatine a été observé très tôt concernant l'efficacité primaire, l'étude CARDS a été terminée 2 ans plus tôt que prévu.
• -Événement Réduction du risque relatif (%) Nombre d'événements (atorvastatine contre placebo) Réduction du risque absolu1 (%) Valeur p
• -Événements cardiovasculaires sévères (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, infarctus du myocarde silencieux, mort coronarienne subite, angor instable, pontage aorto-coronarien, ACTP, revascularisation, accident vasculaire cérébral) 37% 83 contre 127 3.2% 0.0010
• -Infarctus du myocarde (infarctus aigu du myocarde mortel et non mortel, infarctus du myocarde silencieux) 42% 38 contre 64 1.9% 0.0070
• -Accident vasculaire cérébral (mortel et non mortel) 48% 21 contre 39 1.3% 0.0163
• +Événement Réduction du risque Nombre d'événements Réduction du risque Valeur p
• + relatif (%) (atorvastatine absolu1(%)
• + contre placebo)
• +Événements cardiovas 37% 83 contre 127 3.2% 0.0010
• +culaires sévères
• +(infarctus aigu du
• +myocarde mortel et
• +non mortel, infarctu
• +s du myocarde
• +silencieux, mort
• +coronarienne subite,
• + angor instable,
• +pontage aorto-corona
• +rien, ACTP, revascul
• +arisation, accident
• +vasculaire cérébral)
• +Infarctus du myocard 42% 38 contre 64 1.9% 0.0070
• +e (infarctus aigu
• +du myocarde mortel
• +et non mortel,
• +infarctus du myocard
• +e silencieux)
• +Accident vasculaire 48% 21 contre 39 1.3% 0.0163
• +cérébral (mortel et
• +non mortel)
• + 
• -L'étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l'effet de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr ou de placebo sur la survenue d'un accident vasculaire cérébral chez 4'731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédents et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60% des patients étaient des hommes. L'âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1.9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3.3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d'observation (follow-up) s'élevait à 4.9 ans.
• -L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15% le risque de survenue du critère primaire d'évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0.85; IC 95%, 0.72-1.00; p=0.05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0.84; IC 95%, 0.71-0.99; p=0.03). La mortalité en général (toutes les causes) s'élevait à 9.1% sous atorvastatine (216/2'365) contre 8.9% sous placebo (211/2'366).
• -Une analyse post-hoc a montré que l'atorvastatine à 80 mg diminuait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral ischémique par rapport au placebo (218/2'365, 9.2% contre 274/2'366, 11.6%, p=0.01) et augmentait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2'365, 2.3% contre 33/2'366, 1.4%, p=0.02).
• +L'étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a évalué l'effet de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr ou de placebo sur la survenue d'un accident vasculaire cérébral chez 4'731 patients qui avaient fait un AVC ou un AIT dans les 6 mois précédents et qui étaient indemnes de cardiopathie coronarienne connue. 60% des patients étaient des hommes. L'âge se situait entre 21 et 92 ans (moyenne d'âge de 63 ans) et la valeur initiale moyenne du cholestérol-LDL était de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). La valeur moyenne du cholestérol-LDL pendant le traitement par atorvastatine était de 73 mg/dl (1.9 mmol/l) et de 129 mg/dl (3.3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne d'observation (follow-up) s'élevait à 4.9 ans.
• +L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15% le risque de survenue du critère primaire d'évaluation, soit un accident vasculaire cérébral mortel ou non par rapport au placebo (HR 0.85; IC 95%, 0.72-1.00; p=0.05 ou après ajustement des facteurs du stade initial 0.84; IC 95%, 0.71-0.99; p=0.03). La mortalité en général (toutes les causes) s'élevait à 9.1% sous atorvastatine (216/2'365) contre 8.9% sous placebo (211/2'366).
• +Une analyse post-hoc a montré que l'atorvastatine à 80 mg diminuait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral ischémique par rapport au placebo (218/2'365, 9.2% contre 274/2'366, 11.6%, p=0.01) et augmentait l'incidence d'un accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2'365, 2.3% contre 33/2'366, 1.4%, p=0.02).
