• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Certolizumab pegol, aus gentechnisch veränderten Escherichia coli Bakterien hergestellt.
• -Hilfsstoffe: Natriumacetat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Fertigspritze oder jeder Fertigpen mit Cimzia enthält 200 mg Certolizumab pegol in 1 ml als Injektionslösung.
• -Eine Dosis zu 200 mg benötigt 1 subkutane Injektionslösung zu 1 ml.
• -Eine Dosis zu 400 mg benötigt 2 subkutane Injektionslösungen zu 1 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Morbus Crohn
• -Cimzia ist indiziert zur Induktion eines klinischen Ansprechens sowie zur Aufrechterhaltung eines klinischen Ansprechens und einer Remission bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten angezeigt, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDS]) einschliesslich MTX ungenügend war.
• -In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.
• -Für Cimzia wurde gezeigt, dass es bei gemeinsamer Verabreichung mit MTX das Fortschreiten von radiologisch nachweisbaren Gelenkschäden reduziert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.
• -Psoriatische Arthritis
• -Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARD) unzureichend angesprochen haben.
• -Cimzia verbessert die physische Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis Arthritis.
• -In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit Methotrexat ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.
• -Axiale Spondyloarthritis
• -Cimzia ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis und Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben oder NSAIDs nicht vertragen. Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis sollten objektive Anzeichen einer Entzündung im MRI und durch erhöhtes CRP zeigen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von Fachärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, für die Cimzia zugelassen ist, eingeleitet und überwacht werden.
• -Nach einer angemessenen Schulung in der Injektionstechnik, können Patienten Cimzia selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält und die erforderliche ärztliche Weiterbetreuung gewährleistet ist. Geeignete Injektionsstellen sind Oberschenkel oder Bauchdecke.
• -Anfangsdosis
• -Erwachsene (ab 18 Jahren):
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten beträgt 400 mg (verabreicht in 2 subkutanen Injektionen zu je 200 mg) zu Beginn (Woche 0) und in den Wochen 2 und 4.
• -Erhaltungsdosis
• -Erwachsene (ab 18 Jahren):
• -Morbus Crohn
• -Cimzia ist zur subkutanen Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.
• -Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn 400 mg alle 4 Wochen.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis 200 mg alle 2 Wochen in Form einer subkutanen Injektion. In Fällen, wo eine Dosis alle 2 Wochen nicht durchführbar ist, hat sich eine Dosis von 400 mg alle 4 Wochen als sicher und wirksam erwiesen (vgl. Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Behandlung mit MTX sollte, soweit verträglich, während der Behandlung mit Cimzia aufrecht erhalten bleiben.
• -Psoriatische Arthritis
• -Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit psoriatischer Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Bei Ansprechen der Patienten kann als alternative Dosierung 400 mg alle 4 Wochen berücksichtigt werden.
• -Axiale Spondyloarthritis
• -Nach der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen.
• -Die vorliegenden Daten lassen für die oben genannten Indikationen (rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis und axiale Spondyloarthritis) vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen innerhalb der ersten 12 Wochen Behandlung keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.
• -Kinder (0-17 Jahre):
• -Die Anwendung, Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• -Senioren (>65 Jahre):
• -Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten. Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten mit Morbus-Crohn und rheumatoider Arthritis liegen Daten in begrenztem Umfang vor; eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte allerdings keine Alterseffekte.
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörung:
• -Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.
• -Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Leberfunktionsstörungen:
• -Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse liess keine Rückschlüsse bezüglich der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung zu, da diese Analyse nur eine geringe Anzahl von Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen umfasste.
• -Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Dauer der Behandlung bei Morbus Crohn:
• -Für eine Behandlung, die über 6 Monate hinausgeht, ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Cimzia bisher nicht ausreichend belegt.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Diagnose von aktiver Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen, wie z.B. eine Sepsis, ein Abszess oder opportunistische Infektionen.
• -Mässige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Immunsuppression
• -Da TNF Entzündungen vermittelt und die zellulären Immunreaktionen moduliert, besteht die Möglichkeit, dass Anti-TNF-Präparate wie Cimzia sich auf die Abwehrkräfte gegen Infektionen und maligne Tumore auswirken. Die Auswirkungen einer Behandlung mit Cimzia auf die Entstehung und den Verlauf von malignen Tumoren sowie aktiven und/oder chronischen Infekten sind nicht vollständig geklärt.
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigen in Folge ihrer Erkrankung und der entsprechenden Arzneimittel möglicherweise keine für eine Infektion typischen Symptome, einschliesslich Fieber. Eine frühe Diagnose jeder Art von Infektion ist daher ausschlaggebend für einen möglichst schnellen Behandlungsbeginn.
• -Infekte
• -Die Patienten sind vor, während und nach der Behandlung mit Cimzia sorgfältig in Bezug auf Infekte wie z.B. eine Tuberkulose zu überwachen; hierbei ist die lange Halbwertszeit des Präparats zu berücksichtigen. Da sich die Elimination von Cimzia über eine Dauer von bis zu 5 Monaten erstrecken kann, ist die Überwachung über diesen Zeitraum fortzusetzen.
• -Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven Infekten, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, sollte keine Therapie mit Cimzia begonnen werden bis die Infektionen behandelt wurden.
• -Patienten, bei denen während der Behandlung mit Cimzia eine neue Infektion auftritt, sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Tritt bei einem Patienten eine neue schwere Infektion auf, so sollte die Behandlung mit Cimzia abgesetzt werden, bis der Infekt unter Kontrolle ist. Bei Patienten, deren Anamnese häufig wiederkehrende oder opportunistische Infekte aufweist oder Grunderkrankungen, die für Infekte prädisponieren, sollte der Arzt den Einsatz von Cimzia sorgfältig abwägen.
• -Bei Patienten, die Anti-TNF-Präparate wie Cimzia erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose (auch miliare, disseminierte und extrapulmonale Tuberkulose), opportunistische Mykosen, z.B. Histoplasmose, Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, virale und/oder parasitäre Infektionen, sowie auch einige Todesfälle berichtet.
• -Eine grosse Anzahl dieser berichteten schweren Infektionen traten bei Patienten mit einer immunsuppressiven Begleittherapie auf, die sie zusätzlich zu ihrer Erkrankung möglicherweise für Infekte prädisponiert.
• -Tuberkulose
• -Vor Beginn einer Therapie mit Cimzia sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Diese Untersuchung sollte eine ausführliche Anamnese umfassen, die auf die persönliche Krankengeschichte in Bezug auf Tuberkulose oder eventuelle frühere Kontakte zu Patienten mit aktiver Tuberkulose sowie auf eine vorhergehende und/oder aktuelle immunsuppressive Therapie eingeht.
• -Bei allen Patienten sollten geeignete Screening-Tests, d.h. ein Tuberkulin-Hauttest oder andere biologische Tuberkulosetests sowie ein Röntgenthorax, durchgeführt werden. Die verschreibenden Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse beim Tuberkulin-Hauttest oder bei anderen biologischen Tuberkulosetests hingewiesen, welche insbesondere bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen oder Immunschwäche auftreten können.
• -Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, so muss vor Beginn der Behandlung mit Cimzia entsprechend den nationalen Empfehlungen eine geeignete tuberkulostatische Therapie durchgeführt werden.
• -Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keine angemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz eines negativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wenn der Verdacht einer latenten Tuberkuloseinfektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cimzia biologische Tuberkulose-Screeningtests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-Impfung.
• -Bei der Diagnose einer aktiven Tuberkulose darf keine Behandlung mit Cimzia begonnen werden.
• -Bei der Diagnose oder Verdacht einer latenten Tuberkulose oder Vorliegen erheblicher Risikofaktoren ist 1 Monat vor Beginn der Behandlung mit Cimzia eine geeignete Tuberkulose-Prophylaxe einzuleiten. Dabei sollte das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Therapie mit Cimzia sehr sorgfältig abgewogen werden. Die Entscheidung für eine antituberkulöse Therapie beim individuellen Patienten sollte unter Einbezug eines bezüglich Tuberkulose erfahrenen Spezialisten erfolgen.
• -Trotz einer vorhergehenden oder begleitenden prophylaktischen Behandlung der Tuberkulose sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, behandelt wurden, Fälle einer aktiven Tuberkulose aufgetreten. Einige Patienten, deren aktive Tuberkulose erfolgreich behandelt wurde, entwickelten während der Behandlung mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, wieder eine Tuberkulose.
• -Patienten sollten dazu angehalten werden, bei Auftreten von Symptomen, die auf eine mögliche Tuberkulose-Infektion hindeuten (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der Behandlung mit Cimzia einen Arzt zu konsultieren.
• -Hepatitis B Virus- (HBV-) Reaktivierung
• -Die Reaktivierung von HBV wurde bei chronischen Trägern dieses Virus beobachtet (d.h. Oberflächen-Antigen positiv), die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Cimzia sollten Patienten auf eine vorhandene HBV-Infektion untersucht werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, wird empfohlen, einen in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arzt, bzw. Ärztin zu Rate zu ziehen.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Behandlung von HBV-Trägern mit TNF-Antagonisten in Verbindung mit einer virustatischen Therapie vor, die belegen, dass eine HBV-Reaktivierung verhindert wird. HBV-Träger, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sind während der Behandlung und noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf klinische und laborchemische Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen, vor allem wenn der Patient gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt wird.
• -Bei Patienten, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln, ist Cimzia abzusetzen und eine wirksame virustatische Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung einzuleiten. Die Sicherheit der Wiederaufnahme einer Therapie mit TNF-Antagonisten, nachdem die HBV-Reaktivierung unter Kontrolle ist, ist nicht bekannt.
• -Behandelnde Ärzte müssen daher besonders vorsichtig sein, wenn sie in dieser Situation die Wiederaufnahme der Cimzia-Therapie erwägen, und sollten die Patienten engmaschig überwachen.
• -Maligne Tumore und lymphoproliferative Störungen
• -In kontrollierten klinischen Studien zu Cimzia und anderen Anti-TNF-Präparaten wurden bei den mit diesen Präparaten behandelten Patienten mehr Lymphome und andere maligne Tumore beobachtet als in den jeweiligen Kontrollgruppen.
• -Die Häufigkeit war jedoch gering, und die Nachbeobachtungszeit war bei den Placebopatienten kürzer als bei den mit TNF-Antagonisten behandelten Patienten.
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn oder rheumatoider Arthritis, besonders diejenigen mit einer stark aktiven Krankheit, bei denen eine chronische Exposition zu Immunsuppressiva erforderlich ist, besteht ein höheres Risiko für die Entstehung von Lymphomen als bei der übrigen Population, und dies auch ohne eine Therapie mit TNF-Blockern. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand ist ein mögliches Risiko für die Entstehung von Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei mit TNF-Antagonisten behandelten Patienten nicht auszuschliessen.
• -Zu Patienten mit malignen Tumoren in der Anamnese sowie zur Weiterbehandlung von Patienten, bei denen während der Behandlung mit Cimzia maligne Tumore aufgetreten sind, liegen keine Studien vor. Deshalb ist bei diesen Patienten eine Behandlung mit Cimzia nur mit besonderer Vorsicht in Erwägung zu ziehen.
• -Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von Anti-TNF-Präparaten bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2 mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten.
• -Bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre), die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurde maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen und solche, die normalerweise nicht bei Kindern und Jugendlichen auftreten.
• -Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie (Bereich von 1 bis 84 Monate) auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Meldungen.
• -Cimzia ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.
• -Bei Patienten, mehrheitlich Jugendlichen und jungen Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und eine Komedication von TNF-Antagonisten mit Azathioprin oder 6-Mercapturin, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-cell Lymphoma (HSTCl), einem seltenen Typ von T-cell Lymphoma mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Melanom und Merkelzellkarzinoma
• -Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.
• -Herzinsuffizienz
• -In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonist wurde von einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und erhöhter Mortalität durch kongestive Herzinsuffizienz berichtet.
• -Fälle von Verschlechterung von kongestiver Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten, die Cimzia erhielten, beobachtet. Cimzia sollte bei Patienten mit milder Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Fällen mit mässiger bis schwerer Herzinsuffizienz ist Cimzia kontraindiziert. Die Behandlung mit Cimzia muss abgebrochen werden bei Patienten, die neu eine Herzinsuffizienz entwickeln oder deren Symptome von Herzinsuffizienz sich verschlimmern.
• -Es gab nur wenige Berichte von kardiovaskulären Vorkommnissen in den Studien zu Morbus Crohn. Cimzia sollte bei älteren Patienten und bei solchen mit Risikofaktoren, die für kardiovaskuläre oder entzündliche Erkrankungen prädisponieren, vorsichtig angewendet werden.
• -Hämatologische Ereignisse
• -In Zusammenhang mit Anti-TNF-Präparaten wurden seltene Fälle von Panzytopenien, wie z.B. aplastische Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse, die das hämatologische System betreffen, wie z.B. eine medizinisch signifikante Zytopenie (u.a. Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie) wurden in Zusammenhang mit Cimzia selten berichtet. Bei Patienten mit signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten in der Krankengeschichte oder zum aktuellen Zeitpunkt ist in Bezug auf eine Behandlung mit Cimzia Vorsicht geboten. Alle Patienten sind dazu anzuhalten, bei Auftreten von Anzeichen bzw. Symptomen, die auf eine mögliche Blutkrankheit oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe) unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Bei Patienten mit nachgewiesenen signifikanten hämatologischen Auffälligkeiten sollte ein Absetzen der Behandlung mit Cimzia erwogen werden.
• -Neurologische Ereignisse
• -Der Einsatz von Anti-TNF-Präparaten wurde in seltenen Fällen mit einer Verschlimmerung der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Anzeichen einer demyelinisierenden Erkrankung einschliesslich Multipler Sklerose, und mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom, in Verbindung gebracht. Bei der Erwägung einer eventuellen Anwendung von Cimzia bei Patienten mit vorbestehenden oder vor kurzem aufgetretenen demyelinisierenden zentralen oder peripheren Nervensystem-Erkrankungen sollten die verschreibenden Ärzte Vorsicht walten lassen. Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurden seltene Fälle von neurologischen Störungen wie z.B. Anfallsleiden, Optikusneuritis, periphere Neuropathie und Querschnittmyelitis berichtet.
• -Überempfindlichkeit
• -Nach Verabreichung von Cimzia wurden in seltenen Fällen folgende Symptome berichtet, die möglicherweise eine Überempfindlichkeitsreaktion darstellen: Angiödeme, Dyspnoe, Hypotonie, Ausschläge, Serumkrankheit und Urtikaria. Einige dieser Überempfindlichkeitsreaktionen sind bereits bei der ersten Gabe von Cimzia aufgetreten. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte die Anwendung von Cimzia abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Zur Anwendung von Cimzia bei Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf ein anderes Anti-TNF-Präparat zeigten, liegen keine Daten vor; bei diesen Patienten ist entsprechende Vorsicht geboten.
• -Autoimmunität
• -Durch die Behandlung mit Cimzia kann es zur Bildung von Autoantikörpern sowie in seltenen Fällen zur Ausbildung eines Lupus-ähnlichen Syndroms kommen. Zeigt ein Patient nach der Behandlung mit Cimzia Symptome, die auf ein mögliches Lupus-ähnliches Syndrom hindeuten, so sollte die Therapie abgesetzt werden. Bei Patienten mit Lupus in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Zur Anwendung von Cimzia bei Patienten, die nach Anwendung eines anderen Anti-TNF-Präparats an Lupus oder anderen Autoimmunerkrankungen litten, liegen keine Daten vor.
• -Immunisierung
• -Patienten, die mit Cimzia behandelt werden, dürfen geimpft werden, jedoch nicht mit Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen.
• -Zum Ansprechen auf Lebendimpfungen sowie zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Cimzia behandelten Patienten liegen keine Daten vor. Lebendimpfstoffe bzw. attenuierte Impfstoffe sollten nicht zeitgleich mit Cimzia verabreicht werden.
• -In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde kein Unterschied bei der Antikörperantwort zwischen der Cimzia-Gruppe und der Placebogruppe festgestellt, wenn Cimzia zusammen mit dem Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff oder dem Influenza-Impfstoff verabreicht wurde. In beiden Gruppen entwickelte eine etwa gleich grosse Anzahl Patienten protektive Antikörper. Jedoch zeigte sich bei Patienten, die Cimzia zusammen mit Methotrexat nahmen, eine niedrigere humorale Immunantwort als bei denjenigen, denen nur Cimzia verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Cimzia unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff und Influenza-Impfstoff.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika
• -In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra (einem Interleukin-1-Antagonisten) oder Abatacept und anderen Anti-TNF-Präparaten, ernsthafte Infektionen beobachtet; dabei war im Vergleich zur alleinigen Anwendung des TNF-Blockers kein grösserer Nutzen erkennbar. Die Art der unerwünschten Ereignisse, welche bei der kombinierten Anwendung von einem anti-TNF-Präparat und Anakinra oder Abatacept zu beobachten waren, lässt vermuten, dass ähnliche Toxizitäten auch bei einer Kombination von Anakinra oder Abatacept mit Cimzia auftreten können. Zur Anwendung von Cimzia in Kombination mit Anakinra oder Abatacept liegen keine Untersuchungen vor; sie ist deshalb nicht zu empfehlen.
• -Operationen
• -Die Erfahrung in Bezug auf die Unbedenklichkeit bei operativen Eingriffen bei Patienten unter Cimzia-Behandlung ist begrenzt. Bei der Planung eines operativen Eingriffs sollte die Halbwertszeit von 14 Tagen von Certolizumab pegol berücksichtigt werden. Wenn eine Operation geplant ist, während ein Patient mit Cimzia behandelt wird, muss er engmaschig auf Infektionen überwacht werden, und es sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• -aPPT-In-Vitro-Tests
• -Es wurden Interferenzen mit bestimmten Koagulationstests, die bei mit Cimzia behandelten Patienten durchgeführt wurden, beobachtet. Cimzia kann bei Patienten ohne Koagulationsstörungen zu falsch erhöhten aPTT-Testergebnissen führen. Es gibt aber keinen Hinweis auf eine Wirkung von Cimzia auf die in-vivo-Koagulation. Bei einer Behandlung mit Cimzia sollten auffällige Ergebnisse von Koagulationstests kritisch betrachtet werden. Es wurden keine Interferenzen mit Tests zur Thrombinzeit (TT) und zur Prothrombinzeit (Patient) beobachtet.
• -Die folgenden getesteten Reagenzien haben keine Auswirkung auf die aPTT-Testergebnisse: Dade® Actin® FS Activated PTT, Dade® Actin® FSL Activated PTT, HemosiLTM SynthAFax, HemosiLTM SynthASil, Platelin® LS (auch als TriniCLOaPTT HS vertrieben). Es gibt aber möglicherweise weitere Reagenzien.
• -Dünndarmobstruktion
• -Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte.
• -Ältere Patienten
• -Bei der Behandlung über 60-jähriger Patienten ist Vorsicht geboten, insbesondere bezüglich Auftretens von Infektionen.
• -Fertilität bei Männern
• -In klinischen Tests zur Bestimmung der Auswirkungen einer Einzeldosis von Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas (Spermamenge, Spermienanzahl und -konzentration, progressive Motilität, Gesamtmotilität in Prozent, Vitalität und Morphologie) wurden 20 gesunde Männer randomisiert, denen eine einzelne subkutane Dosis von 400 mg Certolizumab pegol oder ein Placebo verabreicht wurde. Beim 14-wöchigen Follow-up konnten im Vergleich zum Placebo keine Auswirkungen der Behandlung mit Certolizumab pegol auf die Qualitätsparameter des Spermas beobachtet werden.
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat, Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und Analgetika hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol, wie eine populationspharmakokinetische Analyse von Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis gezeigt hat.
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Methotrexat, 6-Mercaptopurin oder Azathioprin hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol.
