• -L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydrochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem 2 ml ou 1,14 ml.
• +L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydrochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabile.
• +Une seringue pré-remplie de Dupixent 200 mg/1,14 ml contient 0.25 mg de sodium.
• +Une seringue pré-remplie de Dupixent 300 mg/2 ml contient 0.44 mg de sodium.
• +Un stylo pré-rempli de Dupixent 200 mg/1,14 ml contient 0.25 mg de sodium.
• +Un stylo pré-rempli de Dupixent 300 mg/2 ml contient 0.44 mg de sodium.
• -Pour le traitement des enfants de moins de 12 ans, seule la seringue préremplie est indiquée (voir rubrique « Posologie et mode d'emploi » => Mode d'administration).
• +Pour le traitement des enfants de moins de 2 ans, seule la seringue préremplie est indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» => Mode d'administration).
• -Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, voir rubrique «Efficacité clinique».
• +Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, voir «Efficacité clinique».
• -Dupixent est indiqué pour le traitement des patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg, atteints d'œsophagite à éosinophiles (EoE), en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance aux traitements médicamenteux conventionnels. Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, voir rubrique « Efficacité clinique ».
• +Dupixent est indiqué pour le traitement des patients âgés d'un an et plus et pesant au moins 15 kg, atteints d'œsophagite à éosinophiles (EoE), en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance aux traitements médicamenteux conventionnels. Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, voir «Efficacité clinique».
• +Broncho-pneumopathie chronique obstructive
• +Dupixent est indiqué en traitement de fond additionnel chez les patients adultes présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) caractérisée par un taux élevé d'éosinophiles sanguins, non contrôlée par l'association corticostéroïdes inhalés (CSI), béta-2-agoniste à longue durée d'action (LABA) et antagoniste muscarinique de longue durée d'action (LAMA) ou par l'association LABA/LAMA seule si les CSI ne sont pas adaptés. Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, voir «Efficacité clinique».
• -Le traitement doit être initié par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles le dupilumab est indiqué (voir rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»).
• +Le traitement doit être initié par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles le dupilumab est indiqué (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
• -Œsophagite à éosinophiles
• -La posologie recommandée de dupilumab chez l'adulte et l'adolescent (âgé de 12 ans et plus) est une dose de 300 mg administrée une fois par semaine (QW).
• -Le dupilumab 300 mg administré une fois par semaine n'a pas été étudié chez les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles et pesant moins de 40 kg.
• -Le dupilumab est destiné à un traitement au long cours. Le dupilumab 300 mg 1x/semaine a été étudié jusqu'à 52 semaines. L'administration n'a pas été étudiée au-delà de 52 semaines.
• +Œsophagite à éosinophiles (EoE)
• +Patients adultes et pédiatriques âgés d'un an et plus et pesant au moins 15 kg
• +La dose recommandée de dupilumab chez l'adulte et les enfants âgés d'un an et plus et pesant au moins 15 kg est détaillée dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Schéma posologique du dupilumab pour administration sous-cutanée chez les patients adultes et pédiatriques âgés d'un an et plus atteints d'EoE.
• +Poids corporel du patient Dose
• +15 à moins de 30 kg 200 mg toutes les deux semaines
• +30 à moins de 40 kg 300 mg toutes les deux semaines
• +40 kg ou plus 300 mg une fois par semaine
• +
• +Le dupilumab est destiné à un traitement au long cours. L'administration du dupilumab dans le traitement de l'œsophagite à éosinophiles n'a pas été étudiée au-delà de 52 semaines.
• +Broncho-pneumopathie chronique obstructive
• +La dose recommandée de dupilumab chez l'adulte est une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines.
• +Le dupilumab est destiné à un traitement au long cours. L'administration n'a pas été étudiée au-delà de 52 semaines.
• -Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont très limitées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont très limitées (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans le traitement de la polypose naso-sinusienne chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans le traitement de la polypose naso-sinusienne chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir «Propriétés/Effets»). Aucune donnée n'est disponible.
• -La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans atteints d'œsophagite à éosinophiles n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins d'un an atteints d'œsophagite à éosinophiles n'ont pas été établies.
• +La BPCO ne survient habituellement pas chez les enfants. La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques présentant la BPCO âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du poids corporel pour les patients adultes atteints de dermatite atopique ou de prurigo nodulaire.
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du poids corporel chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'asthme et chez les patients adultes atteints de dermatite atopique, de polypose naso-sinusienne, de prurigo nodulaire ou de BPCO.
• +Pour les patients âgés d'un an et plus atteints d'œsophagite à éosinophiles, la dose recommandée est de 200 mg toutes les deux semaines (15 à <30 kg), 300 mg toutes les deux semaines (30 à <40 kg), et 300 mg une fois par semaine (≥40 kg).
• -Le stylo prérempli de dupilumab n'est pas destiné à être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans. Pour les enfants de 6 mois à 11 ans atteints de dermatite atopique et d'asthme, la seringue préremplie de dupilumab est la présentation appropriée pour l'administration à cette population.
• +Le stylo prérempli de dupilumab est destiné aux patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus.
• +La seringue pré-remplie de dupilumab est destinée aux patients adultes et pédiatriques âgés de 6 mois et plus. Le stylo prérempli de dupilumab n'est pas destiné à être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.
• -Chez les adolescents (12-17 ans), il est recommandé que Dupixent soit administré par ou sous la surveillance d'un soignant ou d'un adulte formé.
• -Chez les enfants de moins de 12 ans, dupilumab doit être administré par un soignant ou un adulte formé.
• +Chez les adolescents (12-17 ans), il est recommandé que Dupixent soit administré par ou sous la surveillance d'un adulte.
• +Chez les enfants de 6 mois à moins de 12 ans, dupilumab doit être administré par un(e) soignant(e).
• -Pour de plus amples informations sur l'administration du médicament, consulter la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Pour de plus amples informations sur l'administration du médicament, consulter «Remarques concernant la manipulation».
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la rubrique «Composition».
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés sous «Composition».
• -Le dupilumab ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes aigus d'asthme ou les exacerbations. Le dupilumab ne doit pas être utilisé pour traiter un bronchospasme aigu ou un état de mal asthmatique.
• +Symptômes aigus de l'asthme ou de la broncho-pneumopathie chronique obstructive ou détérioration aiguë de la maladie
• +Le dupilumab ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes aigus ou les exacerbations aiguës d'asthme ou de BPCO. Le dupilumab ne doit pas être utilisé pour traiter un bronchospasme aigu ou un état de mal asthmatique.
• +Réduction de la dose de corticostéroïdes
• +
• -L'expression des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 peut être inhibée par l'utilisation de corticostéroïdes systémiques. Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation du phénotype de type 2 chez les patients sous corticostéroïdes oraux (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +L'expression des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 peut être inhibée par l'utilisation de corticostéroïdes systémiques. Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation du phénotype de type 2 chez les patients sous corticostéroïdes oraux (voir «Propriétés/Effets»).
• -En cas de réaction d'hypersensibilité systémique générale (immédiate ou retardée), l'administration de dupilumab doit être stoppée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.
• -Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie, la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique et l'angio-œdème ont été rapportées (voir rubrique «Effets Indésirables»).
• -Une réaction anaphylactique a été signalée très rarement dans le cadre du programme de développement de l'asthme après l'administration du dupilumab (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -
• +En cas de réaction d'hypersensibilité systémique générale (immédiate ou retardée), l'administration de dupilumab doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.
• +Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie, la maladie sérique ou les réactions de type maladie sérique et l'angioœdème ont été rapportées (voir «Effets Indésirables»).
• -Toute participation à une étude clinique de patients présentant une helminthiase connue a été exclue. Le dupilumab peut influer sur la réponse immunitaire à l'helminthiase en inhibant la voie de signalisation de l'IL-4/IL-13. Les patients avec une helminthiase préexistante doivent être traités avant le début du traitement par dupilumab. En cas d'infection pendant le traitement par dupilumab et en l'absence de réponse au traitement contre les helminthes, le traitement par dupilumab doit être arrêté jusqu'à la disparition de l'infection. Des cas d'entérobiase ont été signalés chez des enfants âgés de 6 à 11 ans qui ont participé au programme de développement de l'asthme pédiatrique (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Toute participation à une étude clinique de patients présentant une helminthiase connue a été exclue. Le dupilumab peut influer sur la réponse immunitaire à l'helminthiase en inhibant la voie de signalisation de l'IL-4/IL-13. Les patients avec une helminthiase préexistante doivent être traités avant le début du traitement par dupilumab. En cas d'infection pendant le traitement par dupilumab et en l'absence de réponse au traitement contre les helminthes, le traitement par dupilumab doit être arrêté jusqu'à la disparition de l'infection. Des cas d'entérobiase ont été signalés chez des enfants âgés de 6 à 11 ans qui ont participé au programme de développement de l'asthme pédiatrique (voir «Effets indésirables»).
• -Certains patients ont signalé des troubles visuels (par exemple, une vision floue) associés à une conjonctivite ou à une kératite (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients et les personnes qui s'occupent d'enfants en bas âge doivent signaler toute nouvelle apparition ou l'aggravation des symptômes oculaires à leur médecin.
• -Les patients, y compris les nourrissons et les tout petits, traités par dupilumab qui développent une conjonctivite qui n'est pas résolue après un traitement standard ou qui développent des signes et symptômes évoquant une kératite doivent suivre un examen ophtalmologique le cas échéant (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Certains patients ont signalé des troubles visuels (par exemple, une vision floue) associés à une conjonctivite ou à une kératite (voir «Effets indésirables»). Les patients et les personnes qui s'occupent d'enfants en bas âge doivent signaler toute nouvelle apparition ou l'aggravation des symptômes oculaires à leur médecin.
• +Les patients, y compris les nourrissons et les tout petits, traités par dupilumab qui développent une conjonctivite qui n'est pas résolue après un traitement standard ou qui développent des signes et symptômes évoquant une kératite doivent suivre un examen ophtalmologique le cas échéant (voir «Effets indésirables»).
• -Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le dupilumab, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été établies. Les réponses immunitaires au vaccin dcaT et au vaccin polysaccharidique méningococcique ont été évaluées. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir rubrique «Interactions»).
• +Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le dupilumab, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été établies. Les réponses immunitaires au vaccin dcaT et au vaccin polysaccharidique méningococcique ont été évaluées. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir «Interactions»).
• -La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée de dupilumab avec des vaccins vivants n'ont pas été étudiées. Éviter l'utilisation de vaccins vivants chez les patients traités par dupilumab. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée de dupilumab avec des vaccins vivants n'ont pas été étudiées. Éviter l'utilisation de vaccins vivants chez les patients traités par dupilumab. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir «Mises en garde et précautions».
• -Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le dupilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.
• +Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le dupilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.