• -Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l'étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4.99; IC 95%, 1.71-14.61). Malgré tout, le risque de survenue d'un AVC ischémique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0.76; IC 95%, 0.57-1.02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d'un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d'infarctus lacunaire lors de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr.
• +Le risque de survenue d'un AVC hémorragique était plus élevé chez les patients qui avaient déjà fait un infarctus lacunaire avant leur entrée dans l'étude (20/708 sous atorvastatine contre 4/701 sous placebo; HR 4.99; IC 95%, 1.71-14.61). Malgré tout, le risque de survenue d'un AVC ischémique a également été baissé chez ces patients (79/708 sous atorvastatine contre 102/701 sous placebo; HR 0.76; IC 95%, 0.57-1.02). Toutefois, il est possible que le risque net de survenue d'un accident vasculaire cérébral augmente chez les patients avec antécédents d'infarctus lacunaire lors de l'administration d'atorvastatine à 80 mg/jr.
• -Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de >98% aux protéines plasmatiques.
• +Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de >98% aux protéines plasmatiques.
• -Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
• +Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
• -Tableau 2: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
• -Médicament administré simultanément et posologie Atorvastatine
• -Dose (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• -# ciclosporine 5.2 mg/kg/jr, dose stable 10 mg 1×/jr pendant 28 jours 8.7 10.7
• -# tipranavir 500 mg 2×/jr/ritonavir 200 mg 2×/jr, 7 jours 10 mg en prise unique 9.4 8.6
• -#glécaprévir 400 mg 1×/jr/pibrentasvir 120 mg 1×/jr, 7 jours 10 mg 1×/jr pendant 7 jours 8.3 22.0
• -# télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours 20 mg en prise unique 7.9 10.6
• -#elbasvir 50 mg 1×/jr/grazoprévir 200 mg 1×/jr, 13 jours 10 mg en prise unique 1.95 4.3
• -#bocéprévir 800 mg 3×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 2.3 2.7
• -#siméprévir 150 mg 1×/jr, 10 jours 40 mg en prise unique 2.12 1.7
• -# lopinavir 400 mg 2×/jr/ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 20 mg 1×/jr pendant 4 jours 5.9 4.7
• -#‡ saquinavir 400 mg 2× /jr/ritonavir 400 mg 2×/jr, 15 jours 40 mg 1×/jr pendant 4 jours 3.9 4.3
• -# clarithromycine 500 mg 2×/jr, 9 jours 80 mg 1×/jr pendant 8 jours 4.5 5.4
• -# darunavir 300 mg 2×/jr/ritonavir 100 mg 2×/jr, 9 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 3.4 2.2
• -# itraconazole 200 mg 1×/jr, 4 jours 40 mg en prise unique 3.3 1.20
• -# letermovir 480 mg 1×/jr, 10 jours 20 mg en prise unique 3.29 2.17
• -# fosamprénavir 700 mg 2×/jr/ritonavir 100 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 2.5 2.8
• -# fosamprénavir 1'400 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 4 jours 2.3 4.0
• -# nelfinavir 1'250 mg 2×/jr, 14 jours 10 mg 1×/jr pendant 28 jours 1.74 2.2
• -#* jus de pamplemousse, 240 ml, 1×/jr 40 mg en prise unique 1.37 1.16
• -diltiazem 240 mg 1×/jr, 28 jours 40 mg en prise unique 1.51 1.00
• -érythromycine 500 mg 4×/jr, 7 jours 10 mg en prise unique 1.33 1.38
• -amlodipine 10 mg en une prise unique 80 mg en prise unique 1.18 0.91
