• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Steglujan est disponible sous forme de comprimés pelliculés à pendre par voie orale et contenant:
• +-5 mg d'ertugliflozine sous forme de d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique et 100 mg de sitagliptine sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté (Steglujan 5 mg/100 mg).
• -·à la place de l'ertugliflozine lorsque l'ertugliflozine seule ou en association à d'autres médicaments hypoglycémiants (à l'exception des inhibiteurs de la DPP-4) ne permet pas un contrôle glycémique adéquat,
• -·à la place de la sitagliptine lorsque la sitagliptine seule ou en association à d'autres médicaments hypoglycémiants (à l'exception des inhibiteurs du SGLT2) ne permet pas un contrôle glycémique adéquat,
• -·en tant que remplacement des principes actifs, l'ertugliflozine et la sitagliptine, administrés séparément.
• -Voir la section «Efficacité clinique» pour les résultats concernant les associations examinées dans les études cliniques.
• +à la place de l'ertugliflozine lorsque l'ertugliflozine seule ou en association à d'autres médicaments hypoglycémiants (à l'exception des inhibiteurs de la DPP-4) ne permet pas un contrôle glycémique adéquat,
• +à la place de la sitagliptine lorsque la sitagliptine seule ou en association à d'autres médicaments hypoglycémiants (à l'exception des inhibiteurs du SGLT2) ne permet pas un contrôle glycémique adéquat,
• +en tant que remplacement des principes actifs, l'ertugliflozine et la sitagliptine, administrés séparément.
• +Voir la section "Efficacité clinique" pour les résultats concernant les associations examinées dans les études cliniques.
• -La dose recommandée de Steglujan est de 5 mg d'ertugliflozine/100 mg de sitagliptine une fois par jour le matin, indépendamment des repas.
• +La dose recommandée de Steglujan est de 5 mg d'ertugliflozine/100 mg de sitagliptine une fois par jour le matin, indépendamment des repas.
• -Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l'initiation du traitement par Steglujan (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique).
• +Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l'initiation du traitement par Steglujan (voir "Mises en garde et précautions" , Déplétion volémique).
• -Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant l'initiation du traitement par Steglujan et de le faire régulièrement par la suite (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).
• -Chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <45 ml/min/1,73 m2 ou une clairance de la créatinine (ClCr) <45 ml/min, l'initiation du traitement par Steglujan n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale).
• -Chez les patients dont le DFGe ou la ClCr s'abaisse de façon persistante au-dessous de 45 ml/min/1,73 m2 ou de 45 ml/min, le traitement par Steglujan doit être arrêté.
• +Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant l'initiation du traitement par Steglujan et de le faire régulièrement par la suite (voir "Mises en garde et précautions" , Insuffisance rénale).
• +Chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <45 ml/min/1,73 m2 ou une clairance de la créatinine (ClCr) <45 ml/min, l'initiation du traitement par Steglujan n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions" , Insuffisance rénale).
• +Chez les patients dont le DFGe ou la ClCr s'abaisse de façon persistante au-dessous de 45 ml/min/1,73 m2 ou de 45 ml/min, le traitement par Steglujan doit être arrêté.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Steglujan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et n'est donc pas recommandé pour ces patients (voir «Pharmacocinétique», Insuffisance hépatique).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Steglujan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et n'est donc pas recommandé pour ces patients (voir "Pharmacocinétique" , Insuffisance hépatique).
• -Dans la mesure du possible, Steglujan doit être arrêté au minimum 4 jours avant des interventions chirurgicales majeures ou des interventions associées à un jeûne prolongé. La prise de Steglujan peut reprendre lorsque le patient est stable sur le plan clinique et s'alimente par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans la mesure du possible, Steglujan doit être arrêté au minimum 4 jours avant des interventions chirurgicales majeures ou des interventions associées à un jeûne prolongé. La prise de Steglujan peut reprendre lorsque le patient est stable sur le plan clinique et s'alimente par voie orale (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité à l'ertugliflozine, au phosphate de sitagliptine ou à l'un des excipients de Steglujan (voir «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité et «Effets indésirables», Expérience depuis la commercialisation).
• +Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité à l'ertugliflozine, au phosphate de sitagliptine ou à l'un des excipients de Steglujan (voir "Mises en garde et précautions" , Réactions d'hypersensibilité et "Effets indésirables" , Expérience depuis la commercialisation).
• -Des cas de pancréatite aiguë, incluant des pancréatites hémorragiques ou nécrosantes avec évolution fatale et non fatale, ont été observés chez des patients sous sitagliptine, un composant de Steglujan (voir «Effets indésirables»). Les patients devraient être informés concernant les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales persistantes et sévères. Une amélioration de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine. En cas de suspicion d'une pancréatite, le traitement par Steglujan et d'autres médicaments potentiellement suspects devrait être arrêté.
• +Des cas de pancréatite aiguë, incluant des pancréatites hémorragiques ou nécrosantes avec évolution fatale et non fatale, ont été observés chez des patients sous sitagliptine, un composant de Steglujan (voir "Effets indésirables" ). Les patients devraient être informés concernant les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales persistantes et sévères. Une amélioration de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine. En cas de suspicion d'une pancréatite, le traitement par Steglujan et d'autres médicaments potentiellement suspects devrait être arrêté.
• -Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Des cas équivalents avec l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, ont également été rapportés. Dans une série de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie <14 mmol/l (250 mg/dl).
• +Des rares cas d'ACD, incluant des cas menaçant le pronostic vital, ont été rapportés dans des études cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Des cas équivalents avec l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, ont également été rapportés. Dans une série de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie <14 mmol/l (250 mg/dl).
• -Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures, des maladies aiguës grave, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement doit être interrompu. Dans ces cas, le traitement par Steglujan peut être poursuivi dès que l'état du patient s'est stabilisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures, des maladies aiguës grave, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement doit être interrompu. Dans ces cas, le traitement par Steglujan peut être poursuivi dès que l'état du patient s'est stabilisé (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut entraîner une contraction volémique intravasculaire, qui peut parfois se manifester par une hypotension symptomatique ou des modifications aiguës transitoires de la créatinine (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min), un âge avancé (≥65 ans), ainsi qu'un traitement par des diurétiques (y compris les diurétiques de l'anse), des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) représentent des facteurs de risque d'une déplétion volémique ou d'une hypotension. Chez tous les patients présentant un de ces facteurs de risque, le statut volémique doit être évalué soigneusement et corrigé si besoin avant la première administration de Steglujan. Après l'initiation du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'une déplétion volémique chez les patients devrait être surveillée en conséquence.
• -En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Effets indésirables»).
• +L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut entraîner une contraction volémique intravasculaire, qui peut parfois se manifester par une hypotension symptomatique ou des modifications aiguës transitoires de la créatinine (voir "Effets indésirables" ). Une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min), un âge avancé (≥65 ans), ainsi qu'un traitement par des diurétiques (y compris les diurétiques de l'anse), des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) représentent des facteurs de risque d'une déplétion volémique ou d'une hypotension. Chez tous les patients présentant un de ces facteurs de risque, le statut volémique doit être évalué soigneusement et corrigé si besoin avant la première administration de Steglujan. Après l'initiation du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'une déplétion volémique chez les patients devrait être surveillée en conséquence.
• +En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux de créatinine sérique et réduit le DFGe. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir "Effets indésirables" ).
• -Après l'initiation du traitement par Steglujan, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut apparaître (voir «Effets indésirables»).
• +Après l'initiation du traitement par Steglujan, une altération de la fonction rénale peut survenir, p.ex. une baisse du débit de filtration glomérulaire et une augmentation de la créatinine sérique. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut apparaître (voir "Effets indésirables" ).
• -En raison d'une absence attendue d'effet sur la glycémie, Steglujan n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT).
• -Le traitement par Steglujan ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <45 ml/min.
• +En raison d'une absence attendue d'effet sur la glycémie, Steglujan n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT).
• +Le traitement par Steglujan ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <45 ml/min.
• -·avant l'initiation du traitement par Steglujan et au moins une fois par an au cours du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Steglujan en cas de réduction persistante du DFGe à une valeur <45 ml/min/1,73 m2 ou de la ClCr à une valeur <45 ml/min.
• -·avant l'initiation d'un traitement par un médicament pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Steglujan.
• +avant l'initiation du traitement par Steglujan et au moins une fois par an au cours du traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +deux à quatre fois par an en cas de réduction de la fonction rénale à des valeurs proches de la valeur limite pour une insuffisance rénale modérée. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Steglujan en cas de réduction persistante du DFGe à une valeur <45 ml/min/1,73 m2 ou de la ClCr à une valeur <45 ml/min.
• +avant l'initiation d'un traitement par un médicament pouvant altérer la fonction rénale, concomitant à Steglujan.
• -L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline, l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»). Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine a été utilisée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée. Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en association avec Steglujan.
• +L'insuline et les sécrétagogues d'insuline sont connus pour induire une hypoglycémie. En association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline, l'ertugliflozine, un composant de Steglujan, peut augmenter le risque d'hypoglycémie (voir "Effets indésirables" ). Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine a été utilisée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée. Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie en association avec Steglujan.
• -Comme cela a été décrit pour d'autres inhibiteurs du SGLT2, une augmentation numérique de l'incidence des amputations non traumatiques des membres inférieurs (principalement d' orteil(s)) a été observée au cours du traitement par l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) par rapport au placebo (taux d'événements pour 100 patients-années d'observation: 0,59 versus 0,47) dans une vaste étude cardiovasculaire (VERTIS-CV) menée avec l'ertugliflozine (voir rubrique «Efficacité clinique»). La différence de taux d'événements [IC à 95%] entre l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) et le placebo était de 0,11 [-0,08; 0,34]. Les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus à ce jour.
• +Comme cela a été décrit pour d'autres inhibiteurs du SGLT2, une augmentation numérique de l'incidence des amputations non traumatiques des membres inférieurs (principalement d' orteil(s)) a été observée au cours du traitement par l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) par rapport au placebo (taux d'événements pour 100 patients-années d'observation: 0,59 versus 0,47) dans une vaste étude cardiovasculaire (VERTIS-CV) menée avec l'ertugliflozine (voir rubrique "Efficacité clinique" ). La différence de taux d'événements [IC à 95%] entre l'ertugliflozine (5 mg et 15 mg regroupés) et le placebo était de 0,11 [-0,08; 0,34]. Les facteurs de risque d'amputation, mis à part les facteurs de risque généraux, sont inconnus à ce jour.
• -L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés et traités en conséquence.
• +L'ertugliflozine, un composant de Steglujan, augmente le risque de mycoses génitales. Dans des études portant sur des inhibiteurs du SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés et traités en conséquence.
• -·Insuffisance rénale.
• -·Hypothyroïdie non contrôlée.
• -·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• -·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
• -·Dépendance à l'alcool.
• -·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +-Insuffisance rénale.
• +-Hypothyroïdie non contrôlée.
• +-Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• +-Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
• +-Dépendance à l'alcool.
• +-Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +-Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par sitagliptine, un composant de Steglujan, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement avec la sitagliptine, certaines étant même apparues après la première dose. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible de donner des indications fiables concernant la fréquence en général. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement avec Steglujan doit être arrêté (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables», Expérience depuis la commercialisation).
• +Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par sitagliptine, un composant de Steglujan, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement avec la sitagliptine, certaines étant même apparues après la première dose. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible de donner des indications fiables concernant la fréquence en général. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement avec Steglujan doit être arrêté (voir "Contre-indications" et "Effets indésirables" , Expérience depuis la commercialisation).
• -Au cours d'études cliniques contrôlées, conduites chez des sujets sains recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine, un composant de Steglujan, ces doses ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune donnée pour des doses supérieures à 800 mg. Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc (p.ex. patients atteints d'un syndrome du QT long) ou chez les patients recevant de la sitagliptine en association avec des substances allongeant elles-mêmes l'intervalle QTc.
• +Au cours d'études cliniques contrôlées, conduites chez des sujets sains recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine, un composant de Steglujan, ces doses ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune donnée pour des doses supérieures à 800 mg. Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc (p.ex. patients atteints d'un syndrome du QT long) ou chez les patients recevant de la sitagliptine en association avec des substances allongeant elles-mêmes l'intervalle QTc.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat du transporteur de la glycoprotéine-P (P-Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de la P-Gp, la BCRP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1 ou l'OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.