• -Les études menées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Les études menées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été: les réactions au site d'injection, la conjonctivite, l'herpès labial, autres infections du virus herpès simplex (excluant l'eczéma herpétique), l'éosinophilie et les céphalées. De rares cas de maladie sérique ou de réaction de type maladie sérique ont été rapportés au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans la dermatite atopique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été: les réactions au site d'injection, la conjonctivite, l'herpès labial, autres infections du virus herpès simplex (excluant l'eczéma herpétique), l'éosinophilie et les céphalées. De rares cas de maladie sérique ou de réaction de type maladie sérique ont été rapportés au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans la dermatite atopique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables portant sur les études cliniques portant sur la dermatite atopique sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Infections et Infestations:
• +Les effets indésirables portant sur les études cliniques portant sur la dermatite atopique sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Infections et Infestations
• -Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Affections du système immunitaire:
• +Affections du système immunitaire
• -Affections du système nerveux:
• +Affections du système nerveux
• -Affections oculaires:
• +Affections oculaires
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -L'effet indésirable le plus fréquent était un érythème au site d'injection. Une réaction anaphylactique a été signalée dans de rares cas au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans l'asthme (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'effet indésirable le plus fréquent était un érythème au site d'injection. Une réaction anaphylactique a été signalée dans de rares cas au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans l'asthme (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Voici la liste des effets indésirables observés pendant les essais cliniques dans l'asthme, par classe de systèmes d'organes et fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité:
• -Affections du système immunitaire:
• +Voici la liste des effets indésirables observés pendant les essais cliniques dans l'asthme, par classe de systèmes d'organes et fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité:
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -La liste des effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne par classe de systèmes d'organes et fréquence sont présentés ci-dessous, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• -Infections et infestations:
• +La liste des effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne par classe de systèmes d'organes et fréquence sont présentés ci-dessous, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• +Infections et infestations
• -Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Affections gastro-intestinales:
• +Affections gastro-intestinales
• -Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os:
• +Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Affections psychiatriques:
• +Affections psychiatriques
• -La liste des effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur le prurigo nodulaire par classe de systèmes d'organes et fréquence sont présentés ci-dessous, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare(≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• -Infections et infestations:
• +La liste des effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur le prurigo nodulaire par classe de systèmes d'organes et fréquence sont présentés ci-dessous, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100); rare(≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• +Infections et infestations
• -Les effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur l'œsophagite à éosinophiles sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Les effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur l'œsophagite à éosinophiles sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +6) Broncho-pneumopathie chronique obstructive
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents étaient les réactions au site d'injection.
• +La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables était de 3 % dans le groupe placebo et de 3 % dans le groupe dupilumab 300mg toutes les 2 semaines.
• +Liste des effets indésirables
• +Un total de 1 872 patients adultes présentant la BPCO ont été évalués dans deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, en groupes parallèles, contrôlées contre placebo, sur une période de traitement de 52 semaines (BOREAS et NOTUS). Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 300 mg de dupilumab toutes les 2 semaines, soit un placebo correspondant.
• +Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sur la BPCO sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: réactions au site d'injection, y compris érythème, ecchymose, induration, rash, douleur, dermatite et prurit.
• -Description de réactions indésirables sélectionnées dans les indications dermatite atopique, de l'asthme, de la polypose naso-sinusienne, du prurigo nodulaire et l'œsophagite à éosinophiles:
• -Réactions d'hypersensibilité:
• -Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie et la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique ont été rapportées (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Événements liés à la conjonctivite et kératite:
• +Description de réactions indésirables sélectionnées dans les indications de la dermatite atopique, de l'asthme, de la polypose naso-sinusienne, du prurigo nodulaire, de l'œsophagite à éosinophiles et de la BPCO:
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie, l'angioœdème, et la maladie sérique ou les réactions de type maladie sérique ont été rapportées (voir «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Événements liés à la conjonctivite et kératite
• -Chez les patients asthmatiques, la fréquence des conjonctivites et des kératites était faible et similaire à celle de Dupixent et du placebo.
• +Chez les patients asthmatiques et atteints de BPCO, la fréquence des conjonctivites et des kératites était faible et similaire à celle de Dupixent et du placebo.
• -Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS, du PN ou de l'œsophagite à éosinophiles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Eczéma herpétiforme:
• +Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS, du PN ou de l'œsophagite à éosinophiles (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Eczéma herpétiforme
• -Hyperéosinophilie:
• -Les patients traités par le dupilumab ont initialement présenté une augmentation moyenne de leur taux d'éosinophiles par rapport à leur taux à l'inclusion dans l'étude, supérieure à celle du groupe placebo dans les indications de la dermatite atopique, de l'asthme et la polypose naso-sinusienne. Les taux d'éosinophiles ont ensuite diminué au cours de l'étude, revenant quasiment à leurs valeurs à l'inclusion dans l'étude. Les taux d'éosinophiles ont continué à diminuer en dessous du niveau de référence pendant l'étude d'extension en ouverte chez les patients asthmatiques.
• -Comparativement au placebo, aucune augmentation du nombre moyen d'éosinophiles sanguins n'a été observée pour le prurigo nodulaire (PRIME et PRIME2). Les taux d'éosinophiles moyens et médians chez les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles sous traitement à l'étude ont baissé jusqu'à se rapprocher de leurs taux à l'inclusion ou sont restés à des taux inférieurs à ceux de l'inclusion (Parties A et B de l'étude TREET).
• -Dans les indications de dermatite atopique, d'asthme et de polypose nasale, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/µl) était similaire dans les groupes dupilumab et placebo. Dans l'œsophagite à éosinophiles, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/µl) était plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo.
• -Une hyperéosinophilie apparue sous traitement (≥5 000 cellules/µl) a été rapportée chez < 3 % des patients traités par dupilumab et < 0,5 % des patients traités par placebo (études SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 et SINUS-52, PRIME et PRIME2, TREET parties A et B).
• +Hyperéosinophilie
• +Les patients traités par le dupilumab ont initialement présenté une augmentation moyenne de leur taux d'éosinophiles par rapport à leur taux à l'inclusion dans l'étude, supérieure à celle du groupe placebo dans les indications de la dermatite atopique, de l'asthme, de la polypose naso-sinusienne et de la BPCO. Les taux d'éosinophiles ont ensuite diminué au cours de l'étude, revenant quasiment à leurs valeurs à l'inclusion dans l'étude. Les taux d'éosinophiles ont continué à diminuer en dessous du niveau de référence pendant l'étude d'extension en ouverte chez les patients asthmatiques.
• +Comparativement au placebo, aucune augmentation du nombre moyen d'éosinophiles sanguins n'a été observée pour le prurigo nodulaire (PRIME et PRIME2). Les taux d'éosinophiles moyens et médians chez les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles sous traitement à l'étude ont baissé jusqu'à se rapprocher de leurs taux à l'inclusion ou sont restés à des taux inférieurs à ceux de l'inclusion.
• +Dans la BPCO, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/µl), chez les patients ayant <500 cellules/µl à l'inclusion, était plus élevée dans le groupe traité par dupilumab (16,2 %) que dans le groupe placebo (8,6 %); aucun de ces cas n'a été associé à des symptômes cliniques. Dans les indications de dermatite atopique, d'asthme et de polypose nasale, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/µl) était similaire dans les groupes dupilumab et placebo. Dans l'œsophagite à éosinophiles, l'incidence de l'éosinophilie apparue sous traitement (≥500 cellules/µl) était plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo.
• +Une hyperéosinophilie apparue sous traitement (≥5 000 cellules/µl) a été rapportée chez < 3 % des patients traités par dupilumab et < 0,5 % des patients traités par placebo (études SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 et SINUS-52, PRIME et PRIME2, TREET parties A et B, BOREAS et NOTUS).
• -Des cas de pneumonie à éosinophiles et de vascularite associées à une granulomatose à éosinophiles avec polyangéite (EGPA) ont été rapportés chez des patients traités par dupilumab. Les cas rapportés ont eu tendance à se produire chez des patients souffrant d'asthme ou de polypose naso-sinusienne avec asthme comorbide (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Infections:
• -Au cours des études cliniques de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique, des infections graves ont été signalées chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 0,5 % des patients traités par dupilumab. Dans l'étude CHRONOS de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients sous placebo et 0,2 % des patients traités par dupilumab. Les taux d'infections graves sont restés stables à 5 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
• -Aucune augmentation n'a été observée dans l'incidence globale des infections avec le dupilumab par rapport au placebo dans le pool de sécurité pour les études cliniques sur le prurigo nodulaire. Dans le pool de sécurité, des infections graves ont été signalées chez 1,3 % des patients traités par dupilumab et 1,3 % des patients traités par placebo.
• -L'incidence globale des infections était plus élevée dans le groupe dupilumab (32,0 %) comparé au groupe placebo (24,8 %) sur l'ensemble des données de sécurité issues de l'étude TREET (Parties A et B) conduite dans l'œsophagite à éosinophiles. Dans l'étude des données de sécurité de 24 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,5 % des patients traités par dupilumab et chez 0 % des patients traités par placebo.
• -Zona:
• +Des cas de pneumonie à éosinophiles et de vascularite associées à une granulomatose à éosinophiles avec polyangéite (EGPA) ont été rapportés chez des patients traités par dupilumab. Les cas rapportés ont eu tendance à se produire chez des patients souffrant d'asthme ou de polypose naso-sinusienne avec asthme comorbide (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Infections
• +Au cours des études cliniques de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique chez l'adulte, des infections graves ont été signalées chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 0,5 % des patients traités par dupilumab sur l'ensemble des données de sécurité primaires. Dans l'étude CHRONOS de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients sous placebo et 0,2 % des patients traités par dupilumab. Les taux d'infections graves sont restés stables à 5 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
• +Dans l'ensemble des données de sécurité de 24 semaines issues des études cliniques conduites dans l'asthme, des infections graves ont été rapportées chez 1,0% des patients traités par dupilumab et chez 1,1% des patients traités par le placebo. Dans l'étude QUEST de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 1,3% des patients traités par dupilumab et chez 1,4% des patients recevant placebo.
• +Dans l'ensemble des données de sécurité de 24 semaines issues des études cliniques conduites dans la polypose naso-sinusienne, des infections graves ont été rapportées chez 0,7% des patients traités par dupilumab et 1,1% des patients recevant le placebo. Dans l'étude SINUS-52 de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par dupilumab et chez 1,3 % des patients traités par placebo.
• +Aucune augmentation n'a été observée dans l'incidence globale des infections avec le dupilumab par rapport au placebo sur l'ensemble des données de sécurité issues des études cliniques conduites dans le prurigo nodulaire. Dans l'ensemble des données de sécurité, des infections graves ont été signalées chez 1,3 % des patients traités par dupilumab et 1,3 % des patients traités par placebo.
• +L'incidence globale des infections était plus élevée dans le groupe dupilumab (32,0 %) comparé au groupe placebo (24,8 %) sur l'ensemble des données de sécurité à 24 semaines des études TREET (parties A et B) conduites dans l'œsophagite à éosinophiles. L'incidence globale des infections était numériquement plus élevée dans le groupe placebo (41,2 %) que dans le groupe dupilumab (35,8 %) de l'étude EoE KIDS (partie A). Dans l'ensemble des données de sécurité des études TREET (parties A et B) conduites dans l'œsophagite à éosinophiles, des infections graves ont été rapportées chez 0,5 % des patients traités par dupilumab et chez 0 % des patients traités par placebo. Aucune infection grave n'a été signalée dans l'étude EoE KIDS (partie A). Les infections des voies respiratoires supérieures comprenant plusieurs termes, y compris, mais pas uniquement, COVID-19, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, étaient numériquement plus élevées avec le dupilumab (17,2 %) qu'avec le placebo (10,3 %) dans les études TREET EoE (parties A et B). Une différence numérique plus faible dans l'ensemble des infections des voies respiratoires supérieures (26,9 % pour le dupilumab contre 20,6 % pour le placebo) a été observée dans l'étude EoE KIDS (partie A).
