• -Excipients:
• -Diacomit 250 mg, gélules
• -Excipients: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Indigotinum (E132), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).
• -Diacomit 500 mg, gélules
• -Excipients: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).
• -Diacomit 250 mg/500 mg, poudre pour suspension buvable en sachet
• -Excipients: Glucosum liquidum dessicatum, Carmellosum natricum, Hydroxyethylcellulosum, Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Antiox.: Butylhydroxianisolum (E320),         Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Arom.: Tutti Frutti (cum Sorbitolum, Vanillinum, Bergamottae aetheroleum et alia), Aspartamum (E951).
• +Excipients
• +Gélules à 250 mg: Povidonum K29-32, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).
• +Chaque gélule à 250 mg contient au max. 0,17 mg de sodium.
• +Gélules à 500 mg: Povidonum K29-32, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).
• +Chaque gélule à 500 mg contient au max. 0,33 mg de sodium.
• +Poudre pour suspension buvable en sachet de 250 mg ou 500 mg: Povidonum K29-32, Carboxymethylamylum natricum A, Glucosum liquidum dessicatum, Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Aspartamum (E951), Arom.: Tutti Frutti (cum Sorbitolum), Carmellosum natricum, Hydroxyethylcellulosum.
• +Chaque sachet de 250 mg contient au max. 3,89 mg de sodium, 2,5 mg d’aspartame et 15 mg de glucose.
• +Chaque sachet de 500 mg contient au max. 7,78 mg de sodium, 5,0 mg d’aspartame et 30 mg de glucose.
• -Gélules de 250 mg: 1 gélule rose contient 250 mg de stiripentol avec "Diacomit 250 mg" imprimé.
• -Gélules de 500 mg: 1 gélule blanche contient 500 mg de stiripentol avec "Diacomit 500 mg" imprimé.
• -Les gélules contiennent 0,16 mg de sodium par gélule de 250 mg et 0,32 mg de sodium par gélule de 500 mg.
• -Poudre pour suspension buvable en sachet de 250 mg et de 500 mg de stiripentol.
• -Chaque sachet de 250 mg contient 0,11 mg de sodium, 2,5 mg d’aspartame, 500 mg de sirop de glucose anhydre et 2,4 mg de sorbitol.
• -Chaque sachet de 500 mg contient 0,22 mg de sodium, 5 mg d’aspartame, 1’000 mg de sirop de glucose anhydre et 4,8 mg de sorbitol.
• +Gélules à 250 mg: 1 gélule rose contient 250 mg de stiripentol et est imprimée avec "Diacomit 250 mg" en noir.
• +Gélules à 500 mg: 1 gélule blanche contient 500 mg de stiripentol et est imprimée avec "Diacomit 500 mg" en noir.
• +Poudre pour suspension buvable en sachet de 250 mg et de 500 mg de stiripentol.
• -20 mg/kg/jour la première semaine,
• -30 mg/kg/jour la deuxième semaine.
• +20 mg/kg/jour la première semaine;
• +30 mg/kg/jour la deuxième semaine.
• --Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant la troisième semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en trois semaines.
• --Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite au cours de la troisième et quatrième semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en quatre semaines.
• --Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera faite chaque semaine jusqu’à l’atteinte de la dose efficace optimale selon l’évaluation clinique.
• -La dose recommandée de 50 mg/kg/jour est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
• +-Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant la troisième semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en trois semaines.
• +-Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite au cours de la troisième et quatrième semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en quatre semaines.
• +-Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera faite chaque semaine jusqu’à l’atteinte de la dose efficace optimale selon l’évaluation clinique.
• +La dose recommandée de 50 mg/kg/jour est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir "Propriétés/Effets" ).
• +Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
• -Enfants âgés de moins de trois ans
• -Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN. La décision d’administrer Diacomit chez un enfant de moins de trois ans atteint d’une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels. Dans cette population, Diacomit ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique du diagnostic d’EMSN (voir "Propriétés/Effets" ). Les données sur l’administration de Diacomit chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation de Diacomit est donc soumise à une surveillance étroite du médecin.
