• -Letermovir.
• +Létermovir.
• -Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus (CMV) ou de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
• +Prophylaxie du CMV chez les receveurs d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
• +Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus (CMV) ou de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• +Prophylaxie du CMV chez les receveurs d'une greffe rénale
• +Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de la maladie à CMV chez les adultes ayant reçu une greffe rénale avec haut risque (donneur séropositif au CMV/receveur séronégatif au CMV [D+/R-]).
• -La posologie recommandée de Prevymis est de 480 mg une fois par jour. Prevymis doit être initié après la GCSH. Prevymis peut être débuté le jour de la greffe et au plus tard 28 jours après celle-ci. Prevymis peut être débuté avant ou après la prise de la greffe (engraftment). Le traitement par Prevymis doit être poursuivi jusqu'à 100 jours après la greffe. La solution à perfuser Prevymis contient de l'hydroxypropylbetadex et doit être utilisée uniquement chez les patients qui ne peuvent pas prendre de traitement par voie orale. Les patients doivent passer aux comprimés pelliculés Prevymis dès qu'ils sont en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Voir section «Pharmacocinétique» du letermovir après administration par voies i.v. et orale.
• +Le traitement par Prevymis doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe rénale.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée de Prevymis est de 480 mg une fois par jour.
• +GCSH
• +Prevymis doit être initié après la GCSH. Prevymis peut être débuté le jour de la greffe et au plus tard 28 jours post-GCSH. Prevymis peut être débuté avant ou après la prise de la greffe (engraftment). Le traitement par Prevymis doit être poursuivi jusqu'à 100 jours post-GCSH. Il existe en outre des données cliniques sur l'administration de Prevymis jusqu'à 200 jours après la GCSH chez des patients présentant un risque d'infection et de maladie tardive à CMV (voir section «Effets indésirables» et «Propriétés/effets»).
• +Greffe rénale
• +Le traitement par Prevymis doit être initié le jour de la greffe et au plus tard 7 jours après la greffe rénale et doit être poursuivi jusqu'à 200 jours post-greffe.
• +Remarques sur la posologie
• +La solution pour perfusion Prevymis contient de l'hydroxypropylbetadex et doit être utilisée uniquement chez les patients qui ne peuvent pas prendre de traitement par voie orale. Les patients doivent passer aux comprimés pelliculés Prevymis dès qu'ils sont en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Voir section «Pharmacocinétique» du létermovir après administration par voies intraveineuse et orale.
• -Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant administration par perfusion (voir section «Remarques particulières»). Administration par perfusion intraveineuse (i.v.) uniquement à travers un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 µm en polyéthersulfone (PES). Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus. Après dilution, administrez Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être administrée.
• -Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant administration (voir section «Remarques particulières»). Administration par perfusion intraveineuse uniquement à travers un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 µm en polyéthersulfone (PES). Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus. Après dilution, administrez Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être administrée.
• +Ajustements posologiques
• +Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la dose de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >10 ml/min (voir section «Pharmacocinétique» ). On ne dispose pas de données concernant les patients en insuffisance rénale terminale (ClCr <10 ml/min) et les patients dialysés, si bien qu'aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Prevymis solution à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylbetadex. L'exposition clinique attendue à l'hydroxypropylbetadex est approximativement de 3600 mg/jour lorsque le letermovir est administré par voie intraveineuse à la dose de 480 mg. Une accumulation de l'hydroxypropylbetadex peut survenir chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) recevant une perfusion de Prevymis. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.
• +Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >10 ml/min (voir section «Pharmacocinétique» ).
• +On ne dispose pas de données concernant les patients en insuffisance rénale terminale (ClCr <10 ml/min) et les patients dialysés, si bien qu'aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
• +Prevymis solution à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylbetadex. L'exposition clinique attendue à l'hydroxypropylbetadex est approximativement de 3600 mg/jour lorsque le létermovir est administré par voie intraveineuse à la dose de 480 mg. Une accumulation de l'hydroxypropylbetadex pourrait survenir chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) recevant une perfusion de Prevymis. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.
• -Sur les 373 patients traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P001), 56 (15,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients âgés et jeunes n'ont pas présenté de différences en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité. Aucune adaptation posologique de Prevymis n'est requise en fonction de l'âge.
• +Sur les 373 sujets traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P001), 56 (15,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 144 sujets qui ont été traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P040), 32 (22,2%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 292 sujets qui ont été traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre un principe actif (P002), 48 (16,4%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans chacune de ces études, les sujets âgés et jeunes n'ont pas présenté de différences en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité. Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis en fonction de l'âge.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Prevymis ne sont pas démontrées chez les patients de moins de 18 ans. Aucune donnée disponible (voir section «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Prevymis chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée disponible (voir section «Pharmacocinétique»).
• -Prevymis est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au letermovir ou à l'un des excipients.
• +Prevymis est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au létermovir ou à l'un des excipients.
• -L'administration concomitante de Prevymis et de pimozide peut entraîner la hausse des taux de pimozide en raison de l'inhibition du cytochrome P450 (CYP3A) par le letermovir; cette hausse peut provoquer un allongement du QT et des torsades de pointes (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Prevymis et de pimozide peut entraîner la hausse des taux de pimozide en raison de l'inhibition du cytochrome P450 (CYP3A) par le létermovir. Cette hausse peut provoquer un allongement du QT et des torsades de pointes (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -L'administration concomitante de Prevymis et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle peut entraîner la hausse des taux d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) en raison de l'inhibition du CYP3A par le letermovir; cette hausse peut provoquer un ergotisme (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Prevymis et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle peut entraîner la hausse des taux d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) en raison de l'inhibition du CYP3A par le létermovir; cette hausse peut provoquer un ergotisme (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Association de letermovir et de ciclosporine
• +Association de létermovir et de ciclosporine
• -Surveillance de l'ADN du CMV
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité du letermovir ont été établies chez des patients présentant un résultat négatif au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la Semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la PET n'étaient pas remplis.
• +Surveillance de l'ADN du CMV chez les receveurs d'une GCSH
• +Dans une étude de phase 3 (P001), la sécurité d'emploi et l'efficacité du létermovir ont été établies chez des patients receveurs d'une GCSH et présentant un résultat négatif au test d'ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le létermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par létermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la PET n'étaient pas remplis.
• -Une surveillance plus étroite des concentrations de ciclosporine, de tacrolimus et de sirolimus est généralement recommandée les deux premières semaines après l'initiation et l'arrêt du letermovir ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir (voir section «Interactions»).
• -Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. Cette induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir «Interactions»).
• +Une surveillance plus étroite des concentrations de ciclosporine, de tacrolimus et de sirolimus est généralement recommandée les deux premières semaines après l'initiation et l'arrêt du létermovir ainsi qu'après changement de la voie d'administration du létermovir (voir section «Interactions»).
• +Le létermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. Cette induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir «Interactions»).
• -Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir «Interactions»).
• +Le létermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir «Interactions»).
• -Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du letermovir
• -·L'exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de l'association ou non du letermovir avec la ciclosporine.
• -·L'association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul.
• -Effet d'autres médicaments sur le letermovir
• -In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.
• +Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du létermovir
• +·L'exposition plasmatique estimée au létermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le létermovir et de l'association ou non du létermovir avec la ciclosporine.
• +·L'association de la ciclosporine et du létermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au létermovir seul.
• +Effet d'autres médicaments sur le létermovir
• +In vivo, le létermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du létermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le létermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.
• -La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGTs) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir.
• +La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGTs) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au létermovir.
• -L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.
• -Effets additionnels d'autres médicaments sur le letermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine
• +L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.
• +Effets additionnels d'autres médicaments sur le létermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine
• -L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour. La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le letermovir associé à la ciclosporine.
• +L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de létermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour. La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le létermovir associé à la ciclosporine.
• -Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes.
• -Effet du letermovir sur d'autres médicaments
• +Des résultats in vitro montrent que le létermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du létermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes dans une étude d'interaction.
• +Effet du létermovir sur d'autres médicaments
• -In vivo, le letermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.
• -L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.
• -L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
• -In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.
• -On ne sait pas si le letermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le letermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.
• +In vivo, le létermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le létermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.
• +L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.
• +L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par létermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
• +In vitro, le létermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.
• +On ne sait pas si le létermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le létermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.
• -In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
• +In vivo, le létermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
• -L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
• -En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir «Mises en garde et précautions») ainsi qu'après changement de voie d'administration du letermovir.
• +L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
• +En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du létermovir (voir «Mises en garde et précautions») ainsi qu'après changement de voie d'administration du létermovir.
• -Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
• -·Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du letermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de letermovir qu'après administration orale.
• -Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
• +Le létermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
• +·Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du létermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de létermovir qu'après administration orale.
• +Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
• -L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le letermovir est un inducteur du CYP2C19.
• -Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le letermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.
• -Il est attendu que l'effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du letermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporelde cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.