• +Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat du transporteur de la glycoprotéine-P (P-Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de la P-Gp, la BCRP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1 ou l'OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.
• -En cas d'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Januvia par voie orale et d'une dose unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine p, par voie orale, l'ASC et la Cmax de la sitagliptine ont été approximativement augmentées de 29% et de 68%, respectivement. Les modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine observées ne sont pas classifiées comme cliniquement significatives. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine p (p.ex. le kétoconazole).
• -Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine
• -Médicament administré simultanément Dose/Schéma thérapeutique du médicament administré simultanément Dose/Schéma thérapeutique de l'ertugliflozine Rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%) des paramètres pharmacocinétiques de l'ertugliflozine avec/sans médicament administré simultanément Recommandation de dosage
• -Cmax ASCinf
• -Sitagliptine Dose unique de 100 mg Dose unique de 15 mg 98,18% (91,20%, 105,70%) 102,27% (99,72%, 104,89%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Metformine Dose unique de 1000 mg Dose unique de 15 mg 97,14% (88,77%, 106,30%) 100,34% (97,43%, 103,34%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Glimépiride Dose unique de 1 mg Dose unique de 15 mg 98,20% (92,17%, 104,63%) 102,11% (97,19%, 107,27%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Simvastatine Dose unique de 40 mg Dose unique de 15 mg 105,16% (98,26%, 112,54%) 102,40% (99,57%, 105,31%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Rifampicine 600 mg une fois par jour pendant 10 jours Dose unique de 15 mg 84,62% (74,17%, 96,53%) 61,16% (57,22%, 65,37%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• +En cas d'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Januvia par voie orale et d'une dose unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine p, par voie orale, l'ASC et la Cmax de la sitagliptine ont été approximativement augmentées de 29% et de 68%, respectivement. Les modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine observées ne sont pas classifiées comme cliniquement significatives. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine p (p.ex. le kétoconazole).
• +Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine
• +Médicament administr Dose/Schéma thérapeu Dose/Schéma thérapeu Rapport des moyennes Recommandation de
• +é simultanément tique du médicament tique de l'ertuglifl géométriques dosage
• + administré simultané ozine (intervalle de
• + ment confiance à 90%)
• + des paramètres
• + pharmacocinétiques
• + de l'ertugliflozine
• + avec/sans médicament
• + administré simultan
• + ément
• +Cmax ASCinf
• +Sitagliptine Dose unique de 100 Dose unique de 15 mg 98,18% (91,20%, 102,27% (99,72%, Pas d'adaptation
• + mg 105,70%) 104,89%) posologique recomman
• + dée
• +Metformine Dose unique de 1000 Dose unique de 15 mg 97,14% (88,77%, 100,34% (97,43%, Pas d'adaptation
• + mg 106,30%) 103,34%) posologique recomman
• + dée
• +Glimépiride Dose unique de 1 mg Dose unique de 15 mg 98,20% (92,17%, 102,11% (97,19%, Pas d'adaptation
• + 104,63%) 107,27%) posologique recomman
• + dée
• +Simvastatine Dose unique de 40 mg Dose unique de 15 mg 105,16% (98,26%, 102,40% (99,57%, Pas d'adaptation
• + 112,54%) 105,31%) posologique recomman
• + dée
• +Rifampicine 600 mg une fois par Dose unique de 15 mg 84,62% (74,17%, 61,16% (57,22%, Pas d'adaptation
• + jour pendant 10 96,53%) 65,37%) posologique recomman
• + jours dée
• -Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément
• -Médicament administré simultanément Dose/Schéma thérapeutique du médicament administré simultanément Dose/Schéma thérapeutique de l'ertugliflozine Substance analysée Rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament administré simultanément avec/sans ertugliflozine Recommandation de dosage
• -Cmax ASCinf
• -Sitagliptine Dose unique de 100 mg Dose unique de 15 mg Sitagliptine 101,68% (91,65%, 112,80%) 101,67% (98,40%, 105,04%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Metformine Dose unique de 1000 mg Dose unique de 15 mg Metformine 94,00% (82,94%, 106,55%) 100,94% (90,62%, 112,44%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Glimépiride Dose unique de 1 mg Dose unique de 15 mg Glimépiride 97,39% (71,07%, 133,46%) 109,80% (98,14%, 122,86%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Simvastatine Dose unique de 40 mg Dose unique de 15 mg Simvastatine 119,05% (97,22%, 145,77%) 123,83% (90,92%, 168,66%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Simvastatine sous forme acide 115,66% (95,74%, 139,71%) 130,46% (108,32%, 157,13%) Pas d'adaptation posologique recommandée
• + 
• +Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément
• +Médicament administr Dose/Schéma thérapeu Dose/Schéma thérapeu Substance analysée Rapport des moyennes Recommandation de
• +é simultanément tique du médicament tique de l'ertuglifl géométriques dosage
• + administré simultané ozine (intervalle de
• + ment confiance à 90%)
• + des paramètres
• + pharmacocinétiques
• + du médicament
• + administré simultané
• + ment avec/sans
• + ertugliflozine
• +Cmax ASCinf
• +Sitagliptine Dose unique de 100 Dose unique de 15 mg Sitagliptine 101,68% (91,65%, 101,67% (98,40%, Pas d'adaptation
• + mg 112,80%) 105,04%) posologique recomman
• + dée
• +Metformine Dose unique de 1000 Dose unique de 15 mg Metformine 94,00% (82,94%, 100,94% (90,62%, Pas d'adaptation
• + mg 106,55%) 112,44%) posologique recomman
• + dée
• +Glimépiride Dose unique de 1 mg Dose unique de 15 mg Glimépiride 97,39% (71,07%, 109,80% (98,14%, Pas d'adaptation
• + 133,46%) 122,86%) posologique recomman
• + dée
• +Simvastatine Dose unique de 40 mg Dose unique de 15 mg Simvastatine 119,05% (97,22%, 123,83% (90,92%, Pas d'adaptation
• + 145,77%) 168,66%) posologique recomman
• + dée
• +Simvastatine sous 115,66% (95,74%, 130,46% (108,32%, Pas d'adaptation
• +forme acide 139,71%) 157,13%) posologique recomman
• + dée
• + 
• +
• -Médicament administré simultanément Dose/Schéma thérapeutique du médicament administré simultanément* Dose/Schéma thérapeutique de la sitagliptine* Substance analysée Rapport des moyennes géométriques (Rapport avec/sans sitagliptine) Pas d'effet=1,00 Recommandation de dosage
• -ASCa Cmax
• -Digoxine 0,25 mg une fois par jour^ pendant 10 jours 100 mg une fois par jour^ pendant 10 jours Digoxine 1,11b 1,18 Pas d'adaptation posologique recommandée, mais les patients qui prennent de la digoxine devraient être surveillés.
• -Glibenclamide 1,25 mg 200 mg une fois par jour^ pendant 6 jours Glibenclamide 1,09 1,01 Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Simvastatine 20 mg 200 mg une fois par jour^ pendant 5 jours Simvastatine Simvastatine sous forme acide 0,85c 1,12c 0,80 1,06 Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Rosiglitazone 4 mg 200 mg une fois par jour^ pendant 5 jours Rosiglitazone 0,98 0,99 Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Warfarine Dose unique de 30 mg, jour 5 200 mg une fois par jour^ pendant 11 jours S(-) warfarine R(+) warfarine 0,95 0,99 0,89 0,89 Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Éthinylestradiol et noréthindrone 1 fois par jour pendant 21 jours, 35 µg d'éthinylestradiol avec 0,5 mg de noréthindrone pendant 7 jours, 0,75 mg pendant 7 jours, 1 mg pendant 7 jours 200 mg une fois par jour^ pendant 21 jours Éthinylestradiol Noréthindrone 0,99 1,03 0,97 0,98 Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Metformine 1000 mg deux fois par jour^ pendant 14 jours 50 mg deux fois par jour^ pendant 7 jours Metformine 1,02# 0,97 Pas d'adaptation posologique recommandée
• +Médicament administr Dose/Schéma thérapeu Dose/Schéma thérapeu Substance analysée Rapport des moyennes Recommandation de
• +é simultanément tique du médicament tique de la sitaglip géométriques(Rappor dosage
• + administré simultané tine* t avec/sans sitaglip
• + ment* tine)Pas d'effet=1,0
• + 0
• +ASCa Cmax
• +Digoxine 0,25 mg une fois 100 mg une fois par Digoxine 1,11b 1,18 Pas d'adaptation
• + par jour^ pendant jour^ pendant 10 posologique recomman
• + 10 jours jours dée, mais les
• + patients qui prennen
• + t de la digoxine
• + devraient être
• + surveillés.
• +Glibenclamide 1,25 mg 200 mg une fois par Glibenclamide 1,09 1,01 Pas d'adaptation
• + jour^ pendant 6 posologique recomman
• + jours dée
• +Simvastatine 20 mg 200 mg une fois par SimvastatineSimvasta 0,85c1,12c 0,801,06 Pas d'adaptation
• + jour^ pendant 5 tine sous forme posologique recomman
• + jours acide dée
• +Rosiglitazone 4 mg 200 mg une fois par Rosiglitazone 0,98 0,99 Pas d'adaptation
• + jour^ pendant 5 posologique recomman
• + jours dée
• +Warfarine Dose unique de 30 200 mg une fois par S(-) warfarineR(+) 0,950,99 0,890,89 Pas d'adaptation
• + mg, jour 5 jour^ pendant 11 warfarine posologique recomman
• + jours dée
• +Éthinylestradiol et 1 fois par jour 200 mg une fois par ÉthinylestradiolNoré 0,991,03 0,970,98 Pas d'adaptation
• +noréthindrone pendant 21 jours, jour^ pendant 21 thindrone posologique recomman
• + 35 µg d'éthinylestra jours dée
• + diol avec 0,5 mg de
• + noréthindrone
• + pendant 7 jours,
• + 0,75 mg pendant 7
• + jours, 1 mg pendant
• + 7 jours
• +Metformine 1000 mg deux fois 50 mg deux fois par Metformine 1,02# 0,97 Pas d'adaptation
• + par jour^ pendant jour^ pendant 7 posologique recomman
• + 14 jours jours dée
• + 
• +
• -aL'ASC est indiquée en tant qu'ASC0-∞ sauf mention contraire.
• +aL'ASC est indiquée en tant qu'ASC0-∞ sauf mention contraire.
• -Médicament administré simultanément Dose/Schéma thérapeutique du médicament administré simultanément* Dose/Schéma thérapeutique de la sitagliptine* Substance analysée Rapport des moyennes géométriques (Rapport avec/sans administration simultanée du médicament) Pas d'effet=1,00 Recommandation de dosage
• -ASCa Cmax
• -Ciclosporine 600 mg une fois par jour 100 mg une fois par jour Sitagliptine 1,29 1,68 Pas d'adaptation posologique recommandée
• -Metformine 1000 mg deux fois par jour^ pendant 14 jours 50 mg deux fois par jour^ pendant 7 jours Sitagliptine 1,02# 1,05 Pas d'adaptation posologique recommandée
• +Médicament administr Dose/Schéma thérapeu Dose/Schéma thérapeu Substance analysée Rapport des moyennes Recommandation de
• +é simultanément tique du médicament tique de la sitaglip géométriques(Rappor dosage
• + administré simultané tine* t avec/sans administ
• + ment* ration simultanée
• + du médicament)Pas
• + d'effet=1,00
• +ASCa Cmax
• +Ciclosporine 600 mg une fois par 100 mg une fois par Sitagliptine 1,29 1,68 Pas d'adaptation
• + jour jour posologique recomman
• + dée
• +Metformine 1000 mg deux fois 50 mg deux fois par Sitagliptine 1,02# 1,05 Pas d'adaptation
• + par jour^ pendant jour^ pendant 7 posologique recomman
• + 14 jours jours dée
• + 
• +
• -aL'ASC est indiquée en tant qu'ASC0-∞ sauf mention contraire.
• +aL'ASC est indiquée en tant qu'ASC0-∞ sauf mention contraire.