• +Aucune augmentation n'a été observée dans l'incidence globale des infections avec le dupilumab par rapport au placebo sur l'ensemble des données de sécurité issues des études cliniques conduites dans la BPCO. Des infections graves ont été rapportées chez 4,9 % des patients traités par dupilumab et 4,8 % des patients traités par placebo.
• +Zona
• -Immunogénicité:
• +Immunogénicité
• -Environ 6 % des patients atteints de dermatite atopique, présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez des patients adultes atteints de prurigo nodulaire qui ont reçu 300 mg de dupilumab toutes les 2 semaines pendant 24 semaines, chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 11 ans) atteints de dermatite atopique ayant reçu du dupilumab, soit 200 mg toutes les deux semaines, ou 200 mg toutes les 4 semaines, ou 300 mg toutes les quatre semaines pendant 16 semaines et chez des patients (âgés de 6 à 11 ans) atteints d'asthme ayant reçu du dupilumab 100 mg ou 200 mg toutes les deux semaines pendant 52 semaines.
• +Environ 5 % des patients atteints de dermatite atopique, présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez des patients adultes atteints de prurigo nodulaire qui ont reçu 300 mg de dupilumab toutes les 2 semaines pendant 24 semaines, chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 11 ans) atteints de dermatite atopique ayant reçu du dupilumab, soit 200 mg toutes les deux semaines, ou 200 mg toutes les 4 semaines, ou 300 mg toutes les quatre semaines pendant 16 semaines et chez des patients (âgés de 6 à 11 ans) atteints d'asthme ayant reçu du dupilumab 100 mg ou 200 mg toutes les deux semaines pendant 52 semaines.
• -Environ 4 % des patients présentant une dermatite atopique ou une polypose naso-sinusienne dans les groupes placebo des études de 52 semaines dont les schémas posologiques étaient de 200 mg et de 300 mg administrés toutes les 2 semaines étaient également positifs pour les anticorps dirigés contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux ont présenté une réponse en ADA persistante et environ 1 % présentaient des anticorps neutralisants.
• -Deux sujets adultes ayant présenté des réponses en ADA à titre élevé ont développé une maladie sérique ou des réactions ressemblant à une maladie sérique et pendant le traitement par dupilumab. (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Environ 1 % des patients présentant une œsophagite à éosinophiles et ayant reçu du dupilumab à raison de 300 mg une fois par semaine ou 300 mg toutes les 2 semaines pendant 24 semaines ont développé des anticorps contre le dupilumab.
• -Quel que soit l'âge ou la population, jusqu'à 4% des sujets adolescents atteints de dermatite atopique dans le groupe placebo étaient positifs pour les anticorps anti-dupilumab; environ 1% présentaient des réponses ADA persistantes et environ 1% avaient des anticorps neutralisants.
• -Chez les sujets ayant reçu Dupixent, le développement d'anticorps dirigés contre le dupilumab a été associé à des concentrations sériques plus faibles de dupilumab. Quelques sujets qui avaient des titres élevés d'anticorps n'avaient également aucune concentration détectable de dupilumab sérique.
• +Environ 8 % des patients atteints de BPCO ayant reçu le dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines pendant 52 semaines ont développé des anticorps dirigés contre le dupilumab; environ 3 % présentaient des réponses persistantes aux ADA et environ 3 % avaient des anticorps neutralisants.
• +Environ 1 % des patients âgés d'un an et plus présentant une œsophagite à éosinophiles et ayant reçu du dupilumab à raison de 300 mg une fois par semaine (≥40 kg), 300 mg toutes les 2 semaines (≥30 kg) ou 200 mg toutes les 2 semaines (≥15 à <30 kg) pendant 52 semaines ont développé des anticorps contre le dupilumab; les réponses ADA n'étaient ni persistantes, ni neutralisantes.
• +Quel que soit l'âge ou la population, jusqu'à 4% des patients dans le groupe placebo étaient positifs pour les anticorps anti-dupilumab; environ 2 % présentaient des réponses ADA persistantes et jusqu'à 1 % avaient des anticorps neutralisants. Moins de 1,5 % des patients recevant du Dupixent ont développé des titres élevés d'anticorps. Chez les sujets ayant reçu Dupixent, le développement de titre élevés d'anticorps dirigés contre le dupilumab a été associé à des concentrations sériques plus faibles de dupilumab. Quelques sujets qui avaient des titres élevés d'anticorps n'avaient également aucune concentration détectable de dupilumab sérique.
• +Deux sujets adultes atteints de dermatite atopique et ayant présenté des réponses en ADA à titre élevé ont développé une maladie sérique ou des réactions de type maladie sérique pendant le traitement par dupilumab (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -·Angio-œdème
• +Angioœdème
• +Œsophagite à éosinophiles
• +Patients pédiatriques (âgés de 1 à 11 ans)
• +La sécurité du dupilumab a été évaluée dans une étude réalisée chez 101 patients âgés de 1 à 11 ans atteints d'EoE (EoE KIDS partie A). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de sécurité observé chez les adultes et les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints d'EoE.
• +Les patients ayant terminé la partie A ont eu la possibilité de participer à une période d'extension du traitement actif de 36 semaines (EoE-KIDS partie B). Le profil de sécurité du dupilumab jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé à la semaine 16. Des réactions au site d'injection (incluant des érythèmes au site d'injection) ont été rapportées dans 24,3 % des patients pédiatriques traités par dupilumab dans l'EoE. Dans la partie B, une helminthiase a été signalée chez un sujet traité par dupilumab.
• +Chez les patients atteints de BPCO, le traitement par dupilumab a diminué les biomarqueurs de type 2, notamment la FeNO et les IgE totales, par rapport au placebo. Une diminution de la FeNO a été observée dès la semaine 4. Ces effets sur les biomarqueurs de type 2 se sont maintenus tout au long du traitement par le dupilumab.
• +
• -Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, la part des patients chez lesquels on a obtenu, entre le début de l'étude et la semaine 16, un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN était supérieure chez les patients ayant reçu dupilumab après randomisation que chez les patients sous placebo (voir tableau 5).
• +Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, la part des patients chez lesquels on a obtenu, entre le début de l'étude et la semaine 16, un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN était supérieure chez les patients ayant reçu dupilumab après randomisation que chez les patients sous placebo (voir tableau 6).
• -Tableau 5: Résultats relatifs à l'efficacité de dupilumab en monothérapie à la semaine 16
• +Tableau 6: Résultats relatifs à l'efficacité de dupilumab en monothérapie à la semaine 16
• -Dans l'étude CHRONOS, la part des patients chez lesquels on a obtenu un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN entre le début de l'étude et les semaines 16 et 52 était significativement plus élevée chez les patients qui ont reçu l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST après randomisation que chez les patients sous placebo + CST (voir tableau 6).
• +Dans l'étude CHRONOS, la part des patients chez lesquels on a obtenu un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN entre le début de l'étude et les semaines 16 et 52 était significativement plus élevée chez les patients qui ont reçu l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST après randomisation que chez les patients sous placebo + CST (voir tableau 7).
• -Tableau 6: Résultats relatifs à l'efficacité de dupilumab utilisé en association avec un traitement concomitant par des CSTa aux semaines 16 et 52 dans l'étude CHRONOS
• +Tableau 7: Résultats relatifs à l'efficacité de dupilumab utilisé en association avec un traitement concomitant par des CSTa aux semaines 16 et 52 dans l'étude CHRONOS
• -Les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude CAFE de 16 semaines sont résumés dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Résultats correspondant aux critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude CAFE
• +Les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude CAFE de 16 semaines sont résumés dans le tableau 8.
• +Tableau 8: Résultats correspondant aux critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude CAFE
• -Les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude SOLO CONTINUE de 52 semaines sont résumés dans le tableau 8.
• -Tableau 8: Résultats correspondant aux critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude SOLO CONTINUE
• +Les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude SOLO CONTINUE de 52 semaines sont résumés dans le tableau 9.
• +Tableau 9: Résultats correspondant aux critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude SOLO CONTINUE
• -Dans SOLO1 et SOLO2, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM, DLQI et HADS entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus élevés chez les patients recevant dupilumab que chez ceux recevant un placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons excepté HADS dans SOLO2, p <0,001), voir le tableau 9.
• -Dans l'étude CHRONOS, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM et DLQI entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus importants chez les patients dupilumab que chez ceux recevant le placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons), voir tableau 9.
• -Tableau 9: Résultats additionnels du critère d'évaluation secondaire de dupilumab avec ou sans TCS à la semaine 16
• +Dans SOLO1 et SOLO2, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM, DLQI et HADS entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus élevés chez les patients recevant dupilumab que chez ceux recevant un placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons excepté HADS dans SOLO2, p <0,001), voir le tableau 10.
• +Dans l'étude CHRONOS, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM et DLQI entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus importants chez les patients dupilumab que chez ceux recevant le placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons), voir tableau 10.
• +Tableau 10: Résultats additionnels du critère d'évaluation secondaire de dupilumab avec ou sans TCS à la semaine 16
• -Les résultats de l'efficacité à la semaine 16 pour l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique sont présentés dans le tableau 10 ci-dessous.
• -Tableau 10: Résultats de l'efficacité du dupilumab dans l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique à la semaine 16 (population FAS)
• +Les résultats de l'efficacité à la semaine 16 pour l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique sont présentés dans le tableau 11 ci-dessous.
• +Tableau 11: Résultats de l'efficacité du dupilumab dans l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique à la semaine 16 (population FAS)
• -Le tableau 11 présente les résultats par tranche de poids de base pour les schémas posologiques approuvés.
• -Tableau 11: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1652 à la semaine 16 (population FAS)a
• +Le tableau 12 présente les résultats par tranche de poids de base pour les schémas posologiques approuvés.
• +Tableau 12: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1652 à la semaine 16 (population FAS)a
• -Les résultats d'efficacité de la semaine 16 pour AD-1539 sont présentés dans le tableau 12.
• -Tableau 12: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1539 à la semaine 16 (population FAS)a chez les sujets pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère
• +Les résultats d'efficacité de la semaine 16 pour AD-1539 sont présentés dans le tableau 13.
• +Tableau 13: Résultats d'efficacité de DUPIXENT avec CST concomitant dans AD-1539 à la semaine 16 (population FAS)a chez les sujets pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère
• -d Au jour 1,les sujets ont reçus 200 mg (5 à <15kg) ou 300 mg (15 à <30 kg) de DUPIXENT
• +d Au jour 1,les sujets ont reçus 200 mg (5 à <15kg) ou 300 mg (15 à <30 kg) de DUPIXENT
• -Des améliorations plus importantes du score NRS de douleur cutanée mains et pieds, du score NRS de la qualité du sommeil, du score QoLHEQ et du score WPAI de la perte de productivité au travail et de la gêne des activités entre l'inclusion et la semaine 16 ont été observées dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo (la variation moyenne des MC du dupilumab par rapport au placebo: - 4,66 vs -1,93 (p < 0,0001); 0,88 vs -0,00 (p < 0,05); - 40,28 vs -16,18 (p < 0,0001); -38,57 % vs - 22,83 % (valeur de p nominal < 0,001) et - 36,39 % vs - 21,26 % (valeur de p nominal < 0,001) respectivement).