• +Enfants âgés de moins de 3 ans
• +Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de 3 ans et plus atteints d’une EMSN. La décision d’administrer Diacomit chez un enfant de moins de 3 ans atteint d’une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels. Dans cette population, Diacomit ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique du diagnostic d’EMSN (voir "Propriétés/Effets" ). Les données sur l’administration de Diacomit chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation de Diacomit est donc soumise à une surveillance étroite du médecin.
• -Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l’instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour, administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25 % par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a multiplié approximativement par deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et par cinq celle du norclobazam.
• +Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l’instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour, administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25 % par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a multiplié approximativement par deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et par cinq celle du norclobazam.
• -Le potentiel d’interactions métaboliques entre le stiripentol et le valproate est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate n’est nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate a été réduite d’environ 30 % par semaine en cas d’effets indésirables gastro-intestinaux tels qu’une diminution de l’appétit ou une perte de poids.
• +Le potentiel d’interactions métaboliques entre le stiripentol et le valproate est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate n’est nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate a été réduite d’environ 30 % par semaine en cas d’effets indésirables gastro-intestinaux tels qu’une diminution de l’appétit ou une perte de poids.
• -Développement staturo-pondéral de l’enfant
• +Taux de croissance des enfants
• -Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf indication clinique contraire, elle doit être vérifiée tous les six mois.
• +Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf indication clinique contraire, elle doit être vérifiée tous les 6 mois.
• -Une hépatotoxicité peut survenir sous traitement par stiripentol, clobazam et valproate. La fonction hépatique doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, elle doit  être vérifiée tous les six mois.
• +Une hépatotoxicité peut survenir sous traitement par stiripentol, clobazam et valproate. La fonction hépatique doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, elle doit être vérifiée tous les 6 mois.
• -Le stiripentol est un inhibiteur des enzymes CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 et CYP2C8 et peut fortement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces enzymes et accroître le risque d’effets indésirables (voir "Interactions" ). Le stiripentol induit in vitro  CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 et peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces enzymes et ainsi diminuer leur effet (voir "Interactions" ).
• -Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
• +Le stiripentol est un inhibiteur des enzymes CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 et CYP2C8 et peut fortement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces enzymes et accroître le risque d’effets indésirables (voir "Interactions" ). Le stiripentol induit in vitro CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 et peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces enzymes et ainsi diminuer leur effet (voir "Interactions" ).
• +Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
• -Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d’un traitement par stiripentol.
• -Excipients
• -Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient de l’aspartame, qui est une source de phénylalanine et peut donc être nocif chez les sujets atteints de phénylcétonurie. Les patients souffrant d’un rare syndrome de malabsorption du glucose et du galactose  ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du glucose. De petites quantités de sorbitol étant présentes dans les arômes, les patients atteints d’une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Diacomit gélules et Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contiennent du sodium. Il convient d’en tenir compte dans le cas d’un régime alimentaire pauvre en sel.
• +Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de 3 ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de 6 mois à 3 ans est recommandé lors d’un traitement par stiripentol.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Diacomit poudre contient de l’aspartame, qui est une source de phénylalanine et peut donc être nocif chez les sujets atteints de phénylcétonurie. Les patients souffrant d’un rare syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du glucose. De petites quantités de sorbitol étant présentes dans les arômes, les patients atteints d’une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Diacomit gélules et poudre contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule/par sachet, c.-à-d. qu’ils sont essentiellement "sans sodium" .
• -Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
• -Effet du stiripentol sur les enzymes du cytochrome P450
• +Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
• +Effet du stiripentol sur les enzymes du cytochrome P450
• -Le stiripentol inhibant le CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement atteintes dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques, p.ex. avec les bêtabloquants (propranolol, carvédilol, timolol), les antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), les antipsychotiques (halopéridol) et les analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par  CYP2D6 quand cette dose est ajustée individuellement.
• +Le stiripentol inhibant le CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement atteintes dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques, p.ex. avec les bêtabloquants (propranolol, carvédilol, timolol), les antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), les antipsychotiques (halopéridol) et les analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par CYP2D6 quand cette dose est ajustée individuellement.
• -L’inhibition des iso-enzymes du CYP450 CYP2C19 et CYP3A4 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique: phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir "Posologie/Mode d’emploi" ), valproate (voir "Posologie/Mode d’emploi" ), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine.