• -Die Kombination von Cimzia mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde ebenfalls in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an 16 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die Methotrexat in stabiler Dosierung (zwischen 5 und 17,5 mg pro Woche) erhielten.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Certolizumab pegol und Methotrexat zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Methotrexat, während die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol mit der zuvor bei gesunden Probanden beobachteten vergleichbar war.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten von bis zu 100 mg/kg eines pegylierten Fab Fragmentes eines von Nagern stammenden anti-murinen Antikörpers (cTN3 PF) ähnlich Certolizumab pegol wurden keine Anzeichen von maternaler Toxizität oder Teratogenität beobachtet. In einer embryofötalen Entwicklungsstudie traten bei 20 mg/kg spontane Missbildungen der Niere auf, die in den historischen Kontrollen beobachtet wurden, aber nicht Dosis-abhängig waren. Allerdings sind diese Studien zur Beurteilung der Reproduktionstoxizität beim Menschen unzureichend (vgl. Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Der aktive Plazentatransfer von IgGs wird durch den Fc-Anteil eines Antikörpers bewirkt, der an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) ankoppelt. Certolizumab pegol besteht lediglich aus dem Fab-Anteil eines Antikörpers, der Fc-Anteil fehlt. In Reproduktionsstudien bei Ratten trat cTN3 γ1 (vollständiger Ersatzantikörper für Certolizumab mit Fc-Anteil) während der Trächtigkeit auf den Fötus über. Dagegen wurde kein – oder kein messbarer – Übertritt von cTN3 PF (Ersatz-Fab-Fragment für Certolizumab ohne Fc-Anteil) auf den Fötus im Vergleich zu Plasmakonzentrationen bei der Mutter festgestellt, was die Bedeutung von Fc für den Plazentatransfer verdeutlicht.
• -Daten, die diese Erkenntnis stützen, wurden auch aus einem In-vitro Human-Plazentatransfer-Modell im geschlossenen Kreislauf gewonnen. Die Certolizumab-Konzentrationen im fötalen Kreislauf lagen unterhalb oder nahe an der Nachweisgrenze (0.41 µg/ml).
• -Bei 10 Schwangeren mit Morbus Crohn, unter Cimzia Behandlung lagen die Konzentrationen im Nabelschnurblut bei <0.41-1.66 µg/ml im kindlichen Blut am Tag der Geburt bei <0.41-1.58 µg/ml sowie im Mutterblut bei 1.87-59.57 µg/ml.
• -Nichtklinische Studien und klinische Daten legen zwar das Fehlen eines aktiven FcRn-abhängigen Plazentatransfers von Certolizumab pegol nahe, dennoch sollte Cimzia mangels geeigneter und gut kontrollierter Studien für Cimzia bei schwangeren Frauen, ausser bei eindeutiger Indikation, nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
• -Aufgrund der Inhibition von TNFα könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Kleinkind niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Die Vor- und Nachteile der Anwendung von Lebend-Impfstoffen in den ersten 12 Lebenswochen sollten mit einem Kinderarzt abgeklärt werden. Hingegen unterdrückt Cimzia die humorale Immunantwort auf tote Impfstoffe bei Erwachsenen nicht.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten einer Schwangerschaft durch geeignete empfängnisverhütende Massnahmen vorbeugen und diese nach Ende der Behandlung mit Cimzia noch mindestens 4 Monate lang anwenden.
• -Stillzeit
• -In Tierstudien wurde ein Transfer von cTN3 PF in die Muttermilch von Ratten mit einer Milch-Plasma Ratio von ca. 10% gemessen. Es ist nicht bekannt, ob Certolizumab pegol über die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Es wird daher empfohlen, Cimzia während der Stillzeit nicht anzuwenden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Insgesamt 1'350 Probanden mit Morbus Crohn sowie 4'049 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Cimzia behandelt. Insgesamt 426 Probanden mit Morbus Crohn und 1'137 Probanden mit rheumatoider Arthritis erhielten ein Placebo.
• -Die unten aufgeführten Daten stützen sich auf unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen dieser kontrollierten Studien sowie der offenen Weiterbeobachtungsstudien beobachtet wurden.
• -Von den 1'350 Morbus-Crohn-Patienten wurden 498 über einen Zeitraum von 6 Monaten und 122 über einen Zeitraum von 12 Monate behandelt.
• -In den placebokontrollierten Studien, war die Expositionsdauer bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Cimzia-Gruppe etwa viermal höher als in der Placebogruppe. Dieser Unterschied liegt vor allem daran, dass Patienten aus der Placebogruppe die Studien eher vorzeitig abbrachen. Darüber hinaus wurde in den Studien RA-I und RA-II obligatorisch ein Studienabbruch in Woche 16 wegen mangelnden Ansprechens auf die Therapie beobachtet. Die Mehrheit dieser Abbrüche betraf die Placebogruppe.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden in den kontrollierten Studien bei 40.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 34.0% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimzia-Gruppe, sowie bei 38.7% der Patienten mit Morbus Crohn und 24.9% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe beobachtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die kontrollierten Studien auf Grund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 8.2% der Patienten mit Morbus Crohn und 4.4% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Cimziagruppe, sowie 6.4% der Patienten mit Morbus Crohn und 2.7% der Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Placebogruppe.
• -Bei den Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis waren die schwersten unerwünschten Reaktionen Infektionen und maligne Tumore (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in kontrollierten klinischen Studien mit Cimzia waren bei Patienten mit Morbus Crohn Kopfschmerzen (12% Cimzia, 17.1% Placebo), Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo) und eine Verschlimmerung des Morbus Crohn (8.9% Cimzia, 10.8% Placebo).
• -In placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Infektionen und Infestationen bei 14.4% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 8.0% der Patienten aus der Placebogruppe, allgemeine Befindlichkeitsstörungen und Probleme an der Injektionsstelle bei 8.8% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 7.4% der Patienten aus der Placebogruppe, sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei 7.0% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und 2.4% der Patienten aus der Placebogruppe.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Absetzen von Cimzia bei Patienten mit Morbus Crohn führten, waren eine Verschlimmerung des Morbus Crohn (2.4% Cimzia, 2.1% Placebo), perianale Abszesse (0.8% Cimzia, 0.3% Placebo), Herpes zoster (0.6% Cimzia, 0% Placebo) und Schmerzen im Unterbauch (0.4% Cimzia, 0.3% Placebo).
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Absetzen von Cimzia bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (0.3% Cimzia, 0.6% Placebo) führten, waren Tuberkulose-Infektionen (0.3% Cimzia, 0% Placebo), Pneumonie, Hautauschlag, Urtikaria und Pyrexie (alle 0.2% Cimzia, 0% Placebo).
• -Psoriatische Arthritis
• -Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten mit aktiver psoriatischer Arthritis untersucht. Das Sicherheitsprofil für Cimzia bei Patienten mit psoriatischer Arthritis stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und der früheren Erfahrung mit Cimzia.
• -Axiale Spondyloarthritis
• -Cimzia wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (AS001) an 325 Patienten mit axialer Spondyloarthritis untersucht. Das Sicherheitsprofil für Cimzia bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und der früheren Erfahrung mit Cimzia.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Cimzia behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Patienten mit Placebo, sind nachstehend aufgeführt.
• -Nachstehend sind innerhalb der Organsystemklassen die unerwünschten Wirkungen, bei denen ein ursächlicher Zusammenhang mit Cimzia zumindest «möglich» ist, mit deren Häufigkeit aufgeführt (d.h. Anzahl der Patienten, bei denen diese Reaktion zu erwarten ist) unter Verwendung der folgenden Kategorien:
• -sehr häufig: >10%; häufig: >1-10%; gelegentlich: >0.1-1%; selten: >0.01-0.1%; sehr selten; <0.01%). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Bakterielle Infektionen (einschliesslich Tuberkulose (auch miliare, disseminierte und extrapulmonale) und Abszesse); virale Infektionen (einschliesslich Herpes, Papillomavirus und Influenza).
• -Gelegentlich: Pilz-Infektionen (einschliesslich Pneumozytose, Histoplasmose, Candidose), Sepsis (einschliesslich Multiorganversagen).
• -Neoplasmen (gut-, bösartige und unspezifische (einschliesslich Cysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Solide Organtumore, gastrointestinale Tumore (inkl. Rektalkrebs, Dünndarmkrebs), benigne Tumore und Zysten (einschliesslich Hautpapillome).
• -Selten: Präkanzeröse Läsionen (einschliesslich Leukoplakia oris, melanozytärer Naevus), Hämatologische und Lymphsystem-Malignome, nicht-Melanom-Hautkrebs (incl. Basalzellkarzinom), Melanome.
• -Unbekannt: Merkelzellkarzinom, hepatosplenischen T-Zell-Lymphome.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Leukopenie (einschliesslich Lymphopenie, Neutropenie), eosinophile Störungen.
• -Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukozytosen, Lymphadenopathie (incl. Lymphadenitis), Thrombozytosen.
• -Selten: Panzytopenie, Splenomegalie, anormale weisse Blutzellenmorphologie.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis (einschliesslich palmoplantare pustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen, allergische Störungen (einschl. multiple Allergien), Autoantikörper-Positivität.
• -Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, Raynaud-Syndrom, angioneurotisches Ödem, Panniculitis (inkl. Erythema nodosum).
• -Endokrine Störungen
• -Selten: Schilddrüsenerkrankungen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Elektrolytstörungen (inklusive Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypernatriämie), Dyslipidämie, Appetitanomalien (einschliesslich Anorexie), Gewichtsveränderungen.
• -Selten: Hypalbuminämie, Hypoproteinämie, Hyperurikämie, veränderte Blutglukosewerte, Hämosiderose.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Angst und Stimmungsschwankungen (einschliesslich assoziierte Symptome).
• -Selten: Suizidversuch, Delirium, Halluzinationen, Aggression, emotionale Störungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Sensorische Störungen (inkl. Parästhesie), Kopfschmerzen (einschliesslich Migräne).
• -Gelegentlich: Tremor, periphere Neuropathie, Schwindel.
• -Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, mentale Beeinträchtigung, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.
• -Augen
• -Gelegentlich: Sehstörung (einschl. Sehschwäche), Störungen der Tränensekretion (einschliesslich trockene Augen, tränende Augen), Entzündungen der Augen und der Augenlider, Konjunktivitis, Augen-Pruritus.
• -Selten: Optikusneuritis, Glaukom, Augenschmerzen, konjunktivale Hämorrhagie.
• -Erkrankungen des Ohrs und Innenohrs
• -Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel, Ohrenschmerzen.
• -Selten: Hörverlust.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Ischämische Koronararterienerkrankung (einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris), Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern), Tachykardie, Palpitationen.
• -Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschl. Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie, Hypertonie, Hämorrhagie oder Blutungen (beliebiger Bereich), Hyperkoagulabilität (einschliesslich Lungenembolie, Thromophlebitis), Synkope (einschliesslich Bewusstseinsverlust), Ödeme (einschliesslich peripher, fazial), Ekchymose (einschliesslich Hämatome, Petechien).
• -Selten: venöse Fehlbildung, Arteriosklerose, Phlebitis, Schock, Schlaganfall, Apoplexie, Livedo reticularis, Teleangiektasie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Pleuraerguss (und assoziierte Symptome), Entzündung und Schwellung der Atemwege, Asthma und assoziierte Symptome, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Dyspnoe, Husten.
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (inkl. Pneumonitis), nasale Ulcera.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Übelkeit und Erbrechen.
• -Gelegentlich: Anzeichen und Symptome (einschliesslich Stenose) von Morbus Crohn, Gastrointestinale Ulzeration und Perforation, (aphtöse) Stomatitis, Blähungen, Dyspepsie, Entzündungen des Verdauungstraktes (beliebige Stelle), oropharyngeale Trockenheit.
• -Selten: Ascites, Darmverschluss, orale Parästhesie, Hypermotilität, Hämorrhoiden, Analfissuren, Schluckschmerzen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Hepatitis (Erhöhte Leberenzymwerte).
• -Gelegentlich: erhöhte Blut-Bilirubinwerte, Hepatopathien (einschliesslich Zirrhose), Cholestase.
• -Selten: Gallenblasenerkrankungen (einschl. Cholelithiasis, Cholezystitis).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Gelegentlich: Haarausfall, Dermatitis und Ekzem (auch generalisierte), Schweissdrüsenerkrankungen, trockene Haut, Hyperhidrose, Urtikaria (auch generalisierte), Akne, Photosensitivität, Nagel und Nagelbettanomalien.
• -Selten: Abschuppung/Abschilferung der Haut, bullöse Erkrankungen, Hautulcera, Pityriasis rosea, schmerzempfindliche Haut, Hautverfärbung, Akute febrile neutrophile Dermatose, Rosacea.
• -Haarstrukturanomalien Skelettmuskulatur-, Bindegewebe- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen des Bewegungsapparats, Anzeichen und Symptome von Rheumatoide Arthritis.
• -Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, erhöhte Blutwerte der Kreatinphosphokinase, Arthralgie, Muskelstörungen (einschliesslich Muskelspasmen, Myalgie, erhöhter Muskeltonus).
• -Selten: Geringe Knochenmasse, Osteochondrose, Dupuytren'sche Kontraktur.
• -Nieren und Harnwegserkrankungen
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nephrolithiasis, Hämaturie, Harnblasen- und Harnröhrensymptome, Abweichende Urinanalysewerte (ausgenommen Hämaturie).
• -Selten: Nephropathie (einschl. Nephritis).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Störungen des Menstruationszyklus und Uterusblutungen (einschliesslich Amenorrhoe), Beckenschmerzen, Brusterkrankungen.
• -Selten: Spontanabort, sexuelle Funktionsstörung (einschl. verminderte Libido), Azoospermie, Balanitis, vaginaler Ausfluss.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschl. Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung.
• -Gelegentlich: Schüttelfrost, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankungen, Nachtschweiss, Fisteln (beliebige Stelle), veränderte Temperaturwahrnehmung (inkl. Kältegefühl).
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Erhöhte Blutwerte der alkalischen Phosphatase, Verlängerte Gerinnungszeit.
• -Selten: Harnsäure erhöht.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich: Fraktur, Hautverletzungen, Wundheilstörung.
• -In klinischen Studien sind in seltenen Fällen Verletzungen und Erstickungsanfälle aufgetreten.
• -Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• -Infektionen
• -Die Inzidenz von Infektionen in kontrollierten klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug bei den mit Cimzia behandelten Patienten 35.8% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 30.5%. Bei diesen Infektionen handelte es sich in erster Linie um Nasopharyngitis (8.9% Cimzia, 7.7% Placebo), Harnwegsinfekte (4.8% Cimzia, 5.2% Placebo), Infektionen der oberen Atemwege (4.0% Cimzia, 2.3% Placebo) und Influenza (3.1% Cimzia, 4.5% Placebo). Die Inzidenz von gastrointestinalen Abszessen betrug bei Cimzia 3.8% und bei Placebo 1.2%. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Cimzia behandelten Patienten 1'053 pro Patientenjahr und bei den Patienten aus der Pacebogruppe 1'065 pro Patientenjahr.
• -Die Inzidenzrate neuer Fälle von Infektionen in placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis betrug 1.03 pro Patientenjahr für sämtliche mit Cimzia behandelten Patienten und 0.92 pro Patientenjahr für sämtliche Patienten aus der Placebogruppe. Bei den Infektionen handelte es sich vor allem um Infektionen der oberen Atemwege, Herpesinfektionen, Harnwegsinfektionen und Infektionen der unteren Atemwege.
• -In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis wurden in der Cimzia-Gruppe mehr schwere Infektionen beobachtet als in der Placebogruppe (0.7 pro Patientenjahr für sämtliche Dosierungen von Cimzia im Vergleich zu 0.02 pro Patientenjahr für Placebo).
• -Der Anteil der schweren Infektionen betrug 0.07 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 200 mg alle 2 Wochen und 0.05 pro Patientenjahr in der Dosierungsgruppe mit 400 mg alle 4 Wochen.
• -Zu den am häufigsten auftretenden schweren Infektionen zählten Pneumonien und Tuberkulose. Ausserdem waren auch invasive opportunistische Infektionen (d.h. Pneumocystis, Nocardia, Histoplasmose und disseminierter Herpes zoster) gehäuft. Es gibt keinen Hinweis auf ein erhöhtes Infektionsrisiko bei kontinuierlicher Exposition über längere Zeit (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Maligne Tumore und Merkelzellkarzinom
• -In klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug die Gesamtinzidenz aller Malignen Tumore bei den mit Cimzia behandelten Patienten 0.5% und bei den Patienten aus der Placebogruppe 0.5%. Der einzige Fall eines Lymphoms trat bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Inzidenzrate für das erste Auftreten aller Malignen Tumore einschliesslich Lymphome (jeweils pro 10'000 Patiententage) in der Population, an der die Sicherheit bei Morbus Crohn untersucht wurde, betrug 0.54 für Placebo (N=426) gegenüber 0.24 für Cimzia 400 mg (N=1'350) und 0.22 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=1'564). Darüber hinaus wurde mehr als 10 Monate nach der zweiten und letzten Cimzia-Dosis ein metastasierendes Lungenkarzinom festgestellt.
• -Die Inzidenzrate für das erste Auftreten (jeweils pro 10'000 Patiententage) aller Ereignisse der Organsystemklasse «Neoplasmen, gut- und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 0.26 für Placebo (N=323) gegenüber 0.76 für Cimzia 400 mg (N=337) und 1.24 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=605).
• -Zu den in den placebokontrollierten und offenen Studien zur rheumatoiden Arthritis beobachteten malignen Tumoren zählten Mamma-Carcinom und Ovarialcarcinom, Basaliom und Lymphom. In den Studien zur rheumatoiden Arthritis traten in der Cimzia-Gruppe Fälle von Lymphomen mit einer Inzidenzrate von 0.05 pro 100 Patientenjahre auf und Fälle von Melanomen mit einer Inzidenzrate von 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Anzahl der angegebenen Fälle ist zu gering, um eine Auswirkung der Behandlung zu erkennen (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einem Fall trat ein Lymphom ausserdem in der klinischen Studie der Phase III bei psoriatischer Arthritis auf.
• -Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschliesslich Cimzia behandelt wurden, wurden Fälle von Merkelzellkarzinom in der Post-Marketing-Phase beobachtet.
• -Bei Patienten, die eine Behandlung mit Anti-TNF-Präparaten erhielten, wurden Postmarketing-Fälle vom hepatosplenalen T-cell Lymphoma (HSTCl), einem seltenen Typ von T-cell Lymphoma mit einem sehr aggressiven und meist fatalen Krankheitsverlauf, berichtet. Die Mehrheit der gemeldeten TNF-Antagonisten-Fälle traten in Jugendlichen und jungen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf. Fast alle Patienten sind vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose mit den Immunosuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurin zusammen mit einem TNF-Antagonist behandelt worden.
• -Kongestive Herzinsuffizienz
• -Über neun Fällen von dekompensierter Herzinsuffizienz unter Cimzia (0.1 pro 100 Patientenjahren) wurden in placebokontrollierten- und «open-label» klinischen Studie in Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet.
• -Antikörper gegen Certolizumab pegol
• -In klinischen Studien wurden bei rund 4-14% der Patienten Antikörper gegen Cimzia detektiert, einschliesslich neutralisierender Antikörper. Antikörper gegen Cimzia sind mit niedrigeren Wirkstoff-Plasmakonzentrationen assoziiert. Bei einem Teil der Antikörper-positiven Patienten ist die Wirksamkeit entsprechend geringer.
• -Der Gesamtanteil antikörperpositiver Patienten aus den Morbus-Crohn-Studien war gering (7.9% bei Patienten mit ständiger Exposition gegenüber Cimzia und ca. 6%, bei denen in vitro eine Neutralisation zu erkennen war). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva erhielten (3.3% im Vergleich zu 11.1%).
• -Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in mindestens einem Fall in placebokontrollierten RA-Studien gefunden wurden, war gering (9.6%; etwa ein Drittel der antikörperpositiven Patienten hatten Antikörper, die in vitro neutralisierend wirkten). Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, entwickelten weniger Antikörper als Patienten, die ab Aufnahme in die Studie keine Immunsuppressiva einnahmen.