• +Des améliorations plus importantes du score NRS de douleur cutanée mains et pieds, du score NRS de la qualité du sommeil, du score QoLHEQ et du score WPAI de la perte de productivité au travail et de la gêne des activités entre l'inclusion et la semaine 16 ont été observées dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo (la variation moyenne des MC du dupilumab par rapport au placebo: - 4,66 vs -1,93 (p < 0,0001); 0,88 vs -0,00 (p < 0,05); - 40,28 vs -16,18 (p < 0,0001); -38,57 % vs - 22,83 % (valeur de p nominal < 0,001) et - 36,39 % vs - 21,26 % (valeur de p nominal < 0,001) respectivement).
• -Les données démographiques et les caractéristiques de l'asthme à l'inclusion de ces 3 études sont fournies dans le tableau 13 ci-dessous.
• -Tableau 13: Données démographiques et caractéristiques de l'asthme à l'inclusion dans les études
• +Les données démographiques et les caractéristiques de l'asthme à l'inclusion de ces 3 études sont fournies dans le tableau 14 ci-dessous.
• +Tableau 14: Données démographiques et caractéristiques de l'asthme à l'inclusion dans les études
• -≥25 49,9 49,6 54,3
• -≥50 21,6 20,5 25,2
• +≥25 ≥50 49,9 21,6 49,6 20,5 54,3 25,2
• -% de patients avec EOS
• -≥150 cellules/µl 77,8 71,4 71,4
• -≥300 cellules/µl 41,9 43,7 42,4
• +% de patients avec EOS ≥150 cellules/µl ≥300 cellules/µl 77,8 41,9 71,4 43,7 71,4 42,4
• -a La population des études du dupilumab dans l'asthme incluait des patients recevant des doses moyennes ou élevées de CSI. La dose moyenne de CSI était définie en terme d'équivalent à 500 mg de fluticasone ou équivalent par jour.
• +a La population des études du dupilumab dans l'asthme incluait des patients recevant des doses moyennes ou élevées de CSI. La dose moyenne de CSI était définie en terme d'équivalent à 500 µg de fluticasone ou équivalent par jour.
• -Le rapport des taux d'exacerbations sévères par rapport au placebo était de 0,52 (IC à 95%: 0,41, 0,66) et 0,54 (IC à 95%: 0,43, 0,68) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets avec une numération des éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules/µl et ≥300 cellules/µl dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 14.
• +Le rapport des taux d'exacerbations sévères par rapport au placebo était de 0,52 (IC à 95%: 0,41, 0,66) et 0,54 (IC à 95%: 0,43, 0,68) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets avec une numération des éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules/µl et ≥300 cellules/µl dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 15.
• -Tableau 14: Taux d'exacerbation sévère dans DRI12544 et QUEST
• +Tableau 15: Taux d'exacerbation sévère dans DRI12544 et QUEST
• -Figure 8: Risque relatif dans le taux d'événements annualisé d'exacerbations sévères à travers la numération des éosinophiles sanguins de base (cellules/µl) dans QUEST.
• +Figure 8: Risque relatif dans le taux d'événements annualisé d'exacerbations sévères à travers la numération des éosinophiles sanguins de base (cellules/µl) dans QUEST
• -La différence moyenne de traitement par rapport au placebo était de 0,14 L (IC à 95%: 0,08, 0,19) et de 0,13 L (IC à 95%: 0,08, 0,18) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets ayant un taux d'éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules/µl et ≥300 cellules/µl dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 15. Les améliorations du VEMS par les éosinophiles sanguins au départ pour l'essai QUEST sont illustrées à la figure 10. L'analyse en sous-groupe des essais DRI12544 et QUEST a démontré une plus grande amélioration chez les sujets ayant des éosinophiles sanguins de base plus élevés.
• -Tableau 15: Changement moyen par rapport à la valeur initiale du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 dans DRI12544 et QUEST
• +La différence moyenne de traitement par rapport au placebo était de 0,14 L (IC à 95%: 0,08, 0,19) et de 0,13 L (IC à 95%: 0,08, 0,18) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets ayant un taux d'éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules/µl et ≥300 cellules/µl dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 16. Les améliorations du VEMS par les éosinophiles sanguins au départ pour l'essai QUEST sont illustrées à la figure 10. L'analyse en sous-groupe des essais DRI12544 et QUEST a démontré une plus grande amélioration chez les sujets ayant des éosinophiles sanguins de base plus élevés.
• +Tableau 16: Changement moyen par rapport à la valeur initiale du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 dans DRI12544 et QUEST
• -Figure 10: Différence moyenne de changement LS par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo à la semaine 12 dans le pré-bronchodilatateur FEV1 selon le nombre d'éosinophiles sanguins de base (cellules/µl) dans QUEST.
• +Figure 10: Différence moyenne de changement LS par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo à la semaine 12 dans le pré-bronchodilatateur FEV1 selon le nombre d'éosinophiles sanguins de base (cellules/µl) dans QUEST
• -Figure 11: Variation moyenne par rapport à la valeur de base dans le pré-bronchodilatateur FEV1 (L) au fil du temps chez les sujets présentant des éosinophiles sanguins initiaux ≥300 cellules/µl (QUEST).
• +Figure 11: Variation moyenne par rapport à la valeur de base dans le pré-bronchodilatateur FEV1 (L) au fil du temps chez les sujets présentant des éosinophiles sanguins initiaux ≥300 cellules/µl (QUEST)
• -La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans l'étude d'extension ouverte (TRAVERSE) chez 2193 adultes et 89 adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère, incluant 185 adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, qui avaient participé aux précédents essais cliniques du dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir rubrique «Effets indésirables»). L'efficacité, mesurée comme critère d'évaluation secondaire, était similaire aux résultats observés dans les études pivots et s'est maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, on a observé une réduction maintenue des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose de corticostéroïdes oraux.
• +La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans l'étude d'extension ouverte (TRAVERSE) chez 2193 adultes et 89 adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère, incluant 185 adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, qui avaient participé aux précédents essais cliniques du dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir «Effets indésirables»). L'efficacité, mesurée comme critère d'évaluation secondaire, était similaire aux résultats observés dans les études pivots et s'est maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes souffrant d'asthme dépendant aux corticostéroïdes oraux, on a observé une réduction maintenue des exacerbations et une amélioration de la fonction pulmonaire jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose de corticostéroïdes oraux.
• -Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude VOYAGE sont présentées dans le tableau 16 ci-dessous.
• -Tableau 16: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude VOYAGE
• +Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude VOYAGE sont présentées dans le tableau 17 ci-dessous.
• +Tableau 17: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude VOYAGE
• -Utilisation de CSI à dose (%)
• +Utilisation de CSI à dose (%)
• -% de patients avec EOS
• +% de patients avec EOS
• -Les exacerbations étaient définies comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques. Le dupilumab a significativement réduit le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère de l'asthme pendant la période de traitement de 52 semaines par rapport au placébo dans la population présentant l'inflammation de type 2 (taux d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/µl ou FeNO ≥20 ppb) et dans la population définie par des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/µl. Des analyses de sous-groupes concernant l'efficacité du dupilumab basées sur soit les éosinophiles sanguins de base ou le taux de FeNO de base étaient similaires aux résultats des essais cliniques chez les patients adolescents (12 à 17 ans) et des patients adultes (voir ci-dessus). Chez les patients avec des éosinophiles sanguins de base de <150 cellules/µl et un taux de FeNO <20 ppb, le taux annualisé d'exacerbation sévère de l'asthme observé était similaire entre le dupilumab et le placébo. Les résultats de l'efficacité de VOYAGE sont présentés dans le tableau 17.
• -Tableau 17: Taux d'exacerbations sévères, variation moyenne du VEMS par rapport à l'inclusion
• -Traitement EOS ≥150 cellules/µl ou FeNO ≥20 ppb EOS ≥300 cellules/µl
• +Les exacerbations étaient définies comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques. Le dupilumab a significativement réduit le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère de l'asthme pendant la période de traitement de 52 semaines par rapport au placébo dans la population présentant l'inflammation de type 2 (taux d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/µl ou FeNO ≥20 ppb) et dans la population définie par des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules/µl. Des analyses de sous-groupes concernant l'efficacité du dupilumab basées sur soit les éosinophiles sanguins de base ou le taux de FeNO de base étaient similaires aux résultats des essais cliniques chez les patients adolescents (12 à 17 ans) et des patients adultes (voir ci-dessus). Chez les patients avec des éosinophiles sanguins de base de <150 cellules/µl et un taux de FeNO <20 ppb, le taux annualisé d'exacerbation sévère de l'asthme observé était similaire entre le dupilumab et le placébo. Les résultats de l'efficacité de VOYAGE sont présentés dans le tableau 18.
• +Tableau 18: Taux d'exacerbations sévères, variation moyenne du VEMS par rapport à l'inclusion
• +Traitement EOS ≥150 cellules/µl ou FeNO ≥20 ppb EOS ≥300 cellules/µl
• -Etude d'extension à long terme (Excursion)
• +Etude d'extension à long terme (EXCURSION)
• -Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le tableau 18 ci-dessous.
• -Tableau 18: Données démographiques et caractéristiques initiales des études portant sur la PNS
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le tableau 19 ci-dessous.
• +Tableau 19: Données démographiques et caractéristiques initiales des études portant sur la PNS
• -Les résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires pour les études portant sur la polypose naso-sinusienne sont présentés dans le tableau 19 ci-dessous.
• -Tableau 19: Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires dans les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne
• +Les résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires pour les études portant sur la polypose naso-sinusienne sont présentés dans le tableau 20 ci-dessous.
• +Tableau 20: Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires dans les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne
• -Les résultats de l'étude SINUS-52 à la semaine 52 sont présentés dans le tableau 20 ci-dessous.
• -Tableau 20: Résultats d'efficacité de l'étude SINUS-52 à la semaine 52
• +Les résultats de l'étude SINUS-52 à la semaine 52 sont présentés dans le tableau 21 ci-dessous.
• +Tableau 21: Résultats d'efficacité de l'étude SINUS-52 à la semaine 52
• -Les résultats d'efficacité des études PRIME et PRIME 2 sont présentés dans le tableau 21.
• -Tableau 21: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires de PRIME et PRIME2
• +Les résultats d'efficacité des études PRIME et PRIME 2 sont présentés dans le tableau 22.