• +L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le létermovir est un inducteur du CYP2C19.
• +Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le létermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.
• +Il est attendu que l'effet du létermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du létermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du létermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporel de cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.
• -In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.
• -Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.
• +In vitro, le létermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.
• +Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du létermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.
• -Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.
• +Le létermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.
• -In vivo, le letermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le letermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.
• +In vivo, le létermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le létermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.
• -Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le letermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.
• +Les données in vitro indiquent que le létermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le létermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.
• -Quinidine Interaction non étudiée. Attendu: ↑ quinidine (inhibition du CYP3A) Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la quinidine. Une surveillance clinique étroite devrait être réalisée pendant l'administration de Prevymis avec la quinidine. Se référer à l'information professionnelle correspondante (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Quinidine Interaction non étudiée. Attendu: ↑ quinidine (inhibition du CYP3A) Le létermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la quinidine. Une surveillance clinique étroite devrait être réalisée pendant l'administration de Prevymis avec la quinidine. Se référer à l'information professionnelle correspondante (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Nafcilline Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de nafcilline peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de nafcilline n'est pas recommandée.
• +Nafcilline Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de nafcilline peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de nafcilline n'est pas recommandée.
• -Warfarine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ warfarine (induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de warfarine peut diminuer la concentration plasmatique de la warfarine. L'INR devrait être régulièrement surveillé lors d'utilisation concomitante de warfarine et de Prevymis#. La surveillance est recommandée pendant les 2 premières semaines après l'initiation ou l'arrêt du letermovir, ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir ou de l'immunosuppresseur.
• -Dabigatran Interaction non étudiée. Attendu: ↓ dabigatran (induction de la P-gp intestinale) Le letermovir peut réduire les concentrations plasmatiques du dabigatran et peut diminuer son efficacité. L'utilisation concomitante du dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, le dabigatran est contre-indiqué.
• +Warfarine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ warfarine (induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de warfarine peut diminuer la concentration plasmatique de la warfarine. L'INR devrait être régulièrement surveillé lors d'utilisation concomitante de warfarine et de Prevymis#. La surveillance est recommandée pendant les 2 premières semaines après l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi qu'après changement de la voie d'administration du létermovir ou de l'immunosuppresseur.
• +Dabigatran Interaction non étudiée. Attendu: ↓ dabigatran (induction de la P-gp intestinale) Le létermovir peut réduire les concentrations plasmatiques du dabigatran et peut diminuer son efficacité. L'utilisation concomitante du dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, le dabigatran est contre-indiqué.
• -Carbamazépine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de carbamazépine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de carbamazépine n'est pas recommandée.
• -Phénobarbital Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de phénobarbital peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de phénobarbital n'est pas recommandée.
• -Phénytoïne Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) ↓ phénytoïne (induction du CYP2C9/19) L'administration conjointe de Prevymis et de phénytoïne peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. Prevymis peut diminuer la concentration plasmatique de la phénytoïme. La co-administration de Prevymis et de phénytoïne n'est pas recommandée.
• +Carbamazépine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de carbamazépine peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de carbamazépine n'est pas recommandée.
• +Phénobarbital Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de phénobarbital peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de phénobarbital n'est pas recommandée.
• +Phénytoïne Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) ↓ phénytoïne (induction du CYP2C9/19) L'administration conjointe de Prevymis et de phénytoïne peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. Prevymis peut diminuer la concentration plasmatique de la phénytoïne. La co-administration de Prevymis et de phénytoïne n'est pas recommandée.
• -Glibenclamide Interaction non étudiée. Attendu: ↑ glibenclamide (inhibition des OATP1B1/3, inhibition du CYP3A, induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de glibenclamide peut augmenter la concentration plasmatique du glibenclamide. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de glucose#. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi à l'information professionelle du glibenclamide pour des recommandations particulières de dose.
• -Répaglinide Interaction non étudiée. Attendu: ↑ ou ↓ répaglinide (induction du CYP2C8, inhibition des CYP2C8 et OATP1B) Le letermovir peut augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du répaglinide. (L'effet net est inconnu). L'utilisation concomitante n'est pas recommandée. Lorsque Prevymis est aussi co-administré avec la ciclosporine, une augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide est attendue du fait d'une inhibition supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine. L'utilisation concomitante n'est pas recommandée#.
• +Glibenclamide Interaction non étudiée. Attendu: ↑ glibenclamide (inhibition des OATP1B1/3, inhibition du CYP3A, induction du CYP2C9) L'administration conjointe de Prevymis et de glibenclamide peut augmenter la concentration plasmatique du glibenclamide. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de glucose#. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi à l'information professionnelle du glibenclamide pour des recommandations particulières de dose.
• +Répaglinide Interaction non étudiée. Attendu: ↑ ou ↓ répaglinide (induction du CYP2C8, inhibition des CYP2C8 et OATP1B) Le létermovir peut augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du répaglinide. (L'effet net est inconnu). L'utilisation concomitante n'est pas recommandée. Lorsque Prevymis est aussi co-administré avec la ciclosporine, une augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide est attendue du fait d'une inhibition supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine. L'utilisation concomitante n'est pas recommandée#.
• -Fluconazole‡ (Dose unique de 400 mg p.o.)/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ letermovir ASC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) ↔ fluconazole ASC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) Interaction à l'état d'équilibre non étudiée. Attendu: ↔ fluconazole ↔ letermovir Pas d'ajustement posologique requis.
• -Posaconazole‡ (dose unique de 300 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ posaconazole ASC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Voriconazole‡ (200 mg 2x par jour/ letermovir (480 mg par jour) ↓ voriconazole ASC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0.71) (induction du CYP2C9/19) Si l'administration concomitante s'avère nécessaire, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite d'une éventuelle diminution d'efficacité et d'effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du voriconazole (les 2 premières semaines après l'initiation ou l'arrêt du letermovir, ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir ou de l'immunosuppresseur#.
• -Itraconazole‡ (200 mg 1x par jour p.o.)/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.) ↔ letermovir ASC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39) C24 1,90 (1,58, 2,28) ↔ itraconazole ASC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) C24 0,67 (0,61, 0,73) Pas d'ajustement posologique requis
• +Fluconazole‡ (Dose unique de 400 mg p.o.)/ létermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ létermovir ASC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) ↔ fluconazole ASC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) Interaction à l'état d'équilibre non étudiée. Attendu: ↔ fluconazole ↔ létermovir Pas d'ajustement posologique requis.
• +Posaconazole‡ (dose unique de 300 mg)/ létermovir (480 mg par jour) ↔ posaconazole ASC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Voriconazole‡ (200 mg 2x par jour/ létermovir (480 mg par jour) ↓ voriconazole ASC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0.71) (induction du CYP2C9/19) Si l'administration concomitante s'avère nécessaire, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite d'une éventuelle diminution d'efficacité et d'effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du voriconazole (les 2 premières semaines après l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi qu'après changement de la voie d'administration du létermovir ou de l'immunosuppresseur)#.
• +Itraconazole‡ (200 mg 1x par jour p.o.)/ létermovir (480 mg 1x par jour p.o.) ↔ létermovir ASC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39) C24 1,90 (1,58, 2,28) ↔ itraconazole ASC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) C24 0,67 (0,61, 0,73) Pas d'ajustement posologique requis
• -Rifabutine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de rifabutine peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de rifabutine n'est pas recommandée.
• +Rifabutine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de rifabutine peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de rifabutine n'est pas recommandée.
• -(dose unique de 600 mg p.o.)/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ letermovir ASC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (inhibition des OATP1B1/3-et/ou de la P-gp) L'administration de doses multiples de rifampicine diminue la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de rifampicine n'est pas recommandée.
• -(dose unique de 600 mg IV/ letermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ letermovir ASC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp)
• -(600 mg 1x par jour p.o.) ¶/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.) ↓ letermovir ASC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (somme de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l'induction de la P-gp/UGT)
• -(600 mg 1x par jour p.o. (24 heures après la rifampicine))/ letermovir (480 mg 1x par jour p.o.)†† ↓ letermovir ASC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06, 0,12) (induction de la P-gp/UGT)
• +(Dose unique de 600 mg p.o.)/ létermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ létermovir ASC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (inhibition des OATP1B1/3-et/ou de la P-gp) L'administration de doses multiples de rifampicine diminue la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de rifampicine n'est pas recommandée.
• +(Dose unique de 600 mg IV/ létermovir (dose unique de 480 mg p.o.) ↔ létermovir ASC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp)
• +(600 mg 1x par jour p.o.)/ létermovir (480 mg 1x par jour p.o.) ↓ létermovir ASC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (somme de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l'induction de la P-gp/UGT)
• +(600 mg 1x par jour p.o. (24 heures après la rifampicine))/ létermovir (480 mg 1x par jour p.o.)†† ↓ létermovir ASC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06, 0,12) (induction de la P-gp/UGT)
• -Aciclovir‡ (dose unique de 400 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ aciclovir ASC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Aciclovir‡ (dose unique de 400 mg)/ létermovir (480 mg par jour) ↔ aciclovir ASC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Bosentan Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de bosentan peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de bosentan n'est pas recommandée.