• -Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in Phase III bis zu Woche 24 in placebokontrollierten Studien in mindestens einem Fall bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nachgewiesen wurden, betrug 11.7%. Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis stieg der Anteil der Patienten, die positiv mit Antikörpern auf Cimzia reagierten, zwischen Woche 24 und Woche 48 von 11.7% auf 13.6%.
• -Der Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die in Phase III bis zu Woche 24 in placebokontrollierten Studien in mindestens einem Fall bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis nachgewiesen wurden, betrug 4.4%.
• -In klinischen Studien zu Morbus Crohn und RA wiesen Patienten mit Antikörpern gegen Certolizumab pegol geringere Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol als Patienten ohne Antikörper auf und bei einigen RA-Patienten eine verringerte Wirksamkeit. Bei Studien zu Morbus Crohn wurde über Antikörper-positive Patienten (N=100) berichtet, dass bei ihnen folgende unerwünschte Ereignisse um mindestens 3% häufiger als bei Antikörper-negativen Patienten (N=1'242) auftraten: Schmerzen im Unterbauch, Gelenkschmerzen, peripheres Ödem, Erythema nodosum, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gliederschmerzen und Infektionen der unteren Atemwege.
• -In der klinischen Studie zu PsA und AxSpA war die Zahl der Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia zu gering für eine zuverlässige Bewertung der Auswirkung auf die Wirksamkeit.
• -Autoantikörper
• -In klinischen Studien zu Morbus Crohn ergaben sich bei 3.7% der mit Cimzia behandelten Patienten bzw. bei 1.7% der Patienten aus der Placebogruppe, die negative Baseline-ANA-Titer aufwiesen, im Verlauf der Studien positive Titer. Die entsprechenden Werte für Anti-dsDNA betrugen 1.2% für die mit Cimzia behandelten Patienten bzw. 1.8% für Patienten aus der Placebogruppe.
• -Von den Teilnehmern in der Zulassungsstudie (pivotal study) zur rheumatoiden Arthritis mit negativem ANA bei Ausgangslage entwickelten 16.7% der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleich mit 12.0% der Teilnehmer in der Placebogruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper negativ waren, traten bei 2.2% der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1.0% bei den Placebopatienten auf. Sowohl in den plazebokontrollierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtungsstudien zu rheumatoider Arthritis wurden gelegentlich Fälle des lupusähnlichen Syndroms beschrieben. Andere immunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia ist nicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist nicht bekannt.
• -Reaktionen an der Injektionstelle
• -In den placebokontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis kam es bei 5.8% der mit Cimzia behandelten Patienten zu Reaktionen an der Injektionstelle (Erythem, Jucken, Hämatom, Schmerzen, Schwellung oder blaue Flecken) im Vergleich zu 4.8% der Patienten in der Placebogruppe. Über Schmerzen an der Injektionsstelle wurden in den Placebo-kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis bei 1.5% der mit Cimzia behandelten Patienten berichtet, ohne dass dies zu einem Studienabbruch geführt hätte.
• -Überdosierung
• -Es wurde kein Fall von Überdosierung bekannt.
• -Die maximale verträgliche Dosis von Certolizumab pegol wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Dabei wurden mehrfache Dosen von bis zu 800 mg (s.c.) bzw. 20 mg/kg (i.v.) verabreicht und gut vertragen. Im Falle einer Überdosierung empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung der Patienten auf eventuelle unerwünschte Reaktionen oder Wirkungen, sowie die sofortige Einleitung einer entsprechenden symptomatischen Behandlung.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AB05
• -Certolizumab pegol ist ein Fab'-Fragment eines rekombinanten, humanisierten Antikörpers. Das Fab'-Fragment wird in Escherichia coli gebildet und dann gereinigt und an Polyethylenglykol (PEG) konjugiert.
• -Wirkungsmechanismus:
• -Certolizumab pegol besitzt eine hohe Affinität zu humanem TNF-α mit einem KD-Wert von 90 pM. TNF-α ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das bei Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt. Certolizumab pegol besitzt eine selektive neutralisierende Wirkung auf TNF-α (IC90 von 4 ng/ml bei der Hemmung des humanen TNF-α in einem in vitro L929 murinen Fibrosarcoma-Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber Lymphotoxin-α (TNF-β) nicht.
• -Certolizumab pegol besitzt nachweislich eine Dosis-abhängige neutralisierende Wirkung auf membranassoziiertes und lösliches humanes TNF. Die Inkubation von Monozyten mit Certolizumab pegol führte zu einer Dosis-abhängigen Hemmung von LPS-induziertem TNF-α sowie zur Bildung von IL-1β in humanen Monozyten.
• -Certolizumab pegol besitzt keine Fc-Region («fragment crystallizable»), wie sie in einem vollständigen Antikörper normalerweise vorhanden ist; es bindet deshalb kein Komplement und verursacht keine Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. Es führt in-vitro nicht zur Apoptose in humanen, peripheren, aus dem Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten oder zu einer Degranulation von Neutrophilen.
• -Klinische Wirksamkeit:
• -Morbus Crohn
• -Die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia erfolgte im Rahmen zweier randomisierter, placebokontrollierter Doppelblind-Studien an Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit aktivem, mässigem bis schwerem Morbus Crohn, d.h. mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220-450 (jeweils einschliesslich). Cimzia wurde in beiden Studien bei einer Dosierung von 400 mg subkutan verabreicht. Dabei war eine stabile Begleitmedikation gegen Morbus Crohn erlaubt.
• -Studie I
• -Bei der Studie I (PRECiSE 1) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie an 662 Patienten mit aktivem Morbus Crohn. Cimzia bzw. Placebo wurde in den Wochen 0, 2 und 4, danach alle 4 Wochen bis zur Woche 24 verabreicht. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Drei Patienten wurden von der Intent-to-treat- (ITT-) Analyse ausgeschlossen; bei zwei für Cimzia randomisierten Patienten erfolgte keine Dosierung; ein für Placebo randomisierter Patient wurde ausgeschlossen.
• -Die Ergebnisse in Bezug auf das klinische Ansprechen (Response) sind in Tabelle 1 dargestellt. Der Wirkungseintritt von Cimzia erfolgte in Woche 2. In Woche 6 war die Anzahl der Responder im Vergleich zu Placebo klinisch signifikant; d.h. ein klinisches Ansprechen wurde erzielt. Weiterhin war die Anzahl der Responder sowohl in Woche 6 als auch in Woche 26 klinisch signifikant, was ein anhaltendes Ansprechen zeigte.
• -Tabelle 1: PRECiSE 1 – Klinisches Ansprechen; gesamte Studienpopulation
• -Zeitpunkt Anzahl (%) der Responder 95%CI
• +Composition
• +Principe actif: certolizumab pégol, produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées.
• +Excipients: acétate de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque seringue pré-remplie ou chaque stylo pré-rempli de Cimzia contient 200 mg de certolizumab pégol dans un ml sous forme de solution injectable.
• +Une dose de 200 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 1 ml.
• +Une dose de 400 mg est administrée en deux injections sous-cutanées de 1 ml.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Maladie de Crohn
• +Cimzia est indiqué pour l'induction d'une réponse clinique, ainsi que pour le maintien d'une réponse clinique et d'une rémission chez les patients présentant une maladie de Crohn active qui n'ont pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Cimzia, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs), y compris le MTX, est inadéquate.
• +Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par le MTX est inadaptée.
• +Il a été montré que Cimzia ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles, lorsqu'il est administré en association au MTX.
• +Arthrite psoriasique
• +Cimzia, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de l'arthrite psoriasique active de patients adultes lorsque la réponse au traitement de fond (DMARDs) est insuffisante.
• +Cimzia améliore la capacité fonctionnelle physique des patients atteints d'arthrite psoriasique.
• +Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée.
• +Spondylarthrite axiale
• +Cimzia est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite axiale active sévère de patients adultes, y compris des patients souffrant de spondylarthrite ankylosante (SA) active sévère et de patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel ou qui n'ont pas toléré les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens). Les patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques devraient montrer des signes objectifs d'inflammation à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et un taux élevé de CRP (protéine C réactive).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement devrait être initié et contrôlé par des médecins spécialistes ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des pathologies dans lesquelles Cimzia est indiqué.
• +Après une formation adaptée à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Cimzia, si leur médecin le juge approprié et si le suivi médical nécessaire est assuré. Les sites d'injection adaptés sont la cuisse ou l'abdomen.
• +Dose initiale
• +Adultes (à partir de 18 ans):
• +La dose initiale de Cimzia recommandée chez les patients adultes est de 400 mg (administrés en 2 injections sous-cutanées de 200 mg chacune) au début (semaine 0) et aux semaines 2 et 4.
• +Dose d'entretien
• +Adultes (à partir de 18 ans):
• +Maladie de Crohn
• +Cimzia est indiqué pour une utilisation par voie sous-cutanée chez l'adulte.
• +Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une maladie de Crohn est de 400 mg toutes les 4 semaines.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde est de 200 mg toutes les 2 semaines sous forme d'injection sous-cutanée. Dans les cas où une dose toutes les 2 semaines n'est pas réalisable, une dose de 400 mg toutes les 4 semaines s'est montrée sûre et efficace (cf. passage «Efficacité clinique»).
• +Lorsque cela est approprié, l'administration de MTX devra être poursuivie pendant le traitement par Cimzia.
• +Arthrite psoriasique
• +Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une arthrite psoriasique est de 200 mg toutes les 2 semaines. En fonction de la réponse du patient, on peut envisager de manière alternative une dose de 400 mg toutes les 4 semaines.
• +Spondylarthrite axiale
• +Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une spondylarthrite axiale est de 200 mg toutes les 2 semaines ou de 400 mg toutes les 4 semaines.
• +Pour les indications susmentionnées (polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique et spondylarthrite axiale), les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est habituellement obtenue au cours des 12 premières semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée avec attention chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été observé à l'issue des 12 premières semaines de traitement.
• +Enfants (de 0 à 17 ans):
• +L'administration, la sécurité et l'efficacité de Cimzia n'ont à ce jour été vérifiées ni chez l'enfant ni chez l'adolescent.
• +Seniors (>65 ans):
• +La prudence est de rigueur lors du traitement de sujets âgés. On ne dispose que de données limitées relatives à la sécurité et à l'efficacité chez des patients âgés atteints de la maladie de Crohn et de polyarthrite rhumatoïde; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Troubles de la fonction rénale:
• +Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a toutefois montré aucun effet dépendant de la clairance de la créatinine; c.-à-d. que de légers troubles de la fonction rénale n'ont probablement aucune conséquence significative.
• +Les données sont insuffisantes pour recommander des posologies dans l'insuffisance rénale.
• +Troubles de la fonction hépatique:
• +Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique, car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique. Les données sont insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Durée du traitement lors de la maladie de Crohn:
• +La sécurité et l'efficacité de Cimzia n'ont jusqu'à présent pas été suffisamment vérifiées pour un traitement de plus de 6 mois.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès ou infections opportunistes. Insuffisance cardiaque modérée à sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA).
• +Mises en garde et précautions
• +Immunosuppression
• +Étant donné que le TNF intervient dans l'apparition d'inflammations et module les immunoréactions cellulaires, il est possible que les agents anti-TNF tels que Cimzia aient un impact sur les réponses immunitaires aux infections et aux tumeurs malignes. En l'état actuel des connaissances, les effets d'un traitement par Cimzia sur le développement et l'évolution de tumeurs malignes, ainsi que d'infections actives et/ou chroniques ne sont pas totalement élucidés.
• +Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent ne pas présenter de symptômes caractéristiques d'une infection, dont la fièvre, en raison de leur maladie et des traitements médicamenteux concomitants. La détection précoce de toute infection est donc essentielle pour initier un traitement le plus rapidement possible.
• +Infections
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections, comme une tuberculose, avant, pendant et après le traitement par Cimzia; il faut alors tenir compte de la longue demi-vie du produit. L'élimination de Cimzia pouvant durer jusqu'à 5 mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
• +Chez les patients présentant des infections cliniquement importantes, y compris des infections chroniques ou localisées, aucun traitement par Cimzia ne doit être instauré avant que l'infection ne soit contrôlée.
• +Les patients chez qui une nouvelle infection apparaît pendant le traitement par Cimzia doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
• +Si une nouvelle infection grave apparaît chez un patient, il convient d'arrêter le traitement par Cimzia jusqu'à ce que les infections soient maîtrisées. Chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes fréquentes ou d'infections opportunistes ou des maladies sous-jacentes les prédisposant aux infections, le médecin doit soigneusement évaluer l'utilisation de Cimzia.
• +Chez les patients qui ont été traités par des agents anti-TNF tels que Cimzia, des cas d'infections graves, de septicémie, de tuberculoses (également miliaires, disséminées et extrapulmonaires), de mycoses opportunistes, p.ex. histoplasmose, pneumocystose, zona, infections virales et/ou parasitaires, et quelques cas de décès, ont été rapportés.
• +Un nombre important de ces infections graves sont survenues chez des patients sous traitement concomitant par immunosuppresseurs susceptibles de les prédisposer à des infections en plus de leur maladie.
• +Tuberculose
• +Avant de débuter un traitement par Cimzia, une tuberculose active ou inactive (latente) doit être recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre une anamnèse détaillée précisant les antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un patient présentant une tuberculose active et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours.
• +Des tests appropriés, i.e. intradermoréaction ou d'autres tests biologiques de dépistage de la tuberculose et radiographie thoracique, devront être réalisés chez tous les patients. Il est rappelé aux médecins prescripteurs qu'une intradermoréaction ou d'autres tests biologiques de dépistage de la tuberculose peuvent s'avérer faussement négatifs, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
• +En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux adapté doit être mis en œuvre avant de commencer le traitement par Cimzia, en tenant compte des recommandations nationales.
• +Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'initiation de Cimzia chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, pour lesquels l'administration d'un traitement antituberculeux approprié n'a pu être confirmée, ainsi que chez les patients à risque significatif de tuberculose malgré un test négatif pour une tuberculose latente. En cas de suspicion d'une tuberculose latente, des tests biologiques de dépistage de la tuberculose devront être envisagés avant de commencer le traitement par Cimzia, que le patient ait ou non été vacciné par le BCG.
• +En cas de diagnostic d'une tuberculose active, Cimzia ne doit pas être initié.
• +En cas de diagnostic ou de suspicion d'une tuberculose latente ou en présence de facteurs de risque considérables, il faut initier un traitement prophylactique de la tuberculose 1 mois avant de débuter le traitement par Cimzia. Le rapport bénéfice/risque du traitement par Cimzia devra être très soigneusement évalué. La décision d'entreprendre un traitement antituberculeux chez un patient individuel doit avoir lieu avec l'avis d'un médecin spécialisé ayant l'expérience de la tuberculose.
• +Malgré un traitement prophylactique préalable ou concomitant contre la tuberculose, des cas de tuberculose active sont apparus chez des patients qui étaient traités par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia. Certains patients dont la tuberculose avait été traitée avec succès ont à nouveau développé une tuberculose pendant le traitement par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia.
• +Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (p. ex., toux persistante, asthénie/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après un traitement par Cimzia.
• +Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)
• +Une réactivation du virus de l'hépatite B s'est produite chez des patients porteurs chroniques de ce virus (c.-à-d. positifs pour l'antigène de surface) et traités par des antagonistes du TNF y compris Cimzia. Certains cas ont eu une issue fatale.
• +Une infection par VHB doit être recherchée avant d'initier un traitement par Cimzia. Pour les patients dont le test d'infection par le VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B.
• +Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant les patients porteurs du VHB traités par un anti-TNF, en association avec un antiviral, en prévention d'une réactivation du VHB. Chez les porteurs du VHB nécessitant un traitement par anti-TNF, une surveillance étroite des signes cliniques et biologiques d'infection active par le VHB doit être mise en place et maintenue tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après son arrêt, en particulier si le patient est également traité par des corticoïdes.
• +En cas de réactivation du VHB, Cimzia doit être interrompu et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doivent être initiés. La sécurité de la reprise du traitement par un anti-TNF après contrôle de la réactivation du VHB n'a pas été établie.
• +Par conséquent, les prescripteurs doivent envisager avec prudence la reprise du traitement par Cimzia dans cette situation et surveiller étroitement leurs patients.
• +Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
• +Dans les études contrôlées menées avec Cimzia et d'autres agents anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes et d'autres tumeurs malignes parmi les patients ayant reçu ces agents que chez les patients du groupe témoin.
• +La fréquence était toutefois faible et le temps de suivi était plus court chez les patients sous placebo que chez les patients traités par des antagonistes du TNF.
• +Chez les patients souffrant de la maladie de Crohn ou d'une polyarthrite rhumatoïde, en particulier chez ceux chez qui la maladie est fortement active, nécessitant une exposition chronique aux immunosuppresseurs, il y a un risque plus important de développer des lymphomes que dans le reste de la population, et ce également en l'absence d'un traitement par anti-TNF. En l'état actuel des connaissances, tout risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté.
• +On ne dispose d'aucune étude relative aux patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou à la poursuite du traitement chez des patients qui ont développé une tumeur maligne lors du traitement par Cimzia. C'est pourquoi, chez ces patients tout traitement par Cimzia ne doit être envisagé qu'avec une prudence toute particulière.
• +Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation post-marketing des agents anti-TNF dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et dans d'autres indications. Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque plus élevé (jusqu'à 2 fois plus élevé) de développer une leucémie que le reste de la population, et ce même sans traitement par des agents anti-TNF.
• +Chez l'enfant et l'adolescent (≤18 ans) ayant été traités par des agents anti-TNF, des cas de tumeurs malignes ont été rapportés, dont certaines ont eu une issue fatale. Dans environ la moitié de ces cas, il s'agissait de lymphomes, lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens inclus. Les autres cas comprenaient différentes autres tumeurs malignes, y compris des tumeurs malignes rares qui sont généralement en rapport avec l'immunosuppression et d'autres qui ne surviennent généralement ni chez l'enfant ni chez l'adolescent.
• +Les tumeurs malignes sont survenues après une durée médiane de 30 mois de traitement (fourchette de 1 à 84 mois). La plupart des patients ont simultanément reçu des immunosuppresseurs. Ces cas concernaient des notifications post-marketing issues de différentes sources, registres et notifications spontanées inclus.
• +Cimzia n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.
• +Depuis la commercialisation, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients, majoritairement des adolescents et de jeunes hommes atteints d'une maladie intestinale inflammatoire chronique et ayant une thérapie concomitante d'aziathioprine ou de 6-mercaptopurine avec un antagoniste du TNF (cf. «Effets indésirables»). Cette forme rare de lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et une issue généralement fatale.
• +Mélanome et carcinome à cellules de Merkel
• +Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'effectuer régulièrement des examens cutanés pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.
• +Insuffisance cardiaque décompensée
• +Dans une étude clinique relative à un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une mortalité accrue par insuffisance cardiaque congestive.
• +Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive ont également été observés chez des patients traités par Cimzia. Cimzia doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). Cimzia est contre-indiqué en cas d'insuffisance cardiaque modérée à sévère. Le traitement par Cimzia doit être arrêté chez les patients qui développent une nouvelle insuffisance cardiaque ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque.
• +Seul un petit nombre d'événements cardiovasculaires ont été rapportés dans les études relatives à la maladie de Crohn. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Cimzia chez des patients âgés et en présence de tels facteurs de risque prédisposant à des affections cardiovasculaires ou inflammatoires.
• +Atteintes hématologiques
• +Dans de rares cas, les agents anti-TNF ont été associés à des pancytopénies, comme une anémie aplasique. Des événements indésirables affectant le système hématologique, comme une cytopénie médicalement significative (entre autres, leucopénie, pancytopénie, thrombocytopénie), ont rarement été rapportés en association avec Cimzia. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'anomalies hématologiques significatives, la prudence est de rigueur concernant un traitement par Cimzia. Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en présence de signes ou de symptômes évoquant une éventuelle affection sanguine ou une infection (p. ex., fièvre persistante, hématomes, hémorragies, pâleur). Chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives avérées, il faut envisager l'arrêt du traitement par Cimzia.