• +Tableau 22: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires de PRIME et PRIME2
• -5) Efficacité clinique chez les adultes et adolescents atteints d'œsophagite à éosinophiles
• -Le programme de développement de l'œsophagite à éosinophiles comprenait un protocole en trois parties (TREET) consistant en deux études distinctes randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines (TREET Partie A et TREET Partie B) chez des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans, à l'exclusion des patients pesant moins de 40 kg. Dans les deux parties, tous les patients étaient réfractaires aux IPP puisqu'ils devaient présenter un nombre d'éosinophiles intraépithéliaux (eos) ≥15 par champ de haute puissance (high-power field, hpf) après un traitement d'au moins 8 semaines par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à forte dose, soit avant, soit pendant la période de sélection. Les patients devaient également avoir un score au questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥10 sur une échelle de 0 à 84. Les patients ont été répartis en fonction de la tranche d'âge au moment de la visite de sélection (12 à 17 ans vs 18 ans et plus) et de l'utilisation d'un IPP au moment de la randomisation. L'étude TREET Partie A a été menée en premier. L'étude TREET partie B a été initiée une fois le recrutement à l'étude TREET partie A était terminé. Les patients ayant terminé les 24 semaines de la période de traitement en double aveugle dans les parties A ou B ont eu la possibilité de s'inscrire à une étude d'extension du traitement actif de 28 semaines (TREET partie C).
• -Dans la partie A, un total de 81 patients, dont 61 adultes et 20 adolescents âgés de 12 à 17 ans, ont été randomisés pour recevoir 300 mg de dupilumab une fois par semaine (N=42) ou un placebo (N=39). Dans la partie B, un total de 240 patients, dont 161 adultes et 79 adolescents âgés de 12 à 17 ans, ont été randomisés pour recevoir soit 300 mg de dupilumab une fois par semaine (N=80), soit 300 mg de dupilumab toutes les deux semaines (N=81; le schéma posologique de 300 mg toutes les deux semaines n'est pas approuvé pour l'œsophagite à éosinophiles), soit un placebo (N=79). Dans la partie C, tous les patients ayant précédemment participé dans la partie A ont reçu 300 mg de dupilumab (N=77) une fois par semaine. Parmi les patients ayant précédemment participé à la partie B, ceux qui ont reçu du dupilumab dans la partie B ont poursuivi leur schéma posologique dans la partie C et ceux qui ont reçu un placebo ont été randomisés pour recevoir l'un ou l'autre schéma posologique. Le recours à des corticostéroïdes systémiques et/ou topiques ingérés ou à une dilatation œsophagienne d'urgence était autorisé pendant l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
• -Dans la partie A, 74,1 % des patients inscrits avaient déjà utilisé des corticostéroïdes topiques ingérés pour le traitement de l'œsophagite à éosinophiles et 43,2 % avaient déjà subi une dilatation de l'œsophage. Dans la partie B, 73,3 % des patients inscrits avaient déjà utilisé des corticostéroïdes topiques ingérés pour le traitement de l'œsophagite à éosinophiles et 35,4 % avaient déjà subi une dilatation de l'œsophage.
• -Les co-critères d'évaluation principaux de l'efficacité dans les deux essais étaient la proportion de patients atteignant une rémission histologique définie par un pic d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤6 eos/hpf à la semaine 24 et le changement absolu du score du questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (DSQ) rapporté par le patient entre le début de l'étude et la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les changements suivants par rapport au début de l'étude: variation en pourcentage du nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens (eos/hpf), changement absolu du score EoE du système de notation histologique (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System, EoEHSS), changement absolu du score d'étape EoE par rapport à l'EoEHSS, changement absolu du score de référence endoscopique de l'EoE (EoE-Endoscopic Reference Score EoE-EREFS), et proportion de patients atteignant un nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤15 eos/hpf.
• -Les données démographiques et les caractéristiques initiales des études TREET, parties A et B, sont présentées dans le tableau 22 ci-dessous.
• -Tableau 22: Données démographiques et caractéristiques initiales (TREET, parties A et B)
• +5) Œsophagite à éosinophiles (EoE)
• +Efficacité clinique chez les adultes et adolescents atteints d'EoE
• +Le programme de développement de l'œsophagite à éosinophiles comprenait un protocole en trois parties jusqu'à 52 semaines (TREET) consistant en deux études distinctes randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines (TREET partie A et TREET partie B) suivies d'une étude d'extension du traitement actif de 28 semaines (TREET partie C) chez des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans, à l'exclusion des patients pesant moins de 40 kg. Tous les patients étaient réfractaires aux IPP puisqu'ils devaient présenter un nombre d'éosinophiles intraépithéliaux (eos) ≥15 par champ de haute puissance (high-power field, hpf) après un traitement d'au moins 8 semaines par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à forte dose, soit avant, soit pendant la période de sélection. Les patients devaient également avoir un score au questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥10 sur une échelle de 0 à 84. Les patients ont été répartis en fonction de la tranche d'âge au moment de la visite de sélection (12 à 17 ans vs 18 ans et plus) et de l'utilisation d'un IPP au moment de la randomisation. L'étude TREET Partie A a été menée en premier. L'étude TREET partie B a été initiée une fois le recrutement à l'étude TREET partie A était terminé. Les patients ayant terminé les 24 semaines de la période de traitement en double aveugle dans les parties A ou B ont eu la possibilité de s'inscrire à une étude d'extension du traitement actif de 28 semaines (TREET partie C).
• +Dans la partie A, un total de 81 patients, dont 61 adultes et 20 adolescents âgés de 12 à 17 ans, ont été randomisés pour recevoir 300 mg de dupilumab une fois par semaine (N=42) ou un placebo (N=39). Dans la partie B, un total de 240 patients, dont 161 adultes et 79 adolescents âgés de 12 à 17 ans, ont été randomisés pour recevoir soit 300 mg de dupilumab une fois par semaine (N=80), soit 300 mg de dupilumab toutes les deux semaines (N=81; le schéma posologique de 300 mg toutes les deux semaines n'est pas approuvé pour l'œsophagite à éosinophiles), soit un placebo (N=79). Dans la partie C, tous les patients ayant précédemment participé dans la partie A ont reçu 300 mg de dupilumab (N=77) une fois par semaine. Parmi les patients ayant précédemment participé à la partie B, ceux qui ont reçu du dupilumab dans la partie B ont poursuivi leur schéma posologique dans la partie C et ceux qui ont reçu un placebo ont été randomisés pour recevoir l'un ou l'autre schéma posologique. Le recours à des corticostéroïdes systémiques et/ou topiques oraux ou à une dilatation œsophagienne d'urgence était autorisé pendant l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
• +Dans la partie A, 74,1 % des patients inscrits avaient déjà utilisé des corticostéroïdes topiques oraux pour le traitement de l'œsophagite à éosinophiles et 43,2 % avaient déjà subi une dilatation de l'œsophage. Dans la partie B, 73,3 % des patients inscrits avaient déjà utilisé des corticostéroïdes topiques oraux pour le traitement de l'œsophagite à éosinophiles et 35,4 % avaient déjà subi une dilatation de l'œsophage.
• +Les co-critères d'évaluation principaux de l'efficacité dans les deux essais étaient la proportion de patients atteignant une rémission histologique définie par un taux maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤6 eos/hpf à la semaine 24 et le changement absolu du score du questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (DSQ) rapporté par le patient entre le début de l'étude et la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les changements suivants par rapport à l'inclusion dans l'étude: variation en pourcentage du nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens (eos/hpf), changement absolu du score moyen de grade du système d'évaluation histologique de l'EoE (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System, EoEHSS), changement absolu du score moyen de stade de l'EoEHSS, changement absolu du score de référence endoscopique de l'EoE (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS), et proportion de patients atteignant un nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤15 eos/hpf.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des études TREET, parties A et B, sont présentées dans le tableau 23 ci-dessous.
• +Tableau 23: Données démographiques et caractéristiques initiales (TREET, parties A et B)
• -Utilisation antérieure de stéroïdes topiques ingérés (%) 74,1 73,3
• +Utilisation antérieure de stéroïdes topiques oraux (%) 74,1 73,3
• -Score EoE du système de notation histologique (EoEHSS) [0-3a], moyenne (ET) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4)
• -Score d'étape EoE par rapport à l'EoEHSS [0-3a], moyenne (ET) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3)
• -Score de référence endoscopique de l'EoE (EREFS) [0-18a], moyenne (ET) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2)
• +Score de grade EoEHSS [0-3a], moyenne (ET) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4)
• +Score de stade EoEHSS [0-3a], moyenne (ET) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3)
• +Score total EREFS [0-18a], moyenne (ET) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2)
• -Les résultats des études TREET parties A et B sont présentés dans le tableau 23 ci-dessous.
• -Tableau 23: Résultats de l'efficacité du dupilumab à la semaine 24 chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'œsophagite à éosinophiles (TREET, parties A et B)
• +Les résultats des études TREET parties A et B sont présentés dans le tableau 24 ci-dessous.
• +Tableau 24: Résultats de l'efficacité du dupilumab à la semaine 24 chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'œsophagite à éosinophiles (TREET, parties A et B)
• -Dupilumab 300 mg 1x/sem N = 42 Placebo N = 39 Difference vs. Placebo (95% IC)d Dupilumab 300 mg 1x/sem N = 80 Placebo N = 79 Difference vs. Placebo (95% IC)d
• +Dupilumab 300 mg 1x/sem N = 42 Placebo N = 39 Différence vs. Placebo (95% IC)d Dupilumab 300 mg 1x/sem N = 80 Placebo N = 79 Différence vs. Placebo (95% IC)d
• -Proportion de patients atteignant une rémission histologique (pic d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤6 eos/hpf), n (%) 25 (59,5) 2 (5,1) 55,3 (39,58; 71,04) 47 (58,8) 5 (6,3) 53,5 (41,20; 65,79)
• -Changement absolu du score du questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (DSQ) par rapport à l'inclusion dans l'étude (0-84a), moyenne des MC (ET) -21,92 (2,53) -9,60 (2,79) -12,32 (-19,11; -5,54) -23,78 (1,86) -13,86 (1,91) -9,92 (-14,81; -5,02)
• +Proportion de patients atteignant une rémission histologique (nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤6 eos/hpf), n (%) 25 (59,5) 2 (5,1) 55,3 (39,58; 71,04) 47 (58,8) 5 (6,3) 53,5 (41,20; 65,79)
• +Changement absolu du score du questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (DSQ) par rapport à l'inclusion dans l'étude (0-84a), moyenne des MC (ES) -21,92 (2,53) -9,60 (2,79) -12,32 (-19,11; -5,54) -23,78 (1,86) -13,86 (1,91) -9,92 (-14,81; -5,02)
• -Variation en pourcentage du nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens par rapport à l'inclusion dans l'étude, moyenne des MC (ET) -71,24 (6,95) -2,98 (7,60) -68,26 (-86,90; -49,62) -80,24 (8,34) 8,38 (10,09) -88,62 (-112,19; 65,05)
• -Changement absolu du score EoE du système de notation histologique (EoEHSS) par rapport à l'inclusion dans l'étude (0-3b), moyenne des MC (ET) -0,76 (0,06) -0,00 (0,06) -0,76 (-0,91; -0,61) -0,83 (0,04) -0,15 (0,05) -0,682 (-0,79; -0,57)
• -Changement absolu du score d'étape EoE par rapport à l'EoEHSS depuis l'inclusion dans l'étude (0-3b), moyenne des MC (ET) -0,75 (0,06) -0,01 (0,06) -0,74 (-0,88, -0,60) -0,80 (0,04) -0,13 (0,04) -0,672 (-0,78; -0,57)
• -Changement absolu du score de référence endoscopique de l'EoE (EoE-EREFS) par rapport à l'inclusion dans l'étude (0-18c), moyenne des MC (ET) -3,2 (0,41) -0,3 (0,41) -2,9 (-3,91; -1,84) -4,5 (0,36) -0,6 (0,38) -3,8 (-4,77; -2,93)
• +Variation en pourcentage du nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens par rapport à l'inclusion dans l'étude, moyenne des MC (ES) -71,24 (6,95) -2,98 (7,60) -68,26 (-86,90; -49,62) -80,24 (8,34) 8,38 (10,09) -88,62 (-112,19; 65,05)
• +Changement absolu du score de grade EoEHSS (0-3b) par rapport à l'inclusion dans l'étude, moyenne des MC (ES) -0,76 (0,06) -0,00 (0,06) -0,76 (-0,91; -0,61) -0,83 (0,04) -0,15 (0,05) -0,682 (-0,79; -0,57)
• +Changement absolu du score de stade EoEHSS (0-3b) par rapport à l'inclusion dans l'étude, moyenne des MC (ES) -0,75 (0,06) -0,01 (0,06) -0,74 (-0,88, -0,60) -0,80 (0,04) -0,13 (0,04) -0,672 (-0,78; -0,57)
• +Changement absolu du score EoE-EREFS (0-18c) par rapport à l'inclusion dans l'étude, moyenne des MC (ES) -3,2 (0,41) -0,3 (0,41) -2,9 (-3,91; -1,84) -4,5 (0,36) -0,6 (0,38) -3,8 (-4,77; -2,93)
• -a Les scores totaux bihebdomadaires du DSQ vont de 0 à 84; des scores plus élevés indiquent une plus grande fréquence et gravité de la dysphagie.