• -Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anticonvulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anticonvulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
• +L’inhibition des iso-enzymes du CYP450 CYP2C19 et CYP3A4 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique: phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir "Posologie/Mode d’emploi" ), valproate (voir "Posologie/Mode d’emploi" ), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anticonvulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anticonvulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
• -Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41 % des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol.
• +Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41 % des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol.
• -Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d’une mère épileptique que dans la population générale, où elle s’élève à environ 3 %. Bien que d’autres facteurs puissent jouer un rôle, dont l’épilepsie elle-même, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a également été notée dans la population traitée par polythérapie.
• +Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d’une mère épileptique que dans la population générale, où elle s’élève à environ 3 %. Bien que d’autres facteurs puissent jouer un rôle, dont l’épilepsie elle-même, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a également été notée dans la population traitée par polythérapie.
• -Les effets indésirables les plus fréquents observés lors de la prise de Diacomit (chez plus de 1 patient sur 10) sont les suivants: anorexie, perte de poids, troubles du sommeil, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie.
• +Les effets indésirables les plus fréquents observés lors de la prise de Diacomit (chez plus de 1 patient sur 10) sont les suivants: anorexie, perte de poids, troubles du sommeil, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie.
• -La classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1’000 à < 1/100), rares (≥ 1/10’000 à < 1/1’000), très rares (< 1/10’000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• -Classe de systèmes Fréquence Effet indésirable
• +La classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1’000 à < 1/100), rares (≥ 1/10’000 à < 1/1’000), très rares (< 1/10’000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• + Classe de systèmes Fréquence Effet indésirable
• +Infections et Indéterminée Pneumonie, pneumopathie d’inhalation
• +infestations
• +
• - 
• -De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ) et peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.
• +De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments anticonvulsivants (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ) et peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN.
• -Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec certitude à cet âge chez certains patients. La décision clinique d’administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d’une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -De plus, deux études prospectives, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo ont été conduites, en suivant un protocole identique, pour évaluer Stiripentol comme traitement adjuvant associé au clobazam et au valproate chez des enfants de 3 ans et plus atteints du syndrome de Dravet (STICLO France et STICLO Italie).
• -Après une période initiale d’un mois au cours de laquelle les patients ont continué à prendre leur traitement antiépileptique existant composé de valproate de sodium et de clobazam, le placebo ou le stiripentol a été ajouté pendant une période en double aveugle de 2 mois. Tous les sujets ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert pendant 30 jours. Les patients répondeurs ont été définis comme ceux présentant une réduction de plus de 50 % de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double aveugle comparativement à la phase initiale. L’étude STICLO France a inclus 41 enfants atteints d’une EMSN, dont 21 ont reçu le stiripentol et 20 le placebo de manière aléatoire. 15 patients sur 21 (71 %) étaient des répondeurs au stiripentol (dont 9 sans convulsions cloniques ou tonicocloniques) contre 1 répondeur sur 20 patients (5 %) pour le placebo (aucun sans disparition totale des convulsions) (intervalle de confiance (IC) à 95 % de 52,1-90,7 pour le stiripentol contre 0-14,6 pour le placebo); Le IC à 95 % de la différence était de  42,2-85,7. Le pourcentage des modifications par rapport à la phase initiale a été plus élevé pour les sujets sous stiripentol (-69 %) que sous placebo (+7 %), p < 0,0001. Tous les 21 patients ayant reçu le stiripentol ont présenté des effets indésirables modérés (somnolence, perte d’appétit) contre huit dans le groupe placebo. Les effets indésirables ont disparu après réduction de la dose des traitements concomitants chez 12 des 21 patients.
• -L’étude STICLO Italie a inclus 23 patients atteints d’une EMSN (12 sous stiripentol et 11 sous placebo). Parmi eux, 8 (67 %) patients étaient  des répondeurs au stiripentol (dont 3 sans convulsions cloniques ou tonicocloniques) contre 1 (9 %) répondeur pour le placebo (aucun sans disparition totale des convulsions) (IC à 95 %: 34,9-90,2 pour le stiripentol contre 0,0-41,3 pour le placebo). Le pourcentage des modifications par rapport à la phase initiale a été plus élevé pour les sujets sous stiripentol (-74 %) que sous placebo (-13 %). Dans le groupe stiripentol, 10 patients sur 12 ont présenté des effets indésirables modérés (notamment somnolence et perte d’appétit) contre 3 sur 11 dans le groupe placebo.