• +Atteintes neurologiques
• +Dans de rares cas, des agents anti-TNF ont été associés à une aggravation des symptômes cliniques et/ou des signes radiographiques d'atteintes démyélinisantes, sclérose en plaques incluse, et à des atteintes démyélinisantes périphériques, syndrome de Guillain-Barré inclus. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes du système nerveux central ou périphérique, les médecins prescripteurs doivent faire prévaloir la prudence. Chez les patients traités par Cimzia, on a rapporté de rares cas de troubles neurologiques, comme des convulsions, des névrites optiques, des neuropathies périphériques et myélite transverse.
• +Hypersensibilité
• +Dans de rares cas, l'administration de Cimzia a été associée aux symptômes suivants susceptibles de représenter une réaction d'hypersensibilité: angio-œdème, dyspnée, hypotension, éruptions cutanées, maladie sérique et urticaire. Quelques-unes de ces réactions d'hypersensibilité sont apparues dès la première administration de Cimzia. Lorsque de telles réactions apparaissent, l'administration de Cimzia doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
• +On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Cimzia chez des patients présentant une réaction d'hypersensibilité grave à un autre agent anti-TNF; chez ces patients, la prudence est de rigueur.
• +Processus auto-immuns
• +Le traitement par Cimzia peut entraîner la formation d'auto-anticorps, ainsi que dans de rares cas, le développement d'un syndrome pseudolupique. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome pseudolupique se développent chez un patient à la suite du traitement par Cimzia, le traitement doit être arrêté. Chez les patients ayant des antécédents de lupus, la prudence est de rigueur. On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Cimzia chez des patients ayant souffert d'un lupus ou d'autres maladies auto-immunes après l'administration d'un autre agent anti-TNF.
• +Vaccinations
• +Les patients traités par Cimzia peuvent être vaccinés excepté avec des vaccins vivants ou vivants atténués.
• +Aucune donnée n'est disponible sur la réponse à la vaccination ou sur la transmission secondaire d'infections par des vaccins vivants chez les patients traités par Cimzia. Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants ou atténués en même temps que Cimzia.
• +Au cours d'un essai clinique contrôlé versus placebo chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, aucune différence n'a été observée quant à la réponse immunitaire entre les groupes Cimzia et placebo lors de l'administration simultanée du vaccin pneumococcique polyosidique ou du vaccin grippal et de Cimzia. Dans les deux groupes, un nombre similaire de patients a développé des anticorps protecteurs. Les patients traités par Cimzia et méthotrexate ont eu une réponse immunitaire humorale plus faible que les patients recevant Cimzia seul. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.
• +Cimzia n'inhibe pas la réponse immunitaire humorale au vaccin pneumococcique polyosidique et au vaccin grippal.
• +Administration concomitante d'autres agents biologiques
• +Des infections sévères ont été observées dans des études cliniques au cours desquelles l'anakinra (un antagoniste de l'interleukine-1) ou l'abatacept et d'autres agents anti-TNF ont été administrés de façon concomitante, sans bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'anti-TNF administré seul. En raison de la nature des effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique d'un anti-TNF et l'anakinra ou l'abatacept, des toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre Cimzia et anakinra ou abatacept. On ne dispose d'aucune étude relative à l'administration concomitante de Cimzia et d'anakinra ou d'abatacept, c'est pourquoi cette association est déconseillée.
• +Chirurgie
• +L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par Cimzia est limitée. La demi-vie de quatorze jours du certolizumab pégol doit être prise en considération si une intervention chirurgicale est programmée. Un patient traité par Cimzia, nécessitant une intervention chirurgicale, doit être étroitement surveillé afin de détecter toute infection et des actions appropriées mises en œuvre.
• +Test de l'aPTT (ou TCA: temps de céphaline activé) in vitro
• +Une interférence avec certains tests de la coagulation a été détectée chez des patients traités par Cimzia. Cimzia peut entraîner des valeurs du TCA faussement élevées chez des patients sans anomalie de la coagulation. Aucune donnée ne prouve que le traitement par Cimzia ait un effet sur la coagulation in vivo. Au cours du traitement par Cimzia, l'interprétation de résultats anormaux des tests de la coagulation devra être prudente. Aucune interférence avec la détermination du temps de thrombine (TT) et du taux de prothrombine (TP) n'a été observée.
• +Les réactifs suivants n'ont pas montré une influence sur les résultats des tests de l'aPTT: Dade® Actin® FS activated PTT, Dade® Actin® FSL Activated PTT, HemosiLTM SynthAFax, HemosiLTM SynthASil, Platelin® LS (distribué aussi sous le nom de TriniCLOaPTT HS). D'autres tests de détermination du TCA pourraient également être affectés.
• +Obstruction de l'intestin grêle
• +L'absence de réponse au traitement de la maladie de Crohn pourrait être due à la présence d'une sténose fibreuse fixée nécessitant une intervention chirurgicale.
• +Patients âgés
• +Le traitement des patients de plus de 60 ans doit être envisagé avec prudence et une attention particulière portée au risque d'infections.
• +Fertilité chez l'homme
• +Lors d'une étude clinique évaluant les effets d'une dose unique de certolizumab pégol sur la qualité du sperme (quantité de sperme, numération et concentration de spermatozoïdes, motilité progressive, motilité globale en pourcentage, vitalité et morphologie), 20 hommes adultes volontaires sains ont été randomisés pour recevoir une dose unique de 400 mg de Cimzia par voie sous-cutanée ou un placebo. Pendant la période de suivi de 14 semaines, aucun effet du traitement par certolizumab pégol n'a été observé sur la qualité du sperme par rapport au placebo.
• +Interactions
• +Le traitement concomitant avec le méthotrexate, les corticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antalgiques n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol lors d'une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn et d'une polyarthrite rhumatoïde.
• +L'utilisation concomitante d'immunosuppresseurs (p. ex., le méthotrexate, la 6-mercaptopurine ou l'azathioprine) n'a entraîné aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol.
• +L'association de Cimzia et d'anakinra ou d'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique du certolizumab pégol a également été étudiée dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques menée auprès de 16 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, recevant des doses stables de méthotrexate (entre 5 et 17,5 mg par semaine).
• +L'administration concomitante de certolizumab pégol et de méthotrexate n'a entraîné aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du méthotrexate, alors que la pharmacocinétique du certolizumab pégol était comparable à celle observée précédemment chez des sujets sains.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Dans des études animales menées chez des rats recevant jusqu'à 100 mg/kg d'un fragment Fab pégylé d'un anticorps anti-murin de rongeur (cTN3 PF) semblable au certolizumab pégol, on n'a observé aucun signe de toxicité maternelle ou de tératogénicité. Dans le cadre d'une étude relative au développement embryofœtal, on a observé des malformations spontanées des reins avec 20 mg/kg, qui apparaissent chez les témoins historiques, mais qui n'étaient pas dose-dépendantes. Cependant, ces données sont insuffisantes au regard d'une toxicité sur la reproduction humaine (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Le transfert placentaire actif d'IgG est provoqué par le fragment Fc d'un anticorps qui se couple au récepteur Fc néonatal (FcRn). Le certolizumab pégol est uniquement composé du fragment Fab d'un anticorps, sans fragment Fc. Dans des études de reproduction chez le rat, le cTN3 γ1 (anticorps complet de substitution du certolizumab avec fragment Fc) a été transmis au fœtus pendant la gestation. En revanche, on n'a constaté aucun transfert – ou aucun transfert mesurable – de cTN3 PF (fragment Fab de substitution du certolizumab sans fragment Fc) au fœtus par rapport aux concentrations plasmatiques chez la mère, ce qui explique l'importance du Fc pour le transfert placentaire.
• +Les données qui étayent ce résultat sont également issues d'un modèle humain de transfert placentaire en circuit fermé in vitro. Les concentrations de certolizumab dans la circulation fœtale étaient inférieures ou proches du seuil de détection (0,41 µg/ml).
• +Sous traitement par Cimzia, chez 10 femmes enceintes souffrant de la maladie de Crohn, les concentrations dans le sang du cordon ombilical étaient de <0,41-1,66 µg/ml, de <0,41-1,58 µg/ml dans le sang de l'enfant le jour de la naissance et de 1,87-59,57 µg/ml dans le sang maternel.
• +Bien que des études non-cliniques et des données cliniques suggèrent l'absence d'un transfert placentaire actif du certolizumab pégol dépendant du FcRn, en l'absence d'études appropriées et bien contrôlées Cimzia n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf indication formelle.
• +En raison de l'inhibition du TNFα Cimzia, administré pendant la grossesse, pourrait altérer la réponse immunitaire du nouveau-né. Même si les taux de certolizumab pégol sont bas chez le jeune enfant, l'importance clinique de taux bas de ce type n'est pas non plus connue. Les avantages et les inconvénients de l'utilisation de vaccins vivants au cours des 12 premières semaines de la vie doivent être discutés avec un pédiatre. En revanche, Cimzia n'inhibe pas la réponse immunitaire humorale aux vaccins inactivés chez l'adulte.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 4 mois après la fin du traitement par Cimzia.
• +Allaitement
• +Dans des études animales, on a enregistré un passage du cTN3 PF dans le lait maternel de rates avec un rapport lait-plasma d'env. 10%. On ne sait pas si le certolizumab pégol est excrété dans le lait maternel, c'est pourquoi l'utilisation de Cimzia est déconseillée pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été conduite.
• +Effets indésirables
• +Au total, 1'350 sujets atteints de la maladie de Crohn et 4'049 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par Cimzia; 426 sujets atteints de la maladie de Crohn et 1'137 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu un placebo.
• +Les données ci-dessous sont basées sur les effets indésirables observés dans le cadre de ces études contrôlées et des études ouvertes de suivi.
• +Sur les 1'350 patients avec la maladie de Crohn, 498 ont été traités pendant 6 mois et 122 pendant 12 mois.
• +Dans les études contrôlées versus placebo, les patients traités par Cimzia ont eu une durée d'exposition environ 4 fois supérieure à celle des patients du groupe placebo. Cette différence d'exposition est principalement due aux sorties prématurées d'étude, plus fréquentes chez les patients ayant reçu le placebo. Par ailleurs, les études RA-I et RA-II prévoyaient une sortie obligatoire à la semaine 16 pour les non-répondeurs; la majorité de ces derniers avait reçu du placebo.
• +Dans les études contrôlées, on a observé des effets indésirables chez 40.4% des patients atteints de la maladie de Crohn et chez 34.0% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe Cimzia, ainsi que chez 38.7% des patients atteints de la maladie de Crohn et chez 24.9% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe placebo. Dans les études contrôlées, 8.2% des patients atteints de la maladie de Crohn et 4.4% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe Cimzia, ainsi que 6.4% des patients atteints de la maladie de Crohn et 2.7% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe placebo ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables.
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la polyarthrite rhumatoïde, les réactions indésirables les plus graves étaient des infections et des tumeurs malignes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cadre des études cliniques contrôlées relatives à Cimzia, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de la maladie de Crohn étaient les céphalées (12% Cimzia, 17.1% placebo), les rhinopharyngites (8.9% Cimzia, 7.7% placebo) et une aggravation de la maladie de Crohn (8.9% Cimzia, 10.8% placebo).
• +Des études contrôlées contre placebo dans la polyarthrite rhumatoïde ont montré que les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections et des infestations chez 14.4% des patients traités par Cimzia et 8.0% des patients recevant le placebo, des troubles de l'état de santé général et des problèmes au site d'injection chez 8.8% des patients traités par Cimzia et 7.4% des patients recevant le placebo, ainsi que des dysfonctionnements de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané chez 7.0% des patients traités par Cimzia et 2.4% des patients recevant le placebo.
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une aggravation de la maladie de Crohn (2.4% Cimzia, 2.1% placebo), des abcès péri-anaux (0.8% Cimzia, 0.3% placebo), un zona (0.6% Cimzia, 0% placebo) et des douleurs dans le bas-ventre (0.4% Cimzia, 0.3% placebo), étaient les causes les plus fréquentes d'arrêt du traitement par Cimzia.
• +Les événements indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'arrêt de la prise de Cimzia chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (0.3% Cimzia, 0.6% placebo), étaient des infections tuberculeuses (0.3% Cimzia, 0% placebo), de la pneumonie, des éruptions cutanées, de l'urticaire et de la pyrexie (tous ces événements: 0.2% Cimzia, 0% placebo).
• +Arthrite psoriasique
• +Cimzia a été étudié chez 409 patients ayant une arthrite psoriasique active dans une étude clinique contrôlée contre placebo (PsA001). Le profil de sécurité de Cimzia chez des patients ayant une arthrite psoriasique est cohérent avec le profil de sécurité observé dans la polyarthrite rhumatoïde et lors de l'utilisation antérieure de Cimzia.
• +Spondylarthrite axiale
• +Cimzia a été étudié chez 325 patients ayant une spondylarthrite axiale dans une étude clinique contrôlée versus placebo (AS001). Le profil de sécurité de Cimzia chez des patients ayant une spondylarthrite axiale est cohérent avec le profil de sécurité observé dans la polyarthrite rhumatoïde et lors de l'utilisation antérieure de Cimzia.
• +Les effets médicamenteux indésirables survenant plus fréquemment chez les patients traités par Cimzia que chez ceux sous placebo sont présentés ci-dessous.
• +Les effets indésirables au moins possiblement liés à Cimzia sont listés ci-dessous par fréquence (c.-à-d. le nombre de patients chez qui cette réaction est attendue) et par classe de systèmes d'organes en utilisant la classification suivante:
• +très fréquent: ≥1/10; fréquent: <1/10, ≥1/100; peu fréquent: <1/100, ≥1/1'000; rare: <1/1'000, ≥1/10'000; très rare: <1/10'000. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations parasitaires
• +Fréquent: infections bactériennes (incluant tuberculose (aussi miliaire, disséminée et extrapulmonaire) et abcès). Infections virales (incluant herpès, papillomavirus et influenza).
• +Peu fréquent: infections fongiques (incluant pneumocystose, histoplasmose, candidose), sepsis (incluant défaillance multiviscérale).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Peu fréquent: tumeurs organiques solides, tumeurs gastro-intestinales (incluant cancer du rectum, cancer de l'intestin grêle), tumeurs bénignes et kystes (incluant papillome cutané).
• +Rare: lésions pré-cancéreuses (incluant leucoplasie orale, naevus mélanocytaire), malignomes hématologiques et lymphatiques, carcinomes cutanés hors mélanomes (incluant carcinome baso-cellulaire), mélanome.
• +Inconnue: carcinome à cellules de Merkel, lymphome hépatosplénique à lymphocytes T.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: leucopénie (incluant lymphocytopénie, neutropénie), troubles éosinophiles.
• +Peu fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucocytose, lymphadénopathie (incluant lymphadénite), thrombocytose.
• +Rare: pancytopénie, splénomégalie, anomalies morphologiques des globules blancs.
• +Affections du système immunitaire
• +Peu fréquent: lupus érythémateux, vasculite, hypersensibilité médicamenteuse (réaction anaphylactique), nouvelle poussée ou aggravation de psoriasis (incluant psoriasis palmoplantaire pustuleux) et manifestations apparentées, manifestations allergiques (incluant allergies multiples), auto-anticorps positifs.
• +Rare: maladie sérique, sarcoïdose, syndrome de Raynaud, œdème angioneurotique, panniculite (incluant érythème noueux).
• +Affections endocriniennes
• +Rare: affections de la thyroïde.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Peu fréquent: troubles électrolytiques (y compris: hypocalcémie, hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie), hypernatrémie), dyslipidémie, troubles de l'appétit (incluant anorexie), modifications du poids.
• +Rare: hypoalbuminémie, hypoprotéinémie, hyperuricémie, modifications des valeurs glycémiques, hémosidérose.
• +Affections psychiatriques
• +Peu fréquent: anxiété et troubles de l'humeur (incluant symptômes associés).
• +Rare: tentatives de suicide, délires, hallucination, agression, troubles émotionnels.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: troubles sensoriels (incluant paresthésie), céphalées (incluant migraine).
• +Peu fréquent: tremblements, neuropathie périphérique, vertiges.
• +Rare: agueusie, amnésie, épilepsie (incluant grand mal), troubles du sommeil, troubles de la démyélinisation (incluant névrite des nerfs crâniens, troubles de la coordination, troubles extrapyramidaux, sclérose en plaques), névralgie du trijumeau, aphasie, altération mentale, aréflexie, troubles de la coordination et de l'équilibre, radiculopathie.
• +Affections oculaires
• +Peu fréquent: troubles visuels (incluant baisse de la vision), troubles de la sécrétion lacrymale (incluant sécheresse oculaire, larmoiements), inflammation oculaire et palpébrale, conjonctivite, prurit oculaire.
• +Rare: névrite optique, glaucome, douleurs oculaires, hémorragie conjonctivale.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Peu fréquent: acouphènes, vertiges, douleurs dans l'oreille.
• +Rare: perte de l'audition.
• +Affections cardiaques
• +Peu fréquent: coronaropathies ischémiques (incluant infarctus du myocarde, angine de poitrine), arythmies (incluant fibrillations auriculaires), tachycardie, palpitations.
• +Rare: arrêt cardiaque soudain, cardiomyopathies (incluant insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque), péricardite, bloc atrio-ventriculaire.
• +Affections vasculaires
• +Peu fréquent: bouffées de chaleur, hypotension, hypertension, hémorragie ou saignement (toute localisation), hypercoagulation (incluant embolie pulmonaire, thrombophlébite), syncope (incluant perte de conscience), œdème (périphérique et facial), ecchymoses (incluant hématomes, pétéchies).
• +Rare: anomalie veineuse, artériosclérose, phlébite, choc, AVC, apoplexie, livedo réticulaire, télangiectasie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Peu fréquent: épanchement pleural (et symptômes associés) congestion et inflammation des voies respiratoires, asthme et symptômes associés, bronchopneumopathie chronique obstructive, dyspnée, toux.
• +Rare: pneumopathie interstitielle (incluant pneumonie), ulcère nasal
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: nausées et vomissements.
• +Peu fréquent: signes et symptômes de la maladie de Crohn (incluant sténose), ulcérations et perforations gastro-intestinales, stomatite (aphteuse), ballonnements, dyspepsie, inflammation du tractus digestif (toute localisation), sécheresse oropharyngée.
• +Rare: ascites, occlusion intestinale, paresthésie orale, hypermotilité, hémorroïdes, fissures anales, douleurs à la déglutition.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: hépatite (incluant élévation des enzymes hépatiques).
• +Peu fréquent: taux élevés de bilirubine dans le sang, hépatopathies (incluant cirrhose), cholestase.
• +Rare: affections biliaires (incluant cholélithiase, cholécystite).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée.
• +Peu fréquent: alopécie, dermatite et eczéma (aussi généralisés), affection des glandes sudoripares, sécheresse cutanée, hyperhidrose, urticaire (également généralisée), acné, photosensibilité, ulcère cutané, anomalie des ongles et affections du lit unguéal.
• +Rare: exfoliation et desquamation cutanées, affections bulleuses, ulcère cutané, Pityriasis rosea, peau sensible à la douleur, décolorations de la peau, dermatose neutrophile fébrile aiguë, rosacée.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquent: douleurs de l'appareil moteur, signes et symptômes de polyarthrite rhumatoïde.
• +Peu fréquent: douleurs dans les extrémités, élévation de la créatine phosphokinase sérique, arthralgie, troubles musculaires (incluant spasmes musculaires, myalgie, augmentation du tonus musculaire).
• +Rare: faible masse osseuse, ostéochondrose, contracture de Dupuytren.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Peu fréquent: troubles de la fonction rénale, néphrolithiase, hématurie, symptômes vésicaux et urétraux, anomalies des valeurs urinaires (à l'exception de l'hématurie).
• +Rare: néphropathie (incluant néphrite).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Peu fréquent: troubles du cycle menstruel et des saignements utérins (incluant aménorrhée), douleurs pelviennes, affections mammaires.