• -Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'administration de Steglujan ou de ses composants chez la femme enceinte. Sur la base de résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système rénal (voir «Données précliniques»). Steglujan n'est pas recommandé pendant la grossesse.
• +Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'administration de Steglujan ou de ses composants chez la femme enceinte. Sur la base de résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système rénal (voir "Données précliniques" ). Steglujan n'est pas recommandé pendant la grossesse.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'ertugliflozine ou de sitagliptine dans le lait maternel humain et leurs effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. L'ertugliflozine et la sitagliptine ont été détectées dans le lait des rates allaitantes. Étant donné que la maturation rénale chez l'homme a lieu in utero et pendant les 2 premières années de la vie, au cours desquelles une exposition par l'allaitement pourrait se produire, un risque pour le développement du rein chez l'homme ne peut pas être exclu, sur la base des données concernant l'ertugliflozine (voir «Données précliniques»).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'ertugliflozine ou de sitagliptine dans le lait maternel humain et leurs effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. L'ertugliflozine et la sitagliptine ont été détectées dans le lait des rates allaitantes. Étant donné que la maturation rénale chez l'homme a lieu in utero et pendant les 2 premières années de la vie, au cours desquelles une exposition par l'allaitement pourrait se produire, un risque pour le développement du rein chez l'homme ne peut pas être exclu, sur la base des données concernant l'ertugliflozine (voir "Données précliniques" ).
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque d'une hypoglycémie en cas d'administration de Steglujan en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline ainsi que du risque accru d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, tels que des vertiges orthostatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être avertis du risque d'une hypoglycémie en cas d'administration de Steglujan en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline ainsi que du risque accru d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, tels que des vertiges orthostatiques (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
• -Résumé du profil de sécurité évalué dans un ensemble d'études portant sur l'évaluation de Steglujan 5 mg/100 mg et le dosage non autorisé de Steglujan 15 mg/100 mg
• -La sécurité de l'administration simultanée d'ertugliflozine et de sitagliptine a été évaluée chez 990 patients atteints de diabète de type 2 traités pendant 26 semaines dans le cadre de trois études; une étude factorielle comparant l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg une fois par jour aux composants individuels de l'association, une étude contrôlée par placebo de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg en traitement complémentaire à la sitagliptine 100 mg et la metformine une fois par jour et une étude contrôlée par placebo du traitement initial par l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg une fois par jour en association à la sitagliptine 100 mg une fois par jour (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). La fréquence et le type d'effets indésirables dans ces trois études étaient similaires à ceux des effets indésirables observés pour l'ertugliflozine. Il n'y a pas eu d'effet indésirable supplémentaire identifié dans ces trois études concernant la sitagliptine par rapport aux trois études contrôlées par placebo concernant l'ertugliflozine (voir ci-dessous).
• +Résumé du profil de sécurité évalué dans un ensemble d'études portant sur l'évaluation de Steglujan 5 mg/100 mg et le dosage non autorisé de Steglujan 15 mg/100 mg
• +La sécurité de l'administration simultanée d'ertugliflozine et de sitagliptine a été évaluée chez 990 patients atteints de diabète de type 2 traités pendant 26 semaines dans le cadre de trois études; une étude factorielle comparant l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg une fois par jour aux composants individuels de l'association, une étude contrôlée par placebo de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg en traitement complémentaire à la sitagliptine 100 mg et la metformine une fois par jour et une étude contrôlée par placebo du traitement initial par l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg une fois par jour en association à la sitagliptine 100 mg une fois par jour (voir "Propriétés/Effets" , Efficacité clinique). La fréquence et le type d'effets indésirables dans ces trois études étaient similaires à ceux des effets indésirables observés pour l'ertugliflozine. Il n'y a pas eu d'effet indésirable supplémentaire identifié dans ces trois études concernant la sitagliptine par rapport aux trois études contrôlées par placebo concernant l'ertugliflozine (voir ci-dessous).
• -Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de l'ertugliflozine 5 mg et le dosage non autorisé de l'ertugliflozine 15 mg
• -Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu 5 mg d'ertugliflozine (N = 519), 15 mg d'ertugliflozine (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois par jour.
• +Ensemble d'études contrôlées par placebo portant sur l'évaluation de l'ertugliflozine 5 mg et le dosage non autorisé de l'ertugliflozine 15 mg
• +Les données concernant les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent principalement d'un ensemble de trois études contrôlées par placebo de 26 semaines. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'une des études et comme traitement complémentaire dans les deux autres (voir "Propriétés/Effets" , Efficacité clinique). Ces données reflètent une exposition de 1029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'exposition d'environ 25 semaines. Les patients ont reçu 5 mg d'ertugliflozine (N = 519), 15 mg d'ertugliflozine (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois par jour.
• -Très fréquents: infection mycosique vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*,†, infections des voies urinaires†.
• +Très fréquents: infection mycosique vulvovaginale et autres mycoses génitales de la femme (9,1% sous ertugliflozine 5 mg, 12,2% sous ertugliflozine 15 mg)*,†, infections des voies urinaires†.
• -Très fréquents: hypoglycémie lors d'une association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*,†.
• +Très fréquents: hypoglycémie lors d'une association avec l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline (35,8% sous ertugliflozine 5 mg, 27,3% sous ertugliflozine 15 mg)*,†.
• -* voir «Mises en garde et précautions».
• +* voir "Mises en garde et précautions" .
• -# Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour l'ertugliflozine 5 mg et de 5,4% pour l'ertugliflozine 15 mg.
• +# Les modifications moyennes en pourcentage de la valeur du cholestérol LDL, par rapport au placebo, étaient de 2,6% pour l'ertugliflozine 5 mg et de 5,4% pour l'ertugliflozine 15 mg.
• -L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2). Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).
• +L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique qui peut entraîner une contraction volémique intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volémique, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2). Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, les effets indésirables liés à une déplétion volémique (p.ex. déshydratation, vertiges orthostatiques, présyncope, syncope, hypotension et hypotension orthostatique) n'ont pas été plus fréquemment rapportés chez les patients sous ertugliflozine que chez les patients sous placebo; des événements ont été rapportés chez 0,8%, 1,0% et 1,7% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Une incidence plus élevée a cependant été démontrée dans une étude portant sur des patients présentant une insuffisance rénale modérée; des événements ont été rapportés chez 4,4%, 1,9% et 0% des patients sous ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. L'ertugliflozine peut également entraîner une augmentation du risque d'hypotension chez d'autres patients présentant un risque de contraction volémique (voir "Mises en garde et précautions" , Déplétion volémique, Insuffisance rénale et Patients âgés).
• -Dans l'étude VERTIS-CV, une acidocétose a été constatée chez 19 (0,3%) patients traités par l'ertugliflozine et chez 2 (0,1%) patients ayant reçu le placebo. Dans sept autres études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, une acidocétose a été constatée chez 3 patients (0,1%) traités par l'ertugliflozine (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir «Mises en garde et précautions», Acidocétose diabétique).
• +Dans l'étude VERTIS-CV, une acidocétose a été constatée chez 19 (0,3%) patients traités par l'ertugliflozine et chez 2 (0,1%) patients ayant reçu le placebo. Dans sept autres études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, une acidocétose a été constatée chez 3 patients (0,1%) traités par l'ertugliflozine (tous avec le dosage non autorisé de 15 mg) et 0,0% des patients dans le groupe de comparaison (voir "Mises en garde et précautions" , Acidocétose diabétique).
• -Dans un premier stade de traitement par ertugliflozine, une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine du début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m2 pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était de -0,08 et de 0,8 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de 0,5 et de -0,6 ml/min/1,73 m2 pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6 étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.
• -Dans l'étude VERTIS-CV, une augmentation de la créatinine sérique et une diminution du DFGe ont également été observées initialement sous le traitement par l'ertugliflozine. À long terme (durée d'observation allant jusqu'à 60 mois), le traitement par l'ertugliflozine a cependant été associé à une augmentation plus lente de la créatinine sérique/diminution plus lente du DFGe par rapport au placebo.
• -Dans l'étude VERTIS-CV, l'incidence des effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, diminution de la fonction rénale, insuffisance prérénale aiguë) dans la population globale a été respectivement de 4,7%, 4,2% et 4,3% chez les patients traités par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg, et de 10,2%, 9,7% et 10,0% chez les patients présentant un DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2, traités respectivement par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg.
• +Dans un premier stade de traitement par ertugliflozine, une augmentation de la créatinine et une diminution du DFGe ont généralement été observées. Ces modifications étaient généralement réversibles au cours de la suite du traitement. Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, l'augmentation moyenne de la créatinine du début de l'étude jusqu'à la semaine 6 était respectivement de 2,41 et 2,76 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, en comparaison à 0,24 µmol/l pour le placebo. La diminution moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de -2,7 et -3,1 ml/min/1,73 m2 pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,3 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne de la créatinine, par rapport au début de l'étude, était de -0,08 et de 0,8 µmol/l pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à -0,57 µmol/l pour le placebo. À la semaine 26, la différence moyenne du DFGe, par rapport au début de l'étude, était de 0,5 et de -0,6 ml/min/1,73 m2 pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, en comparaison à 0,7 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. L'augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe jusqu'à la semaine 6 étaient plus fortes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude et seulement en partie réversible jusqu'à la semaine 26, mais totalement réversible après arrêt du traitement.
• +Dans l'étude VERTIS-CV, une augmentation de la créatinine sérique et une diminution du DFGe ont également été observées initialement sous le traitement par l'ertugliflozine. À long terme (durée d'observation allant jusqu'à 60 mois), le traitement par l'ertugliflozine a cependant été associé à une augmentation plus lente de la créatinine sérique/diminution plus lente du DFGe par rapport au placebo.
• +Dans l'étude VERTIS-CV, l'incidence des effets indésirables rénaux (p.ex. lésion rénale aiguë, diminution de la fonction rénale, insuffisance prérénale aiguë) dans la population globale a été respectivement de 4,7%, 4,2% et 4,3% chez les patients traités par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg, et de 10,2%, 9,7% et 10,0% chez les patients présentant un DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2, traités respectivement par le placebo, l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg.
• -La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Des hypoglycémies sévères sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.
• +La fréquence des hypoglycémies documentées était faible chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) et par placebo (2,9%) dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo lorsque l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie ou en traitement complémentaire à la metformine ou en traitement complémentaire à la metformine et la sitagliptine. Dans cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque l'ertugliflozine a été ajoutée à l'insuline et/ou à un sécrétagogue d'insuline chez des patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 35,8%, 27,3% et 36,1% des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ). Des hypoglycémies sévères sont apparues chez, respectivement, 3,4%, 2,1% et 2,3% des patients.
• -Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, des mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par l'ertugliflozine et le placebo (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).
• -Dans le même ensemble d'études, des mycoses génitales chez l'homme (par ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) sont apparues chez respectivement 3,7%, 4,2%, et 0,4% des hommes traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,2% et 0% des patients masculins traités par l'ertugliflozine et le placebo. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée (voir «Mises en garde et précautions», Mycoses génitales).
• +Dans l'ensemble des trois études cliniques contrôlées par placebo, des mycoses génitales de la femme (p.ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12,2% et 3,0% des femmes traitées par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des patientes traitées par l'ertugliflozine et le placebo (voir "Mises en garde et précautions" , Mycoses génitales).
• +Dans le même ensemble d'études, des mycoses génitales chez l'homme (par ex. balanite à Candida, balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) sont apparues chez respectivement 3,7%, 4,2%, et 0,4% des hommes traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. La participation à l'étude a été arrêtée en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,2% et 0% des patients masculins traités par l'ertugliflozine et le placebo. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté et une circoncision a parfois été effectuée (voir "Mises en garde et précautions" , Mycoses génitales).
• -Dans l'étude VERTIS-CV, des infections des voies urinaires (p.ex. infections des voies urinaires, cystite, dysurie) sont survenues chez respectivement 12,2%, 12,0% et 10,2% des patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. L'incidence des infections graves des voies urinaires était respectivement de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.
• +Dans l'étude VERTIS-CV, des infections des voies urinaires (p.ex. infections des voies urinaires, cystite, dysurie) sont survenues chez respectivement 12,2%, 12,0% et 10,2% des patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. L'incidence des infections graves des voies urinaires était respectivement de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.
