• -Entecavir-Mepha est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
• -·élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
• -·inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• -Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entecavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée et sur des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• +Entecavir-Mepha est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) présentant
• +·une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
• +- élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
• +- inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• +·maladie hépatique décompensée.
• +Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entécavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• +Maladie hépatique décompensée
• +Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la dose recommandée est de 1 mg une fois par jour.
• +
• -L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une cirrhose.
• +L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.
• -Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine
• + Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• -30-49 0,5 mg toutes les 48 h 0,5 mg 1× par jour ou 1 mg toutes les 48 h
• -10-29 0,5 mg toutes les 72 h 1 mg toutes les 72 h
• -<10 0,5 mg tous les 5-7 jours 1 mg tous les 5-7 jours
• -Hémodialyse ou DPAC* 0,5 mg tous les 5-7 jours 1 mg tous les 5-7 jours
• +30 - 49 0,5 mg toutes les 48 h 0,5 mg 1× par jour ou 1 mg toutes les 48 h
• +10 - 29 0,5 mg toutes les 72 h 1 mg toutes les 72 h
• +<10 0,5 mg tous les 5 - 7 jours 1 mg tous les 5 - 7 jours
• +Hémodialyse ou DPAC* 0,5 mg tous les 5 - 7 jours 1 mg tous les 5 - 7 jours
• +Patients ayant une maladie hépatique décompensée
• +Chez les patients avec une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée pourraient encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tel qu'un syndrome hépato-rénal.
• +Par conséquent, les parameters cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population.
• +
• -ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et >10 x LSN 2%
• -Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4-5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
• +Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4 - 5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
• -Entécavir Lamivudine
• + Entécavir Lamivudine
• -1 La référence est le minimum de la valeur à la baseline ou la dernière analyse à la fin du traitement
• +1La référence est le minimum de la valeur à la baseline ou la dernière analyse à la fin du traitement
• +Patients ayant une maladie hépatique décompensée
• +Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entécavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Déviations de valeurs de laboratoire: A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entécavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm³ chez 20%.
• +La tolérance et l'efficacité d'entécavir ont également été évaluées lors d'une étude clinique contrôlee et menée chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'une étude clinique menée chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.
• +
• -Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1,25× LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.
• +Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1,25x LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.
• +Patients atteints d'hépatite chronique B et ayant une maladie hépatique décompensée:
• +Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• +L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité (évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude). Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.
• + Semaine 24 Semaine 48
• +ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour
• +n 100 91 100 91
• +ADN-VHBa
• +Pourcentage des patients avec une charge virale indétectable (<300 copies/ml)b 49%* 16% 57%* 20%
• +Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude (log10 copies/ml)c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90
• +Score CPT stable ou amélioréb,d 66% 71% 61% 67%
• +Score MELD Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étudec,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
• +Perte de l'AgHBsb 1% 0 5% 0
• +Normalisation def:
• +·ALAT (≤1× LSN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78(63%)* 33/71 (46%)
• +·Albumin (≥1× LIN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +·Bilirubin (≤1× LSN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +·Temps de prothrombine (≤1× LSN)b 9/95 (9%) (6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• +
• +a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• +b NC = F (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effets indésirables, non-compliance/perdu de vue, qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (p.ex. ADN du VHB ≥300 copies/ml)
• +c NC = M (non-complété = manquant)
• +d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude
• +e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil
• +f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude
• +* p <0,05
• +LSN = Limite supérieure de la normale
• +LIN = Limite inférieure de la normale
• +Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décès était comparable dans les deux groupes de traitement:les taux cumulés de mortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23% (23/102) et de 33% (29/89) chez les patients traités par l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient respectivement de 12% (12/102) et de 20% (18/89) pour l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil.
• +Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l'initiation de l'étude, le pourcentage de patients présentant un taux d'ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entécavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entécavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.
• +
• -L'entécavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128-149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.
• +L'entécavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128 - 149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.
• -sans atteinte >80 (n = 6) léger >50-≤80 (n = 6) modéré 30-50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)
• +sans atteinte >80 (n = 6) léger >50 - ≤80 (n = 6) modéré 30 - 50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)
• -Numéro de la version interne: 1.2
• +Numéro de la version interne: 2.1