• +Bosentan Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de bosentan peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de bosentan n'est pas recommandée.
• -Thioridazine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) La thioridazine peut diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir. L'administration concomitante de Prevymis et de thioridazine n'est pas recommandée.
• +Thioridazine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) La thioridazine peut diminuer les concentrations plasmatiques du létermovir. L'administration concomitante de Prevymis et de thioridazine n'est pas recommandée.
• -Millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de millepertuis peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de millepertuis est contre-indiquée.
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de millepertuis peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de millepertuis est contre-indiquée.
• -Efavirenz Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) ↑ ou ↓ éfavirenz (inhibition ou induction du CYP2B6) L'administration conjointe de Prevymis et d'éfavirenz peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• -Etravirine, névirapine, ritonavir, lopinavir Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) Ces antiviraux peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du letermovir. La co-administration de Prevymis avec ces antiviraux n'est pas recommandée.
• +Efavirenz Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) ↑ ou ↓ éfavirenz (inhibition ou induction du CYP2B6) L'administration conjointe de Prevymis et d'éfavirenz peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• +Etravirine, névirapine, ritonavir, lopinavir Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) Ces antiviraux peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du létermovir. La co-administration de Prevymis avec ces antiviraux n'est pas recommandée.
• -Atorvastatine‡ (dose unique de 20 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ atorvastatine ASC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (inhibition du CYP3A et des OATP1B1/3) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#. Bien que non étudiée, lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine devrait être plus importante qu'avec Prevymis seul. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'atorvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
• +Atorvastatine‡ (dose unique de 20 mg)/ létermovir (480 mg par jour) ↑ atorvastatine ASC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (inhibition du CYP3A et des OATP1B1/3) Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#. Bien que non étudiée, lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine devrait être plus importante qu'avec Prevymis seul. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'atorvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
• -Ciclosporine‡ (dose unique de 50 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ ciclosporine ASC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (inhibition du CYP3A) Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les concentrations de ciclosporine dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de ciclosporine devrait être ajustée en conséquence#.
• -Ciclosporine‡ (dose unique de 200 mg)/ letermovir (240 mg par jour) ↑ letermovir ASC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (inhibition des OATP1B1/3)
• -Mycophénolate mofétil‡ (dose unique de 1 g)/ letermovir (480 mg par jour) ↔ acide mycophénolique ASC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ letermovir ASC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34) Le mycophénolate mofétil ne requiert pas d'ajustement posologique.
• -Sirolimus‡ (dose unique de 2 mg)/ letermovir (480 mg par jour) ↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (inhibition du CYP3A) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ letermovir Les concentrations de sirolimus dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de sirolimus devrait être ajustée en conséquence#. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations du sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la ciclosporine co-administrée avec Prevymis. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du sirolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du sirolimus avec la ciclosporine#. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques du sirolimus peut être plus importante qu'avec Prevymis seul.
• -Tacrolimus‡ (dose unique de 5 mg)/ letermovir (480 mg par jour) Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ letermovir (80 mg deux fois par jour) ↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (inhibition du CYP3A) ↔ letermovir ASC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00) Les concentrations de tacrolimus dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de tacrolimus devrait être ajustée en conséquence#.
• +Ciclosporine‡ (dose unique de 50 mg)/ létermovir (240 mg par jour) ↑ ciclosporine ASC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (inhibition du CYP3A) Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les concentrations de ciclosporine dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de ciclosporine devrait être ajustée en conséquence#.
• +Ciclosporine‡ (dose unique de 200 mg)/ létermovir (240 mg par jour) ↑ létermovir ASC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (inhibition des OATP1B1/3)
• +Mycophénolate mofétil‡ (dose unique de 1 g)/ létermovir (480 mg par jour) ↔ acide mycophénolique ASC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ létermovir ASC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34) Le mycophénolate mofétil ne requiert pas d'ajustement posologique.
• +Sirolimus‡ (dose unique de 2 mg)/ létermovir (480 mg par jour) ↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (inhibition du CYP3A) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ létermovir Les concentrations de sirolimus dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de sirolimus devrait être ajustée en conséquence#. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la ciclosporine co-administrée avec Prevymis. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du sirolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du sirolimus avec la ciclosporine#. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques de sirolimus peut être plus importante qu'avec Prevymis seul.
• +Tacrolimus‡ (dose unique de 5 mg)/ létermovir (480 mg par jour) Tacrolimus (dose unique de 5 mg)/ létermovir (80 mg deux fois par jour) ↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (inhibition du CYP3A) ↔ létermovir ASC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00) Les concentrations de tacrolimus dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de tacrolimus devrait être ajustée en conséquence#.
• -Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/ letermovir (480 mg par jour) ↔ EE ASC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ LNG ASC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04) Prevymis peut être utilisé avec les contraceptifs hormonaux. On ne connaît pas l'impact clinique de la hausse probable des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel provoquée par Prevymis, lorsque ces principes actifs sont administrés de manière répétée.
• -Autres contraceptifs stéroïdiens agissant par voie systémique Risque de ↓ contraceptifs stéroïdiens Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des autres contraceptifs stéroïdiens oraux, diminuant ainsi leur efficacité.
• +Éthinylestradiol (EE) (0,03 mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/ létermovir (480 mg par jour) ↔ EE ASC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ LNG ASC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04) Prevymis peut être utilisé avec les contraceptifs hormonaux. On ne connaît pas l'impact clinique de la hausse probable des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel provoquée par Prevymis, lorsque ces principes actifs sont administrés de manière répétée.
• +Autres contraceptifs stéroïdiens agissant par voie systémique Risque de ↓ contraceptifs stéroïdiens Le létermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des autres contraceptifs stéroïdiens oraux, diminuant ainsi leur efficacité.
• -Oméprazole, pantoprazole Interaction non étudiée. Attendu: ↓ oméprazole (induction du CYP2C19) ↓ pantoprazole (probablement en raison de l'induction du CYP2C19) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ letermovir L'administration conjointe de Prevymis et de ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut diminuer les concentrations plasmatiques des IPP. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires lorsque ces IPP sont administrés conjointement à Prevymis#.
• +Oméprazole, pantoprazole Interaction non étudiée. Attendu: ↓ oméprazole (induction du CYP2C19) ↓ pantoprazole (probablement en raison de l'induction du CYP2C19) Interaction non étudiée. Attendu: ↔ létermovir L'administration conjointe de Prevymis et de ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut diminuer les concentrations plasmatiques des IPP. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires lorsque ces IPP sont administrés conjointement à Prevymis#.
• -Modafinil Interaction non étudiée. Attendu: ↓ letermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de modafinil peut diminuer la concentration plasmatique du letermovir. La co-administration de Prevymis et de modafinil n'est pas recommandée.
• +Modafinil Interaction non étudiée. Attendu: ↓ létermovir (induction de la P-gp/UGT) L'administration conjointe de Prevymis et de modafinil peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de modafinil n'est pas recommandée.
• -Sédatifs Midazolam‡ (dose unique de 1 mg i.v.)/ letermovir (240 mg une fois par jour p.o.) Midazolam‡ (dose unique de 2 mg p.o.)/ letermovir (240 mg une fois par jour p.o.) ↑ midazolam i.v.: ASC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) p.o.: ASC 2,25 (2,04, 2,49) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (inhibition du CYP3A) Une surveillance clinique étroite devrait être réalisée à la recherche d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée pendant la co-administration de Prevymis avec le midazolam. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé#. L'augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam peut être plus importante lorsque le midazolam par voie orale est administré avec le letermovir à la dose clinique en comparaison à la dose étudiée.
• -Agonistes des opiacés Autres exemples: alfentanil, fentanyl Interaction non étudiée. Attendu: ↑ concentrations des opiacés metabolisés par CYP3A (inhibition du CYP3A) Une surveillance fréquente des effets indésirables liés à ces médicaments est recommandée durant la co-administration. Un ajustement posologique des opiacés métabolisés par le CYP3A peut être nécessaire# (voir «Mises en garde et précautions»). Une surveillance est aussi recommandée lors d'un changement de voie d'administration. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques des opiacés métabolisés par CYP3A peut être plus importante. Une surveillance clinique étroite doit être réalisée à la recherche d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée pendant la co-administration de Prevymis avec la ciclosporine et l'alfentanil ou le fentanyl. Se référer à l'information professionnelle correspondante (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Sédatifs Midazolam‡ (dose unique de 1 mg i.v.)/ létermovir (240 mg une fois par jour p.o.) Midazolam‡ (dose unique de 2 mg p.o.)/ létermovir (240 mg une fois par jour p.o.) ↑ midazolam i.v.: ASC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) p.o.: ASC 2,25 (2,04, 2,49) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (inhibition du CYP3A) Une surveillance clinique étroite devrait être réalisée à la recherche d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée pendant la co-administration de Prevymis avec le midazolam. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé#. L'augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam peut être plus importante lorsque le midazolam par voie orale est administré avec le létermovir à la dose clinique en comparaison à la dose étudiée.