• -Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais un déséquilibre numérique a été observé lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison de l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et du comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontré (voir «Données précliniques»). Étant donnés l'absence de constatations concernant les tumeurs dans les études non cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.
• +Dans le cadre du programme d'études cliniques, l'incidence des affections malignes débutant plus de 6 mois après la première dose du médicament à l'étude était faible dans tous les groupes, mais un déséquilibre numérique a été observé lors de l'administration d'ertugliflozine 15 mg (1,0%) en comparaison de l'ertugliflozine 5 mg (0,3%) et du comparateur (0,6%). Les affections malignes rapportées chez des patients sous ertugliflozine reflétaient un large spectre de néoplasmes sans parenté, tant solides qu'hématologiques, sans schéma temporel frappant. Au cours des études expérimentales menées chez l'animal, aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité n'a été démontré (voir "Données précliniques" ). Étant donnés l'absence de constatations concernant les tumeurs dans les études non cliniques et le fait que le risque n'augmente pas pour un type défini de tumeur, un lien causal est considéré comme peu vraisemblable.
• -Dans quatre études cliniques contrôlées par placebo, parmi lesquelles trois études ont duré 24 semaines et une 18 semaines, 1082 patients ont été traités par la sitagliptine 100 mg une fois par jour et 778 patients ont reçu le placebo. Chez les patients ayant reçu 100 mg de sitagliptine, aucune réaction indésirable liée à un médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.
• -Dans une analyse groupée des études susmentionnées, le taux d'hypoglycémie (indépendamment de l'évaluation de la causalité faite par le médecin de l'étude) des patients traités par la sitagliptine était semblable à celui observé en cas d'administration du placebo (sitagliptine 100 mg: 1,2%; placebo: 0,9%). Dans cette analyse, tous les effets indésirables désignés en tant qu'hypoglycémie ont été pris en compte, c'est-à-dire également ceux qui n'ont pas été confirmés par une analyse de la glycémie.
• +Dans quatre études cliniques contrôlées par placebo, parmi lesquelles trois études ont duré 24 semaines et une 18 semaines, 1082 patients ont été traités par la sitagliptine 100 mg une fois par jour et 778 patients ont reçu le placebo. Chez les patients ayant reçu 100 mg de sitagliptine, aucune réaction indésirable liée à un médicament n'est apparue avec une fréquence ≥1%.
• +Dans une analyse groupée des études susmentionnées, le taux d'hypoglycémie (indépendamment de l'évaluation de la causalité faite par le médecin de l'étude) des patients traités par la sitagliptine était semblable à celui observé en cas d'administration du placebo (sitagliptine 100 mg: 1,2%; placebo: 0,9%). Dans cette analyse, tous les effets indésirables désignés en tant qu'hypoglycémie ont été pris en compte, c'est-à-dire également ceux qui n'ont pas été confirmés par une analyse de la glycémie.
• -Dans une étude clinique, le profil de sécurité auprès de 588 patients traités par 100 mg de sitagliptine en complément à leur traitement existant de metformine, pendant une durée allant jusqu'à un an, était généralement similaire à celui observé dans les études contrôlées par placebo susmentionnées.
• +Dans une étude clinique, le profil de sécurité auprès de 588 patients traités par 100 mg de sitagliptine en complément à leur traitement existant de metformine, pendant une durée allant jusqu'à un an, était généralement similaire à celui observé dans les études contrôlées par placebo susmentionnées.
• -En complément d'un traitement par une sulfonylurée: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo et portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec du glimépiride ou avec du glimépiride et de la metformine (sitagliptine, N=222; placebo, N=219), l'hypoglycémie (sitagliptine 9,5%; placebo 0,9%) a été la seule réaction indésirable liée au médicament constatée chez ≥1% des patients sous sitagliptine et plus fréquente que chez les patients sous placebo.
• -Traitement combiné avec la metformine: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec 1000 mg ou 2000 mg de metformine administrées quotidiennement à des patients, qui n'étaient pas traités de façon suffisante par un régime alimentaire et de l'exercice physique, les réactions indésirables liées au médicament suivantes ont été constatées (les réactions indésirables prises en compte sont celles rapportées chez ≥1% des patients sous sitagliptine plus metformine (N=372) et qui étaient plus fréquentes que chez les patients uniquement sous metformine (N=364)): diarrhées (sitagliptine plus metformine, 3,5%; metformine, 3,3%), dyspepsie (1,3%; 1,1%), flatulences (1,3%; 0,5%), vomissements (1,1%; 0,3%) et céphalées (1,3%; 1,1%). La fréquence de l'hypoglycémie était de 1,1% chez les patients sous sitagliptine associée à la metformine et de 0,5% chez les patients uniquement sous metformine.
• -En complément d'un traitement par insuline: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les réactions indésirables suivantes, apparues chez ≥1% des patients sous sitagliptine (N=322) et plus fréquemment que sous placebo (N=319), ont été constatées: hypoglycémie (sitagliptine 15,5%; placebo 7,8%), grippe (4,0%; 3,8%) et céphalées (2,8%; 0,9%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. En particulier concernant les taux d'hypoglycémie, il faut prendre en compte le fait que tous les patients ont été traités par insuline, et en complément par metformine pour une partie, en plus de leur traitement par sitagliptine ou placebo. Dans une autre étude de 24 semaines portant sur des patients ayant reçu, pendant une intensification de leur traitement par insuline (avec ou sans metformine), de la sitagliptine en tant que traitement complémentaire, les effets indésirables constatés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (N=329) et plus fréquents que chez les patients traités par placebo (N=329) étaient les suivants: constipation (sitagliptine, 1,5%; placebo, 0,9%), diarrhées (5,2%; 3,3%), vomissements (2,7%; 1,5%), œdème périphérique (2,1%; 1,2%), cellulite (1,2%; 0,9%), cystite (1,2%; 0,0%), pharyngite (1,5%; 1,2%), infection des voies respiratoires supérieures (4,6%; 1,8%), douleurs musculaires et squelettiques (1,2%; 0,9%), sensation de vertige (1,5%; 1,2%), toux (2,7%; 1,8%) et hypertension (1,8%; 1,5%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. L'incidence de l'hypoglycémie était de 25,2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8% chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine).
• -Étude TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) comprenait une population en intention de traiter de 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur estimée du débit de filtration glomérulaire (DFGe) était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements ont été ajoutés à la thérapie habituelle. La population étudiée comprenait un total de 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des effets indésirables graves chez les patients sous sitagliptine était globalement comparable à ceux observés chez les patients sous placebo. Une évaluation des complications prédéfinies liées au diabète, incluant des infections (18,4% chez les patients traités par sitagliptine et 17,7% chez les patients traités par placebo) et des défaillances rénales (1,4% chez les patients traités par la sitagliptine et 1,5% chez les patients traités par placebo) a montré une incidence similaire entre les groupes. Le profil des effets indésirables chez les patients avec un âge ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population globale.
• +En complément d'un traitement par une sulfonylurée: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo et portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec du glimépiride ou avec du glimépiride et de la metformine (sitagliptine, N=222; placebo, N=219), l'hypoglycémie (sitagliptine 9,5%; placebo 0,9%) a été la seule réaction indésirable liée au médicament constatée chez ≥1% des patients sous sitagliptine et plus fréquente que chez les patients sous placebo.
• +Traitement combiné avec la metformine: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec 1000 mg ou 2000 mg de metformine administrées quotidiennement à des patients, qui n'étaient pas traités de façon suffisante par un régime alimentaire et de l'exercice physique, les réactions indésirables liées au médicament suivantes ont été constatées (les réactions indésirables prises en compte sont celles rapportées chez ≥1% des patients sous sitagliptine plus metformine (N=372) et qui étaient plus fréquentes que chez les patients uniquement sous metformine (N=364)): diarrhées (sitagliptine plus metformine, 3,5%; metformine, 3,3%), dyspepsie (1,3%; 1,1%), flatulences (1,3%; 0,5%), vomissements (1,1%; 0,3%) et céphalées (1,3%; 1,1%). La fréquence de l'hypoglycémie était de 1,1% chez les patients sous sitagliptine associée à la metformine et de 0,5% chez les patients uniquement sous metformine.
• +En complément d'un traitement par insuline: Dans une étude de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur 100 mg de sitagliptine en association avec une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), les réactions indésirables suivantes, apparues chez ≥1% des patients sous sitagliptine (N=322) et plus fréquemment que sous placebo (N=319), ont été constatées: hypoglycémie (sitagliptine 15,5%; placebo 7,8%), grippe (4,0%; 3,8%) et céphalées (2,8%; 0,9%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. En particulier concernant les taux d'hypoglycémie, il faut prendre en compte le fait que tous les patients ont été traités par insuline, et en complément par metformine pour une partie, en plus de leur traitement par sitagliptine ou placebo. Dans une autre étude de 24 semaines portant sur des patients ayant reçu, pendant une intensification de leur traitement par insuline (avec ou sans metformine), de la sitagliptine en tant que traitement complémentaire, les effets indésirables constatés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine (N=329) et plus fréquents que chez les patients traités par placebo (N=329) étaient les suivants: constipation (sitagliptine, 1,5%; placebo, 0,9%), diarrhées (5,2%; 3,3%), vomissements (2,7%; 1,5%), œdème périphérique (2,1%; 1,2%), cellulite (1,2%; 0,9%), cystite (1,2%; 0,0%), pharyngite (1,5%; 1,2%), infection des voies respiratoires supérieures (4,6%; 1,8%), douleurs musculaires et squelettiques (1,2%; 0,9%), sensation de vertige (1,5%; 1,2%), toux (2,7%; 1,8%) et hypertension (1,8%; 1,5%). Dans le cadre de ces indications de fréquence, tous les effets indésirables ont été pris en compte, indépendamment de l'évaluation de causalité faite par le médecin de l'étude. L'incidence de l'hypoglycémie était de 25,2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8% chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine).
• +Étude TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) comprenait une population en intention de traiter de 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur estimée du débit de filtration glomérulaire (DFGe) était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements ont été ajoutés à la thérapie habituelle. La population étudiée comprenait un total de 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des effets indésirables graves chez les patients sous sitagliptine était globalement comparable à ceux observés chez les patients sous placebo. Une évaluation des complications prédéfinies liées au diabète, incluant des infections (18,4% chez les patients traités par sitagliptine et 17,7% chez les patients traités par placebo) et des défaillances rénales (1,4% chez les patients traités par la sitagliptine et 1,5% chez les patients traités par placebo) a montré une incidence similaire entre les groupes. Le profil des effets indésirables chez les patients avec un âge ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population globale.
• -Pancréatite: Dans une analyse groupée portant sur 19 études cliniques, réalisées en double aveugle et comprenant 10'246 patients randomisés pour recevoir soit 100 mg de sitagliptine par jour (N=5429) soit un contrôle approprié (actif ou placebo) (N=4817), l'incidence des pancréatites aiguës était de 0,1 pour 100 patients-années dans chaque groupe (pour la sitagliptine: 4 patients avec un évènement pour 4708 patients-années; pour le groupe de contrôle: 4 patients avec un évènement pour 3942 patients-années). (Voir également Étude TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• +Pancréatite: Dans une analyse groupée portant sur 19 études cliniques, réalisées en double aveugle et comprenant 10'246 patients randomisés pour recevoir soit 100 mg de sitagliptine par jour (N=5429) soit un contrôle approprié (actif ou placebo) (N=4817), l'incidence des pancréatites aiguës était de 0,1 pour 100 patients-années dans chaque groupe (pour la sitagliptine: 4 patients avec un évènement pour 4708 patients-années; pour le groupe de contrôle: 4 patients avec un évènement pour 3942 patients-années). (Voir également Étude TECOS et "Mises en garde et précautions" , Pancréatite).