• -b Les scores EoEHSS vont de 0 à 3; des scores plus élevés indiquent une plus grande gravité et étendue des anomalies histologiques.
• -c Les scores EoE-EREFS vont de 0 à 18; des scores plus élevés indiquent des observations inflammatoires et de remodelage endoscopiques plus graves.
• +a Les scores totaux bihebdomadaires du DSQ vont de 0 à 84; des scores plus élevés indiquent une fréquence et une sévérité plus importantes de la dysphagie.
• +b Les scores EoEHSS vont de 0 à 3; des scores plus élevés indiquent une sévérité et une étendue plus importantes des anomalies histologiques.
• +c Les scores totaux EoE-EREFS vont de 0 à 18; des scores plus élevés indiquent des observations inflammatoires et de remodelage endoscopiques plus graves.
• -Dans les parties A et B, une plus grande proportion de patients randomisés avec le dupilumab a atteint une rémission histologique (pic du nombre d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤6 eos/hpf) par rapport au placebo. La proportion de patients présentant une rémission histologique observée après 24 semaines de traitement dans les Parties A et B a été maintenue pendant 52 semaines dans la Partie C.
• +Dans les parties A et B, une plus grande proportion de patients randomisés dans le groupe dupilumab a atteint une rémission histologique (nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤6 eos/hpf) par rapport au placebo. La proportion de patients présentant une rémission histologique observée après 24 semaines de traitement dans les Parties A et B a été maintenue pendant 52 semaines dans la Partie C.
• +Efficacité clinique chez les enfants âgés de 1 à 11 ans atteints d'EoE et pesant au moins 15 kg
• +L'efficacité et la sécurité du dupilumab ont été évaluées dans une étude en deux parties (EoE KIDS partie A et partie B) chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 11 ans atteints d'EoE. Tous les patients recrutés devaient être en échec de traitement médicamenteux conventionnel (inhibiteurs de la pompe à protons), 77 % des patients étaient traités par un autre traitement médicamenteux conventionnel (corticostéroïdes topiques oraux) avant leur inclusion, et 54 % des patients étaient insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes topiques oraux ou présentaient une intolérance ou une contre-indication à ces traitements. Les patients éligibles présentaient un nombre d'éosinophiles intraépithéliaux (eos) ≥15 par champ de haute puissance (high-power field, hpf) malgré un traitement par inhibiteur de la pompe à protons (IPP) avant ou pendant la période de sélection, et des antécédents de signes et de symptômes de l'EoE. La partie A était une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentrique et contrôlée par placebo, d'une durée de 16 semaines. La partie B était une période d'extension du traitement actif évaluant les schémas posologiques du dupilumab pendant 36 semaines supplémentaires.
• +La partie A a évalué le dupilumab par rapport à un placebo correspondant à des schémas posologiques basés sur le poids corporel de ≥15 à <30 kg (200 mg toutes les deux semaines) et ≥30 à <60 kg (300 mg toutes les deux semaines). Le schéma posologique du dupilumab a été sélectionné pour les patients pédiatriques âgés de 1 à 11 ans pesant ≥40 kg (300 mg chaque semaine) sur la base de simulations avec un modèle pharmacocinétique de population afin de correspondre aux expositions des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans atteints d'EoE recevant 300 mg chaque semaine pour lesquels une efficacité histologique et symptomatique a été observée (voir «Efficacité clinique → Population pédiatrique» et «Pharmacocinétique»).
• +Au total, 61 patients ont été recrutés dans la partie A. L'âge moyen était de 8 ans (de 1 à 11 ans), le poids médian était de 27,9 kg, 75,4 % des patients étaient des hommes, 85,2 % étaient blancs, 11,5 % étaient noirs et 1,6 % étaient asiatiques. Au total, 59 patients de la partie A ont continué dans la partie B. La majorité des patients recevaient auparavant des corticostéroïdes topiques oraux (CTO) dans le traitement de l'EoE (51 patients sur 61; 83,6 %), et 34,4 % ont rapportés les CTO comme ayant été efficaces auparavant dans l'EoE. A l'inclusion, le nombre maximal moyen d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens était respectivement de 97,7 (48,24) et 82,2 (36,14) dans les groupes dupilumab et placebo.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans la partie A était la proportion de patients atteignant une rémission histologique définie par un taux maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤6 eos/hpf à la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients atteignant un nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens <15 eos/hpf et les changements suivants par rapport à l'inclusion dans l'étude: nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens (eos/hpf), changement absolu du score moyen de grade du système d'évaluation histologique de l'EoE (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System, EoEHSS), changement absolu du score moyen de stade de l'EoEHSS et changement absolu du score de référence endoscopique de l'EoE (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). L'impact sur les signes de EoE a été mesuré à l'aide des résultats rapportés par les observateurs; le questionnaire pédiatrique sur les signes/symptômes de EoE administré par les soignants (Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver, PESQ-C) a évalué la proportion de jours avec un ou plusieurs signes de EoE et le score pédiatrique des symptômes de l'œsophagite à éosinophiles (Pediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) a évalué la fréquence et la sévérité des signes de l'EoE.
• +Les résultats d'efficacité dans la partie A sont présentés ci-dessous et dans le tableau 25.
• +Tableau 25: Résultats de l'efficacité du dupilumab à la semaine 16 chez les sujets âgés de 1 à 11 ans atteints d'œsophagite à éosinophiles et pesant au moins 15 kg (EoE KIDS, partie A)
• + Dupilumaba N=32 Placebo N=29 Différence vs Placebo (95% IC)
• +Critère d'évaluation principal
• +Proportion de sujets atteignant une rémission histologique (nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤6 eos/hpf), n (%)b 21 (65,6) 1 (3,4) 62,0 (44,00; 79,95)
• +Critères d'évaluation secondaires
• +Proportion de sujets atteignant un nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens <15 eos/hpf, n (%)b 26 (81,3) 1 (3,4) 78,0 (63,10; 92,86)
• +Variation en pourcentage du nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens par rapport à l'inclusion dans l'étude (eos/hpf), moyenne des MC (ES)c -83,99 (13,25) 20,42 (13,67) -104,41 (-142,06; -66,75)
• +Changement absolu du score de grade (0-3d) EoEHSS par rapport à l'inclusion dans l'étude, moyenne des MC (ES) -0,907 (0,05) -0,010 (0,05) -0,897 (-1,04; -0,75)
• +Changement absolu du score de stade (0-3d) EoEHSS par rapport à l'inclusion dans l'étude, moyenne des MC (ES) -0,874 (0,05) -0,002 (0,05) -0,871 (-1,01; -0,73)
• +Changement absolu du EoE-EREFS (0-18e) par rapport à l'inclusion dans l'étude, moyenne des MC (ES) -3,6 (0,42) 0,0 (0,46) -3,6 (-4,89; -2,40)
• +
• +a Dupixent a été évalué selon des schémas posologiques progressifs en fonction du poids corporel: ≥15 à <30 kg (200 mg toutes les deux semaines) et ≥30 à <60 kg (300 mg toutes les deux semaines).
• +b Pour la rémission histologique, la différence de pourcentage est estimée à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel, en tenant compte du groupe de poids corporel à l'inclusion dans l'étude (≥15 à <30 kg et ≥30 à <60 kg).
• +c La différence dans le changement absolu ou le changement en pourcentage est estimée à l'aide du modèle ANCOVA avec la mesure à l'inclusion dans l'étude comme covariable et le traitement, le groupe de poids à l'inclusion dans l'étude (≥15 à <30 kg et ≥30 à <60 kg) comme facteurs fixes.
• +d Les scores EoEHSS vont de 0 à 3; des scores plus élevés indiquent une sévérité et une étendue plus importantes des anomalies histologiques. Les scores moyens de grade EoEHSS à l'inclusion étaient respectivement 1,35 (0,42) et 1,30 (0,37) dans les groupes dupilumab et placebo, et les scores moyens de stade EoEHSS à l'inclusion étaient respectivement de 1,31 (0,32) et 1,33 (0,37) dans les groupes dupilumab et placebo.
• +e Les scores totaux EoE-EREFS vont de 0 à 18; des scores plus élevés indiquent des observations inflammatoires et de remodelage endoscopiques plus graves.
• +Dans la partie B, la rémission histologique a été atteinte à la semaine 52 par 17 des 32 patients traités avec le dupilumab dans les parties A et B, et par 8 des 15 patients traités avec le placebo dans la partie A et avec le dupilumab dans la partie B.
• +Une amélioration numérique de la proportion de jours avec un ou plusieurs signes de l'EoE (selon le PESQ-C) a été observée chez les sujet traités par dupilumab par comparés au placebo après 16 semaines de traitement dans la partie A.
• +6) Efficacité clinique dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• +Le programme de développement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) a inclus deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, en groupes parallèles, contrôlées contre placebo (BOREAS et NOTUS) d'une durée de traitement de 52 semaines qui ont inclus un total de 1874 patients adultes atteints de BPCO pour évaluer le dupilumab en traitement de fond additionnel.