• +Rare: avortement spontané, troubles de la fonction sexuelle (incluant baisse de la libido, azoospermie, balanite, écoulement vaginal.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: fièvre, douleurs (toute localisation), asthénie, prurit (toute localisation), réactions au site d'administration (incluant douleurs, ecchymoses, hématomes, rougeurs, œdème, irritations, colorations, nécroses, phlébites, ulcères), épuisement.
• +Peu fréquent: frissons, malaise, syndrome pseudo-grippal, sueurs nocturnes, fistules (toute localisation), altération de la perception de la température (incluant sensation de froid).
• +Investigations
• +Peu fréquent: élévations des phosphatases alcalines sériques, allongement du temps de coagulation.
• +Rare: hyperuricémie.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Peu fréquent: fractures, lésions cutanées, retard à la cicatrisation.
• +Dans le cadre d'études cliniques, on a observé de rares cas de blessures et de suffocation.
• +Description de certains effets indésirables
• +Infections
• +Dans les études cliniques contrôlées relatives à la maladie de Crohn, l'incidence des infections était de 35.8% chez les patients traités par Cimzia et de 30.5% chez les patients sous placebo. Dans le cas de ces infections, il s'agissait en premier lieu de rhinopharyngite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo), d'infections des voies urinaires (4.8% Cimzia, 5.2% placebo), d'infections des voies respiratoires supérieures (4.0% Cimzia, 2.3% placebo) et de grippe (3.1% Cimzia, 4.5% placebo). L'incidence des abcès gastro-intestinaux était de 3.8% pour Cimzia et de 1.2% pour le placebo. Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le taux d'infections était de 1.053 par patient-année pour les patients traités par Cimzia et de 1.065 par patient-année pour les patients sous placebo.
• +Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence de nouveaux cas d'infections a été de 1.03 par patient-année pour tous les patients traités par Cimzia et de 0.92 par patient-année pour les patients recevant le placebo. Les infections étaient essentiellement des infections des voies respiratoires hautes, des infections à herpès virus, des infections urinaires et des infections des voies respiratoires basses.
• +Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, il y a eu plus de cas d'infections graves dans les groupes de traitement par Cimzia (0.07 par patient-année; toutes doses confondues) que dans les groupes placebo (0.02 par patient-année).
• +Le taux d'infections graves était de 0.07 par patient-année dans le groupe posologique de 200 mg toutes les 2 semaines et de 0.05 par patient-année dans le groupe posologique de 400 mg toutes les 4 semaines.
• +Les infections graves les plus fréquentes incluaient des pneumonies et des tuberculoses. En outre, ces infections incluaient aussi des infections opportunistes invasives (p.ex. pneumocystose, nocardiose, histoplasmose et zona disséminé). Il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque d'infections en cas d'exposition prolongée dans le temps (voir rubrique «Mises en garde et précautions d'emploi»).
• +Tumeurs malignes et carcinome à cellules de Merkel
• +Dans les études cliniques relatives à la maladie de Crohn, l'incidence globale de toutes les tumeurs malignes était de 0.5% chez les patients traités par Cimzia et de 0.5% chez les patients sous placebo. Le seul cas de lymphome est survenu chez un patient traité par placebo. Le taux d'incidence pour la première survenue de toutes les tumeurs malignes, lymphomes inclus (par 10'000 jours-patient), dans la population de sécurité de la maladie de Crohn était de 0.54 pour le placebo (n=426) contre 0.24 pour Cimzia 400 mg (n=1'350) et 0.22 pour Cimzia à n'importe quelle dose (n=1'564). De plus, on a enregistré un cancer du poumon métastatique plus de 10 mois après la seconde et dernière dose de Cimzia.
• +Le taux d'incidence pour la première survenue (pour 10'000 jours-patient) de tous les événements de la classe de systèmes d'organes «tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)» dans la population souffrant de polyarthrite rhumatoïde était de 0.26 pour le placebo (n=323) contre 0.76 pour Cimzia 400 mg (n=337) et de 1.24 pour Cimzia à n'importe quelle dose (n=605).
• +Le carcinome mammaire et ovarien, le basaliome et le lymphome faisaient partie des tumeurs malignes observées dans les études contrôlées contre placebo et ouvertes relatives à la polyarthrite rhumatoïde. Le taux d'incidence des lymphomes a été de 0.05 pour 100 patients-années et le taux d'incidence des mélanomes de 0.08 pour 100 patients-années lors des études cliniques de Cimzia dans la polyarthrite rhumatoïde. Le nombre de cas indiqué est trop faible pour pouvoir identifier un effet du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Un cas de lymphome est également survenu lors de l'étude clinique de phase III dans l'arthrite psoriasique.
• +Chez les patients traités par des antagonistes du TNF y compris Cimzia, des cas de carcinome à cellules de Merkel ont été observés dans la phase Post-Marketing.
• +Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T, une forme rare de lymphome à lymphocytes T avec progression très agressive de la maladie, voire fatale, ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement par anti-TNF post-marketing. La majorité des cas signalés suite à l'utilisation d'antagonistes du TNF sont survenus chez des adolescents et des jeunes hommes atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. Presque tous ces patients ont été traités, avant ou au moment du diagnostic, par de l'azathioprine immunosuppressive et/ou de la 6-mercaptopurine en combinaison avec un antagoniste TNF.
• +Insuffisance cardiaque congestive
• +Neuf cas d'insuffisance cardiaque congestive sous Cimzia (0.1 pour 100 patients-années) ont été observés dans les études cliniques contrôlées versus placebo et les études cliniques en ouvert menées avec des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
• +Anticorps contre certolizumab pégol
• +Au cours des études cliniques, des anticorps contre Cimzia ont été détectés chez environ 4 à 14% des patients, y compris des anticorps neutralisants. Les anticorps contre Cimzia sont associés à des concentrations plasmatiques plus faibles du principe actif. Pour une partie des patients ayant développés des anticorps contre Cimzia, l'efficacité a été en conséquence plus faible.
• +Le pourcentage total des patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables dans les études menées sur la maladie de Crohn était faible (7.9% des patients exposés en continu à Cimzia, une activité neutralisante in vitro ayant été détectée chez environ 6% de ces patients). Les patients traités simultanément par immunosuppresseurs ont présenté un taux de formation d'anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d'immunosuppresseur dès leur admission dans l'étude (3.3% contre 11.1%).
• +Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion dans les études contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde a été faible (9.6%; environ un tiers des patients anticorps positifs avait des anticorps ayant une activité neutralisante in vitro. Les patients traités simultanément par immunosuppresseurs (MTX) ont présenté un taux de formation d'anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d'immunosuppresseurs à l'inclusion.
• +Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion avant la semaine 24 dans l'étude de phase III contrôlée versus placebo chez les patients ayant de l'arthrite psoriasique a été de 11.7%. Ce pourcentage est passé de 11.7% à 13.6% entre les semaines 24 et 48.
• +Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion avant la semaine 24 dans l'étude de phase III contrôlée versus placebo chez les patients atteints de spondylarthrite axiale a été de 4.4%.
• +Dans des études cliniques menées sur la maladie de Crohn et l'arthrite rhumatoïde, les patients ayant des anticorps détectables contre le certolizumab pégol ont présenté des concentrations plasmatiques inférieures de certolizumab pégol par rapport aux autres patients, et chez quelques patients souffrant d'arthrite rhumatoïde une efficacité moindre. Lors d'études menées sur la maladie de Crohn, il a été rapporté que les patients ayant des anticorps contre le certolizumab pégol (N=100) ont présentés les événements indésirables suivants au moins 3% plus fréquemment que les patients ne présentant pas ces anticorps (N=1'242): douleurs abdominales, douleurs articulaires, œdème périphérique, érythème noueux, érythème au point d'injection, douleurs au point d'injection, membres douloureux et infections des voies respiratoires inférieures.
• +Le nombre de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables lors des études cliniques concernant l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale était trop faible pour évaluer de manière fiable l'impact sur l'efficacité.
• +Auto-anticorps
• +Dans le cadre d'études cliniques relatives à la maladie de Crohn, 3.7% des patients traités par Cimzia qui étaient AAN négatifs avant le début du traitement, ont développé des AAN positifs pendant l'étude, contre 1.7% des patients sous placebo. Les anti-dbADN correspondants étaient de 1.2% pour les patients traités par Cimzia contre 1.8% pour les patients sous placebo.
• +Parmi les sujets participant à l'étude d'homologation (étude pivot) dans la polyarthrite rhumatoïde qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, 16.7% de ceux traités par Cimzia et 12.0% des patients sous placebo sont devenus AAN positifs. Parmi les sujets anticorps anti-ADNdb négatifs à l'inclusion, 2.2% de ceux traités par Cimzia et 1.0% des patients sous placebo, sont devenus anticorps anti-ADNdb positifs. Lors des études cliniques contrôlées versus placebo et des études d'extension en ouvert dans la polyarthrite rhumatoïde, des cas de syndrome lupique ont été rapportés peu fréquemment. De rares cas de maladies à médiation immunitaire ont été rapportés; leur imputabilité au traitement par Cimzia n'est pas connue. L'impact du traitement à long terme par Cimzia sur le développement de maladies auto-immunes n'est pas connu.
• +Réactions au site d'injection
• +Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, 5.8% des patients traités par Cimzia ont présenté des réactions au site d'injection (érythème, prurit, hématome, douleur, gonflement ou ecchymoses) contre 4.8% des patients recevant le placebo. Des douleurs au site d'injection ont été observées chez 1.5% des patients traités par Cimzia, aucun cas n'ayant nécessité l'arrêt du médicament
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +La dose maximale tolérée de certolizumab pégol n'a pas été déterminée. Dans le cadre d'études cliniques, on n'a pas observé de toxicité dose-limitante. Dans ce cas, on a administré des doses multiples bien tolérées pouvant atteindre 800 mg (s.c.) ou 20 mg/kg (i.v.). Dans le cas d'un surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient à la recherche d'éventuelles réactions ou effets indésirables, ainsi que d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique correspondant.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AB05
• +Le certolizumab pégol est un fragment Fab d'un anticorps recombinant humanisé. Le fragment Fab est produit à partir d'Escherichia coli, puis purifié et conjugué au polyéthylèneglycol (PEG).
• +Mécanisme d'action:
• +Le certolizumab pégol se lie avec une grande affinité au TNF-α humain, avec une constante de dissociation (kd) de 90 pM. Le TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire importante qui joue un rôle déterminant dans les processus inflammatoires. Le certolizumab pégol possède un effet neutralisant sélectif sur le TNF-α (IC90 de 4 ng/ml lors de l'inhibition du TNF-α humain dans le cadre d'un essai de cytotoxicité-fibrosarcome in vitro sur lignées cellulaires murines L929), mais ne neutralise pas la lymphotoxine α (TNF-β).
• +Le certolizumab pégol possède un effet neutralisant dose-dépendant démontrable sur le TNF humain associé à la membrane et soluble. L'incubation de monocytes avec du certolizumab pégol a entraîné une inhibition dose-dépendante de TNF-α induit par LPS, ainsi que la formation d'IL-1β dans des monocytes humains.
• +Le certolizumab pégol est dépourvu de région Fc («fragment crystallizable»), telle qu'elle existe normalement dans un anticorps complet; c'est la raison pour laquelle il y a absence de fixation au complément et de formation de cytotoxicité anticorps-dépendante, à médiation cellulaire. In vitro, cela n'entraîne pas d'apoptose dans les monocytes ou les lymphocytes humains du sang périphérique ou la dégranulation des neutrophiles.
• +Efficacité clinique:
• +Maladie de Crohn
• +L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été vérifiées dans le cadre de deux études en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients âgés de ≥18 ans atteints de la maladie de Crohn active, de modérée à sévère, c'est-à-dire avec un Crohn's Disease Activity Index (CDAI) de 220 et 450 (y compris 220 et 450). Dans les deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 400 mg. L'utilisation concomitante de doses stables de produits contre la maladie de Crohn était autorisée.
• +Étude I
• +Dans le cas de l'étude I (PRECiSE 1), il s'agissait d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée auprès de 662 patients atteints de la maladie de Crohn active. Cimzia ou le placebo ont été administrés au cours des semaines 0, 2 et 4, puis toutes les 4 semaines jusqu'en semaine 24. La réponse clinique (response) était définie comme une diminution du CDAI d'au moins 100 points, une rémission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins. Trois patients ont été exclus de l'analyse Intent-to-treat- (ITT-); deux des patients randomisés dans le groupe Cimzia n'ont pas reçu de doses; un patient randomisé dans le groupe placebo a été exclu.
• +Le tableau 1 présente les résultats concernant la réponse clinique (response). L'effet de Cimzia s'est installé en semaine 2. En semaine 6, le nombre de répondeurs était cliniquement significatif par rapport au placebo; c.-à-d. qu'une réponse clinique était atteinte. De plus, le nombre de répondeurs était cliniquement significatif tant en semaine 6 qu'en semaine 26, ce qui est le signe d'une réponse durable.
• +Tableau 1: PRECiSE 1 – Réponse clinique; totalité de la population à l'étude
• +Temps de mesure Nombre (%) de répondeurs IC 95%
• -Woche 2
• +Semaine 2
• -Responder 46 (14.1%) 82 (25.0%)§
• -95%CI 10.3%, 17.9% 20.3%, 29.7%
• -Woche 6 (Induktion)
• +Responders 46 (14.1%) 82 (25.0%)§
• +IC 95% 10.3%, 17.9% 20.3%, 29.7%
• +Semaine 6 (induction)
• -95%CI 22.0%, 31.6% 30.0%, 40.3%
• -Woche 26
• +IC 95% 22.0%, 31.6% 30.0%, 40.3%
• +Semaine 26
• -Responder 87 (26.6%) 122 (37.2%)*
• -95%CI 21.8%, 31.4% 32.0%, 42.4%
• -Wochen 6&26 (anhaltendes Ansprechen)
• +Responders 87 (26.6%) 122 (37.2%)*
• +IC 95% 21.8%, 31.4% 32.0%, 42.4%
• +Semaines 6&26 (réponse durable)
• -95%CI 12.0%, 20.0% 18.5%, 27.7%
• +IC 95% 12.0%, 20.0% 18.5%, 27.7%
• -§ p-Wert nicht berechnet
• -* p-value <0.05 logistischer Regressionstest
• -Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 24.5% vs 20.0%; Wochen 6 und 26: 15.5% vs 10.6% für Cimzia bzw. Placebo).
• -Cimzia war wirksam in Bezug auf die Induktion und Aufrechterhaltung des Ansprechens in der Subpopulation der nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (Woche 6: 39.7% vs 29.2%; Wochen 6 und 26: 26.3% vs 17.9% für Cimzia bzw. Placebo). Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.
• -Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 6, 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.
• -Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 6, bzw. in den Wochen 6 und 26, im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf.
• -Studie II:
• -Bei der Studie II (PRECiSE 2) handelte es sich um eine randomisierte Studie zum Behandlungsabbruch, die an 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn durchgeführt wurde. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4; die Bewertung des klinischen Ansprechens erfolgte in Woche 6. Das klinische Ansprechen (Response) definierte sich als eine Abnahme des CDAI-Werts um mindestens 100 Punkte, eine klinische Remission als absoluter CDAI-Wert von 150 oder weniger. Die Responder wurden zu einer Erhaltungstherapie mit Cimzia 400 mg oder Placebo alle 4 Wochen (beginnend mit Woche 8) bis zur Woche 24 randomisiert.
• -Patienten, die in Woche 6 kein Ansprechen zeigten (Non-Responder) wurden aus der Studie ausgeschlossen. Drei Patienten wurden von der ITT-Analyse ausgeschlossen.
• -Insgesamt 668 Patienten mit aktivem Morbus Crohn erhielten Cimzia 400 mg als Induktionstherapie nach dem Open-label-Prinzip.
• -Davon sprachen 428 (64.1%) auf die Behandlung an und wurden in Woche 6 für Placebo (212; ITT 210) bzw. Cimzia 400 mg (216; ITT 215) randomisiert; sie erhielten mindestens eine doppelblinde Injektion. Ein Wirkungseintritt zeigte sich in Woche 2.
• -Von den Respondern in Woche 6 zeigten 45.1% ein klinisches Ansprechen in Woche 2.
• -Die Ergebnisse in Bezug auf das klinische Ansprechen (Response) bzw. Remission sind in Tabelle 2 dargestellt. In Woche 26 zeigte in der Cimzia-Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Woche-6-Responder ein klinisches Ansprechen bzw. eine klinische Remission als in der Gruppe mit 3 Dosierungen Cimzia + Placebo.
• -Tabelle 2: PRECiSE 2 – Klinisches Ansprechen (Response) und klinische Remission in der Gesamt-Studienpopulation
• -Zeitpunkt Klinisches Ansprechen (Response) Anzahl (%) Klinische Remission Anzahl (%)
• +§ valeur de p pas calculée
• +* valeur de p <0.05 test de régression logistique
• +L'utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l'étude n'a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace en ce qui concerne l'induction et le maintien de la réponse dans la sous-population de patients préalablement traités par infliximab (semaine 6: 24.5% vs 20.0%; semaines 6 et 26: 15.5% vs 10.6% pour Cimzia ou placebo).
• +Cimzia était efficace en ce qui concerne l'induction et le maintien de la réponse dans la sous-population de patients n'ayant pas été préalablement traités par infliximab (semaine 6: 39.7% vs 29.2%; semaines 6 et 26: 26.3% vs 17.9% pour Cimzia ou placebo). Pendant l'étude, les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont été évalués au moyen d'un questionnaire spécifique à la maladie, appelé le Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ainsi que d'un questionnaire (SF-36) relatif à l'état de santé général.
• +Le IBDQ (valeur globale ≥16 points par rapport aux valeurs initiales) a montré que, par rapport au groupe sous placebo, en semaines 6, 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a présenté une amélioration cliniquement importante concernant le résultat thérapeutique.
• +Comparés au groupe sous placebo, en semaine 6 et en semaines 6 et 26, les patients ayant reçu 400 mg de Cimzia ont présenté une atténuation significative de la douleur (p ≤0.05) par rapport aux valeurs initiales, objectivée par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF-36.
• +Étude II:
• +Dans le cas de l'étude II (PRECiSE 2), il s'agissait d'une étude randomisée portant sur l'arrêt du traitement et conduite auprès d'une population de 668 patients atteints de la maladie de Crohn active. Tous les patients inclus dans l'étude ont reçu 400 mg de Cimzia en semaines 0, 2 et 4; l'évaluation de la réponse clinique a eu lieu en semaine 6. La réponse clinique (response) était définie comme une diminution du CDAI d'au moins 100 points, une rémission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins. Les répondeurs ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avec 400 mg de Cimzia ou un placebo (débutant en semaine 8) jusqu'en semaine 24.
• +Les patients n'ayant pas répondu en semaine 6 (non-responder) ont été exclus de l'étude. Trois patients ont été exclus de l'analyse ITT.
• +Au total, 668 patients atteints de la maladie de Crohn active ont reçu 400 mg de Cimzia comme traitement d'induction selon le principe du Open-label.
• +Dans ce groupe de patients, 428 (64.1%) ont répondu au traitement et ont été randomisés en semaine 6 pour recevoir un placebo (212; ITT 210) ou Cimzia 400 mg (216; ITT 215); ils ont reçu au moins une injection en double aveugle. L'effet s'est installé en semaine 2.
• +Parmi les répondeurs en semaine 6, 45.1% ont présenté une réponse clinique en semaine 2.
• +Le tableau 2 présente les résultats relatifs à la réponse clinique (response) ou à la rémission. En semaine 26, par rapport au groupe avec 3 doses de Cimzia+placebo, dans le groupe sous Cimzia un pourcentage significativement plus élevé de répondeurs de semaine 6 a présenté une réponse clinique ou une rémission clinique.