• -Dans le cadre de la surveillance depuis la commercialisation, des réactions indésirables ont par ailleurs été constatées pour l'utilisation unique de la sitagliptine et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Étant donné que ces réactions ont été rapportées de façon volontaire et sont issues d'une population d'une taille inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent généralement pas être évalués de manière fiable. Réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatites aiguës incluant pancréatites hémorragiques avec des évolutions fatales et non fatales et pancréatites nécrosantes (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale incluant défaillance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse est nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies aériennes supérieures, naso-pharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• +Dans le cadre de la surveillance depuis la commercialisation, des réactions indésirables ont par ailleurs été constatées pour l'utilisation unique de la sitagliptine et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Étant donné que ces réactions ont été rapportées de façon volontaire et sont issues d'une population d'une taille inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent généralement pas être évalués de manière fiable. Réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" , Réactions d'hypersensibilité); pancréatites aiguës incluant pancréatites hémorragiques avec des évolutions fatales et non fatales et pancréatites nécrosantes (voir "Mises en garde et précautions" ); détérioration de la fonction rénale incluant défaillance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse est nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir "Mises en garde et précautions" ); infections des voies aériennes supérieures, naso-pharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• -·Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) (voir «Mises en garde et précautions»)
• -·éruption cutanée
• +-Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) (voir "Mises en garde et précautions" )
• +éruption cutanée
• -Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du cholestérol LDL, dépendantes de la dose, chez des patients sous ertugliflozine, ont été montrées. La modification moyenne, en pourcentage, du cholestérol LDL par rapport au début de l'étude, en proportion au placebo, était de 2,6% sous ertugliflozine 5 mg et de 5,4% sous ertugliflozine 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du cholestérol LDL dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).
• +Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, des augmentations du cholestérol LDL, dépendantes de la dose, chez des patients sous ertugliflozine, ont été montrées. La modification moyenne, en pourcentage, du cholestérol LDL par rapport au début de l'étude, en proportion au placebo, était de 2,6% sous ertugliflozine 5 mg et de 5,4% sous ertugliflozine 15 mg. Les valeurs moyennes initiales du cholestérol LDL dans l'ensemble des groupes de traitement se situaient dans une plage allant de 96,6 à 97,7 mg/dl (de 2,50 à 2,53 mmol/l).
• -Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 15 mg et de -0,21 g/dl (-1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2%, des patients sous ertugliflozine 5 mg, 0,4% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
• +Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs de l'hémoglobine par rapport au début de l'étude étaient de 0,46 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 5 mg, de 0,48 g/dl (3,5%) sous ertugliflozine 15 mg et de -0,21 g/dl (-1,4%) sous placebo. Les valeurs moyennes initiales de l'hémoglobine se situaient dans une plage allant de 13,90 à 14,00 g/dl pour l'ensemble des groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,2%, des patients sous ertugliflozine 5 mg, 0,4% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 0,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g/dl et supérieure à la limite normale supérieure. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
• -Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique, par rapport au début de l'étude, étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
• +Dans l'ensemble des trois études contrôlées par placebo, les modifications moyennes (en pourcentage) des valeurs du phosphate sérique par rapport au début de l'étude étaient de 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] sous placebo. Les valeurs moyennes initiales du phosphate sérique se situaient dans une plage allant de 3,53 à 3,54 mg/dl (de 1,14 à 1,14 mmol/l) dans l'ensemble des groupes de traitement. Dans une étude clinique réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale modérée, les modifications moyennes (en pourcentage) de phosphate sérique, par rapport au début de l'étude, étaient, à la semaine 26, de 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] sous ertugliflozine 5 mg, de 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] sous ertugliflozine 15 mg et de -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] sous placebo. La pertinence clinique de cette modification des valeurs de laboratoire n'est pas connue.
• -La fréquence des réactions indésirables en lien avec les valeurs de laboratoire chez les patients sous 100 mg de sitagliptine et chez les patients sous placebo était comparable. Dans les études cliniques, une légère augmentation des valeurs de leucocytes (environ 200 cellules/µl en comparaison au placebo, valeur initiale moyenne des leucocytes: environ 6600 cellules/µl) a été observée en raison de l'augmentation des neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais pas dans toutes. Ces modifications de paramètre de laboratoire ne sont pas jugées cliniquement significatives.
• -Pendant le traitement par sitagliptine, aucune modification cliniquement significative concernant les fonctions vitales ou concernant l'ECG (y compris l'intervalle QT) n'a été observée (voir «Mises en garde et précautions», Autres).
• +La fréquence des réactions indésirables en lien avec les valeurs de laboratoire chez les patients sous 100 mg de sitagliptine et chez les patients sous placebo était comparable. Dans les études cliniques, une légère augmentation des valeurs de leucocytes (environ 200 cellules/µl en comparaison au placebo, valeur initiale moyenne des leucocytes: environ 6600 cellules/µl) a été observée en raison de l'augmentation des neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais pas dans toutes. Ces modifications de paramètre de laboratoire ne sont pas jugées cliniquement significatives.
• +Pendant le traitement par sitagliptine, aucune modification cliniquement significative concernant les fonctions vitales ou concernant l'ECG (y compris l'intervalle QT) n'a été observée (voir "Mises en garde et précautions" , Autres).
• -Dans sept études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, 876 (25,7%) patients traités par ertugliflozine avaient 65 ans ou plus, 152 (4,5%) patients sous ertugliflozine avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir «Mises en garde et précautions», Déplétion volémique).
• +Dans sept études cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, 876 (25,7%) patients traités par ertugliflozine avaient 65 ans ou plus, 152 (4,5%) patients sous ertugliflozine avaient au moins 75 ans. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables en lien avec la déplétion volémique a été mise en évidence par rapport aux patients plus jeunes; ces effets ont été rapportés chez 2,2% des patients sous ertugliflozine 5 mg, 2,6% des patients sous ertugliflozine 15 mg et 1,1% des patients traités par le comparateur (voir "Mises en garde et précautions" , Déplétion volémique).
• -Dans des études cliniques contrôlées, réalisées chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. Il n'existe pas de données pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à des doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
• +Dans des études cliniques contrôlées, réalisées chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont généralement été bien tolérées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude, à la dose de 800 mg de sitagliptine. Il n'existe pas de données pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à des doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
• -Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. Une modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle à la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.
• +Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de doses uniques et de doses multiples d'ertugliflozine. Une modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose (EUG) quasi maximale, avec une EUG renforcée de façon incrémentielle à la dose de 15 mg par rapport à la dose de 5 mg. L'EUG renforcée est maintenue après administration de doses multiples. L'EUG ciblée avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.
• -Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg d'ertugliflozine (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et le placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucun prolongement de l'intervalle QTc n'a été observé.
• +Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo avec un comparateur actif, 42 sujets sains ont reçu une dose orale unique suprathérapeutique de 100 mg d'ertugliflozine (correspondant à 6,7 fois la dose maximale recommandée), de la moxifloxacine et le placebo. À la dose de 100 mg d'ertugliflozine, aucun prolongement de l'intervalle QTc n'a été observé.
• -Dans une étude portant sur des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine en monothérapie, les taux de glycémie observés au cours de la journée chez des patients ayant reçu quotidiennement de la sitagliptine 100 mg (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine étaient significativement plus bas par rapport aux patients ayant reçu le placebo associé à de la metformine (voir figure 1).
• -Figure 1: Profil de la glycémie plasmatique sur 24 heures après 4 semaines de traitement par la sitagliptine 50 mg deux fois par jour associée à la metformine ou par placebo associé à la metformine
• +Dans une étude portant sur des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine en monothérapie, les taux de glycémie observés au cours de la journée chez des patients ayant reçu quotidiennement de la sitagliptine 100 mg (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine étaient significativement plus bas par rapport aux patients ayant reçu le placebo associé à de la metformine (voir figure 1).
• +Figure 1: Profil de la glycémie plasmatique sur 24 heures après 4 semaines de traitement par la sitagliptine 50 mg deux fois par jour associée à la metformine ou par placebo associé à la metformine
• -Dans des études cliniques de phase III, d'une durée de 18 à 24 semaines, la fonction des cellules bêta de patients atteints de diabète de type 2 a été notablement améliorée grâce au traitement par 100 mg par jour de sitagliptine. Cet élément a été évalué par plusieurs marqueurs, dont le marqueur HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et des mesures de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose avec des prélèvements fréquents.
• -Dans des études de phase II, aucun effet glycémique supplémentaire n'a été atteint avec 50 mg de sitagliptine deux fois par jour en comparaison à la sitagliptine 100 mg une fois par jour.
• +Dans des études cliniques de phase III, d'une durée de 18 à 24 semaines, la fonction des cellules bêta de patients atteints de diabète de type 2 a été notablement améliorée grâce au traitement par 100 mg par jour de sitagliptine. Cet élément a été évalué par plusieurs marqueurs, dont le marqueur HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et des mesures de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose avec des prélèvements fréquents.
• +Dans des études de phase II, aucun effet glycémique supplémentaire n'a été atteint avec 50 mg de sitagliptine deux fois par jour en comparaison à la sitagliptine 100 mg une fois par jour.
• -Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo portant sur des patients atteints d'hypertension et traités par un ou plusieurs antihypertenseurs (incluant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes de l'angiotensine II, des inhibiteurs du canal calcique, des bêtabloquants et des diurétiques), l'administration concomitante de sitagliptine a généralement été bien tolérée. Chez ces patients, la sitagliptine a eu un effet hypotenseur modéré; une dose de 100 mg de sitagliptine par jour a entraîné une baisse de 24 heures de la pression artérielle systolique ambulatoire moyenne d'environ 2 mmHg, en comparaison au placebo. Chez les sujets avec une pression artérielle normale, aucun effet hypotenseur n'a été observé.
• +Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo portant sur des patients atteints d'hypertension et traités par un ou plusieurs antihypertenseurs (incluant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes de l'angiotensine II, des inhibiteurs du canal calcique, des bêtabloquants et des diurétiques), l'administration concomitante de sitagliptine a généralement été bien tolérée. Chez ces patients, la sitagliptine a eu un effet hypotenseur modéré; une dose de 100 mg de sitagliptine par jour a entraîné une baisse de 24 heures de la pression artérielle systolique ambulatoire moyenne d'environ 2 mmHg, en comparaison au placebo. Chez les sujets avec une pression artérielle normale, aucun effet hypotenseur n'a été observé.
• -Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo, 79 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine, une dose de 800 mg de sitagliptine (correspondant à 8 fois la dose recommandée) ou un placebo. À la dose recommandée de 100 mg, aucun effet n'a été observé sur l'intervalle QTc à la concentration plasmatique maximale ou à tout autre moment de l'étude. Après l'administration de la dose de 800 mg, l'augmentation maximale de la modification moyenne de l'intervalle QTc corrigée par placebo, par rapport à la valeur initiale, 3 heures après l'administration de la dose, était de 8,0 ms. Cette légère augmentation n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Lors de l'administration de la dose de 800 mg, les concentrations plasmatiques maximales de sitagliptine étaient environ 11 fois supérieures aux concentrations maximales après une dose de 100 mg.
• -Chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant reçu quotidiennement 100 mg de sitagliptine (N=81) ou 200 mg de sitagliptine (N=63), aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été constatée sur la base des données de l'ECG réalisé au moment où la concentration plasmatique maximale attendue a été atteinte.
• +Dans une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo, 79 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine, une dose de 800 mg de sitagliptine (correspondant à 8 fois la dose recommandée) ou un placebo. À la dose recommandée de 100 mg, aucun effet n'a été observé sur l'intervalle QTc à la concentration plasmatique maximale ou à tout autre moment de l'étude. Après l'administration de la dose de 800 mg, l'augmentation maximale de la modification moyenne de l'intervalle QTc corrigée par placebo, par rapport à la valeur initiale, 3 heures après l'administration de la dose, était de 8,0 ms. Cette légère augmentation n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Lors de l'administration de la dose de 800 mg, les concentrations plasmatiques maximales de sitagliptine étaient environ 11 fois supérieures aux concentrations maximales après une dose de 100 mg.
• +Chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant reçu quotidiennement 100 mg de sitagliptine (N=81) ou 200 mg de sitagliptine (N=63), aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été constatée sur la base des données de l'ECG réalisé au moment où la concentration plasmatique maximale attendue a été atteinte.