• +Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de 3 ans et plus atteints d’une EMSN.
• +Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec certitude à cet âge chez certains patients. La décision clinique d’administrer Diacomit à un enfant de moins de 3 ans atteint d’une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +De plus, deux études prospectives, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo ont été conduites, en suivant un protocole identique, pour évaluer Stiripentol comme traitement adjuvant associé au clobazam et au valproate chez des enfants de 3 ans et plus atteints du syndrome de Dravet (STICLO France et STICLO Italie).
• +Après une période initiale d’un mois au cours de laquelle les patients ont continué à prendre leur traitement antiépileptique existant composé de valproate de sodium et de clobazam, le placebo ou le stiripentol a été ajouté pendant une période en double aveugle de 2 mois. Tous les sujets ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert pendant 30 jours. Les patients répondeurs ont été définis comme ceux présentant une réduction de plus de 50 % de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double aveugle comparativement à la phase initiale. L’étude STICLO France a inclus 41 enfants atteints d’une EMSN, dont 21 ont reçu le stiripentol et 20 le placebo de manière aléatoire. 15 patients sur 21 (71 %) étaient des répondeurs au stiripentol (dont 9 sans convulsions cloniques ou tonicocloniques) contre 1 répondeur sur 20 patients (5 %) pour le placebo (aucun sans disparition totale des convulsions) (intervalle de confiance (IC) à 95 % de 52,1-90,7 pour le stiripentol contre 0-14,6 pour le placebo); Le IC à 95 % de la différence était de 42,2-85,7. Le pourcentage des modifications par rapport à la phase initiale a été plus élevé pour les sujets sous stiripentol (-69 %) que sous placebo (+7 %), p < 0,0001. Tous les 21 patients ayant reçu le stiripentol ont présenté des effets indésirables modérés (somnolence, perte d’appétit) contre huit dans le groupe placebo. Les effets indésirables ont disparu après réduction de la dose des traitements concomitants chez 12 des 21 patients.
• +L’étude STICLO Italie a inclus 23 patients atteints d’une EMSN (12 sous stiripentol et 11 sous placebo). Parmi eux, 8 (67 %) patients étaient des répondeurs au stiripentol (dont 3 sans convulsions cloniques ou tonicocloniques) contre 1 (9 %) répondeur pour le placebo (aucun sans disparition totale des convulsions) (IC à 95 %: 34,9-90,2 pour le stiripentol contre 0,0-41,3 pour le placebo). Le pourcentage des modifications par rapport à la phase initiale a été plus élevé pour les sujets sous stiripentol (-74 %) que sous placebo (-13 %). Dans le groupe stiripentol, 10 patients sur 12 ont présenté des effets indésirables modérés (notamment somnolence et perte d’appétit) contre 3 sur 11 dans le groupe placebo.
• -Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale, car la plus grande partie d’une dose administrée par orale est excrétée dans l’urine.
• -La bioéquivalence relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1’000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas de Cmax. La Cmax de la poudre en sachet était légèrement plus élevée (23 %) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable en sachet.
• +Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale, car la plus grande partie d’une dose administrée par orale est excrétée dans l’urine.
• +La bioéquivalence relative entre les gélules et la poudre a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1’000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC, mais pas de Cmax. La Cmax de la poudre était légèrement plus élevée (23 %) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre.
• -Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99 %).
• +Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99 %).
• -L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d’environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2’400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d’une inhibition des iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination se situe entre 4,5 à 13 heures et augmente avec la dose.
• +L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d’environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2’400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d’une inhibition des iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination se situe entre 4,5 à 13 heures et augmente avec la dose.
• -Le stiripentol est largement métabolisé; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
• -Sur la base des  études menées in vitro, les principales iso-enzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
• +Le stiripentol est largement métabolisé; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision.
• +Sur la base des études menées in vitro, les principales iso-enzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
• -Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73 %) d’une dose orale unique, tandis que 13 à 24 % sont retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.