• +Tableau 2: PRECiSE 2 – réponse clinique (response) et rémission clinique dans la totalité de la population à l'étude
• +Temps de mesure Réponse clinique (response) Pourcentage (%) Rémission clinique Pourcentage (%)
• -Woche 26 Anhaltendes Ansprechen
• +Semaine 26 Réponse durable
• -95% CI 29.7%, 42.7% 56.3%, 69.3% 22.5%, 34.7% 41.2%, 54.6%
• -p-Wert <0.001 <0.001
• +IC 95% 29.7%, 42.7% 56.3%, 69.3% 22.5%, 34.7% 41.2%, 54.6%
• +Valeur de p <0.001 <0.001
• -* Diese Tabelle bezieht sich ausschliesslich auf den doppelblinden Teil der Studie.
• -Abbildung 1: PRECiSE 2 – Klinisches Ansprechen im zeitlichen Verlauf; gesamte ITT-Population
• +* Ce tableau se rapporte exclusivement à la partie en double aveugle de l'étude.
• +Figure 1: PRECiSE 2 – Évolution temporelle de la réponse clinique; totalité de la population ITT
• -Die Anwendung von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden zum Baseline-Zeitpunkt hatte keine Auswirkungen auf das klinische Ansprechen auf Cimzia. Cimzia war wirksam in Bezug auf die Aufrechterhaltung des Ansprechens bis zur Woche 26 sowohl in der Subpopulation der mit Infliximab vorbehandelten Patienten (44.2% vs 25.5% für Cimzia bzw. Placebo), als auch bei den nicht mit Infliximab vorbehandelten Patienten (68.7% bzw. 39.6%).
• -Die Auswirkungen von Morbus Crohn auf den Patienten wurden im Verlauf der Studie mittels eines krankheitsspezifischen Fragebogens, des sog. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), sowie eines weiteren Fragebogens (SF-36) zum allgemeinen Gesundheitszustand bewertet.
• -Anhand des IBDQ (Gesamtwert ≥16 Punkte gegenüber Baseline) zeigte in den Wochen 16 und 26 in der mit Cimzia 400 mg behandelten Gruppe ein grösserer Anteil der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung in Bezug auf das Behandlungsergebnis als in der Placebogruppe.
• -Die mit 400 mg Cimzia behandelten Patienten wiesen in Woche 26 im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Schmerzlinderung (p ≤0.05) gegenüber Baseline anhand des körperlichen Schmerzwerts im Fragebogen SF-36 auf. Die Ergebnisse in Bezug auf die «körperliche Rollenerfüllung» im Fragebogen waren bei Cimzia besser als bei Placebo; sie waren jedoch nicht statistisch signifikant (p >0.05).
• -Rheumatoide Arthritis
• -RA-I, RA-II, RA-III, RA-IV Studien
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte mindestens 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p.o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.
• -Tabelle 3: Beschreibung der klinischen Studien
• -Studien-Nr. Patientenanzahl Dosisregime Studienziele
• -RA-I (52 Wochen) 982 400 mg (0, 2, 4 Wochen) mit MTX Beurteilung in Bezug auf die Behandlung der Anzeichen und Symptome und Hemmung von Strukturschäden
• -200 mg oder 400 mg alle 2 Wochen mit MTX Gleichzeitige primäre Endpunkte: ACR 20 nach 24 Wochen und Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen beim mTSS
• -RA-II (24 Wochen) 619 400 mg (0, 2, 4 Wochen) mit MTX Beurteilung in Bezug auf die Behandlung der Anzeichen und Symptome und Hemmung von Strukturschäden
• -200 ​mg oder 400 ​mg alle 2 Wochen mit MTX Primärer Endpunkt: ACR 20 nach 24 Wochen.
• +L'utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l'étude n'a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace jusqu'en semaine 26 en ce qui concerne le maintien de la réponse, et ce tant dans la souspopulation de patients préalablement traités par infliximab (44.2% vs 25.5% pour Cimzia ou placebo), que chez les patients n'ayant pas été préalablement traités par infliximab (68.7% ou 39.6%).
• +Les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont été évalués pendant l'étude au moyen d'un questionnaire spécifique à la maladie, appelé le Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ainsi que d'un questionnaire (SF-36) relatif à l'état de santé général.
• +Le IBDQ (valeur globale ≥16 points par rapport aux valeurs initiales) a montré que, par rapport au groupe sous placebo, en semaines 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a présenté une amélioration cliniquement importante concernant le résultat thérapeutique.
• +Comparés au groupe sous placebo, en semaine 26, les patients ayant reçu 400 mg de Cimzia ont présenté une atténuation significative de la douleur (p ≤0.05) par rapport aux valeurs initiales, objectivée par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF-36.
• +Dans le questionnaire, les résultats relatifs au «rôle physique» étaient meilleurs pour Cimzia que pour le placebo; ils n'étaient toutefois pas statistiquement significatifs (p >0.05)
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Études RA-I, RA-II, RA-III et RA-IV
• +L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées lors de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés ≥18 ans ayant une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR), RA-I (RAPID 1) et RA-II (RAPID 2). Les patients avaient au moins 9 articulations gonflées et douloureuses et ils avaient une PR active depuis au moins 6 mois avant le début de l'étude. Au cours des deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée, en association avec le MTX par voie orale, préalablement administré pendant au moins 6 mois et à des doses stables d'au moins 10 mg par semaine pendant 2 mois. Il n'y a aucune expérience de l'administration de Cimzia en association avec des DMARDs autres que le MTX.
• +Tableau 3: Description des essais cliniques
• +Numéro de l'étude Nombre de patients Posologie Objectifs de l'étude
• +RA-I (52 semaines) 982 400 mg (0, 2, 4 semaines) avec le MTX Évaluation du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structuraux.
• +200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec le MTX Co-critères principaux d'évaluation: ACR 20 à la semaine 24 et modification du mTSS à la semaine 52 par rapport au score initial.
• +RA-II (24 semaines) 619 400 mg (0, 2, 4 semaines) avec le MTX Évaluation du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structuraux.
• +200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec le MTX Critère principal d'évaluation: ACR 20 à la semaine 24.
• -mTSS: modified Total Sharp Score
• -ACR-Ansprechen
• -Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 4 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant grösseres ACR-20- und ACR-50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der plazebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR-20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91%. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant grösser (p<0.001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.
• -Tabelle 4: ACR-Ansprechen in den klinischen Studien RA-I und RA-II
• - Studie RA-I Methotrexat-Kombination (24 und 52 Wochen) Studie RA-II Methotrexat-Kombination (24 Wochen)
• -Ansprechen Placebo + MTX N=199 Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen N=393 Placebo + MTX N=127 Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen N=246
• +mTSS: score total de Sharp modifié
• +Réponse ACR
• +Les résultats des études cliniques RA-I et RA-II sont présentés dans le Tableau 4. Des réponses ACR 20 et ACR 50 supérieures de façon statistiquement significative par rapport au placebo ont été obtenues, respectivement, à partir de la semaine 1 et de la semaine 2, dans les deux études cliniques. Les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 (RA-I) et 24 (RA-II). Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans l'étude d'extension en ouvert. Parmi ceux-ci, 427 ont terminé les 2 années de l'étude d'extension en ouvert et ont donc eu une exposition à Cimzia de 148 semaines au total. La réponse ACR 20 à cette échéance était de 91%. La réduction du DAS28 (VS) par rapport à la valeur initiale a également été significativement plus importante (p <0.001) à la semaine 52 (RA-I) et à la semaine 24 (RA-II) par rapport au placebo, et s'est maintenue jusqu'à 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I.
• +Tableau 4: Réponse ACR dans les études cliniques RA-I et RA-II
• + Étude RA-I Association avec le méthotrexate (24 et 52 semaines) Étude RA-II Association avec le méthotrexate (24 semaines)
• +Réponse Placebo + MTX N=199 Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines N=393 Placebo + MTX N=127 Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines N=246
• -Woche 24 14% 59%** 9% 57%**
• -Woche 52 13% 53%** k. A. k. A.
• +Semaine 24 14% 59%** 9% 57%**
• +Semaine 52 13% 53%** N/A N/A
• -Woche 24 8% 37%** 3% 33%**
• -Woche 52 8% 38%** k. A. k. A.
• +Semaine 24 8% 37%** 3% 33%**
• +Semaine 52 8% 38%** N/A N/A
• -Woche 24 3% 21%** 1% 16%*
• -Woche 52 4% 21%** k. A. k. A.
• -Wesentliches klinisches Ansprechena 1% 13%**
• +Semaine 24 3% 21%** 1% 16%*
• +Semaine 52 4% 21%** N/A N/A
• +Réponse clinique majeurea 1% 13%**
• -Cimzia vs. Placebo: * p≤0.01, ** p<0.001
• -a Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR-70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten
• -Wald-p-Werte werden für den Vergleich zwischen den Behandlungen unter Anwendung der logistischen Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.
• -Grundlage des prozentualen Ansprechens ist die Zahl der Teilnehmer, die bis zu jenem Endpunkt und Zeitpunkt, der von N verschieden sein kann, Daten (n) liefern.
• -Radiologisches Ansprechen
• -In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 5). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52% der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤0.0) im Vergleich zu 69% in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.
• -Tabelle 5: Änderungen über 12 Monate in RA-I
• - Placebo + MTX N=199 Mittelwert (SD) Cimzia 200 mg + MTX N=393 Mittelwert (SD) Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX mittlerer Unterschied
• +Cimzia versus placebo: * p ≤0.01, ** p <0.001
• +a La réponse clinique majeure est définie comme l'obtention d'une réponse ACR 70 lors de chaque évaluation sur une période continue de 6 mois.
• +Les valeurs de p (test de Wald) sont citées pour la comparaison des traitements en utilisant une régression logistique avec le traitement et la région comme facteurs.
• +Pourcentage de réponse basé sur le nombre de sujets pour lesquels des données sont disponibles (n) concernant ce critère d'évaluation et cette échéance et qui peut différer de N.
• +Réponse radiographique
• +Dans l'étude RA-I, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du mTSS et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire (JSN de Joint Space Narrowing), à la semaine 52 par rapport aux scores initiaux. La progression des signes radiographiques a été significativement moindre chez les patients traités par Cimzia par rapport à ceux recevant le placebo, aux semaines 24 et 52 (voir tableau 5.). Dans le groupe placebo, 52% des patients n'ont pas présenté de progression radiographique (mTSS ≤0.0) à la semaine 52 versus 69% dans le groupe Cimzia 200 mg.
• +Tableau 5: Modifications sur 12 mois dans l'étude RA-I
• + Placebo + MTX N=199 Moyenne (DS) Cimzia 200 mg + MTX N=393 Moyenne (DS) Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX Différence moyenne
• -Woche 52 2.8 (7.8) 0.4 (5.7) -2.4
• -Erosion Score
• -Woche 52 1.5 (4.3) 0.1 (2.5) -1.4
• -JSN Score
• -Woche 52 1.4 (5.0) 0.4 (4.2) -1.0
• +Semaine 52 2.8 (7.8) 0.4 (5.7) -2.4
• +Score d'érosion
• +Semaine 52 1.5 (4.3) 0.1 (2.5) -1.4
• +Score de pincement articulaire
• +Semaine 52 1.4 (5.0) 0.4 (4.2) -1.0
• -Die p-Werte betrugen <0.001 sowohl für mTSS and den Erosion Score und ≤0.01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate
• -Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der plazebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.
• -Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit
• -In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0.001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index» (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale» (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant grössere Verbesserungen in den SF-36 «Physical and Mental Component Summaries» und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im «Work Productivity Survey» statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.
• -Axiale Spondyloarthritis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS001) untersucht. Sie umfasste 325 Patienten ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter einsetzender, aktiver axialer Spondyloarthritis seit mindestens drei Monaten, gemäss den Klassifizierungskriterien für axiale Spondyloarthritis der Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). Axiale Spondyloarthritis bezeichnet eine Spondyloarthritis mit vorrangig axialer Beteiligung und umfasst die Krankheitssubgruppe ankylosierende Spondylitis sowie die Krankheitssubgruppe mit keinem definitiven Nachweis einer Sakroiliitis in Röntgenleeraufnahmen, bezeichnet als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis. Die Studienpopulation mit axialer Spondyloarthritis umfasste sowohl Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis als auch mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis. Die Patienten zeigten eine aktive Erkrankung, welche definiert wurde durch einen Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, Schmerzen der Wirbelsäule ≥4 auf einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0 bis 10 und erhöhtes CRP oder aktueller Nachweis einer Sakroiliitis mittels Magnetresonanztomographie (MRT). Ausserdem mussten sie gegen mindestens ein NSAID eine Intoleranz oder ein unzureichendes Ansprechen gezeigt haben.
• -Insgesamt wurden 16% der Patienten zuvor mit einem TNF-Antagonisten behandelt. Die Patienten erhielten eine Initialdosis Cimzia von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (für beide Behandlungsarme) oder Placebo gefolgt von entweder 200 mg Cimzia alle zwei Wochen oder 400 mg Cimzia alle vier Wochen oder Placebo. 87.7% der Patienten erhielten begleitend NSAIDs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ASAS20-Ansprechrate in Woche zwölf. 153 Patienten nahmen an einer Bildgebungssubstudie teil.
• -CRP ist ein sensitiver Marker für Entzündungen und könnte aus anderen Gründen als nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis ohne einen definitiven Beweis von Sakroiliitis auf Röntgenaufnahmen sollte daher ein erhöhter CRP-Wert mit Nachweis einer Sakroiliitis in den SI-Gelenken mittels MRT unterstützt werden.
• -ASAS -Ansprechen
• -In der klinischen Studie AS001 erreichten in Woche zwölf 58% der Patienten unter 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 64% der Patienten unter 400 mg Cimzia alle vier Wochen ein ASAS20-Ansprechen, im Vergleich zu 38% unter Placebo (p <0.01).
• -In der Gesamtpopulation war der Anteil der ASAS20-Responder bei jeder Untersuchung nach Baseline bis Woche 24 klinisch relevant und signifikant höher in der Behandlungsgruppen mit 200 mg Cimzia alle zwei Wochen und 400 mg Cimzia alle vier Wochen als in der Placepogruppe (p≤0.001 bei jeder Untersuchung).
• -In den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis wurden ähnliche Ergebnisse erreicht (siehe Tabelle 6).
• -Die mit Cimzia behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo ausserdem signifikante Verbesserungen bei mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis [Schmerzen (Gesamtschmerzen der Wirbelsäule), Funktionsfähigkeit (BASFI), Entzündung (BASDAI Mittelwert aus Q5/6), Nächtliche Schmerzen der Wirbelsäule, Müdigkeit, BASMI].
• -Tabelle 6: Wirksames Ansprechen in der klinischen Studie AS001: Reduktion der Anzeichen und Symptome bei den Subpopulationen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Prozent der Patienten)
• -Parameter Ankylosierende Spondylitis Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritits
• - Placebo N=57 Cimzia - alle Dosisregime(a) N=121 Placebo N=50 Cimzia - alle Dosisregime(a) N=97
• -ASAS20(b,c)
• -Woche 12 37% 60%* 40% 61%*
• -Woche 24 33% 69%** 24% 68%**
• -ASAS40(c,d)
• -Woche 12 19% 45%** 16% 47%**
• -Woche 24 16% 53%** 14% 51%**
• -ASAS 5/6(c,d)
• -Woche 12 9% 42%** 8% 44%**
• -Woche 24 5% 40%** 4% 45%**
• -Partielle Rremission(c,d)
• -Woche 12 2% 20%** 6% 29%**
• -Woche 24 7% 28%** 10% 33%**
• +Les valeurs de p ont été <0.001 à la fois pour le mTSS et pour le score d'érosion et ≤0.01 pour le score de pincement articulaire. Une analyse ANCOVA a été réalisée sur la variation du score par rapport à la valeur initiale pour chaque mesure, avec la région et le traitement comme facteurs et la valeur initiale du score comme covariable.
• +Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans la phase d'extension en ouvert. Le maintien de l'inhibition de la progression des dommages structuraux a été démontrée dans un sous-groupe de 449 de ces patients qui ont été traités pendant au moins 2 ans par Cimzia (RA-I et étude d'extension en ouvert) et avaient des données évaluables à l'échéance des 2 ans.
• +Capacité fonctionnelle et qualité de vie
• +Dans les études RA-I et RA-II, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives, par rapport au placebo (p <0.001), de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité (HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire – Disability Index) et de la fatigue évaluée par l'échelle d'évaluation de la fatigue (FAS – Fatigue Assessment Scale), à partir de la semaine 1 et jusqu'à la fin des études. Dans les deux études cliniques, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significativement plus importantes du SF-36, scores résumés des composantes physiques et mentales (Physical and Mental Component Summaries) et du score de toutes les dimensions. L'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie liée à l'état de santé (HRQoL – health related quality of life) a été maintenue pendant 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I. Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations statistiquement significatives du Work Productivity Survey (questionnaire de productivité au travail) par rapport au placebo.
• +Spondylarthrite axiale
• +L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été examinées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AS001). Celle-ci comprenait 325 patients ≥18 ans présentant une spondylarthrite axiale active de l'adulte depuis au moins 3 mois, définie selon les critères de classification pour la spondylarthrite de la société Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). La spondylarthrite axiale se caractérise par une spondylarthrite principalement avec une atteinte axiale et inclut le sous-groupe de maladies de la spondylite ankylosante, ainsi que le sous-groupe sans signe définitif de sacro-illite dans des radiographies conventionnelles sans produit de contraste, qualifié de spondylarthrite axiale non radiographique. La population participant à l'étude et atteinte de spondylarthrite axiale comprenait des sous-populations présentant aussi bien une spondylite ankylosante qu'une spondylarthrite axiale non radiographique. Les patients ont présenté une maladie active, laquelle a été définie par un indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥4, des douleurs de la colonne vertébrale ≥4 sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 et un taux de CRP élevé ou des signes actuels d'une sacro-illite via l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Par ailleurs, les patients devaient avoir présenté une intolérance ou une réaction insuffisante face à au moins un AINS.
• +Au total, 16% des patients avaient été précédemment exposés à un antagoniste de TNF. Les patients ont reçu une dose initiale de Cimzia de 400 mg dans les semaines 0, 2 et 4 (concernant les deux bras du traitement) ou un placebo, suivi(e) de soit 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines soit de 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, ou bien un placebo. 87.7% des patients ont reçu des AINS concomitants. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse ASAS20 au cours de la douzième semaine. 153 patients ont participé à une sous-étude consacrée à l'imagerie.
• +Le taux de CRP est un marqueur sensible de l'inflammation et peut être élevé pour d'autres causes qu'une spondylarthrite axiale non radiographique. Pour cette raison, chez les patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques et sans preuve définitive de sacro-illite en radiographie, un taux élevé de CRP devrait être conforté par la démonstration d'une sacro-illite par IRM au niveau des articulations sacro-iliaques.
• +Réponse ASAS
• +Dans l'étude clinique AS001, 58% des patients traités sous 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines et 64% des patients traités sous 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines ont obtenu une réponse ASAS20 au cours de la douzième semaine, contre 38% sous placebo (p <0.01).
• +Dans l'ensemble de la population, le pourcentage de répondeurs ASAS20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé à chaque examen dans les groupes de traitement recevant 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines et 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, que dans le groupe placebo (p ≤0.001 à chaque examen), après l'inclusion jusqu'à la semaine 24.
• +Des résultats comparables ont été obtenus dans les sous-populations de patients présentant une spondylarthrite ankylosante et de patients ayant une spondylarthrite axiale non radiographique (voir tableau 6).