• +Les deux études ont inclus des patients ayant reçu un diagnostic de BPCO avec une limitation modérée à sévère du débit d'air (rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur <0,7 et VEMS post-bronchodilatateur de 30 % à 70 % de la valeur prédite), une toux productive chronique pendant au moins 3 mois au cours de l'année écoulée et un taux minimum d'éosinophiles sanguins de 300 cellules/µL à l'inclusion dans l'étude. Les patients étaient incontrôlés avec un score de dyspnée du conseil de la recherche médicale (Medical Research Council, MRC) ≥2 (intervalle 0-4) et des antécédents d'exacerbation d'au moins 2 exacerbations modérées ou 1 exacerbation sévère au cours de l'année précédente malgré un traitement de fond par trithérapie consistant en un antagoniste muscarinique à longue durée d'action (long-acting muscarinic antagonist, LAMA), un béta agoniste à longue durée d'action (long-acting beta agonist, LABA) et un corticostéroïde inhalé (CSI). Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de fond comportant un LAMA et un LABA si un CSI était contre-indiqué. Les exacerbations ont été définies comme étant de sévérité modérée si un traitement par corticostéroïdes systémiques et/ou antibiotiques a été nécessaire, ou comme étant sévères si elles ont entraîné une hospitalisation ou une observation de plus de 24 heures dans un service d'urgence ou un centre de soins d'urgence.
• +Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir dupilumab 300 mg toutes les deux semaines (Q2W) ou un placebo en plus de leur traitement d'entretien de fond pendant 52 semaines.
• +Dans les deux études, le critère d'évaluation principal était le taux annualisé d'exacerbations modérées ou sévères de BPCO pendant la période de traitement de 52 semaines. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les variations du VEMS pré-bronchodilatateur entre l'inclusion dans l'étude et les semaines 12 et 52 dans la population globale et dans le sous-groupe de patients présentant une FeNO initiale ≥20 ppb, la variation du score total au questionnaire respiratoire St. Georges (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 52, et le taux annualisé d'exacerbations modérées ou sévères de BPCO dans le sous-groupe de patients présentant une FeNO initiale ≥20 ppb au cours de la période de traitement de 52 semaines.
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des études BOREAS et NOTUS sont présentées dans le tableau 26 ci-dessous.
• +Tableau 26: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion (BOREAS et NOTUS)
• +Paramètres BOREAS (N = 939) NOTUS (N = 935)
• +Age moyen (années) (± ET) 65,1 (8,1) 65,0 (8,3)
• +% d'hommes 66,0 67,6
• +% de patients caucasiens 84,1 89,6
• +Antécédents moyens de tabagisme (pack-années) (± ET) 40,5 (23,4) 40,3 (27,2)
• +Fumeurs actifs (%) 30 29,5
• +Emphysème (%) 32,6 30,4
• +Durée moyenne de la BPCO (années) (± ET) 8,8 (6,0) 9,3 (6,4)
• +Nombre moyen d'exacerbations modéréesa ou sévèresb au cours de l'année précédente (± ET) 2,3 (1,0) 2,1 (0,9)
• +Nombre moyen d'exacerbations sévèresb au cours de l'année précédente (± ET) 0,3 (0,7) 0,3 (0,6)
• +Traitements de fond de la BPCO à l'inclusion: CSI/LAMA/LABA (%) 97,6 98,8
• +Moyenne du rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur (± ET) 0,49 (0,12) 0,50 (0,12)
• +Moyenne du VEMS (L) pré-bronchodilatateur (± ET) 1,30 (0,46) 1,36 (0,50)
• +Moyenne du VEMS (L) post-bronchodilatateur (± ET) 1,40 (0,47) 1,45 (0,49)
• +Moyenne du VEMS post-bronchodilatateur en % de la valeur prédite (± ET) 50,6 (13,1) 50,1 (12,6)
• +Score total moyen SGRQ (± ET) 48,4 (17,4) 51,5 (17,0)
• +Score E-RS:BPCO moyen (± ET) 12,9 (7,1) 13,3 (7,0)
• +Score de l'index BODE moyen (± ET) 4,1 (1,7) 4,0 (1,6)
• +FeNO moyenne (ppb) (± ET) 24,3 (22,4) 24,6 (26,0)
• +Taux moyen d'éosinophiles sanguins à l'inclusion (cellules/µL) (± ET) 401 (298) 407 (336)
• +
• +CSI = corticostéroïde inhalé; LAMA = antagoniste muscarinique à longue durée d'action; LABA = bêta agoniste à longue durée d'action; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; CVF = capacité vitale forcée; FeNO = fraction de monoxyde d'azote expiré; BODE = indice de masse corporelle, obstruction du flux d'air, dyspnée, capacité à l'effort (body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, exercise capacity, BODE)
• +a Exacerbations traitées par corticostéroïdes systémiques et/ou antibiotiques
• +b Exacerbations nécessitant une hospitalisation ou une surveillance de plus de 24 heures dans un service d'urgences ou un établissement de soins d'urgence
• +Exacerbations
• +Dans les deux études, dupilumab a montré une réduction statistiquement significative du taux annualisé d'exacerbations modérées ou sévères de BPCO par rapport au placebo lorsqu'il était associé au traitement d'entretien de fond (voir tableau 27).
• +Tableau 27: Taux annualisé d'exacerbations modéréesa ou sévèresb de BPCO dans les études BOREAS et NOTUS
• +Etude Traitement (N) Taux (exacerbations/an) Risque relatif vs. Placebo (IC à 95 %) % de réduction du taux d'exacerbation versus placebo
• +Critère d'évaluation principal: Exacerbations modéréesa ou sévèresb de BPCO
• +BOREAS DUPIXENT 300 mg toutes les 2 semaines (N = 468) 0,78 0,705 (0.581, 0.857)c 30 %
• +Placebo (N = 471) 1,10
• +NOTUS DUPIXENT 300 mg toutes les 2 semaines (N = 470) 0,86 0,664 (0.535, 0.823)d 34 %
• +Placebo (N = 465) 1,30
• +Composant poolé du critère d'évaluation principale: Exacerbations sévères de BPCO
• +BOREAS et NOTUS DUPIXENT 300 mg toutes les 2 semaines (N = 938) 0,08 0,674 (0,438 à 1,037) 33 %
• +Placebo (N = 936) 0,12
• +
• +a Exacerbations traitées par corticostéroïdes systémiques et/ou antibiotiques
• +b Exacerbations nécessitant une hospitalisation, ou une surveillance > 24 heures dans un service d'urgences/établissement de soins d'urgence ou entraînant le décès
• +c Valeur p = 0,0005
• +d Valeur P = 0,0002
• +e L'analyse du composant du critère d'évaluation principal n'a pas été ajustée en fonction de la multiplicité
• +Dans les deux études, le nombre moyen cumulé d'exacerbations modérées ou sévères observées sur 52 semaines a été plus faible chez les sujets recevant du dupilumab par rapport au placebo (voir Figures 17 et 18).
• +Figure 17: Nombre moyen cumulé d'exacerbations modérées ou sévères de BPCO sur 52 semaines dans BOREAS
• +(image)
• +Figure 18: Nombre moyen cumulé d'exacerbations modérées ou sévères de BPCO sur 52 semaines dans NOTUS
• +(image)
• +Le délai jusqu'à la première exacerbation modérée ou sévère de BPCO a été plus long chez les patients recevant du dupilumab que chez les patients recevant un placebo dans BOREAS (RR: 0,80; IC 95%: 0,66; 0,98) et NOTUS (RR: 0,71; IC 95%: 0,57; 0,889).
• +Dans l'analyse des sous-groupes de patients présentant une FeNO initiale plus élevée (≥20 ppb) dans BOREAS (N=383), le traitement par le dupilumab a réduit de façon statistiquement significative le taux annualisé d'exacerbations modérées ou sévères de BPCO par rapport au placebo (Ratio: 0,625; IC 95%: 0,45; 0,869; p=0,005). Dans NOTUS, le traitement par dupilumab a montré une réduction nominale significative du taux annualisé d'exacerbations modérées ou sévères de BPCO dans le sous-groupe de patients présentant une FeNO initiale plus élevée (≥20 ppb) (N=355) que dans le groupe placebo (RR: 0,47; IC 95%: 0,33; 0,68).
• +Des réductions du taux annualisé d'exacerbations modérées ou sévères ont été observées dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris l'âge, le sexe, la race, le tabagisme, le taux d'éosinophiles sanguins, le nombre d'exacerbations au cours de l'année précédente (≤2, 3 et ≥4), les CSI à forte dose à l'inclusion et le VEMS post-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite à l'inclusion (<50 %, ≥50 %). Chez les patients présentant un emphysème, la réduction du taux annualisé d'exacerbations modérées ou sévères était cohérente avec la population globale.
• +Fonction pulmonaire
• +Dans les deux études, dupilumab a montré une amélioration statistiquement significative du VEMS pré-bronchodilatateur aux semaines 12 et 52 par rapport au placebo lorsqu'il est associé à un traitement d'entretien de fond (voir tableau 28). Des améliorations plus importantes de la fonction pulmonaire (variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur) ont été observées chez les patients traités par dupilumab par rapport au placebo dès la semaine 2 (BOREAS) (première évaluation) et dès la semaine 4 (NOTUS) et se sont maintenues à la semaine 52.
• +Dans BOREAS, des améliorations rapides du VEMS post-bronchodilatateur, du rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur et de la CVF pré-bronchodilatateur ont été observées avec le traitement par dupilumab par rapport au placebo dès la semaine 2 (première évaluation) et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52. Dans NOTUS, des améliorations rapides du VEMS post-bronchodilatateur et du rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur ont été observées avec le traitement par dupilumab par rapport au placebo dès la semaine 8 et la semaine 2, respectivement, et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
• +Tableau 28: Variation moyenne par rapport à l'inclusion des critères d'évaluation de la fonction pulmonaire dans BOREAS et NOTUS
• + BOREAS NOTUS
• + Dupilumab (N = 468) Placebo (N=471) Différence (IC 95%) entre le dupilumab et le placebo Dupilumab (N = 470) Placebo (N = 465) Différence (IC 95%) entre le dupilumab et le placebo
• +Variation du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, MC Moyen (ES) 0,160 (0,018) 0,077 (0,018) 0,083 (0,042 à 0,125)a 0,139 (0,017) 0,057 (0,017) 0,082 (0,040 à 0,124)f
• +Variation du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 52 par rapport à l'inclusion, MC Moyen (ES)k 0,153 (0,019) 0,070 (0,019) 0,083 (0,038 à 0,128)b 0,115 (0,021) 0,054 (0,020) 0,062 (0,011 à 0,113)g
• +Variation du VEMS post-bronchodilatateur à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, MC Moyen (ES) 0,156 (0,018) 0,084 (0,018) 0,072 (0,030 à 0,115)c 0,136 (0,020) 0,064 (0,020) 0,072 (0,023 à 0,121)h
• +Variation du rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, MC Moyen (ES) 0,037 (0,004) 0,023 (0,004) 0,014 (0,005 à 0,023)d 0,030 (0,004) 0,013 (0,004) 0,017 (0,006 à 0,028)i
• +Variation de la CVF pré-bronchodilatateur à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, MC Moyen (ES) 0,098 (0,022) 0,029 (0,022) 0,069 (0,016 à 0,121)e 0,083 (0,024) 0,018 (0,024) 0,066 (0,005 à 0,126)j
• +
• +MC = moindres carrés, ES = erreur standard, VEMS = volume expiratoire maximal par seconde, CVF = capacité vitale forcée
• +avaleur p < 0,0001; bvaleur p = 0,0003 (tous statistiquement significatifs contre placebo avec ajustement en fonction de la multiplicité);
• +cvaleur p nominale = 0,0010; dvaleur p nominale = 0,0016; evaleur p nominale = 0,0103;
• +fvaleur p nominale = 0,0001; gvaleur p nominale = 0,0182 (tous statistiquement significatifs contre placebo avec ajustement en fonction de la multiplicité);
• +hvaleur p nominale = 0,0042; ivaleur p nominale = 0,0020; jvaleur p nominale = 0,0327;
• +kLes résultats d'efficacité portant sur la variation moyenne par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 52 sont présentés pour 721 des 935 patients qui ont terminé la période de traitement de 52 semaines ou qui avaient interrompu l'étude au moment de l'analyse des données.