• +Agonistes des opiacés Autres exemples: alfentanil, fentanyl Interaction non étudiée. Attendu: ↑ concentrations des opiacés métabolisés par CYP3A (inhibition du CYP3A) Une surveillance fréquente des effets indésirables liés à ces médicaments est recommandée durant la co-administration. Un ajustement posologique des opiacés métabolisés par le CYP3A peut être nécessaire# (voir «Mises en garde et précautions»). Une surveillance est aussi recommandée lors d'un changement de voie d'administration. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques des opiacés métabolisés par CYP3A peut être plus importante. Une surveillance clinique étroite doit être réalisée à la recherche d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée pendant la co-administration de Prevymis avec la ciclosporine et l'alfentanil ou le fentanyl. Se référer à l'information professionnelle correspondante (voir section «Mises en garde et précautions»).
• -Digoxine‡ (dose unique de 0,5 mg)/ letermovir (240 mg deux fois par jour) ↔ digoxine ASC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (induction de la P-gp) Pas d'ajustement posologique requis.
• -Abréviations: p.o. = per os * Ce tableau n'est pas exhaustif. † ↓ = diminution, ↑ = augmentation, ↔ = pas de variation cliniquement significative ‡ Ces interactions ont été étudiées. # Se référer aux informations professionnelles correspondantes. ¶ C24 GMR [90%] correspond à 0,14 (0,11, 0,19) †† Ces données montrent l'effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dernière dose de rifampicine. C24 GMR [90%] correspond à 0,09 (0,06, 0,12).
• +Digoxine‡ (dose unique de 0,5 mg)/ létermovir (240 mg deux fois par jour) ↔ digoxine ASC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (induction de la P-gp) Pas d'ajustement posologique requis.
• +Abréviations: p.o. = per os * Ce tableau n'est pas exhaustif. † ↓ = diminution, ↑ = augmentation, ↔ = pas de variation cliniquement significative ‡ Ces interactions ont été étudiées. # Se référer aux informations professionnelles correspondantes. ¶ C24 GMR [90%] correspond à 0,14 (0,11, 0,19) †† Ces données montrent l'effet de la rifampicine sur le létermovir 24 heures après la dernière dose de rifampicine. C24 GMR [90%] correspond à 0,09 (0,06, 0,12).
• -Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du Prevymis chez la femme enceinte. Une reprotoxicité a été observée chez l'animal à des doses maternotoxiques (voir la section «Données précliniques»).
• -Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Prevymis n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins de nécessité absolue.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du Prevymis chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études chez l'animal à des doses maternotoxiques (voir la section «Données précliniques»).
• +Prevymis n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• -On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel, ni s'il influence la lactogenèse ou s'il agit sur l'enfant allaité.
• -Le letermovir a été détecté dans le lait après administration à des rates allaitantes, mais n'a pas eu d'effet sur la croissance et le développement des jeunes animaux allaités. En cas d'allaitement, la décision de traiter par letermovir doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement en regard de celui du traitement.
• +On ne sait pas si le létermovir est excrété dans le lait maternel.
• +Le létermovir a été détecté dans le lait après administration à des rates allaitantes.
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En cas d'allaitement, la décision de traiter par le létermovir doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Prevymis peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines. Une fatigue et des céphalées ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par Prevymis, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire et sur l'utilisation des machines (voir «Effets indésirables»).
• +Prevymis peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines. Une fatigue, des vertiges et des céphalées ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par Prevymis, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire et sur l'utilisation des machines (voir «Effets indésirables»).
• -Expériences tirées des études cliniques
• -L'évaluation de la sécurité de Prevymis provient d'une étude de phase 3 (P001) randomisée et menée en double aveugle contre placebo. Dans cette étude, 565 patients randomisés ont été traités jusqu'à 14 semaines post-greffe par Prevymis (N=373) ou par placebo (N=192). Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi de pharmacovigilance pendant une période allant jusqu'à 24 semaines post-greffe (voir section «Pharmacocinétique»).
• -Effets indésirables fréquents
• -Le Tableau 2 indique la fréquence des effets indésirables (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) apparus chez ≥10% des sujets du groupe Prevymis et dont la fréquence était ≥2% plus élevée que celle observée dans le groupe placebo. Ces effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Tableau 2: Effets indésirables observés dans l'étude P001 chez ≥10% des receveurs d'une GCSH traités par Prevymis et une fréquence ≥2% plus élevée que celle observée dans le groupe placebo.
• +Expérience tirée d'études cliniques
• +Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~100 jours) post-GCSH
• +L'évaluation de la sécurité de Prevymis provient d'une étude de phase 3 (P001) randomisée et menée en double aveugle contre placebo. Dans cette étude, 565 sujets randomisés ont été traités jusqu'à 14 semaines post-GCSH par Prevymis (N=373) ou par placebo (N=192). Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi de pharmacovigilance pendant une période allant jusqu'à 24 semaines post-GCSH (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Le médicament à l'étude a été arrêté chez 4,8% des sujets sous Prevymis en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont entraîné un arrêt du médicament à l'étude étaient: nausées (1,6%), vomissements (0,8%) et douleurs abdominales (0,5%).
• +Prophylaxie de la semaine 14 (~100 jours) à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH
• +La sécurité de Prevymis a été évaluée dans une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P040). Dans cette étude, 218 sujets qui avaient terminé une prophylaxie par Prevymis allant jusqu'à ~100 jours post-GCSH, ont été assignés de façon randomisée à un traitement par Prevymis (N=144) ou placebo (N=74) jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH. Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi concernant la sécurité jusqu'à la semaine 48 post-GCSH. Les effets indésirables rapportés concordaient avec le profil de sécurité de Prevymis tel qu'il est décrit dans l'étude P001.
• +Adultes receveurs d'une greffe rénale [D+/R-]
• +La sécurité de Prevymis a été évaluée dans une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre un principe actif (P002). Dans cette étude, 589 sujets ont été traités jusqu'à la semaine 28 post-greffe avec Prevymis (N = 292) ou le valganciclovir (N = 297).
• +Les effets indésirables ont été recueillis pendant la phase de traitement et les deux semaines qui ont suivi la fin/l'interruption du traitement. Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients sous Prevymis dans les études cliniques. Ces effets indésirables sont classés dans le Tableau 2 par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +Tableau 2: Effets indésirables identifiés avec Prevymis (étude P001, P040 et P002).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels Hypersensibilité
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels Appétit diminué
• -Très fréquents Céphalées (14% vs placebo 9%)
• -Affections respiratoires
• -Très fréquents Toux (14% vs placebo 10%)
• +Occasionnels Dysgueusie, céphalées
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels Vertige
• -Très fréquents Nausées (27% vs placebo 23%), diarrhée (26% vs placebo 24%), vomissements (19% vs placebo 14%), douleurs abdominales (12% vs placebo 9%)
• +Fréquents Nausées, diarrhée, vomissements
• +Occasionnels Douleurs abdominales
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels Alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnels Spasmes musculaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels Créatinine sanguine augmentée
• -Fréquents Fatigue (13% vs placebo 11%), œdème périphérique (14% vs placebo 9%)
• +Occasionnels Fatigue, œdème périphérique
• -Le pourcentage d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été similaire dans les deux bras de l'étude (13% de patients sous Prevymis vs 12% sous placebo). Les nausées ont été l'effet indésirable le plus souvent signalé ayant provoqué un abandon de l'étude: 2% des abandons parmi les patients sous Prevymis et 1% parmi les patients sous placebo.
• -La fréquence des événements cardiaques (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) a été plus élevée chez les sujets sous Prevymis (13%) que chez ceux sous placebo (6%). Les événements cardiaques les plus fréquents ont été la tachycardie (rapportée pour 4% des patients sous Prevymis et 2% des patients sous placebo) ainsi que la fibrillation auriculaire (rapportée pour 3% des patients sous Prevymis et 1% des patients sous placebo). Parmi les 6 sujets ayant présenté un ou plusieurs événements cardiaques, 85% de ceux sous Prevymis et 92% de ceux sous placebo ont présenté des événements évalués comme légers ou modérés.
• -Description de certains effets indésirables
• -Un cas d'hypersensibilité catégorisé comme effet indésirable non grave a été rapporté chez un patient sous Prevymis.