• -Études sur le contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2
• +Études sur le contrôle glycémique chez des patients atteints de diabète de type 2
• -Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de 5 mg d'ertugliflozine ou de 15 mg d'ertugliflozine en association avec 100 mg de sitagliptine par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: ertugliflozine 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, une fois par jour en complément du traitement de fond en cours à base de metformine.
• -À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg, par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 5). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En outre, le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.
• -Tableau 5: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*
• - Ertugliflozine 5 mg Sitagliptine 100 mg Ertugliflozine 5 mg + sitagliptine 100 mg
• -HbA1c (%) N = 250 N = 247 N = 243
• -Valeur au début de l'étude (moyenne) 8,6 8,5 8,6
• -Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -1,0 -1,1 -1,5
• -Différence par rapport à la sitagliptine l'ertugliflozine 5 mg -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -0,3)
• -(Moyenne LS†, IC à 95%)
• -Patients [N (%)] avec HbA1c <7% 66 (26,4) 81 (32,8) 127 (52,3) §
• -Glycémie à jeun (mg/dl) N = 250 N = 247 N = 243
• -Valeur au début de l'étude (moyenne) 184,1 177,4 183,8
• -Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -35,7 -25,6 -44,0
• -Différence par rapport à la sitagliptine l'ertugliflozine 5 mg (Moyenne LS†, IC à 95%) -18,4‡ (-24,0; -12,8) -8,2¶ (-13,8; -2,7)
• -Poids corporel (kg) N = 250 N = 247 N = 243
• -Valeur au début de l'étude (moyenne) 88,6 89,8 89,5
• -Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -2,7 -0,7 -2,5
• -Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne LS†, IC à 95%) -1,8‡ (-2,5; -1,2)
• -Pression artérielle systolique (mmHg) N = 250 N = 247 N = 243
• -Valeur au début de l'étude (moyenne) 129,7 128,3 130,2
• -Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -3,9 -0,7 -3,4
• -Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne LS†, IC à 95%) -2,8¶ (-4,7; -0,8)
• +Au total, 1233 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de 5 mg d'ertugliflozine ou de 15 mg d'ertugliflozine en association avec 100 mg de sitagliptine par rapport aux principes actifs individuels. Des patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour) ont été randomisés dans un des cinq bras de traitement actif: ertugliflozine 5 mg ou 15 mg, sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, une fois par jour en complément du traitement de fond en cours à base de metformine.
• +À la semaine 26, une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été démontrée sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg, par rapport aux principes actifs individuels (voir Tableau 5). Plus de patients ont atteint un taux d'HbA1c <7% sous ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg que sous traitement par les principes actifs individuels. En outre, le traitement par l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine 100 mg a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique en comparaison à la sitagliptine 100 mg.
• +Tableau 5: Résultats à la semaine 26 d'une étude factorielle sur l'ertugliflozine et la sitagliptine en traitement complémentaire à la metformine par rapport à chacun des principes actifs individuels*
• + Ertugliflozine 5 mg Sitagliptine 100 mg Ertugliflozine 5 mg +
• + sitagliptine 100 mg
• +HbA1c (%) N = 250 N = 247 N = 243
• +Valeur au début de l'étude 8,6 8,5 8,6
• +(moyenne)
• +Modification par rapport au -1,0 -1,1 -1,5
• +début de l'étude (moyenne LS†)
• +Différence par rapport àla -0,4‡ (-0,6; -0,3)-0,5‡
• +sitagliptinel'ertugliflozine 5 (-0,6; -0,3)
• +mg
• +(Moyenne LS†, IC à 95%)
• +Patients [N (%)] avec HbA1c <7% 66 (26,4) 81 (32,8) 127 (52,3) §
• +Glycémie à jeun (mg/dl) N = 250 N = 247 N = 243
• +Valeur au début de l'étude 184,1 177,4 183,8
• +(moyenne)
• +Modification par rapport au -35,7 -25,6 -44,0
• +début de l'étude (moyenne LS†)
• +Différence par rapport àla -18,4‡ (-24,0;
• +sitagliptinel'ertugliflozine 5 -12,8)-8,2¶ (-13,8;
• +mg(Moyenne LS†, IC à 95%) -2,7)
• +Poids corporel (kg) N = 250 N = 247 N = 243
• +Valeur au début de l'étude 88,6 89,8 89,5
• +(moyenne)
• +Modification par rapport au -2,7 -0,7 -2,5
• +début de l'étude (moyenne LS†)
• +Différence par rapport à la -1,8‡ (-2,5; -1,2)
• +sitagliptine(moyenne LS†, IC à
• +95%)
• +Pression artérielle systolique N = 250 N = 247 N = 243
• +(mmHg)
• +Valeur au début de l'étude 129,7 128,3 130,2
• +(moyenne)
• +Modification par rapport au -3,9 -0,7 -3,4
• +début de l'étude (moyenne LS†)
• +Différence par rapport à la -2,8¶ (-4,7; -0,8)
• +sitagliptine(moyenne LS†, IC à
• +95%)
• + 
• -Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.
• +Au total, 463 patients atteints de diabète de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine (≥1500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine.
• - Ertugliflozine 5 mg Placebo
• -HbA1c (%) N = 156 N = 153
• -Valeur au début de l'étude (moyenne) 8,1 8,0
• -Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -0,8 -0,1
• -Différence par rapport au placebo (moyenne LS†, IC à 95%) -0,7‡ (-0,9; -0,5)
• -Patients [N (%)] avec HbA1c <7% 50 (32,1)§ 26 (17,0)
• -Glycémie à jeun (mg/dl) N = 156 N = 153
• -Valeur au début de l'étude (moyenne) 167,7 169,6
• -Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -26,9 -1,8
• -Différence par rapport au placebo (moyenne LS†, IC à 95%) -25,2‡ (-32,8; -17,5)
• -Poids corporel (kg) N = 156 N = 153
• -Valeur au début de l'étude (moyenne) 87,6 86,5
• -Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -3,3 -1,3
• -Différence par rapport au placebo (moyenne LS†, IC à 95%) -2,0‡ (-2,6; -1,4)
• -Pression artérielle systolique (mmHg) N = 156 N = 153
• -Valeur au début de l'étude (moyenne) 132,1 130,2
• -Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -3,8 -0,9
• -Différence par rapport au placebo (moyenne LS†, IC à 95%) -2,9¶ (-5,4; -0,5)
• + Ertugliflozine 5 mg Placebo
• +HbA1c (%) N = 156 N = 153
• +Valeur au début de l'étude (moyenne) 8,1 8,0
• +Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -0,8 -0,1
• +Différence par rapport au placebo (moyenne LS†, IC à 95%) -0,7‡ (-0,9; -0,5)
• +Patients [N (%)] avec HbA1c <7% 50 (32,1)§ 26 (17,0)
• +Glycémie à jeun (mg/dl) N = 156 N = 153
• +Valeur au début de l'étude (moyenne) 167,7 169,6
• +Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -26,9 -1,8
• +Différence par rapport au placebo (moyenne LS†, IC à 95%) -25,2‡ (-32,8; -17,5)
• +Poids corporel (kg) N = 156 N = 153
• +Valeur au début de l'étude (moyenne) 87,6 86,5
• +Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -3,3 -1,3
• +Différence par rapport au placebo (moyenne LS†, IC à 95%) -2,0‡ (-2,6; -1,4)
• +Pression artérielle systolique (mmHg) N = 156 N = 153
• +Valeur au début de l'étude (moyenne) 132,1 130,2
• +Modification par rapport au début de l'étude (moyenne LS†) -3,8 -0,9
• +Différence par rapport au placebo (moyenne LS†, IC à 95%) -2,9¶ (-5,4; -0,5)
• + 
• -Événements cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie (étude VERTIS-CV)
• +Événements cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une affection cardiovasculaire établie (étude VERTIS-CV)
• -L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique stable établie a été évalué dans l'étude VERTIS-CV, une étude multicentrique, multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, basée sur les événements. L'étude a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables graves (Major Adverse Cardiac Event, MACE) entre l'ertugliflozine et le placebo. Les deux groupes ont été traités dans l'étude selon les directives thérapeutiques actuelles.
• -Au total, 8246 patients ont été randomisés (ertugliflozine 5 mg N=2752, ertugliflozine 15 mg N=2747 ou placebo N=2747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. Environ 88% de la population de l'étude était caucasienne, 6% asiatique et 3% noire. L'âge moyen était de 64 ans et environ 70% étaient des hommes.
• -À l'inclusion, tous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7%). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne à l'inclusion était de 8,2% et le DFGe moyen était de 76 ml/min/1,73 m2. À l'inclusion, les patients étaient traités par un (32%) ou plusieurs (67%) antidiabétiques, dont la metformine (76%), l'insuline (47%), les sulfonylurées (41%), les inhibiteurs de la DPP-4 (11%) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (3%).
• -À l'inclusion, presque tous les patients (99%) avaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie, dont: des antécédents documentés de coronaropathie (76%), de maladie cérébrovasculaire (23%) ou d'artériopathie périphérique (19%). Environ 24% des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque (IC). À l'inclusion, la pression systolique moyenne était de 133 mmHg, la pression diastolique moyenne était de 77 mmHg, le taux moyen de LDL était de 89 mg/dl et le taux moyen de HDL de 44 mg/dl. À l'inclusion, environ 81% des patients étaient traités par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 69% par des bêtabloquants, 43% par des diurétiques, 82% par des statines, 4% par l'ézétimibe et 89% par des antiagrégants plaquettaires.
• +L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique stable établie a été évalué dans l'étude VERTIS-CV, une étude multicentrique, multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, basée sur les événements. L'étude a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables graves (Major Adverse Cardiac Event, MACE) entre l'ertugliflozine et le placebo. Les deux groupes ont été traités dans l'étude selon les directives thérapeutiques actuelles.
• +Au total, 8246 patients ont été randomisés (ertugliflozine 5 mg N=2752, ertugliflozine 15 mg N=2747 ou placebo N=2747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. Environ 88% de la population de l'étude était caucasienne, 6% asiatique et 3% noire. L'âge moyen était de 64 ans et environ 70% étaient des hommes.
• +À l'inclusion, tous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7%). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne à l'inclusion était de 8,2% et le DFGe moyen était de 76 ml/min/1,73 m2. À l'inclusion, les patients étaient traités par un (32%) ou plusieurs (67%) antidiabétiques, dont la metformine (76%), l'insuline (47%), les sulfonylurées (41%), les inhibiteurs de la DPP-4 (11%) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (3%).
• +À l'inclusion, presque tous les patients (99%) avaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie, dont: des antécédents documentés de coronaropathie (76%), de maladie cérébrovasculaire (23%) ou d'artériopathie périphérique (19%). Environ 24% des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque (IC). À l'inclusion, la pression systolique moyenne était de 133 mmHg, la pression diastolique moyenne était de 77 mmHg, le taux moyen de LDL était de 89 mg/dl et le taux moyen de HDL de 44 mg/dl. À l'inclusion, environ 81% des patients étaient traités par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 69% par des bêtabloquants, 43% par des diurétiques, 82% par des statines, 4% par l'ézétimibe et 89% par des antiagrégants plaquettaires.
• -Le taux d'incidence des MACE était semblable chez les patients traités par l'ertugliflozine et chez les patients ayant reçu le placebo. Le hazard ratio estimé des MACE associés à l'ertugliflozine par rapport au placebo était de 0,97 pour un intervalle de confiance de 95,6% (0,85, 1,11). La limite supérieure de cet intervalle de confiance excluait un risque supérieur à 1,3 (Tableau 7). Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et de 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les groupes de doses combinées.
• -Tableau 7: Analyse des MACE et de ses composants et de l'hospitalisation en cas d'insuffisance cardiaque de l'étude VERTIS-CV*
• - Placebo (N=2747) Ertugliflozine (N=5499)
• -Critère d'évaluation† N (%) Taux d'événements (pour 100 personnes-années) N (%) Taux d'événements (pour 100 personnes-années) Hazard ratio vs placebo (IC) ‡
• -MACE (décès d'origine CV, IM non fatal ou AVC non fatal) 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 (0,85, 1,11)
• -IM non fatal 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04 (0,86, 1,27)
• -AVC non fatal 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00 (0,76, 1,32)
• -Décès d'origine CV 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92 (0,77, 1,11)
• +Le taux d'incidence des MACE était semblable chez les patients traités par l'ertugliflozine et chez les patients ayant reçu le placebo. Le hazard ratio estimé des MACE associés à l'ertugliflozine par rapport au placebo était de 0,97 pour un intervalle de confiance de 95,6% (0,85, 1,11). La limite supérieure de cet intervalle de confiance excluait un risque supérieur à 1,3 (Tableau 7). Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et de 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les groupes de doses combinées.