• -cimétidine 300 mg 4×/jr, 2 semaines 10 mg 1×/jr pendant 2 semaines 1.00 0.89
• -colestipol 10 g 2×/jr, 24 semaines 40 mg 1×/jr pendant 8 semaines N/A 0.74**
• -Al/Mg hydroxide 30 ml 4×/jr, 17 jours 10 mg 1×/jr pendant 15 jours 0.66 0.67
• -efavirenz 600 mg 1×/jr, 14 jours 10 mg pendant 3 jours 0.59 1.01
• -# rifampicine 600 mg 1×/jr, 7 jours (administration simultanée) † 40 mg en prise unique 1.12 2.9
• -# rifampicine 600 mg 1×/jr, 5 jours (administration distincte) † 40 mg en prise unique 0.20 0.60
• -# gemfibrozil 600 mg 2×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 1.35 1.00
• -# fénofibrate 160 mg 1×/jr, 7 jours 40 mg en prise unique 1.03 1.02
• +Tableau 2: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
• +Médicament administré Atorvastatine
• +simultanément et posologie
• +Dose (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• +# ciclosporine 5.2 mg/kg/jr, 10 mg 1×/jr pendant 28 8.7 10.7
• +dose stable jours
• +# tipranavir 500 mg 10 mg en prise unique 9.4 8.6
• +2×/jr/ritonavir 200 mg 2×/jr,
• +7 jours
• +# glécaprévir 400 mg 10 mg 1×/jr pendant 7 8.3 22.0
• +1×/jr/pibrentasvir 120 mg jours
• +1×/jr, 7 jours
• +# télaprévir 750 mg toutes 20 mg en prise unique 7.9 10.6
• +les 8 h, 10 jours
• +# elbasvir 50 mg 1×/jr/grazopr 10 mg en prise unique 1.95 4.3
• +évir 200 mg 1×/jr, 13 jours
• +# bocéprévir 800 mg 3×/jr, 7 40 mg en prise unique 2.3 2.7
• +jours
• +# siméprévir 150 mg 1×/jr, 10 40 mg en prise unique 2.12 1.7
• +jours
• +# lopinavir 400 mg 2×/jr/riton 20 mg 1×/jr pendant 4 5.9 4.7
• +avir 100 mg 2×/jr, 14 jours jours
• +#‡ saquinavir 400 mg 2× 40 mg 1×/jr pendant 4 3.9 4.3
• +/jr/ritonavir 400 mg 2×/jr, jours
• +15 jours
• +# clarithromycine 500 mg 80 mg 1×/jr pendant 8 4.5 5.4
• +2×/jr, 9 jours jours
• +# darunavir 300 mg 2×/jr/riton 10 mg 1×/jr pendant 4 3.4 2.2
• +avir 100 mg 2×/jr, 9 jours jours
• +# itraconazole 200 mg 1×/jr, 40 mg en prise unique 3.3 1.20
• +4 jours
• +# letermovir 480 mg 1×/jr, 10 20 mg en prise unique 3.29 2.17
• +jours
• +# fosamprénavir 700 mg 10 mg 1×/jr pendant 4 2.5 2.8
• +2×/jr/ritonavir 100 mg 2×/jr, jours
• +14 jours
• +# fosamprénavir 1'400 mg 10 mg 1×/jr pendant 4 2.3 4.0
• +2×/jr, 14 jours jours
• +# nelfinavir 1'250 mg 2×/jr, 10 mg 1×/jr pendant 28 1.74 2.2
• +14 jours jours
• +#* jus de pamplemousse, 240 40 mg en prise unique 1.37 1.16
• +ml, 1×/jr
• +diltiazem 240 mg 1×/jr, 28 40 mg en prise unique 1.51 1.00
• +jours
• +érythromycine 500 mg 4×/jr, 7 10 mg en prise unique 1.33 1.38
• +jours
• +amlodipine 10 mg en une prise 80 mg en prise unique 1.18 0.91
• +unique
• +cimétidine 300 mg 4×/jr, 2 10 mg 1×/jr pendant 2 1.00 0.89
• +semaines semaines
• +colestipol 10 g 2×/jr, 24 40 mg 1×/jr pendant 8 N/A 0.74**
• +semaines semaines
• +Al/Mg hydroxide 30 ml 4×/jr, 10 mg 1×/jr pendant 15 0.66 0.67
• +17 jours jours
• +efavirenz 600 mg 1×/jr, 14 10 mg pendant 3 jours 0.59 1.01
• +jours
• +# rifampicine 600 mg 1×/jr, 7 40 mg en prise unique 1.12 2.9
• +jours (administration
• +simultanée) †
• +# rifampicine 600 mg 1×/jr, 5 40 mg en prise unique 0.20 0.60
• +jours (administration
• +distincte) †
• +# gemfibrozil 600 mg 2×/jr, 7 40 mg en prise unique 1.35 1.00
• +jours
• +# fénofibrate 160 mg 1×/jr, 7 40 mg en prise unique 1.03 1.02
• +jours
• + 
• +
• -# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature» et «Interactions».