• +Dans l'étude P001, le taux des événements cardiaques (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) a été plus élevé chez les sujets sous Prevymis (13%) que chez ceux sous placebo (6%). Les événements cardiaques les plus fréquents ont été la tachycardie (rapportée pour 4% des sujets sous Prevymis et pour 2% des sujets sous placebo) ainsi que la fibrillation auriculaire (rapportée pour 3% des sujets sous Prevymis et pour 1% des sujets sous placebo). Parmi les 6 sujets ayant présenté un ou plusieurs événements cardiaques, 85% de ceux sous Prevymis et 92% de ceux sous placebo ont présenté des événements évalués comme légers ou modérés. Dans l'étude P040, le taux des événements cardiaques indésirables (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) était de 4% dans le groupe sous Prevymis et dans le groupe sous placebo; dans aucun des deux groupes un événement cardiaque indésirable n'a été rapporté plus d'une fois.
• +Leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante
• +Dans l'étude P040, une LMA récidivante de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH a été rapportée pour 6,3% des sujets du groupe sous Prevymis, par rapport à 1,4% des sujets du groupe sous placebo. De la semaine 14 à la semaine 48 post-GCSH, une LMA récidivante a été rapportée pour 7,6% des sujets du groupe sous Prevymis, par rapport à 4,1% des sujets du groupe sous placebo. Aucun des événements n'a été jugé par l'investigateur comme dû au médicament et aucun n'a entraîné l'arrêt de Prevymis. Dans l'étude P001, une LMA récidivante survenant entre le début de la prise du médicament à l'étude et la semaine 48 post-GCSH a été rapportée pour 7,0% des sujets dans le groupe sous Prevymis, par rapport à 9,9% des sujets dans le groupe sous placebo.
• -Globalement, le pourcentage de patients présentant des variations des paramètres de laboratoire (hématologie, chimie, fonction hépatique et rénale, etc.) potentiellement significatives en termes clinique était comparable dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo. Le groupe Prevymis et le groupe placebo n'ont pas présenté de différences en termes d'incidence ou de temps de prise de la greffe (engraftment).
• +Globalement, le pourcentage de patients présentant des variations des paramètres de laboratoire (hématologie, chimie, fonction hépatique et rénale, etc.) potentiellement significatives en termes clinique était comparable dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo dans l'étude P001. Le groupe Prevymis et le groupe placebo n'ont pas présenté de différences en termes d'incidence ou de temps de prise de la greffe (engraftment).
• +Le taux des anomalies hématologiques de laboratoire était comparable dans le groupe sous Prevymis et le groupe sous placebo dans l'étude P040. Une détérioration des taux de créatinine sérique à >1,8 mg/dl (grade 3 ou 4) est survenue chez 4% des sujets sous Prevymis et chez 0% des sujets sous placebo.
• +Les paramètres de laboratoire anormaux, apparus chez des patients de l'étude P002 ayant reçu une greffe rénale et déclarés jusqu'à la semaine 28 après la greffe, sont présentés dans le Tableau ci-après.
• +Tableau 3: Sélection de paramètres de laboratoire anormaux dans l'étude P002
• + Prevymis N=292 Valganciclovir N=297
• +Nombre absolu de neutrophiles (cellules/µl)
• +<500 2% 7%
• +500 – <750 1% 2%
• +750 – <1000 1% 7%
• +Hémoglobine (g/dl)
• +<6,5 1% 0%
• +6,5 – <8,0 4% 4%
• +8,0 – <9,5 30% 32%
• +Thrombocytes (cellules/µl)
• +<25 000 0% 0%
• +25 000 – <50 000 0% 0%
• +50 000 – <100 000 1% 3%
• +Leucocytes (cellules/µl)
• +<1000 1% 2%
• +1000 – <2000 5% 16%
• +2000 – <3500 16% 36%
• +Créatinine sérique (mg/dl)
• +>2,5 22% 21%
• +>1,5 – 2,5 51% 52%
• +
• +
• -Aucune expérience de surdosage de Prevymis n'a été rapportée chez l'être humain. Dans des études cliniques de phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables a été similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter toute apparition d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• +Dans des études cliniques de phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables a été similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter toute apparition d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• -Prevymis (letermovir) est un médicament antiviral contre le CMV.
• -Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV qui est indispensable à la réplication virale. Les analyses biochimiques et électromiscroscopiques ont montré que le letermovir affecte la formation d'unités génomiques de longueur adéquate et interfère avec la maturation des virions.
• +Prevymis (létermovir) est un médicament antiviral contre le CMV.
• +Le létermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV qui est indispensable à la réplication virale. Les analyses biochimiques et électromiscroscopiques ont montré que le létermovir affecte la formation d'unités génomiques de longueur adéquate et interfère avec la maturation des virions.
• -Dans un modèle d'infection en culture cellulaire, la CE50 médiane du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique a été de 2,1 nM (intervalle 0,7 nM à 6,1 nM; n = 74).
• +Dans un modèle d'infection en culture cellulaire, la CE50 médiane du létermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique a été de 2,1 nM (intervalle de 0,7 nM à 6,1 nM; n = 74).
• -Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des mutants CMV présentant une sensibilité réduite au letermovir ont été sélectionnés en culture cellulaire, et les mutations correspondent à pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) et pUL89 (N320H, D344E). Les valeurs de CE50 pour les mutants CMV recombinants exprimant ces substitutions sont 1,6 à 9300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage.
• +Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des mutants CMV présentant une sensibilité réduite au létermovir ont été sélectionnés en culture cellulaire, et les mutations correspondent à pUL51 (P91S, A95V), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) et pUL89 (N320H, D344E). Les valeurs de CE50 pour les mutants CMV recombinants exprimant ces substitutions sont 1,6 à 9300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage.
• -Dans une étude de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour vs placebo sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d'ADN d'une région choisie du gène UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir. Ces patients avaient été en échec prophylactique et leurs prélèvements étaient disponibles pour analyse. Un participant de l'étude (qui avait reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
• -Dans une étude de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients traités par letermovir dans la population totale d'analyse (FAS, full analysis set). Ces patients avaient été en échec prophylactique et leurs prélèvements étaient disponibles pour analyse. Au total, deux substitutions associées à une résistance au letermovir ont été détectées chez deux patients, toutes les deux correspondant à pUL56. Un patient a présenté la substitution V236M, l'autre E237G. Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du letermovir.
• +Lors d'une étude de phase 2b évaluant des doses de létermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour vs placebo sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d'ADN d'une région choisie du gène UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par létermovir ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un participant de l'étude (qui avait reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au létermovir (V236M).
• +Lors d'une étude de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients traités par le létermovir, dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Au total, deux substitutions associées à une résistance au létermovir ont été détectées chez deux patients, toutes les deux correspondant à pUL56. Un patient a présenté la substitution V236M, l'autre E237G. Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du létermovir.
• +Lors d'une étude de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 sujets (quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de prophylaxie ou qui l'ont arrêtée prématurément en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au létermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5%.
• +Lors d'une étude de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patients traités avec le létermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui ont arrêté prématurément le traitement en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au létermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5%.
• -Une résistance croisée avec un médicament d'une autre classe est peu probable. Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir – à l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
• +Une résistance croisée avec un médicament d'une autre classe est peu probable. Le létermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au létermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir – à l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
• -L'impact de mutations affectant le gène OATP1B1 sur la pharmacocinétique du letermovir a été étudié sur 299 participants des études cliniques. Il s'agit des variants SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) et UGT1A1 (rs4148323 et mutation des répétitions du TA dans le promoteur). Ces variants n'ont pas donné lieu à des effets cliniquement significatifs en termes d'exposition au letermovir.
• +L'impact de mutations affectant le gène OATP1B1 sur la pharmacocinétique du létermovir a été étudié sur 299 participants des études cliniques. Il s'agit des variants SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) et UGT1A1 (rs4148323 et mutation des répétitions du TA dans le promoteur). Ces variants n'ont pas donné lieu à des effets cliniquement significatifs en termes d'exposition au létermovir.
• -L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrées par voie i.v. a été évalué sur 38 sujets sains dans une étude de durée de QT randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), avec essai croisé à quatre séquences. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie i.v., ce qui correspond à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose i.v. de 480 mg.
• +L'effet du létermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrées par voie IV a été évalué dans une étude de durée de QT randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes, menée chez 38 sujets sains. Le létermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie IV, ce qui correspond à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie IV.
• -Afin d'évaluer la capacité prophylactique du letermovir dans le cadre d'une stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été examinée dans une étude de phase 3 (P001) multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque de réactivation du CMV (élevé versus faible) à l'inclusion. Le letermovir a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie i.v. Le suivi des patients a été centré sur le critère principal d'efficacité jusqu'à la semaine 24 post-greffe. La surveillance s'est poursuivie en continu ensuite jusqu'à la semaine 48 post-greffe.
• -Parmi les 565 patients traités, 373 ont reçu le letermovir (dont 99 qui ont reçu au moins une dose i.v.) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 qui ont reçu au moins une dose i.v.). Le délai médian avant instauration du letermovir a été de 9 jours après la greffe. Au début de l'étude, 37% des patients présentaient une prise de la greffe (engraftment). L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans). Au début de l'étude, 50% des patients recevaient un traitement myéloablatif, 52% de la ciclosporine et 42% du tacrolimus. Les motifs de greffe les plus fréquents étaient la leucémie myéloïde aiguë (38%), le syndrome myéloblastique (15%) et le lymphome (13%). Au début de l'étude, 12% des patients étaient positifs à l'ADN du CMV.