• +Tableau 7: Analyse des MACE et de ses composants et de l'hospitalisation en cas d'insuffisance cardiaque de l'étude VERTIS-CV*
• + Placebo (N=2747) Ertugliflozine
• + (N=5499)
• +Critère d'évaluation N (%) Taux d'événements N (%) Taux d'événements Hazard ratio vs
• +† (pour 100 personnes- (pour 100 personnes- placebo(IC) ‡
• + années) années)
• +MACE (décès d'origin 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97(0,85, 1,11)
• +e CV, IM non fatal
• +ou AVC non fatal)
• +IM non fatal 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04(0,86, 1,27)
• +AVC non fatal 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00(0,76, 1,32)
• +Décès d'origine CV 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77, 1,11)
• + 
• +
• -† Le critère MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et chez les sujets qui ont arrêté le médicament de l'étude avant la fin de celle-ci, les événements survenus plus de 365 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère d'évaluation.
• +† Le critère MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et chez les sujets qui ont arrêté le médicament de l'étude avant la fin de celle-ci, les événements survenus plus de 365 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère d'évaluation.
• -L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était une étude randomisée réalisée chez 14'671 patients de la population en intention de traiter ayant des valeurs d'HbA1c comprises entre ≥6,5 et 8,0% et présentant une maladie cardiovasculaire avérée. Les patients ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (7332) (ou 50 mg par jour lorsque la valeur initiale du DFGe était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) soit un placebo (7339), en complément de leur traitement habituel avec des valeurs cibles conformes aux normes régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. La population étudiée comprenait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était une étude randomisée réalisée chez 14'671 patients de la population en intention de traiter ayant des valeurs d'HbA1c comprises entre ≥6,5 et 8,0% et présentant une maladie cardiovasculaire avérée. Les patients ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (7332) (ou 50 mg par jour lorsque la valeur initiale du DFGe était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) soit un placebo (7339), en complément de leur traitement habituel avec des valeurs cibles conformes aux normes régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. La population étudiée comprenait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• -Après un temps de suivi médian de trois ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel chez les patients atteints de diabète de type 2, n'a augmenté ni le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs ni le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (voir Tableau 8).
• -Tableau 8: Taux de résultat pour les événements cardiovasculaires et événements secondaires importants
• - Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard ratio (IC à 95%) Valeur de p†
• -N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années* N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années*
• -Analyse de la population en intention de traiter
• -Nombre de patients 7332 7339 0,98 (0,89-1,08) <0,001
• -Critère d'évaluation primaire composé (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation due à une angine de poitrine instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• -Critère d'évaluation secondaire composé (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001
• -Événements secondaires
• -Décès d'origine cardiovasculaire 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• -Tous les infarctus du myocarde (fatals ou non fatals) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487
• -Tous les accidents vasculaires cérébraux (fatals ou non fatals) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760
• -Hospitalisation due à une angine de poitrine instable 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419
• -Décès toutes causes confondues 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875
• -Hospitalisation pour insuffisance cardiaque‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983
• +Après un temps de suivi médian de trois ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel chez les patients atteints de diabète de type 2, n'a augmenté ni le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs ni le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (voir Tableau 8).
• +Tableau 8: Taux de résultat pour les événements cardiovasculaires et événements secondaires importants
• + Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard ratio(IC à Valeur de p†
• + 95%)
• +N (%) Taux d'incidence N (%) Taux d'incidence
• + pour 100 patients-an pour 100 patients-an
• + nées* nées*
• +Analyse de la
• +population en
• +intention de traiter
• +Nombre de patients 7332 7339 0,98 (0,89-1,08) <0,001
• +Critère d'évaluation 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• + primaire composé(dé
• +cès d'origine
• +cardiovasculaire,
• +infarctus du myocard
• +e non fatal, acciden
• +t vasculaire cérébra
• +l non fatal ou
• +hospitalisation due
• +à une angine de
• +poitrine instable)
• +Critère d'évaluation 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001
• + secondaire composé(
• +décès d'origine
• +cardiovasculaire,
• +infarctus du myocard
• +e non fatal ou
• +accident vasculaire
• +cérébral non fatal)
• +Événements secondair
• +es
• +Décès d'origine 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• +cardiovasculaire
• +Tous les infarctus 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487
• +du myocarde (fatals
• +ou non fatals)
• +Tous les accidents 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760
• +vasculaires cérébrau
• +x (fatals ou non
• +fatals)
• +Hospitalisation due 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419
• +à une angine de
• +poitrine instable
• +Décès toutes causes 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875
• +confondues
• +Hospitalisation 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983
• +pour insuffisance
• +cardiaque‡
• + 
• +
• -La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (Cmax) plasmatique moyenne étaient, respectivement, de 398 ng∙h/ml et 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour, et de 1193 ng∙h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.
• +La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était comparable chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC moyenne et la concentration maximale (Cmax) plasmatique moyenne étaient, respectivement, de 398 ng-h/ml et 81,3 ng/ml pour 5 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour, et de 1193 ng-h/ml et 268 ng/ml pour 15 mg d'ertugliflozine administrés une fois par jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours lors d'une prise d'ertugliflozine une fois par jour. L'ertugliflozine n'a pas une pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule à hauteur de 1,1 à 1,4 fois la dose dans le plasma en cas d'administration multiple.
• -La pharmacocinétique de la sitagliptine a été analysée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée, avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après l'administration de la dose. L'ASC plasmatique de la sitagliptine augmentait proportionnellement à la dose. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8,52 μM•hr, la Cmax de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t1/2) de 12,4 heures. À l'état d'équilibre, la sitagliptine s'accumulait à la hauteur de 1,14 fois en comparaison à la première prise de 100 mg. La variabilité intraindividuelle et interindividuelle de l'ASC de la sitagliptine était faible (coefficient de variation de 5,8% à 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2.
• +La pharmacocinétique de la sitagliptine a été analysée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée, avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après l'administration de la dose. L'ASC plasmatique de la sitagliptine augmentait proportionnellement à la dose. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8,52 μM•hr, la Cmax de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t1/2) de 12,4 heures. À l'état d'équilibre, la sitagliptine s'accumulait à la hauteur de 1,14 fois en comparaison à la première prise de 100 mg. La variabilité intraindividuelle et interindividuelle de l'ASC de la sitagliptine était faible (coefficient de variation de 5,8% à 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2.
• -Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (Tmax médian) après administration. L'ASC et la Cmax plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.
• +Après la prise orale d'une dose unique de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine en condition de jeûne, les concentrations plasmatiques maximales d'ertugliflozine sont atteintes au bout de 1 heure (Tmax médian) après administration. L'ASC et la Cmax plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à la prise d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.
• -Le volume moyen de distribution de l'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était comprise entre 1,0 - 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.
• +Le volume moyen de distribution de l'ertugliflozine à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse est de 85,5 l. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendant de la concentration plasmatique d'ertugliflozine (la fourchette de concentration étudiée était comprise entre 1,0 - 10,0 µg/ml). La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.
• -Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
• +Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
• -La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [14C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine, 43,9% de la dose a été excrétée sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces, 33,8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à l'hydrolyse en substance mère.
• +La clairance plasmatique systémique moyenne après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant une fonction rénale normale était de 16,6 heures selon les estimations basées sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [14C]-ertugliflozine en solution à des sujets sains, environ 40,9% de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et 50,2% dans l'urine. 1,5% de la dose d'ertugliflozine a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine, 43,9% de la dose a été excrétée sous forme de métabolites glucuronides et 1,1% sous forme de métabolites oxydatifs. Dans les fèces, 33,8% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée d'ertugliflozine, ce qui est probablement lié à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronides et par la suite à l'hydrolyse en substance mère.
• -Après administration d'une dose orale de [14C]-sitagliptine à des sujets sains, environ 100% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13%) ou dans l'urine (87%) en une semaine. La demi-vie terminale apparente t1/2 après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures et la clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.
• +Après administration d'une dose orale de [14C]-sitagliptine à des sujets sains, environ 100% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13%) ou dans l'urine (87%) en une semaine. La demi-vie terminale apparente t1/2 après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures et la clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.
• -Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine après administration de Steglujan à des patients atteints d'insuffisance rénale n'a été réalisée (voir «Posologie/Mode d'emploi», Patients présentant une insuffisance rénale).
• +Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine après administration de Steglujan à des patients atteints d'insuffisance rénale n'a été réalisée (voir "Posologie/Mode d'emploi" , Patients présentant une insuffisance rénale).
• -Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg d'ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.
• -L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (évaluée en fonction du DFGe), après administration d'une dose unique de 15 mg d'ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée par 1,6, 1,7 et 1,6 par rapport à celle des sujets ayant une fonction rénale normale.
• +L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures a diminué en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir "Mises en garde et précautions" , Insuffisance rénale). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• -Chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2, les augmentations de l'ASC plasmatique de la sitagliptine n'étaient pas cliniquement pertinentes (facteur de multiplication inférieur à 2). Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, avec un DFGe allant de 30 à <45 ml/min/1,73 m2, une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris les patients atteints d'une IRT sous hémodialyse, une augmentation d'environ 4 fois par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale a été observée. La sitagliptine a pu être éliminée par hémodialyse dans une mesure restreinte (13,5% lors d'une hémodialyse de 3 à 4 heures qui a commencé 4 heures après l'administration du médicament).
• +Chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2, les augmentations de l'ASC plasmatique de la sitagliptine n'étaient pas cliniquement pertinentes (facteur de multiplication inférieur à 2). Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, avec un DFGe allant de 30 à <45 ml/min/1,73 m2, une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris les patients atteints d'une IRT sous hémodialyse, une augmentation d'environ 4 fois par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale a été observée. La sitagliptine a pu être éliminée par hémodialyse dans une mesure restreinte (13,5% lors d'une hémodialyse de 3 à 4 heures qui a commencé 4 heures après l'administration du médicament).
• -Après administration d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine, l'ASC et la Cmax moyennes de la sitagliptine ont augmenté d'un facteur d'environ 1,21 et 1,13 respectivement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score 7 à 9 de Child-Pugh) par rapport au groupe témoin sain. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Après administration d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine, l'ASC et la Cmax moyennes de la sitagliptine ont augmenté d'un facteur d'environ 1,21 et 1,13 respectivement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score 7 à 9 de Child-Pugh) par rapport au groupe témoin sain. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• -Des doses uniques d'ertugliflozine de 5 ou 50 mg/kg ont été bien tolérées chez des chiens beagle mâles et femelles (ce qui correspond à environ 180 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 15 mg/jour sur la base de l'ASC). Néanmoins, une dose de 500 mg/kg a entraîné des vomissements.
• -Des études de toxicité en administration répétée de doses par voie orale ont été menées chez des souris, des rats et des chiens pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les effets indésirables étaient généralement observés à des expositions supérieures ou égales à 77 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour. La plupart des effets toxiques étaient cohérents avec la pharmacologie de l'ertugliflozine liée à l'excrétion forcée de glucose par l'urine et comprenaient une diminution du poids corporel et du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, une déshydratation, une baisse du glucose sérique et des augmentations d'autres paramètres sériques reflétant un accroissement du métabolisme protéique, de la gluconéogenèse et des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications urinaires telles que polyurie, glycosurie et calciurie. Les changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou à la calciurie et observés uniquement chez les rongeurs incluaient une dilatation tubulaire rénale, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation des os trabéculaires (chez le rat). Aucun effet indésirable toxique n'a été mis en évidence chez le chien à une exposition correspondant à 379 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour.
• +Des doses uniques d'ertugliflozine de 5 ou 50 mg/kg ont été bien tolérées chez des chiens beagle mâles et femelles (ce qui correspond à environ 180 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 15 mg/jour sur la base de l'ASC). Néanmoins, une dose de 500 mg/kg a entraîné des vomissements.