• +Dans l'analyse du sous-groupe de patients présentant une FeNO initiale plus élevée (≥20 ppb) dans BOREAS (N=383), le traitement par dupilumab a amélioré de façon statistiquement significative par rapport à linclusion le VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 (variation moyenne des MC: 0,232 pour le dupilumab vs 0,108 pour le placebo; différence moyenne des MC: 0,124 [IC 95%: 0,045; 0,203]; p=0,002) et à la semaine 52 (variation moyenne des MC: 0,247 pour le dupilumab vs 0,120 pour le placebo; différence moyenne des MC: 0,127 [IC 95%: 0,042; 0,212]; p=0,003) par rapport au placebo. Dans NOTUS, une amélioration statistiquement significative par rapport à l'inclusion a été observée dans le sous-groupe de patients présentant une FeNO initiale plus élevée (≥20 ppb) et traités par le dupilumab à la semaine 12 (N = 355; variation moyenne des MC: 0,221 pour le dupilumab vs 0,081 pour le placebo; différence moyenne des MC: 0,141 [IC 95%: 0,058 – 0,223]; p = 0,001) par rapport au placebo. Le traitement par dupilumab a amélioré le VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 52 dans le sous-groupe de patients ayant une FeNO initiale plus élevée (≥20 ppb) dans l'étude NOTUS (N=264; variation moyenne des MC: 0,176 pour le dupilumab vs 0,095 pour le placebo; différence moyenne des MC: 0,081 [IC 95%: -0,019; 0,181]) par rapport au placebo, mais n'a pas atteint la signification statistique.
• +Des améliorations de la fonction pulmonaire mesurée par le VEMS pré-bronchodilatateur ont été observées dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris l'âge, le sexe, la race, le statut tabagique, le taux d'éosinophiles sanguins, le nombre d'exacerbations au cours de l'année précédente (≤2, 3 et ≥4), les CSI à forte dose à l'inclusion et le VEMS post-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite à l'inclusion (<50%, ≥50%). Chez les patients présentant un emphysème, l'amélioration de la fonction pulmonaire, mesurée par le VEMS pré-bronchodilatateur, a été cohérente avec la population globale.
• +Résultats rapportés par les patients
• +Dans les deux études, la qualité de vie liée à la santé a été mesurée par la variation moyenne des MC du score total au questionnaire respiratoire St. Georges (SGRQ) à la semaine 52. Dans BOREAS, une amélioration statistiquement significative du score total SGRQ a été observée chez les patients traités par dupilumab par rapport au placebo (variation moyenne des MC: -9,73 pour le dupilumab vs -6,37 pour le placebo; différence moyenne des MC: -3,36 [IC 95%: -5,46; -1,27]; p=0,002). Dans NOTUS, le dupilumab a amélioré de façon nominale le score total SGRQ à la semaine 52 par rapport au placebo (variation moyenne des MC: -9,82 pour le dupilumab vs -6,44 pour le placebo; différence moyenne des MC: -3,37 [IC 95%: -5,81, -0,93]; p=0,007).
• +
• -Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude AD-1434 (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude AD-1434 (voir «Effets indésirables»).
• +Œsophagite à éosinophiles (EoE)
• +Au total, 71 patients pédiatriques âgés de 1 à 11 ans ont reçu du dupilumab 100 mg toutes les deux semaines, 200 mg toutes les deux semaines, 300 mg toutes les deux semaines, ou un placebo pendant 16 semaines (EoE KIDS partie A). Parmi ceux-ci, 37 patients traités par dupilumab dans la Partie A ont tous poursuivi le traitement avec ces schémas posologiques de dupilumab pendant 36 semaines supplémentaires (EoE KIDS partie B). L'utilisation du dupilumab chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 11 ans atteints d'EoE ayant reçu 300 mg chaque semaine (≥40 kg), ainsi que chez les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans avec un poids corporel <40 kg aux mêmes doses par paliers de poids que les patients pédiatriques âgés de 1 à 11 ans, est également étayée par une analyse pharmacocinétique de population (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité du dupilumab chez les adultes et les patients pédiatriques étaient similaires.
• -La pharmacocinétique du dupilumab est similaire chez les patients atteints de dermatite atopique, d'asthme, PNS, PN et d'œsophagite à éosinophiles.
• +La pharmacocinétique du dupilumab est similaire chez les patients atteints de dermatite atopique, d'asthme, PNS, PN, d'œsophagite à éosinophiles et de BPCO.
• -Après l'administration d'une dose initiale de 600 mg suivie d'une dose de 300 mg toutes les deux semaines, ou d'une dose de 300 mg administrée soit une fois par semaine ou toutes les deux semaines sans dose de charge, les concentrations à l'état d'équilibre ont été obtenues à la semaine 16. Dans l'ensemble des essais cliniques, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre (±ET) étaient comprises entre 60,3 ± 35,1 µg/ml à 81,5 ± 43,9 µg/ml pour une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines, de 172 ± 76,6 µg/ml à 195 ± 71,7 µg/ml pour une dose de 300 mg administrée une fois par semaine et de 29,2 ± 18,7 à 36,5 ± 22,2 µg/ml pour une dose de 200 mg administrée une semaine sur deux.
• +Après l'administration d'une dose initiale de 600 mg suivie d'une dose de 300 mg toutes les deux semaines, ou d'une dose de 300 mg administrée soit une fois par semaine ou toutes les deux semaines sans dose de charge, les concentrations à l'état d'équilibre ont été obtenues à la semaine 16. Dans l'ensemble des essais cliniques, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre (±ET) étaient comprises entre 55,3 ± 34,3 µg/ml à 81,5 ± 43,9 µg/ml pour une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines, de 172 ± 76,6 µg/ml à 195 ± 71,7 µg/ml pour une dose de 300 mg administrée une fois par semaine et de 29,2 ± 18,7 à 36,5 ± 22,2 µg/ml pour une dose de 200 mg administrée une semaine sur deux.
• -Au total, 35 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant une œsophagite à éosinophiles et pesant ≥40 kg ont été recrutés dans les études TREET, partie A et partie B, recevant 300 mg une fois par semaine (QW). La concentration minimale moyenne ± ET du dupilumab à l'état d'équilibre était de 227 ± 95,3 µg/ml.
• +Au total, 35 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant une œsophagite à éosinophiles et pesant ≥40 kg ont été recrutés dans les études TREET, partie A et partie B, recevant 300 mg une fois par semaine (QW). La moyenne ± ET des concentrations résiduelles du dupilumab à l'état d'équilibre était de 227 ± 95,3 µg/ml.
• +Dans une étude clinique (EoE KIDS partie A), la pharmacocinétique du dupilumab a été étudiée chez 36 patients pédiatriques âgés de 1 à 11 ans atteints d'EoE. Les moyennes ± ET des concentrations résiduelles du dupilumab à l'état d'équilibre chez les patients recevant du dupilumab 200 mg toutes les deux semaines (≥15 à <30 kg) et 300 mg toutes les deux semaines (≥30 à <60 kg) étaient respectivement de 164 ± 73,9 µg/ml et 157 ± 44,9 µg/ml.
• +Des simulations pour les patients pédiatriques âgés de 1 à 11 ans ont été réalisées avec un modèle pharmacocinétique de population pour prédire les concentrations résiduelles du dupilumab à l'état d'équilibre comme suit: ≥15 à <30 kg recevant 200 mg toutes les deux semaines (170 ± 76 µg/ml); ≥30 à <40 kg recevant 300 mg toutes les deux semaines (157 ± 61 µg/ml); ou ≥40 kg recevant 300 mg une fois par semaine (275 ± 99 µg /ml). Les concentrations résiduelles à l'état d'équilibre ont également été simulées pour les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans et pesant ≥30 à <40 kg recevant 300 mg toutes les deux semaines (159 ± 61 μg/ml).
• +Broncho-pneumopathie chronique obstructive
• +La BPCO ne survient habituellement pas chez les enfants. La pharmacocinétique du dupilumab chez les enfants (< 18 ans) présentant une BPCO n'a pas été étudiée.
• -Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain d'après les études conventionnelles de toxicité en administration répétée (y compris les critères d'évaluation d'innocuité pharmacologique).
• -Mutagénicité
• -Le potentiel mutagène du dupilumab n'a pas été évalué; toutefois, les anticorps monoclonaux ne sont pas censés altérer l'ADN ou les chromosomes
• -Carcinogénicité
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le dupilumab. Une évaluation des éléments probants disponibles concernant l'inhibition de l'IL-4Rα et les données toxicologiques chez l'animal avec des anticorps de substitution ne suggère aucune majoration du risque cancérigène avec le dupilumab.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Au cours d'une étude de toxicologie pour la reproduction réalisée chez le singe avec un anticorps de substitution spécifique à l'IL-4Rα du singe, aucune anomalie fœtale n'a été observée à des posologies entraînant une saturation de l'IL-4Rα.
• -Une étude plus approfondie sur le développement prénatal et postnatal n'a révélé aucun effet indésirable chez les femelles ou leur progéniture jusqu'à 6 mois après la mise-bas/la naissance.
• -Les études de la fertilité menées chez la souris mâle et la souris femelle avec un anticorps de substitution dirigé contre l'IL-4Rα n'ont révélé aucun effet défavorable sur la fertilité.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée (comprenant notamment la pharmacologie de sécurité) ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain.
• +Le potentiel mutagène du dupilumab n'a pas été étudié; cependant, on ne s'attend pas à ce que les anticorps monoclonaux altèrent l'ADN ou les chromosomes.
• +Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée avec le dupilumab. Une évaluation des informations disponibles concernant l'inhibition des récepteurs IL-4Rα et les données de toxicologie chez l'animal avec des anticorps de substitution n'indique pas un risque accru de cancer pour le dupilumab.
• +Au cours d'une étude sur la reproduction chez le singe, en utilisant un anticorps de substitution spécifique du récepteur IL-4Rα du singe, aucune malformation fœtale n'a été observée à des doses qui saturaient le récepteur IL-4Rα.
• +Une étude élargie du développement pré- et postnatal a montré que le médicament ne produisait pas d'effet indésirable sur les femelles gravides ou leurs progénitures jusqu'à 6 mois après la mise-bas/après la naissance.
• +Des études sur la fertilité réalisées chez des souris mâles et femelles en utilisant un anticorps de substitution dirigé contre le récepteur IL-4Rα n'ont montré aucune altération de la fertilité.
• -Janvier 2024
• +Janvier 2025