• +Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~100 jours) post-GCSH
• +Afin d'évaluer la capacité prophylactique du létermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du létermovir a été évaluée lors d'une étude de phase 3 (P001) multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le létermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV à l'inclusion. Le létermovir a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-GCSH) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-GCSH. Le létermovir a été administré soit par voie orale soit par voie IV. Les patients étaient suivis jusqu'à la semaine 24 post-GCSH pour le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.
• +Parmi les 565 patients traités, 373 ont reçu le létermovir (dont 99 qui ont reçu au moins une dose IV) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 qui ont reçu au moins une dose IV). Le délai médian avant instauration du létermovir a été de 9 jours après la greffe. Au début de l'étude, 37% des patients présentaient une prise de la greffe (engraftment). L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans). Au début de l'étude, 50% des patients recevaient un traitement myéloablatif, 52% de la ciclosporine et 42% du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (38%), le syndrome myéloblastique (15%) et le lymphome (13%). Au début de l'étude, 12% des patients étaient positifs à l'ADN du CMV.
• -Le critère principal d'efficacité de l'étude P001 a été l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-greffe. L'infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif anti-CMV (PET) en raison d'une virémie à CMV documentée (utilisation du Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay).
• -Dans l'analyse du critère d'évaluation principal, le letermovir a démontré une plus grande efficacité que le placebo (voir Tableau 3). La différence estimée de traitement de -23,5% était statistiquement significative (valeur p unilatérale <0,0001).
• -Tableau 3: P001: Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC=F, population FAS)
• -Paramètres Letermovir (N=325) n (%) Placebo (N=170) n (%)
• -Critère d'évaluation principal (Pourcentage de patients en échec prophylactique) 122 (37,5) 103 (60,6)
• +Le critère principal d'efficacité de l'étude P001 était l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-GCSH. L'infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif (PET) en raison d'une virémie à CMV documentée (utilisation du Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay).
• +Dans l'analyse du critère d'évaluation principal, le létermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo (voir Tableau 4). La différence estimée de traitement de -23,5% était statistiquement significative (valeur p unilatérale <0,0001).
• +Tableau 4: P001: Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC=F, population FAS)
• +Paramètres Létermovir (N=325) n (%) Placebo (N=170) n (%)
• +Critère d'évaluation principal (Pourcentage de patients en échec de prophylaxie) 122 (37,5) 103 (60,6)
• -Infection au CMV cliniquement significative jusqu'en semaine 24‡ 57 (17,5) 71 (41,8)
• -Instauration d'un traitement préemptif sur la base d'une virémie à CMV documentée 52 (16,0) 68 (40,0)
• +Infection au CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24‡ 57 (17,5) 71 (41,8)
• +Instauration d'un PET basé sur une virémie à CMV documentée 52 (16,0) 68 (40,0)
• -Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (letermovir-placebo)§
• -Différence (IC à 95%) -23,5 (-32,5, -14,6)
• -Valeur p <0,0001
• -†Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et se basent sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif en raison d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC à 95% et la valeur p pour les différences entre traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur p unilatérale ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. Remarque: FAS = population totale d'analyse (full analysis set); cette population inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable en début d'étude. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche abandon = échec (Non-Completer = Failure; NC = F). Dans l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients qui ont développé une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou ceux pour lesquels aucun résultat n'avait été relevé jusqu'à la fenêtre de consultation de la semaine 24 post-greffe. N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• +Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (létermovir-placebo)§
• +Différence (IC à 95%) -23,5 (-32,5, -14,6)
• +Valeur p <0,0001
• +†Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et se basent sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un PET en raison d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC à 95% et la valeur p pour les différences entre traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur p unilatérale ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. Remarque: FAS = population totale d'analyse (Full Analysis Set); cette population inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable en début d'étude. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche abandon = échec (Non-Completer = Failure; NC = F). Dans l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients qui ont développé une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou ceux pour lesquels aucun résultat n'était disponible jusqu'à la fenêtre de consultation de la semaine 24 post-GCSH. N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• -En semaine 24 post-greffe, le taux d'infections à CMV cliniquement significatives (événements Kaplan-Meier, KM) a été de 18,9% dans le groupe letermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank <0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le letermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-greffe ont été les suivants:
• +À la semaine 24 post-GCSH, le taux d'événements Kaplan-Meier (KM) pour une infection à CMV cliniquement significative était de 18,9% dans le groupe létermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral <0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le létermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-GCSH ont été les suivants:
• -L'efficacité a été nettement supérieure dans tous les sous-groupes du bras letermovir, y compris les suivants:
• +L'efficacité a été nettement supérieure dans tous les sous-groupes du bras létermovir, y compris les suivants:
• -Le taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) a été de 12,1% dans le groupe letermovir vs 17,2% dans le groupe placebo en semaine 24 post-greffe (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,0401) et 23,8% vs 27,6% en semaine 48 post-greffe (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,2117). Le taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) selon le sexe (hommes vs femmes) en semaine 24 post-greffe a été de 16,4% vs 6,6% dans le groupe letermovir et de 14,2% vs 25,4% dans le groupe placebo; ces taux d'événements décomposés selon le sexe sont à interpréter avec précaution; en effet, la randomisation n'a pas été stratifiée par sexe, ce qui a donné lieu en baseline à des déséquilibres entre groupes de traitement en termes de risque de mortalité spécifiquement liés au sexe.
• +Le taux d'événements KM pour la mortalité toutes causes confondues dans le groupe létermovir vs placebo était de 12,1% vs 17,2% à la semaine 24 post-GCSH (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral = 0,0401), respectivement et de 23,8% vs 27,6% à la semaine 48 post-GCSH (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral = 0,2117). Le taux d'événements KM pour la mortalité toutes causes confondues par sexe (hommes vs femmes) à la semaine 24 post-GCSH était de 16,4% vs 6,6% dans le groupe létermovir et de 14,2% vs 25,4% dans le groupe placebo; ces taux d'événements décomposés par sexe sont à interpréter avec précaution; en effet, la randomisation n'a pas été stratifiée par sexe, ce qui a donné lieu en baseline à des déséquilibres entre groupes de traitement en termes de risque de mortalité spécifiquement liés au sexe.
• +Prophylaxie de la semaine 14 (~100 jours) à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH
• +L'efficacité de la prolongation de la prophylaxie par le létermovir de la semaine 14 (~100 jours) jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d'infection et de maladie à CMV tardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des receveurs adultes séropositifs pour CMV [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets éligibles qui avaient terminé la prophylaxie de létermovir jusqu'à 100 jours environ post-GCSH, ont été randomisés (2:1) pour recevoir du létermovir ou un placebo de la semaine 14 jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Les sujets ont reçu une dose journalière de 480 mg de létermovir, qui a été ajustée à 240 mg en cas d'administration concomitante de ciclosporine. Le médicament à l'étude a été administré soit par voie orale soit par voie IV. Un sujet a reçu le létermovir par voie IV pour 2 jours. Les sujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d'évaluation principal, avec un suivi continu hors traitement jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.
• +Parmi les 218 sujets traités, 144 ont reçu le létermovir et 74 ont reçu un placebo. L'âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans). Les raisons les plus fréquentes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42%), la leucémie lymphoïde aiguë (15%) et le syndrome myélodysplasique (11%).
• +Lors de leur inclusion dans l'étude, tous les sujets présentaient des facteurs de risque d'une infection et d'une maladie à CMV tardives, 64% d'entre eux présentaient deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient: un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA: HLA-A, -B ou -DR; donneur haplo-identique; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants du gène HLA: HLA-A, -B, -C et -DRB1; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex-vivo; administration de globuline anti-thymocytes; administration d'alemtuzumab; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose ≥1 mg/kg de poids corporel par jour.
• +Infection à CMV cliniquement significative
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de P040 était l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d'une maladie à CMV d'un organe cible, soit de l'initiation d'une PET sur la base d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. L'approche d'échec observé (Observed Failure, OF) a été utilisée, selon laquelle les sujets ayant arrêté prématurément l'étude sans virémie quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi, n'étaient pas considérés comme des échecs.
• +Le nombre des sujets qui avaient quitté l'étude sans virémie avant la semaine 28 était de 14 (9,7%) dans le groupe sous Prevymis et de 0 dans le groupe du placebo. Le nombre de sujets pour lesquels, lors de la fenêtre de consultation de la semaine 28, aucun résultat n'était disponible, était de 3 (2,1%) dans le groupe sous Prevymis et de 4 (5,4%) dans le groupe sous placebo. Aucun n'avait développé auparavant une virémie.