• +Des améliorations significatives pour plusieurs composantes de l'activité de la spondylarthrite axiale [douleurs (douleurs d'ensemble de la colonne vertébrale), capacité fonctionnelle (indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath - BASFI), inflammation (BASDAI valeur moyenne de Q5/6), douleurs nocturnes de la colonne vertébrale, fatigue, indice de mesure de la spondylarthrite ankylosante de Bath - BASMI] ont été en outre observées chez les patients traités par Cimzia par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
• +Tableau 6: Réponse efficace à l'étude clinique AS001: réduction des signes et symptômes au sein des sous-populations souffrant de spondylite ankylosante et de spondylarthrite axiale non radiographique (pourcentage de patients)
• +Paramètre Spondylarthrite ankylosante Spondylarthrite axiale non radiographique
• + Placebo N=57 Cimzia, tous schémas d'administration(a) N=121 Placebo N=50 Cimzia, tous schémas d'administration(a) N=97
• +ASAS20 (b,c)
• +Semaine 12 37% 60%* 40% 61%*
• +Semaine 24 33% 69%** 24% 68%**
• +ASAS40 (c,d)
• +Semaine 12 19% 45%** 16% 47%**
• +Semaine 24 16% 53%** 14% 51%**
• +ASAS 5/6 (c,d)
• +Semaine 12 9% 42%** 8% 44%**
• +Semaine 24 5% 40%** 4% 45%**
• +Rémission partielle (c,d)
• +Semaine 12 2% 20%** 6% 29%**
• +Semaine 24 7% 28%** 10% 33%**
• -Woche 12 11% 41%** NA NA.
• -Woche 24 16% 49%** NA NA
• +Semaine 12 11% 41%** N/A N/A
• +Semaine 24 16% 49%** N/A N/A
• -(a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4
• -(b) Ergebnisse der randomisierten Gruppe
• -(c) Behandlungsdifferenz: Cimzia 200-Placebo, Cimzia 400-Placebo (entspricht 95% KI und p-Wert) werden mittels eines normalen zweiseitigen Wald-Tests bestimmt. Es wird Non-Responder Imputation (NRI) verwendet.
• -(d) Full Analysis Set
• -NA = nicht verfügbar
• -* p≤0.05, Cimzia vs Placebo
• -** p<0.001, Cimzia vs Pacebo
• -Wirbelsäulenbeweglichkeit
• -Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 24 anhand des BASMI bewertet. Zwischen Patienten unter Cimzia und Patienten unter Placebo konnten bei jeder Untersuchung nach Studienbeginn klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden. Die Differenz zu Placebo der mittleren Veränderung des linearen BASMI-Werts gegenüber Baseline betrug bei Patienten unter Cimzia -0.40 Punkte (p<0.001) bis Woche 12 und -0.44 Punkte (p<0.001) bis Woche 24. Die Differenz zu Placebo war in der Subpopulation nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis höher (-0.60 und -0.59 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24) als in der Subpopulation ankylosierende Spondylitis (-0.21 und -0.32 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24).
• -Entzündungshemmung in der Magnetresonanztomographie (MRT)
• -In einer Bildgebungssubstudie wurden in Woche 12 die Entzündungsanzeichen mittels MRT untersucht und dargestellt als Änderung gegenüber Baseline im SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-Score für die sakroiliakalen Gelenke und im ASspiMRI-a Score (Berlin-Modifikation) für die Wirbelsäule. Bei Patienten unter Cimzia (alle Dosisregime), der Gesamtpopulation mit axialer Spondyloarthritis sowie in den Subpopulationen ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis konnte eine signifikante Hemmung der Entzündungsanzeichen in den sakroiliakalen Gelenken und der Wirbelsäule beobachtet werden, jedoch nicht bei Patienten unter Placebo.
• -Psoriatische Arthritis
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) an 409 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit im Erwachsenenalter erstmals aufgetretener und seit mindestens 6 Monaten gemäss den Klassifizierungskriterien für psoriatische Arthritis (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR-Kriterien) aktiver psoriatischer Arthritis beurteilt. Die Patienten wiesen ≥3 geschwollene, schmerzempfindliche Gelenke sowie entweder erhöhte Werte der Akute-Phase-Reaktanten oder Erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥28 mm/Stunden auf. Ausserdem zeigten die Patienten aktive psoriatische Hautläsionen oder wiesen eine dokumentierte Psoriasis-Anamnese auf und hatten mindestens einen erfolglosen DMARD-Behandlungsversuch hinter sich. Die Vorbehandlung mit einem TNF-Antagonisten war zulässig; ungefähr 20% der Patienten wiesen eine vorausgegangene TNF-Antagonisten-Exposition auf. Die Patienten erhielten nach Initialdosen von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo entweder alle 2 Wochen 200 mg Cimzia bzw. alle 4 Wochen 400 mg Cimzia oder alle 2 Wochen Placebo. Ein Anteil von 72.6% oder 70.2% der Patienten erhielt gleichzeitig NSAIDs oder DMARDs. Die beiden primären Endpunkte bildeten der prozentuale Anteil der Patienten, die bis Woche 12 ein ACR-20-Ansprechen erreichten, sowie die Änderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (modified Total Sharp Score, mTSS) in Woche 24 gegenüber Baseline.
• -ACR-Ansprechen
• -Die ACR-20-, ACR-50- bzw. ACR-70-Ansprechraten auf die Behandlung mit Cimzia in der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 7 aufgeführt. Patienten unter Cimzia wiesen gegenüber Patienten unter Placebo eine statistisch signifikant höhere ACR-20-Ansprechrate in Woche 12 und 24 auf (p<0,001). Ausserdem zeigten Patienten unter Cimzia gegenüber Patienten unter Placebo in Woche 12 und 24 signifikante Verbesserungen in Bezug auf die ACR-50- und ACR-70-Ansprechraten sowie auf die einzelnen ACR-Komponenten (siehe Tabelle 8). Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen sprachen ähnlich auf die Behandlung an.
• -Patienten mit einer Komedikation von Methotrexat wiesen bei Woche 24 numerisch höhere ACR20, ACR50 und ACR70-Antwortraten (62%, 35% und 26%) auf als Patienten unter Monotherapie (53%, 32% und 20%).
• -Tabelle 7: ACR-Ansprechen in der klinischen Studie PsA001 (Prozent Patienten)
• -Ansprechen Placebo N=136 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=138 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=135
• +(a) Cimzia - tous schémas d'administration = Données pour 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, et 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +(b) Résultats du groupe randomisé
• +(c) Différence de traitement: Cimzia 200-Placebo, Cimzia 400-Placebo (correspond à un intervalle de confiance de 95% et la valeur de p) sont déterminés au moyen d'un test de Wald normal bilatéral en utilisant la méthode d'imputation des non-répondeurs (NRI).
• +(d) Population totale d'analyse
• +N/A = non disponible
• +*p ≤0.05, Cimzia vs placebo
• +**p <0.001, Cimzia vs placebo
• +Mobilité de la colonne vertébrale
• +La mobilité de la colonne vertébrale a été évaluée à l'inclusion, à la semaine 12 et à la semaine 24 au moyen du BASMI. Des différences cliniquement importantes et statistiquement significatives ont été observées à chaque visite après le début de l'étude chez les patients traités par Cimzia versus les patients ayant reçu le placebo.
• +La différence avec le placebo de la variation moyenne du BASMI linéaire par rapport à l'inclusion a été de -0.40 points (p <0.001) jusqu'à la semaine 12 et de -0.44 points (p <0.001) jusqu'à la semaine 24 chez les patients recevant du Cimzia. La différence avec le placebo a été plus importante (-0.60 et -0.59 points jusqu'à la semaine 12 respectivement semaine 24) dans la sous-population atteinte de spondylarthrite axiale non radiographique, que dans la sous-population atteinte de spondylite ankylosante (-0.21 et -0.32 points jusqu'à la semaine 12 respectivement semaine 24).
• +Inhibition de l'inflammation à l'imagerie par résonance magnétique (IRM)
• +Dans une sous-étude consacrée à l'imagerie, les signes d'inflammation ont été examinés à la semaine 12 à l'aide de l'IRM et exprimés comme variation par rapport à l'inclusion du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada - Consortium canadien de recherche sur la spondylarthrite) pour les articulations sacro-iliaques et du score de l'ASspiMRIa modifié (modification de Berlin) pour la colonne vertébrale. Une inhibition significative des signes d'inflammation dans les articulations sacro-iliaques ainsi que dans la colonne vertébrale a été observée dans le groupe de patients sous Cimzia (tout schéma d'administration), dans l'ensemble de la population de patients atteints de spondylarthrite axiale, ainsi que dans les sous-populations de patients atteints de spondylite ankylosante et de spondylarthrite axiale non radiographique. Cependant, cela n'a pas été le cas dans le groupe de patients sous placebo.
• +Arthrite psoriasique
• +L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo (PsA001), menée sur 409 patients d'âge ≥18 ans atteints d'arthrite psoriasique active de l'adulte depuis 6 mois au minimum, définie selon les critères de classification pour l'arthrite psoriasique (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, critères CASPAR). Les patients présentaient ≥3 articulations gonflées douloureuses, ainsi que soit une augmentation des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation soit un taux de sédimentation érythrocytaire (ESR – Erythrocyte sedimentation rate) ≥28 mm/heure. Les patients présentaient en outre des lésions cutanées psoriasiques actives ou des antécédents documentés de Psoriasis et ils avaient derrière eux au moins une tentative de traitement par DMARD sans succès (médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie). Le traitement antérieur par antagoniste du TNF était autorisé et environ 20% des patients avaient été précédemment traités par antagonistes du TNF. Les patients ont reçu soit 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines respectivement 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines ou d'un placebo toutes les 2 semaines, après des doses initiales de 400 mg de Cimzia aux semaines 0, 2 et 4 (dans les deux bras du traitement) ou d'un placebo. Les patients traités de manière concomitante par des AINS ou des DMARD conventionnels représentaient respectivement 72.6% et 70.2% des patients. Les deux critères principaux d'évaluation étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 jusqu'à la semaine 12 et la modification du score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
• +Réponse ACR
• +Les taux de réponses ACR 20, ACR 50 respectivement ACR 70 au traitement par Cimzia dans l'étude clinique PsA001 sont représentés dans le tableau 7. Les patients sous Cimzia ont présenté des taux de réponses ACR 20 statistiquement et significativement plus élevés d'un point de vue statistique aux semaines 12 et 24 (p <0,001) par rapport aux patients recevant le placebo. De plus, les patients recevant du Cimzia ont présenté des améliorations significatives aux semaines 12 et 24 en ce qui concerne les taux de réponses ACR 50 et ACR 70, ainsi que les composantes ACR individuelles (voir tableau 8), par rapport aux patients sous placebo. Les patients recevant 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines et les patients recevant 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines ont répondu de façon similaire au traitement.
• +Les patients recevant une comédication de méthotrexate ont présenté au cours de la semaine 24 des taux de réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 plus importants (62%, 35% et 26%) que les patients sous monothérapie (53%, 32% et 20%).
• +Tableau 7: Réponse ACR dans l'étude clinique PsA001 (pourcentage de patients)
• +Réponse Placebo N=136 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=138 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=135
• -Woche 12 24% 58%** 52%**
• -Woche 24 24% 64%** 56%**
• +Semaine 12 24% 58%** 52%**
• +Semaine 24 24% 64%** 56%**
• -Woche 12 11% 36%** 33%**
• -Woche 24 13% 44%** 40%**
• +Semaine 12 11% 36%** 33%**
• +Semaine 24 13% 44%** 40%**
• -Woche 12 3% 25%** 13%*
• -Woche 24 4% 28%** 24%**
• +Semaine 12 3% 25%** 13%*
• +Semaine 24 4% 28%** 24%**
• -(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -* p<0.01, Cimzia vs. Placebo
• -** p<0.001, Cimzia vs. Placebo
• -Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population. Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt, unter Verwendung der NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).
• -Tabelle 8: Komponenten des ACR-Ansprechens in der klinischen Studie PsA001
• -Parameter Placebo N=136 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=138 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=135
• - Baseline Woche 12 Woche 24 Baseline Woche 12 Woche 24 Baseline Woche 12 Woche 24
• -Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (0–68)(c) 19,9 16,5 17,0 21,5 11,2* 8,5* 19,6 11,2* 9,4*
• -Anzahl geschwollener Gelenke (0–66)(c) 10,4 8,7 9,9 11,0 4,0* 3,1* 10,5 4,7* 3,0*
• -Ärztl. Gesamtbeurteilung(c, d) 58,7 44,1 42,2 56,8 24,8* 19,6* 58,2 28,7* 21,1*
• -Patienten-Gesamtbeurteilung(c, d) 57,0 50,2 49,0 60,2 32,6* 31,1* 60,2 39,6* 32,5*
• -Schmerz(c, e) 60,0 50,2 48,8 59,7 32,8* 31,1* 61,1 38,6* 32,7*
• -Disability-Index (HAQ)(c, f) 1,30 1,15 1,13 1,33 0,87* 0,81* 1,29 0,90* 0,86*
• -CRP (mg/l) 18,56 14,75 14,66 15,36 5,67* 4,58* 13,71 6,34* 7,37*
• +(a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +(b) Cimzia toutes les 4 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +* p <0.01, Cimzia versus placebo
• +** p <0.001, Cimzia versus placebo
• +Les résultats se sont basés sur la population randomisée. Différence de traitement: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (avec l'IC bilatéral à 95% et valeur de p) sont estimés avec des erreurs asymptotiques standard au moyen d'un test de Wald standard bilatéral en utilisant la méthode d'imputation des non-répondeurs (NRI – Non-Responder Imputation).
• +Tableau 8: Composantes des réponses ACR dans l'étude clinique PsA001
• +Paramètres Placebo N=136 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=138 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=135
• + Valeurs initiales Semaine 12 Semaine 24 Valeurs initiales Semaine 12 Semaine 24 Valeurs initiales Semaine 12 Semaine 24
• +Nombre d'articulations sensibles à la douleur (0–68) (c) 19.9 16.5 17.0 21.5 11.2* 8.5* 19.6 11.2* 9.4*
• +Nombre d'articulations gonflées (0-66) (c) 10.4 8.7 9.9 11.0 4.0* 3.1* 10.5 4.7* 3.0*
• +Jugement médical global (c, d) 58.7 44.1 42.2 56.8 24.8* 19.6* 58.2 28.7* 21.1*
• +Jugement global du patient (c, d) 57.0 50.2 49.0 60.2 32.6* 31.1* 60.2 39.6* 32.5*
• +Douleur (c, e) 60.0 50.2 48.8 59.7 32.8* 31.1* 61.1 38.6* 32.7*
• +Indice d'incapacité (HAQ) (c, f) 1.30 1.15 1.13 1.33 0.87* 0.81* 1.29 0.90* 0.86*
• +CRP (mg/l) 18.56 14.75 14.66 15.36 5.67* 4.58* 13.71 6.34* 7.37*
• -(a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(b) Cimzia alle 4 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(c) LOCF-Ansatz (Last Observation Carried Forward) bei fehlenden Daten, vorzeitigem Studienabbruch oder Placebo-Escape
• -(d) Patient and Physician Global Assessment of Disease Activity (Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten bzw. den Arzt), VAS-Skala mit 0 = sehr gut und 100 = sehr schlecht
• -(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain, VAS-Skala mit 0 = keine Schmerzen und 100 = sehr starke Schmerzen
• -(f) HAQ-DI, 4-Punkte-Skala von 0 = keine Behinderung bis 3 = hohe Behinderung
• -Bei den dargestellten Werten handelt es sich um Durchschnittsangaben.
• -Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population (Imputation oder Beobachtung).
• -* p<0.001, Cimzia vs. Placebo
• -Der Anteil der ACR-20-Responder war klinisch relevant und lag in den Behandlungsgruppen mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und Cimzia 400 mg alle 4 Wochen bei allen Studienvisiten nach Behandlungsbeginn bis Woche 24 signifikant höher als in der Placebogruppe (p ≤0.001 bei allen Visiten).
• -PASI-Ansprechen
• -Patienten mit einem von psoriatischen Läsionen betroffenen Körperoberflächenanteil von mindestens 3% bei Baseline wurden hinsichtlich der Verbesserung ihrer Hauterscheinungen anhand des Ansprechens nach dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Wie Tabelle 9 zeigt, betrug der Anteil der Patienten, die in Woche 24 ein PASI-75- und ein PASI-90-Ansprechen erreichten, in beiden Cimzia-Dosierungsgruppen zusammen (200 mg alle 2 Wochen + 400 mg alle 4 Wochen) (n=166) 61% bzw. 42%, gegenüber 15% bzw. 6% in der Placebogruppe (n=86) (p<0.001).
• -Tabelle 9: PASI-Ansprechrate in der klinischen Studie PsA001
• -Ansprech-Rate Placebo N=86 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=90 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=76 Cimzia (alle Dosierungsregime)(c) N=166
• - Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24 Woche 12 Woche 24
• -PASI 75 14% 15% 47% ** 62% ** 47% ** 61% ** 47% ** 61% **
• -PASI 90 5% 6% 22% ** 47% ** 20%* 36% ** 21% ** 42% **
• +(a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +(b) Cimzia toutes les 4 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +(c) Approche LOCF (Last Observation Carried Forward – dernière observation reportée) pour des données manquantes, une interruption précoce de l'étude ou un adjuvant placebo
• +(d) Patient et Physician Global Assessment of Disease Activity (Jugement global de l'activité de la maladie par le patient respectivement le médecin), échelle VAS avec 0 = très bonne et 100 = très mauvaise
• +(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain (L'évaluation de la douleur arthritique par le patient), échelle VAS avec 0 = aucune douleur et 100 = douleurs très fortes
• +(f) HAQ-DI (questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité), échelle à 4 points allant de 0 = aucune invalidité à 3 = grande invalidité
• +En ce qui concerne les valeurs représentées, il s'agit de données moyennes.
• +Les résultats se basent sur la population randomisée (imputation ou observation).
• +* p <0.001, Cimzia versus placebo
• +Le pourcentage de répondeurs ACR 20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé dans les groupes de traitement sous Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, que dans le groupe de patients sous placebo (p ≤0,001 à toutes les visites), à toutes les visites après le début du traitement jusqu'à la semaine 24.
• +Réponse PASI
• +Les patients, ayant au minimum 3% à l'inclusion de la surface corporelle touchée par des lésions psoriasiques, ont été évalués au moyen de la réponse selon l'indice de surface et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index – PASI), en ce qui concerne l'amélioration de leurs manifestations cutanées. Comme le montre le tableau 9, le pourcentage de patients était composé de ceux qui ont obtenu une réponse PASI 75 et une réponse PASI 90 à la semaine 24, dans les deux groupes posologiques de Cimzia (200 mg toutes les 2 semaines + 400 mg toutes les 4 semaines) (n=166) 61% respectivement 42%, par rapport à 15% respectivement 6% dans le groupe placebo (n=86) (p <0.001).
• +Tableau 9: Taux de réponse PASI dans l'étude clinique PsA001
• +Taux de réponse Placebo N=86 Cimzia(a) 200 mg Q2W N=90 Cimzia(b) 400 mg Q4W N=76 Cimzia (toutes les posologies)(c) N=166
• + Semaine 12 Semaine 24 Semaine 12 Semaine 24 Semaine 12 Semaine 24 Semaine 12 Semaine 24
• +PASI 75 14% 15% 47%** 62%** 47%** 61%** 47%** 61%**
• +PASI 90 5% 6% 22%** 47%** 20%* 36%** 21%** 42%**
• -a) Cimzia alle 2 Wochen, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(b) Cimzia alle 4 Woche, nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -(c) Cimzia (alle Dosierungsregime) = Daten für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4 plus Daten für Cimzia 400 mg alle 4 Wochen nach Initialdosen von 400 mg in Woche 0, 2 und 4
• -* p-Wert <0.01, Cimzia vs. Placebo
• -** p-Wert <0.001, Cimzia vs. Placebo
• -Die Ergebnisse basieren auf der randomisierten Population.
• -Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (mit entsprechendem 95%-KI und p-Wert) werden mit asymptotischen Standardfehlern anhand eines zweiseitigen Standard-Wald-Tests geschätzt. Hinweis: Verwendet wird die NRI-Methode (Non-Responder-Imputation).
• -Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis (-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).
• -Die gleichen Dosierungsschemata zeigten auch eine signifikante Reduktion der Daktylitis (mittlere Veränderung vom Ausgangswert -30.40; -45.46) im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (-16.79) in KW 12.