• +Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73 %) d’une dose orale unique, tandis que 13 à 24 % sont retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.
• -Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, deux substances qui, d’après l’état actuel des connaissances, ne modifient pas la pharmacocinétique du stiripentol. L’âge médian des patients était de 7,3 ans (tranche d’âge: 1 à 17,6 ans) et la dose médiane quotidienne de stiripentol s’élevait à 45,4 mg/kg/jour (intervalle: 27,1 à 89,3 mg/kg/jour), administrée en 2 ou 3 prises uniques.
• -Les données s’ajustaient à un modèle monocompartimental ayant une absorption et une élimination d’ordre 1. La constante d’absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (CV % = 122 %). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids selon un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 l/h et le volume de distribution apparent de 32,0 à 191,8 l proportionnellement à une augmentation du poids de 10 à 60 kg. En conséquence, la demi-vie d’élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).
• +Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, deux substances qui, d’après l’état actuel des connaissances, ne modifient pas la pharmacocinétique du stiripentol. L’âge médian des patients était de 7,3 ans (tranche d’âge: 1 à 17,6 ans) et la dose médiane quotidienne de stiripentol s’élevait à 45,4 mg/kg/jour (intervalle: 27,1 à 89,3 mg/kg/jour), administrée en deux ou trois prises uniques.
• +Les données s’ajustaient à un modèle monocompartimental ayant une absorption et une élimination d’ordre 1. La constante d’absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (CV % = 122 %). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids selon un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 l/h et le volume de distribution apparent de 32,0 à 191,8 l proportionnellement à une augmentation du poids de 10 à 60 kg. En conséquence, la demi-vie d’élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).
• -Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d’une étude chez la souris, une augmentation de l’incidence de fentes palatines a été observée à une dose de 800 mg/kg/jour, ce qui n’a pas été le cas lors de l’administration de la même dose au cours de deux autres études également menées chez la souris. Aucun évènement n’a été signalé lors des études portant sur la fertilité chez le rat. Les études concernant le développement pré- et postnatal ont révélé une augmentation de la mortalité ainsi qu’une altération de la croissance et du développement des réflexes chez les petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité après avoir reçu une dose de stiripentol de 800 mg/kg/jour. Aucune donnée d’exposition n’étant disponible, la pertinence de ces résultats pour l’homme n’est pas connue.
• +Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d’une étude chez la souris, une augmentation de l’incidence de fentes palatines a été observée à une dose de 800 mg/kg/jour, ce qui n’a pas été le cas lors de l’administration de la même dose au cours de deux autres études également menées chez la souris. Aucun évènement n’a été signalé lors des études portant sur la fertilité chez le rat. Les études concernant le développement pré- et postnatal ont révélé une augmentation de la mortalité ainsi qu’une altération de la croissance et du développement des réflexes chez les petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité après avoir reçu une dose de stiripentol de 800 mg/kg/jour. Aucune donnée d’exposition n’étant disponible, la pertinence de ces résultats pour l’homme n’est pas connue.
• -Les résultats des études de cancérogénicité ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux ayant reçu 200 ou 600 mg/kg/jour. Compte tenu de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques, ce résultat n’est pas considéré comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients.
• +Les résultats des études de cancérogénicité ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux ayant reçu 200 ou 600 mg/kg/jour. Compte tenu de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques, ce résultat n’est pas considéré comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients.
• -Ce médicament ne doit pas  être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
• -Diacomit 250 mg: boîtes de 60 gélules. (B)
• -Diacomit 500 mg: boîtes de 60 gélules. (B)
• +Diacomit 250 mg: boîtes de 60 gélules. (B)
• +Diacomit 500 mg: boîtes de 60 gélules. (B)
• -Diacomit 250 mg: boîtes de 60 sachets. (B)
• -Diacomit 500 mg: boîtes de 60 sachets. (B)
• +Diacomit 250 mg: boîtes de 60 sachets. (B)
• +Diacomit 500 mg: boîtes de 60 sachets. (B)
• -Zambon Suisse SA
• -6814 Cadempino
• +Zambon Suisse SA, 6814 Cadempino
• -Septembre 2017
• +Février 2026