• +Les résultats d'efficacité de l'étude P040 sont présentés dans le Tableau 5. L'efficacité a été systématiquement en faveur du létermovir par rapport au placebo dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, appartenance ethnique) et selon les facteurs de risque d'infection et de maladie à CMV tardives lorsque l'approche OF a été utilisée.
• +Tableau 5: P040 Résultats d'efficacité chez les receveurs d'une GCSH présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (approche OF, population FAS)
• +Paramètre Létermovir (~200 jours de létermovir) (N=144) n (%) Placebo (~100 jours de létermovir) (N=74) n (%)
• +Échecs† 4 (2,8) 14 (18,9)
• +Infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 28‡ 2 (1,4) 13 (17,6)
• +Initiation d'un PET sur la base d'une virémie à CMV documentée 1 (0,7) 11 (14,9)
• +Maladie à CMV d'un organe cible 1 (0,7) 2 (2,7)
• +Sortie de l'étude avec une virémie à CMV avant la semaine 28 2 (1,4) 1 (1,4)
• +Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (létermovir (~200 jours de létermovir) - placebo (~100 jours de létermovir)) §
• +Différence (IC à 95%) -16,1 (-25,8; -6,5)
• +Valeur p 0,0005
• +†Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme une maladie d'un organe cible à CMV (prouvée ou probable) ou l'initiation d'un PET sur la base d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC à 95% et la valeur p pour les différences entre traitements en pourcentage de réponses ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (donneur haplo-identique oui ou non). Une valeur p unilatérale de ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche d'échec observé (Observed Failure, OF). Dans l'approche OF, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients ayant développé une infection à CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude avec une virémie à CMV de la semaine 14 (~100 jours) jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH. N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• +
• +Le délai avant une infection à CMV cliniquement significative est présenté dans la Figure 2.
• +Figure 2: P040 Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une infection à CMV cliniquement significative, de la semaine 14 jusqu'à la semaine 48 post-greffe, chez des receveurs d'une GCSH présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (population FAS)
• +(image)
• +LET = létermovir; PBO = placebo
• +Mortalité
• +Le taux de mortalité toutes causes confondues dans le bras sous létermovir et dans le bras sous placebo était respectivement de 2,1% et de 1,4% à la semaine 28 post-GCSH (valeur p nominale, unilatérale = 0,6244), et de 8,3% resp. 8,1% à la semaine 48 post-GCSH (valeur p nominale, unilatérale = 0,5264).
• +Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d'une greffe rénale provenant d'un donneur séropositif pour le CMV [D+/R-]
• +Pour évaluer la prophylaxie par létermovir comme stratégie préventive contre les maladies à CMV chez les receveurs d'une greffe rénale, l'efficacité du létermovir a été évaluée dans une étude de phase 3 (P002) de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif chez des adultes receveurs d'une greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du létermovir, soit du valganciclovir. Le létermovir a été administré à une dose de 480 mg une fois par jour (ajustée à 240 mg en cas d'administration concomitante de ciclosporine). Le létermovir a été administré en même temps que de l'aciclovir. Le valganciclovir a été administré en concomitance avec un placebo à l'aciclovir. La randomisation a été stratifiée selon l'utilisation ou non d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction. Le médicament à l'étude a été initié entre le jour 0 et le jour 7 post-greffe rénale et a été poursuivi jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-greffe. Le médicament à l'étude a été administré soit par voie orale, soit par voie IV. Trois sujets ont reçu le létermovir par voie IV pour une durée moyenne de 1,7 jour. Les sujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 52 post-greffe.
• +Parmi les 589 sujets traités, 292 ont reçu le létermovir et 297 le valganciclovir. L'âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans); 72% étaient des hommes; 84% étaient de type caucasien; 2% étaient d'origine asiatique; 9% étaient noirs; 17% étaient de type hispanique ou latino-américain; et 60% ont reçu un rein d'un donneur décédé. Les raisons principales les plus fréquentes de la greffe étaient une maladie rénale kystique congénitale (17%), une hypertension (16%) et un diabète/une néphropathie diabétique (14%).
• +Maladie à CMV
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de P002 a été la survenue d'une maladie à CMV (définie comme une maladie à CMV d'un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d'arbitrage indépendant) jusqu'à la semaine 52 post-greffe. L'approche d'échec observé OF a été utilisée, selon laquelle les patients ayant arrêté prématurément l'étude quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi n'étaient pas considérés comme des échecs.
• +Le nombre de sujets ayant quitté l'étude avant la semaine 52 étaient de 32 (11%) dans le groupe sous Prevymis et de 28 (9%) dans le groupe sous valganciclovir. Le nombre de sujets pour lesquels aucun résultat n'était disponible durant la fenêtre de consultation de la semaine 52 était de 24 (8%) dans le groupe sous Prevymis et de 25 (8%) dans le groupe sous valganciclovir.
• +Les résultats d'efficacité de l'étude P002 sont présentés dans le Tableau 6.
• +Tableau 6: P002 Résultats d'efficacité chez les receveurs d'une greffe rénale (approche OF, population FAS)
• +Paramètre Létermovir (N=289) n (%) Valganciclovir (N=297) n (%)
• +Maladie à CMV† jusqu'à la semaine 52 Syndrome à CMV‡ Maladie à CMV d'un organe cible 30 (10,4) 24 (8,3) 6 (2,1) 35 (11,8) 34 (11,4) 1 (0,3)
• +Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (létermovir-valganciclovir) §
• +Différence (IC à 95%) -1,4 (-6,5, 3,8) ¶
• +†Cas de maladies à CMV confirmés par un comité d'arbitrage indépendant. ‡ Défini comme la preuve de la présence de CMV dans le sang par isolation du virus, culture rapide, antigénémie ou tests faisant appel à la technologie des acides nucléiques, et deux des symptômes suivants ou plus: 1) fièvre ≥38 °C pendant au moins 2 jours, 2) apparition ou renforcement d'un malaise/d'une fatigue, 3) leucopénie ou neutropénie lors de deux mesures séparées distantes de 24 h au minimum, 4) ≥5% de lymphocytes atypiques, 5) thrombocytopénie, 6) élévation d'ALAT ou d'ASAT à des valeurs égales au double de la limite supérieure de la norme. § Les IC à 95% pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction). ¶ Sur la base d'une marge de non-infériorité de 10%. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes: approche d'échec observé (Observed Failure, OF). N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
• +
• +L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l'âge, l'origine éthnique, la région et l'utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction.
• +
• -La pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH.
• -Chez les sujets sains, l'exposition au letermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie i.v. Le letermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'ASC et de la Cmax ont été respectivement de 71'500 ng•h/ml et de 13'000 ng/ml. La profil de l'évolution de la concentration plasmatique du letermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v.. Le letermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'ASC et de 1,09 pour la Cmax.
• -Chez les receveurs de GCSH, l'ASC du letermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 4). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas pertinentes au plan clinique; l'efficacité est restée maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.
• -Tableau 4: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du letermovir chez les receveurs de GCSH
• +La pharmacocinétique du létermovir a été caractérisée après administration par voie orale et intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH et après administration par voie orale chez des receveurs d'une greffe rénale.
• +Sujets sains
• +Chez les sujets sains, l'exposition au létermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie IV. Le létermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de Prevymis une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'ASC et de la Cmax ont été respectivement de 71 500 ng•h/ml et de 13 000 ng/ml. Le profil de l'évolution de la concentration plasmatique du létermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v. Le létermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'ASC et de 1,09 pour la Cmax.
• +Receveurs de GCSH
• +L'ASC du létermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 7). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas cliniquement pertinentes; l'efficacité était maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.
• +Tableau 7: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du létermovir chez les receveurs de GCSH
• -480 mg p.o., pas de ciclosporine 34'400 (16'900, 73'700)
• -480 mg i.v., pas de ciclosporine 100'000 (65'300, 148'000)
• -240 mg p.o., avec ciclosporine 60'800 (28'700, 122'000)
• -240 mg i.v., avec ciclosporine 70'300 (46'200, 106'000)
• +480 mg p.o., pas de ciclosporine 34 400 (16 900, 73 700)
• +480 mg IV, pas de ciclosporine 100 000 (65 300, 148 000)
• +240 mg p.o., avec ciclosporine 60 800 (28 700, 122 000)
• +240 mg IV, avec ciclosporine 70 300 (46 200, 106 000)
• +Receveurs d'une greffe rénale
• +L'ASC du létermovir a été estimée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 8). L'efficacité était cohérente sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P002.
• +Tableau 8: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du létermovir chez des receveurs d'une greffe rénale
• +Schéma thérapeutique Médiane (intervalle de prédiction à 90%)*
• +480 mg p.o., pas de ciclosporine 62 200 (28 900, 145 000)
• +240 mg p.o., avec ciclosporine 57 700 (26 900, 135 000)
• +* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90% se basent sur des simulations utilisant le modèle PK de population de phase 3 avec une variabilité inter-individuelle.