• -Radiologisches Ansprechen
• -In der klinischen Studie PsA001 wurde die Progredienz des strukturellen Gelenkschadens von Baseline bis Woche 24 im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, im Erosion Score (ES) und im Gelenkspaltverschmälerung-Score (JSN, von Joint Space Narrowing) angegeben. Der mTSS-Score wurde durch Ergänzung um die distalen Interphalangealgelenke für psoriatische Arthritis modifiziert. Mit einer Post-hoc Imputation zeigte es nun folgende Behandlungswirkung: Die Behandlung mit Cimzia hemmte gegenüber der Placebobehandlung in Woche 24 die radiologische Progredienz in Bezug auf die Änderung des mTSS gegenüber Baseline (der LS-Mittelwert [± SE] des Scores betrug 0.28 [± 0.07] in der Placebogruppe, gegenüber 0.06 [± 0.06] in der Cimzia-Gesamtgruppe; p=0.007). Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo wurde in der CZP 200 mg Q2W Gruppe beobachtet (p=0.004), nicht aber der CZP 400 mg Q4W Gruppe (p=0.072).
• -Ansprechen hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Endpunkte
• -In der klinischen Studie PsA001 verzeichneten die mit Cimzia behandelten Patienten ab Woche 2 gegenüber den Patienten der Placebogruppe deutliche Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit (ermittelt anhand des «Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]») sowie auf die Schmerzbelastung (ermittelt anhand des «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]» (siehe Tabelle 8). Für PAAP war der Unterschied signifikant nach Woche 1. Die Patienten unter Cimzia verzeichneten eine Verbesserung im Hinblick auf Abgeschlagenheit, bewertet anhand der «Fatigue Assessment Scale (FASCA)» von Woche 2 bis Woche 24 im Vergleich zu Placebo.
• -Patienten unter Cimzia verzeichneten im Fragebogen zur Psoriasis-Arthritis-bezogenen Lebensqualität (PsAQoL) ab Woche 2 sowie bei allen «Scores» der körperlichen und der psychischen Summenskala des SF-36-Fragbogens von Woche 4 bis Woche 24 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
• -Mit Cimzia behandelte Patienten erfuhren auf Basis des «Work Productivity Survey» gegenüber Patienten unter Placebo von Woche 4 bis Woche 24 Verbesserungen der durch psoriatische Arthritis bedingten Produktivitätseinschränkungen am Arbeitsplatz und zu Hause.
• -Pharmakokinetik
• -Die Certolizumab pegol-Plasmakonzentrationen waren im Wesentlichen dosisproportional.
• -Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Morbus Crohn bzw. rheumatoider Arthritis beobachtet wurde, entsprach den gesunden Probanden.
• -Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde in einer pharmakokinetischen Kreuzanalyse von Studienpopulationen an 1'580 Probanden, von denen 1'268 Patienten mit Morbus Crohn und 234 Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie 78 gesunde Probanden waren, untersucht. Gemäss dem Ergebnis der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht, Kreatinin-Clearance und Leukozyten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol. Auf Grund der geringen Anzahl der Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen, erlaubte die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse keinen Rückschluss auf die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen.
• +(a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +(b) Cimzia toutes les 4 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +(c) Cimzia (toutes les posologies) = données pour Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, plus données pour Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
• +* Valeur p <0.01, Cimzia vs placebo
• +** Valeur p <0.001, Cimzia vs placebo
• +Les résultats se sont basés sur la population randomisée.
• +Différence de traitement: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (avec intervalle de confiance de 95% correspondant et la valeur p) sont estimés avec des erreurs asymptotiques standard au moyen d'un test de Wald standard bilatéral. Remarque: la méthode NRI (Non-Responder-Imputation) a été utilisée.
• +Les patients qui ont présenté une enthésite ont été évalués du point de vue de l'amélioration moyenne de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds Enthesitis Index – LEI). Les patients sous 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines ont présenté une amélioration plus importante de l'enthésite (-1.8; -1.7) que les patients recevant le placebo (-0.9) dans la semaine 12 (p <0.001 respectivement p <0.01) et la semaine 24 (200 mg toutes les 2 semaines: -2.0; 400 mg toutes les 4 semaines: 1.8; placebo: -1.1) (p <0.001 respectivement p <0,01).
• +Les mêmes schémas de posologie ont également montré une réduction significative de la dactylite (modification moyenne du score initial (-30.40; -45.46) par rapport aux patients traités par placebo (-16.79) dans la semaine 12
• +Réponse radiologique
• +Dans l'étude clinique PsA001, la progression des dommages articulaires a été évaluée par radiographie entre la période d'inclusion et la semaine 24 et exprimée en termes de modification du mTSS et de ses composantes dans le score d'érosion (SE) et le score de pincement articulaire (JSN, de Joint Space Narrowing). Le score mTSS-Score a été modifié en ajoutant les articulations interphalangiennes distales pour arthrite psoriasique. L'effet du traitement suivant a été observé avec une imputation post hoc: le traitement par Cimzia par rapport au traitement par placebo à la semaine 24 a inhibé la progression radiologique de la modification du mTSS par rapport à la valeur initiale (la valeur moyenne LS [± SE] du score était de 0.28 [± 0.07] dans le groupe de patients sous placebo par rapport aux 0.06 [± 0.06] dans l'ensemble du groupe Cimzia; p=0.007). Une différence statistiquement significative par rapport au placebo a été observée dans le groupe de patients recevant 200 mg de CZP Q2W (p=0.004), mais pas dans le groupe de patients recevant 400 mg de CZP Q4W (p=0.072).
• +Réaction en termes de capacité fonctionnelle et de critères d'évaluation liés à la santé
• +Dans l'étude clinique PsA001, les patients traités par Cimzia à partir de la semaine 2 ont rapporté de nettes améliorations de leurs capacités fonctionnelles physiques (déterminées au moyen du questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité (HAQ – DI Disability Index)») «Health Assessment Questionnaire – Disability Index)») ainsi que de la douleur (déterminée au moyen de l'évaluation par le patient de la douleur arthritique «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]») (voir tableau 8). La différence a été significative pour la PAAP après la semaine 1. Les patients recevant du Cimzia ont rapporté une amélioration de la fatigue évaluée au moyen de l'échelle d'évaluation de la fatigue («FASCA – Fatigue Assessment Scale») de la semaine 2 à la semaine 24, par rapport au placebo
• +Les patients recevant du Cimzia ont rapporté des améliorations significatives de leur qualité de vie liée à leur santé dans le questionnaire relatif à l'indice de qualité de vie spécifique du RhPso (PsAQoL) à partir de la semaine 2, ainsi que dans tous les «scores» résumés des composantes physiques et mentales du questionnaire SF 36 de la semaine 4 à la semaine 24.
• +Les patients traités par Cimzia ont connu des améliorations des limites de productivité dues à l'arthrite psoriasique sur leur lieu de travail et à leur domicile sur la base du «Work Productivity Survey» (questionnaire de productivité au travail) par rapport aux patients recevant le placebo de la semaine 4 à la semaine 24.
• +Pharmacocinétique
• +Les concentrations plasmatiques de certolizumab pégol ont généralement été proportionnelles à la dose.
• +La pharmacocinétique observée chez les patients ayant une maladie de Crohn ou une polyarthrite rhumatoïde a été cohérente avec celle observée chez le volontaire sain.
• +L'évaluation de la pharmacocinétique de certolizumab pégol a eu lieu dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique croisée entre différentes études se rapportant à la population en se fondant sur les données de 1'580 sujets, dont 1'268 patients atteints de la maladie de Crohn et de 234 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ainsi que de 78 volontaires sains. L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a montré que ni l'âge, ni le sexe, ni la clairance de la créatinine, ni la numération leucocytaire, n'influençaient la pharmacocinétique du certolizumab pégol. En raison du faible nombre de patients présentant des troubles importants de la fonction hépatique, l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a pas permis de tirer des conclusions relatives à l'effet des troubles de la fonction hépatique.
• -Bei subkutaner Anwendung wurden Spitzen-Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol 54-171 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit (F) von Certolizumab pegol beträgt bei subkutaner Anwendung ca. 80% (Streuung: 76%-88%) im Vergleich zur intravenösen Anwendung.
• +Lors d'une administration sous-cutanée, des pics de concentration de certolizumab pégol ont été atteints de 54 à 171 heures après l'injection. Lors d'une administration sous-cutanée, la biodisponibilité (F) du certolizumab pégol est d'env. 80% (dispersion: 76%-88%) par rapport à une administration intraveineuse.
• -Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) wurde in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, die sich weitestgehend auf Daten von Patienten mit Morbus Crohn stützte, auf 4.0 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität (% CV) von 16.9%. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 6.4 l. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) auf 8.01 l geschätzt. Die komparative Verteilung von Certolizumab pegol im Gewebe wurde bei Ratten nach einer einzelnen intravenösen Dosis bewertet. Die Gewebeverteilung von 125I-CDP870 bei Ratten war ähnlich der eines humanisierten vollständigen IgG-Antikörpers über 48 Stunden. In einer zusätzlichen Ex-vivo-Studie wurde eine potenzielle Kreuzreaktivität von Certolizumab pegol mit Kryosektionen normaler menschlicher Gewebe untersucht. Certolizumab pegol zeigte keine Reaktivität mit einer festgelegten Standardauswahl normaler menschlicher Gewebe.
• -Metabolismus und Elimination
• -Durch Pegylierung (kovalente Bindung von PEG-Polymeren an Peptide) wird die Elimination dieser Einheiten aus dem Kreislauf durch verschiedene Mechanismen verzögert, wie z.B. eine geringere renale Clearance, verringerte Proteolyse und verminderte Immunogenität. In klinischen Studien wurden in 7.9% anti-Certoluzimab Antikörper beobachtet (vergleiche «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Porbanden 30.8% (VK) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol oder seiner PEG-Fraktion wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse an Probanden mit leichten Nierenfunktionsstörungen zeigte jedoch keine von der Kreatinin-Clearance abhängigen Effekte; d.h. eine leichte Nierenfunktionsstörung hat wahrscheinlich keine signifikanten Auswirkungen.
• -Es gibt keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung bei Nierenfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion (Polyethylenglykol) von Certolizumab pegol hängt wahrscheinlich von der Nierenfunktion ab, wurde aber bei Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Zur Beurteilung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden keine spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse liess keine Rückschlüsse bezüglich der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung zu, da diese Analyse nur eine geringe Anzahl von Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen umfasste.
• -Geriatrische Patienten
• -Morbus Crohn
• -Spezielle klinische Studien mit älteren Probanden wurden nicht durchgeführt; die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte bei 1'580 Patienten jedoch keine Alterseffekte.
• -Rheumatoide Arthitis
• -Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten (13,2% des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedoch keine Hinweise auf einen Alterseffekt.
• -Pädiatrische Patienten
• -Zur Anwendung von Certolizumab pegol bei Kindern liegen keine Untersuchungen vor.
• -Geschlecht
• -Spezielle klinische Studien zu den Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurden nicht durchgeführt; populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten bei 1580 mehrheitlich an Morbus Crohn erkrankten Patienten und 1768 Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch keine Geschlechtseffekte.
• -Rasse/Ethnie
• -Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab für Kaukasier allgemein einen ca. 15% höheren Clearance-Wert als für Nicht-Kaukasier; dies ist klinisch nicht signifikant. Die pharmakokinetischen Parameter japanischer Probanden waren vergleichbar mit denen kaukasischer Probanden nach subkutaner Verabreichung in drei Dosierungsstufen im Rahmen einer Bioverfügbarkeitsstudie.
• -Präklinische Daten
• -Die nicht klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an Cynomolgus Affen durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen an Ratten und Affen ergaben eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexux choroidei, sowie in den Epithelzellen des Plexux choroidei). Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen. In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen ergab eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.
• -In vorklinischen Studien wurden keine Mutagenität oder Klastogenität nachgewiesen. Studien zur Kanzerogenität von Cimzia wurden nicht durchgeführt.
• -Unter Verwendung eines von Nagern stammenden anti-murinen TNF-α-PEGyliertem Fab' (cTN3PF) nach anhaltender TNF-α -Suppression wurden bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf Indizes für das Wohlbefinden der Muttertiere oder die Fertilität der Weibchen, bzw. für embryofetale sowie peri- und postnatale Reproduktion beobachtet.
• -Fertilität
• -Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren behandelt mit cTN3 PF beobachtet ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.
• -Verteilungsstudien ergaben eine zu vernachlässigende Menge an cTN3PF, die über Plazenta oder Muttermilch in den fetalen oder neonatalen Blutkreislauf übertritt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob das Gleiche für Cimzia beim Menschen gilt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Cimzia darf nicht mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungsanweisungen
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -In der Originalpackung (Umkarton) vor Licht geschützt aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Arzneimittel zum Einmalgebrauch. Cimzia sollte erst injiziert werden wenn die Flüssigkeit Raumtemperatur erreicht hat, weshalb die Cimzia Fertigspritze 30 Minuten bzw. der Cimzia Fertigpen 30 bis 45 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Erwärmen Sie die Spritze bzw. den Fertigpen nicht auf eine andere Art und Weise.
• -Zulassungsnummer
• +Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population, s'appuyant en majeure partie sur des données issues de patients atteints de la maladie de Crohn, le volume de distribution central (Vc) a été estimé à 4,0 l, avec une variabilité interindividuelle (% CV) de 16,9%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 6,4 l. Le volume apparent de distribution (Vd/F) a été estimé à 8,01 l lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde. La distribution comparative du certolizumab pégol dans les tissus a été déterminée chez des rats après administration intraveineuse d'une dose unique. Chez le rat, la distribution tissulaire de 125I-CDP870 était comparable à celle d'un anticorps IgG complètement humanisé sur une période de 48 heures. Dans une étude ex vivo supplémentaire, on a examiné une réactivité croisée potentielle du certolizumab pégol avec des cryosections de tissus humains normaux. Le certolizumab pégol n'a montré aucune réactivité avec une sélection standard déterminée de tissus humains normaux.
• +Métabolisme et élimination
• +Par pégylation (liaison covalente de polymères PEG à des peptides), l'élimination de ces unités hors de la circulation sanguine est ralentie par différents mécanismes, comme une clairance rénale moins importante, une diminution de la protéolyse et une immunogénicité réduite. Dans des études cliniques, on a enregistré des anticorps anti-certolizumab chez 7,9% (cf. «Effets indésirables»).
• +Dans le cas du certolizumab pégol il s'agit d'un fragment Fab d'un anticorps qui est conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie d'élimination plasmatique terminale du Fab de manière à ce qu'elle soit comparable à celle d'un produit à base d'anticorps complets. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) était d'environ 14 jours pour toutes les doses étudiées. Lors d'une administration intraveineuse à des sujets sains, la clairance se situait entre 9,21 ml/h et 14,38 ml/h. Après administration sous-cutanée à des sujets sains, la clairance se situait entre 10,58 ml/h et 12,13 ml/h; dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population de patients avec la maladie de Crohn, la clairance de la population globale a été estimée à 17,25 ml/h, avec une variabilité interindividuelle de 38,3% (CV) et une «inter-occasion variability» de 16,4%. Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21,0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30,8% (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22,0%. L'élimination par voie rénal s'est révélée être la voie d'élimination du composant PEG déconjugué du certolizumab pégol.
• +Cinétique dans des situations particulières
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol ou de sa fraction PEG n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population de patients ayant une insuffisance rénale légère n'a toutefois montré aucun effet dépendant de la clairance de la créatinine; c.-à-d. que de légers troubles de la fonction rénale n'ont probablement aucune conséquence significative.
• +Les données sont insuffisantes pour recommander des posologies dans l'insuffisance rénale modérée ou sévère. La pharmacocinétique de la fraction PEG (polyéthylène glycol) du certolizumab pégol devrait dépendre de la fonction rénale mais n'a pas été évaluée chez l'insuffisant rénal.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique.
• +Patients gériatriques
• +Maladie de Crohn
• +Aucune étude clinique particulière n'a été conduite chez les sujets âgés; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge chez 1580 patients.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Aucun effet de l'âge n'a toutefois été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, parmi lesquels 78 (13,2% de la population) étaient âgés de 65 ans et plus, et dont le plus âgé avait 83 ans.
• +Patients pédiatriques
• +On ne dispose d'aucune étude relative à l'utilisation de certolizumab pégol chez l'enfant.
• +Sexe
• +Aucune étude clinique particulière relative à l'influence du sexe sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été conduite; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés au sexe chez 1'580 patients atteints de la maladie de Crohn et chez 1'768 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
• +Race/Ethnie
• +L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a entraîné une augmentation d'env. 15% de la clairance chez les patients caucasiens par rapport aux patients non-caucasiens; ce résultat n'est pas cliniquement significatif. Les paramètres pharmacocinétiques de sujets japonais étaient comparables à ceux de sujets caucasiens après administration sous-cutanée en trois niveaux posologiques dans le cadre d'une étude de biodisponibilité.
• +Données précliniques
• +Les études pivots de sécurité préclinique ont été conduites chez le singe Cynomolgus. Chez le rat et le singe, à des doses supérieures à celles administrées chez l'homme, l'histopathologie a révélé une vacuolisation cellulaire, principalement dans les macrophages, dans un certain nombre de sites (ganglions lymphatiques, sites d'injection, rate, surrénales, utérus, col utérin, plexus choroïde cérébral et cellules épithéliales des plexus choroïdes). Il est vraisemblable que cette observation soit due à la capture cellulaire de la fraction PEG. Les études fonctionnelles in vitro de macrophages humains vacuolisés ont indiqué que toutes les fonctions étudiées étaient conservées. Les études chez le rat ont indiqué que >90% du PEG administré étaient éliminés dans les 3 mois suivant l'administration d'une dose unique, l'urine étant la principale voie d'excrétion.
• +Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun effet mutagène ou clastogène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Cimzia.
• +Aucun effet indésirable n'a été observé sur le bien-être maternel ou la fertilité des femelles, les indices de développement embryo- fœtal, péri- et post-natal chez le rat, en utilisant un fragment Fab' de rongeur anti-TNFα de rat PEGylé (cTN3 PF), après suppression prolongée du TNFα.
• +Fertilité
• +Chez les rats mâles traités par cTN3PF, on a observé des effets sur la motilité des spermatozoïdes et une réduction de la densité des spermatozoïdes, sans conséquence évidente sur la fertilité.
• +Les études de distribution ont démontré que le passage transplacentaire ainsi que le passage dans le lait maternel du cTN3 PF sont négligeables. Il n'a, jusqu'à présent, pas été établi que ces résultats étaient transposables à l'homme.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Cimzia ne doit pas être mélangé avec un autre médicament.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conditions particulières de conservation
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
• +À conserver à l'abri de la lumière, dans l'emballage original (boîte).
• +Précautions particulières de manipulation
• +Ce médicament est à usage unique. Étant donné que l'injection de Cimzia ne devrait seulement se faire que si le liquide a atteint la température ambiante, il est par conséquent nécessaire de sortir la seringue pré-remplie de Cimzia du réfrigérateur 30 minutes avant l'utilisation, respectivement, de sortir le stylo pré-rempli de Cimzia du réfrigérateur 30 à 45 minutes avant l'utilisation. Ne réchauffez en aucun cas la seringue, respectivement le stylo d'une autre manière.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Cimzia: Packung mit 2 gebrauchsfertigen Spritzen und 2 Alkoholtupfern [B].
• -Cimzia AutoClicks: Packung mit 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfern [B].
• -Zulassungsinhaberin
• -UCB-Pharma AG, Bulle.
• -Stand der Information
• -Juni 2017.
• +Présentation
• +1 emballage contient:
• +Cimzia: emballage de 2 seringues pré-remplies et 2 tampons imbibés d'alcool [B].
• +Cimzia AutoClicks: emballage de 2 stylos pré-remplis et 2 tampons imbibés d'alcool [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• +UCB-Pharma SA, Bulle.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017.