• -* Lors d'une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jr), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1.71) ont été rapportées.
• -** Rapport calculé à partir d'une valeur unique, 8-16 h après la prise.
• +# Pour la signification clinique, voir "Mises en garde et précautions - Effets sur la musculature" et "Interactions" .
• +* Lors d'une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml – 1.2 l/jr), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2.5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1.71) ont été rapportées.
• +** Rapport calculé à partir d'une valeur unique, 8-16 h après la prise.
• -Tableau 3: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément
• -Atorvastatine Médicament administré simultanément
• -Médicament et posologie (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• -80 mg 1×/jr pendant 15 jours antipyrine, 600 mg en prise unique 1.3 0.89
• -80 mg 1×/jr pendant 10 jours digoxine 0.25 mg 1×/jr, 20 jours# 1.15 1.20
• -40 mg 1×/jr pendant 22 jours contraceptifs oraux 1×/jr, 2 mois - noréthistérone 1 mg - éthinylestradiol 35 μg 1.28 1.19 1.23 1.30
• -10 mg en prise unique tipranavir 500 mg 2×/jr/ ritonavir 200 mg 2×/jr pendant 7 jours 1.08 0.96
• -10 mg 1×/jr pendant 4 jours fosamprénavir 1400 mg 2×/jr pendant 14 jours 0.73 0.82
• -10 mg 1×/jr pendant 4 jours fosamprénavir 700 mg 2×/jr/ ritonavir 100 mg 2×/jr pendant 14 jours 0.99 0.94
• +Tableau 3: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément
• +Atorvastatine Médicament administré
• + simultanément
• +Médicament et Rapport AUC& Rapport Cmax&
• +posologie (mg)
• +80 mg 1×/jr pendant antipyrine, 600 mg en prise unique 1.3 0.89
• +15 jours
• +80 mg 1×/jr pendant digoxine 0.25 mg 1×/jr, 20 jours# 1.15 1.20
• +10 jours
• +40 mg 1×/jr pendant contraceptifs oraux 1×/jr, 2 1.281.19 1.231.30
• +22 jours mois- noréthistérone 1 mg-
• + éthinylestradiol 35 μg
• +10 mg en prise tipranavir 500 mg 2×/jr/ 1.08 0.96
• +unique ritonavir 200 mg 2×/jr pendant 7
• + jours
• +10 mg 1×/jr pendant fosamprénavir 1400 mg 2×/jr 0.73 0.82
• +4 jours pendant 14 jours
• +10 mg 1×/jr pendant fosamprénavir 700 mg 2×/jr/ 0.99 0.94
• +4 jours ritonavir 100 mg 2×/jr pendant 14
• + jours
• + 
• -# Pour la signification clinique, voir «Interactions».
• +# Pour la signification clinique, voir "Interactions" .
• -L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jour), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
• +L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jour), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure en ce qui concerne la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
• -Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
• -Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jour n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.
• +Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
• +Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jour n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Comprimés pelliculés à 10 mg: 30 et 100. [B]
• -Comprimés pelliculés à 20 mg (sécables): 30 et 100. [B]
• -Comprimés pelliculés à 40 mg (sécables): 30 et 100. [B]
• -Comprimés pelliculés à 80 mg (sécables): 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés à 20 mg (sécables): 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés à 40 mg (sécables): 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés à 80 mg (sécables): 30 et 100. [B]