• +
• +
• -Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du letermovir chez les sujets sains a été estimée à 94% environ dans l'intervalle de doses de 240 mg à 480 mg. Chez les receveurs de GCSH, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à 35% environ après administration orale de 480 mg de Prevymis une fois par jour sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37%.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du létermovir chez les sujets sains a été estimée à 94% environ dans l'intervalle de doses de 240 mg à 480 mg. Chez les receveurs de GCSH, la biodisponibilité du létermovir a été estimée à 35% environ après administration orale de 480 mg de Prevymis une fois par jour sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37%. Chez les receveurs de greffe rénale, la biodisponibilité du létermovir a été estimée à environ 60% avec 480 mg de Prevymis par voie orale une fois par jour administré sans ciclosporine.
• -Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations plasmatiques de letermovir. La biodisponibilité du letermovir a été estimée à 85% environ après administration orale de 240 mg de Prevymis une fois par jour avec ciclosporine. Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations plasmatiques de létermovir. La biodisponibilité du létermovir a été estimée à environ 85% avec 240 mg de Prevymis une fois par jour par voie orale, co-administré avec de la ciclosporine. Si Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, la dose de Prevymis recommandée est de 240 mg une fois par jour (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (Cmax) du letermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (Cmax) du létermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -In vitro, le letermovir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (98,7%). La répartition sang/plasma du letermovir in vitro est évaluée à 0,56 et elle est indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/l).
• -Dans les études précliniques portant sur la distribution, le letermovir s'est distribué dans les organes et les tissus; les concentrations les plus élevées ont été observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie; les concentrations observées dans le cerveau étaient faibles.
• +In vitro, le létermovir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (98,7%). La répartition sang/plasma du létermovir in vitro est évaluée à 0,56 et elle est indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/l).
• +Dans les études précliniques de distribution, le létermovir est distribué vers les organes et tissus, les concentrations les plus élevées étant observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et des concentrations faibles dans le cerveau.
• -Les principales voies d'élimination du letermovir sont l'excrétion biliaire et la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique OATP1B1 et 3, suivis de la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.
• +Les principales voies d'élimination du létermovir sont l'excrétion biliaire et la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique OATP1B1 et 3, suivis de la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.
• -La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est de 12 heures environ après administration i.v. de 480 mg de Prevymis chez des sujets sains.
• -Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance a été estimée à environ 24,6%.
• +La demi-vie terminale apparente moyenne du létermovir est de 12 heures environ après administration IV de 480 mg de Prevymis chez des sujets sains.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du létermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance a été estimée à 24,6%.
• -Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces.
• -La majorité du letermovir a été éliminée dans les fèces sous forme du composé parent inchangé, avec une faible proportion (6% de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide. L'excrétion urinaire du letermovir s'est avérée négligeable (<2% de la dose).
• +Après administration orale de létermovir radiomarqué, 93,3% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du létermovir a été éliminée dans les fèces sous forme du composé parent inchangé, avec une faible proportion (6% de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide. L'excrétion urinaire du létermovir était négligeable (<2% de la dose).
• -Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence en termes de pharmacocinétique du letermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.
• +Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence en termes de pharmacocinétique du létermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.
• -Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez ceux pesant 67 kg. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population de phase 1, l'ASC estimée du létermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez ceux pesant 67 kg. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des receveurs de greffe rénale, l'ASC du létermovir est estimée être inférieure de 26% chez les sujets pesant plus de 80 kg par rapport aux sujets pesant 80 kg ou moins. Ces différences ne sont pas cliniquement significatives.
• -Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2% chez les sujets de type asiatique que chez ceux de type caucasien. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
• +Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du létermovir est plus élevée de 33,2% chez les sujets de type asiatique que chez ceux de type caucasien. Cette modification n'est pas cliniquement significative.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'ASC du letermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.
• -Des élévations cliniquement significatives de l'exposition au letermovir sont probables chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée à sévère.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'ASC du létermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au létermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.
• +Des élévations cliniquement significatives de l'exposition au létermovir sont probables chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée à sévère.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'ASC du letermovir a été respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir en cas d'une insuffisance rénale ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
• +Étude clinique dans une population présentant une insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'ASC du létermovir était respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au létermovir en cas d'une insuffisance rénale ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
• +Post-greffe rénale
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'ASC du létermovir était 1,1, 1,3 et 1,4 fois plus élevée chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (60 ml/min≤CrCl<90 ml/min), modérée (30 ml/min≤CrCl<60 ml/min) ou sévère (15 ml/min≤CrCl<30 ml/min) que chez les patients dont la CrCl était supérieure ou égale à 90 ml/min. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives.
• +
• -Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge.
• +Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du létermovir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
• -La pharmacocinétique du letermovir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +La pharmacocinétique du létermovir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (ASC) à ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité s'est caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes et une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (ASC) similaires à celles obtenues chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'ASC constatée chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.
• -Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du letermovir administré par voie i.v. ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du letermovir par voie i.v. formulé avec 1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.
• -Mutagénicité
• -Le letermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules CHO et dans un test in vivo de micronoyaux chez la souris.
• -Carcinogénicité
• -Aucune étude de carcinogénicité du letermovir n'a été réalisée.
• +Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (ASC) ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain à la dose recommandée chez l'homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (ASC) similaires à celles obtenues chez l'être humain à la DRH. Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'ASC constatée chez l'être humain à la DRH. La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.
• +Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du létermovir administré par voie IV ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du létermovir par voie IV formulé avec 1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.
• +Génotoxicité
• +Le létermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules CHO et dans un test in vivo de micronoyaux chez la souris.
• +Cancérogénicité
• +Une étude de cancérogénicité par voie orale de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques RasH2 (Tg.RasH2) n'a montré aucun signe de tumorigenèse pertinente pour l'être humain jusqu'aux doses les plus élevées testées, 150 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour respectivement chez les mâles et les femelles (des expositions qui correspondent à l'exposition humaine à des doses thérapeutiques ou qui la dépassent).
• -Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du letermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles aux doses maximales de 240 mg/kg/jour (environ 5 fois l'ASC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Chez les rats mâles, l'exposition systémique ≥3 fois l'ASC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD) a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir Toxicité à long terme).
• -Le letermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour à leur 6e et 17e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la RHD); chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fœtus légèrement œdémateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'ASC à la RHD).
• -Le letermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour à leur 6e et 20e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la RHD), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'ASC à la RHD).
• -Dans l'étude de développement pré- et post-natal sur des rates gestantes, le letermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'ASC à la RHD) et aucune toxicité développementale n'a été observée.
• +Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du létermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles à la dose maximale testée de 240 mg/kg/jour (environ 5 fois l'ASC chez l'être humain à la DRH). Chez les rats mâles, l'exposition systémique à ≥3 fois l'ASC chez l'être humain à la DRH a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir Toxicité à long terme).
• +Le létermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour entre leur 6e et 17e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la DRH); chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fœtus légèrement œdémateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'ASC à la DRH).
• +Le létermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour entre leur 6e et 20e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la DRH), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'ASC à la DRH).
• +Dans l'étude de développement pré- et post-natal sur des rates gestantes, le létermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'ASC à la DRH) et aucune toxicité sur le développement n'a été observée.
• -Les médicaments compatibles† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont préparés dans du chlorure de sodium à 0,9% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle.
• -Globuline antithymocyte, caspofungine, daptomycine, citrate de fentanyl, fluconazole, furosémide, insuline humaine, sulfate de magnésium, méthotrexate, micafungine.
• +Les médicaments compatibles† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont tous deux préparés dans du chlorure de sodium à 0,9% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle correspondante.
• +Globuline anti-thymocytes, caspofungine, daptomycine, citrate de fentanyl, fluconazole, furosémide, insuline humaine, sulfate de magnésium, méthotrexate, micafungine.
• -Les médicaments compatibles† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont préparés dans du glucose à 5% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle.
• +Les médicaments compatibles† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont tous deux préparés dans du glucose à 5% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle correspondante.
• -PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrènebutadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS).
• +PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrène-butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS).
• -Les flacons de Prevymis sont exclusivement à usage unique. Le médicament non utilisé doit être eliminé.
• +Les flacons de Prevymis sont exclusivement à usage unique. Le médicament non utilisé doit être éliminé.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver les comprimés pelliculés dans l'emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité. Les flacons de Prevymis solution à diluer pour perfusion sont à conserver dans leur emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver les comprimés pelliculés dans l'emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité. Les flacons de Prevymis solution à diluer pour perfusion sont à conserver dans leur emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• -·Prevymis doit être dilué avant administration par voie intraveineuse (i.v.).
• +·Prevymis doit être dilué avant administration par voie intraveineuse.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• -Lucerne
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne
• -Janvier 2023
• -composition-decl-rev-hmv4/RCN000024631-CH
• +Novembre 2023
• +CCDS-MK8228-MF-102022+112022/RCN000024654-CH+RCN000024655-CH