• +Des études de toxicité en administration répétée de doses par voie orale ont été menées chez des souris, des rats et des chiens pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les effets indésirables étaient généralement observés à des expositions supérieures ou égales à 77 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour. La plupart des effets toxiques étaient cohérents avec la pharmacologie de l'ertugliflozine liée à l'excrétion forcée de glucose par l'urine et comprenaient une diminution du poids corporel et du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, une déshydratation, une baisse du glucose sérique et des augmentations d'autres paramètres sériques reflétant un accroissement du métabolisme protéique, de la gluconéogenèse et des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications urinaires telles que polyurie, glycosurie et calciurie. Les changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou à la calciurie et observés uniquement chez les rongeurs incluaient une dilatation tubulaire rénale, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation des os trabéculaires (chez le rat). Aucun effet indésirable toxique n'a été mis en évidence chez le chien à une exposition correspondant à 379 fois l'exposition humaine (ASC) à la MRHD de 15 mg/jour.
• -Dans une série d'études de toxicité avec une administration répétée du médicament chez le chien, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été analysées pendant une durée allant jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement à une dose de 10 mg/kg/jour correspondant à environ 6 fois la dose de 100 mg/jour recommandée chez les personnes adultes, aucun effet n'a été constaté. Chez les chiens traités par 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques transitoires en lien avec le traitement, tels que respiration bouche ouverte, salivation, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée, sont apparus. De plus, dans le cadre des études de toxicité de 14 et de 27 semaines à une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence des muscles squelettiques minime à légère a été observée sur le plan histologique. Dans l'étude de toxicité de 53 semaines, aucune dégénérescence des muscles squelettiques n'a cependant été constatée, ce qui indique qu'il s'agissait d'un effet non reproductible ou que cette modification n'est pas réapparue lors d'un traitement plus long. L'exposition systémique dans la fourchette de la DSE relevée dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour) se situait dans la fourchette de l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg/jour. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques issues de l'étude de 53 semaines.
• -D'autres études portant sur la toxicité orale ont été conduites pendant trois mois chez des singes cynomolgus et rhésus. L'étude de 3 mois chez les singes rhésus visait à analyser le potentiel de la sitagliptine pour des lésions cutanées ou la toxicité rénale; l'évaluation se limitait à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de sitagliptine (28 fois l'exposition systémique d'une dose journalière de 100 mg). Aucune anomalie ante mortem ou post mortem liée au traitement n'a été trouvée.
• -Dans l'étude de toxicité orale de 3 mois réalisée sur les singes cynomolgus, une évaluation de routine complète a été réalisée. Les animaux ont reçu une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de sitagliptine (27 fois l'exposition systémique d'une dose journalière de 100 mg). Aucune anomalie ante mortem ou post mortem liée au traitement n'a été trouvée.
• +Dans une série d'études de toxicité avec une administration répétée du médicament chez le chien, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été analysées pendant une durée allant jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement à une dose de 10 mg/kg/jour correspondant à environ 6 fois la dose de 100 mg/jour recommandée chez les personnes adultes, aucun effet n'a été constaté. Chez les chiens traités par 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques transitoires en lien avec le traitement, tels que respiration bouche ouverte, salivation, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée, sont apparus. De plus, dans le cadre des études de toxicité de 14 et de 27 semaines à une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence des muscles squelettiques minime à légère a été observée sur le plan histologique. Dans l'étude de toxicité de 53 semaines, aucune dégénérescence des muscles squelettiques n'a cependant été constatée, ce qui indique qu'il s'agissait d'un effet non reproductible ou que cette modification n'est pas réapparue lors d'un traitement plus long. L'exposition systémique dans la fourchette de la DSE relevée dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour) se situait dans la fourchette de l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg/jour. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques issues de l'étude de 53 semaines.
• +D'autres études portant sur la toxicité orale ont été conduites pendant trois mois chez des singes cynomolgus et rhésus. L'étude de 3 mois chez les singes rhésus visait à analyser le potentiel de la sitagliptine pour des lésions cutanées ou la toxicité rénale; l'évaluation se limitait à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de sitagliptine (28 fois l'exposition systémique d'une dose journalière de 100 mg). Aucune anomalie ante mortem ou post mortem liée au traitement n'a été trouvée.
• +Dans l'étude de toxicité orale de 3 mois réalisée sur les singes cynomolgus, une évaluation de routine complète a été réalisée. Les animaux ont reçu une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de sitagliptine (27 fois l'exposition systémique d'une dose journalière de 100 mg). Aucune anomalie ante mortem ou post mortem liée au traitement n'a été trouvée.
• -Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par l'ertugliflozine n'a été observée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition humaine, sur la base de l'ASC, à la MRHD de 15 mg/jour). Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes bénins au niveau de la médullosurrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette observation a été attribuée à une malabsorption des carbohydrates entraînant une altération de l'homéostasie du calcium, phénomène connu pour d'autres inhibiteurs du SGLT2. Ce résultat n'a pas été considéré comme posant un risque pertinent pour l'être humain. La dose sans effet observé (DSE) concernant les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois l'exposition humaine à la dose MRHD de 15 mg/jour).
• +Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par l'ertugliflozine n'a été observée à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition humaine, sur la base de l'ASC, à la MRHD de 15 mg/jour). Lors de l'étude de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes bénins au niveau de la médullosurrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette observation a été attribuée à une malabsorption des carbohydrates entraînant une altération de l'homéostasie du calcium, phénomène connu pour d'autres inhibiteurs du SGLT2. Ce résultat n'a pas été considéré comme posant un risque pertinent pour l'être humain. La dose sans effet observé (DSE) concernant les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois l'exposition humaine à la dose MRHD de 15 mg/jour).
• -La sitagliptine s'est avérée non carcinogène chez les souris lors de l'administration orale de la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour pendant 2 ans. Une étude de carcinogénicité a été conduite pendant deux ans chez des rats mâles et femelles qui ont reçu des doses par voie orale de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation de l'apparition d'adénomes des cellules hépatiques et de carcinomes chez les rats mâles recevant de fortes doses et de carcinomes hépatiques chez les rats femelles recevant des fortes doses a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'humain de 100 mg/jour, cette dose chez les rats était environ 58 fois supérieure à l'exposition humaine. Cette dose a été associée à une hépatotoxicité dans les études conduites sur des rats. La dose sans effet observé pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que l'hépatotoxicité était corrélée à l'induction d'une néoplasie hépatique chez les rats, il est supposé que la fréquence accrue des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité chronique hépatique à ces fortes doses. La pertinence clinique de ces résultats pour l'homme est inconnue.
• +La sitagliptine s'est avérée non carcinogène chez les souris lors de l'administration orale de la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour pendant 2 ans. Une étude de carcinogénicité a été conduite pendant deux ans chez des rats mâles et femelles qui ont reçu des doses par voie orale de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation de l'apparition d'adénomes des cellules hépatiques et de carcinomes chez les rats mâles recevant de fortes doses et de carcinomes hépatiques chez les rats femelles recevant des fortes doses a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'humain de 100 mg/jour, cette dose chez les rats était environ 58 fois supérieure à l'exposition humaine. Cette dose a été associée à une hépatotoxicité dans les études conduites sur des rats. La dose sans effet observé pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que l'hépatotoxicité était corrélée à l'induction d'une néoplasie hépatique chez les rats, il est supposé que la fréquence accrue des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité chronique hépatique à ces fortes doses. La pertinence clinique de ces résultats pour l'homme est inconnue.
• -Dans l'étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, des rats mâles et femelles ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine à la MRHD de 15 mg/jour sur la base de l'ASC).
• -Dans des études portant sur le développement embryofœtal, l'ertugliflozine (50, 100 et 250 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rates du 6e au 17e jour de gestation et à des lapines du 7e au 19e jour de gestation. Chez les rats, lors des expositions maternelles qui, sur la base de l'ASC, correspondaient à 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, l'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement. Chez le rat, à une dose toxique pour la mère (250 mg/kg/jour) à une exposition maternelle correspondant à 510 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, une légère baisse de la viabilité fœtale, un poids corporel maternel plus faible, une augmentation de l'incidence des malformations viscérales (défaut septal ventriculaire membraneux) et des modifications squelettiques ont été observés. L'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement des lapins à une exposition maternelle correspondant à 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC.
• -Lors de l'étude de développement prénatal et postnatal, une diminution de la croissance et du développement postnataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la rate du 6e jour de la gestation au 21e jour de la lactation à une dose ≥100 mg/kg/jour (dose estimée à 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).
• -L'administration orale d'ertugliflozine chez des rats juvéniles à partir du 21e jour et jusqu'au 90e jour après la naissance a entraîné, à partir de la dose de 5 mg/kg (13 fois l'exposition humaine) une augmentation du poids des reins, une dilatation tubulaire rénale et pelvienne-rénale et une minéralisation rénale. Ces effets indésirables n'ont pas complètement disparu au cours d'une phase de récupération d'un mois sans traitement. Des effets similaires se sont également manifestés chez des souris et des rats adultes.
• +Dans l'étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, des rats mâles et femelles ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine à la MRHD de 15 mg/jour sur la base de l'ASC).
• +Dans des études portant sur le développement embryofœtal, l'ertugliflozine (50, 100 et 250 mg/kg/jour) a été administrée par voie orale à des rates du 6e au 17e jour de gestation et à des lapines du 7e au 19e jour de gestation. Chez les rats, lors des expositions maternelles qui, sur la base de l'ASC, correspondaient à 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, l'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement. Chez le rat, à une dose toxique pour la mère (250 mg/kg/jour) à une exposition maternelle correspondant à 510 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, une légère baisse de la viabilité fœtale, un poids corporel maternel plus faible, une augmentation de l'incidence des malformations viscérales (défaut septal ventriculaire membraneux) et des modifications squelettiques ont été observés. L'ertugliflozine n'a pas entraîné de troubles du développement des lapins à une exposition maternelle correspondant à 1069 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC.
• +Lors de l'étude de développement prénatal et postnatal, une diminution de la croissance et du développement postnataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la rate du 6e jour de la gestation au 21e jour de la lactation à une dose ≥100 mg/kg/jour (dose estimée à 239 fois l'exposition humaine après administration de la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).
• +L'administration orale d'ertugliflozine chez des rats juvéniles à partir du 21e jour et jusqu'au 90e jour après la naissance a entraîné, à partir de la dose de 5 mg/kg (13 fois l'exposition humaine) une augmentation du poids des reins, une dilatation tubulaire rénale et pelvienne-rénale et une minéralisation rénale. Ces effets indésirables n'ont pas complètement disparu au cours d'une phase de récupération d'un mois sans traitement. Des effets similaires se sont également manifestés chez des souris et des rats adultes.
• -Aucun effet négatif sur la fertilité de rats mâles et femelles qui ont reçu des doses orales de sitagliptine allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 100 fois l'exposition humaine, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour les individus adultes) avant et pendant l'accouplement n'a été observé.
• -Les études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats traités par des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation, liée au traitement, de l'incidence de malformations costales des fœtus (côtes absentes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Dans la descendance des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen a été observée avant le sevrage chez les deux sexes et une légère diminution de la prise de poids a été observée après le sevrage chez les mâles. La dose sans effet observé pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (correspondant à 32 fois l'exposition humaine sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour les individus adultes). La sitagliptine est excrétée dans le lait maternel des rates.
• +Aucun effet négatif sur la fertilité de rats mâles et femelles qui ont reçu des doses orales de sitagliptine allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 100 fois l'exposition humaine, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour les individus adultes) avant et pendant l'accouplement n'a été observé.
• +Les études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats traités par des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation, liée au traitement, de l'incidence de malformations costales des fœtus (côtes absentes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Dans la descendance des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen a été observée avant le sevrage chez les deux sexes et une légère diminution de la prise de poids a été observée après le sevrage chez les mâles. La dose sans effet observé pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (correspondant à 32 fois l'exposition humaine sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour pour les individus adultes). La sitagliptine est excrétée dans le lait maternel des rates.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.
• -Steglujan 5 mg/100 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés (B).
• +Steglujan 5 mg/100 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés (B).