• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Darunavirum.
• -Hilfsstoffe:
• -Filmtabletten 400 mg und 600 mg: Gelborange S (E110), excipiens pro compresso obducto.
• -Filmtabletten 800 mg: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 400 mg, 600 mg und 800 mg Darunavir.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Darunavir Sandoz wird immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir (Darunavir Sandoz/Ritonavir) und zusätzlich anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten eingesetzt.
• -Vor Einleiten einer Therapie mit Darunavir Sandoz/Ritonavir ist zu beachten:
• -Darunavir Sandoz soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.
• -Die Anwendung von Darunavir Sandoz/Ritonavir soll nach Möglichkeit durch entsprechende genotypische oder phänotypische Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der verschiedenen Behandlungen gesteuert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Darunavir Sandoz muss immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden. Vor Einleitung der Therapie mit Darunavir Sandoz/Ritonavir ist daher die Fachinformation für Ritonavir heranzuziehen.
• -Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der mit der Behandlung der HIV-Infektion vertraut ist.
• -Nach Therapiebeginn mit Darunavir Sandoz sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass ohne Anweisung des Arztes die Dosis und die Formulierung nicht verändert und die Therapie nicht beendet werden soll.
• -Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Sandoz beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 100 mg Ritonavir und Essen.
• -Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung
• -Die empfohlenen Dosierungsschemata von Darunavir Sandoz sind wie folgt:
• -·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• -·Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Essen.
• -* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
• -Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Ritonavir (100 mg) wird als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Vergessene Dosis
• -Bei einmal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Darunavir Sandoz und/oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Sandoz und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.
• -Bei zweimal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Darunavir Sandoz und/oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Sandoz und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung von Darunavir Sandoz bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder im Endstadium eines Nierenleidens darf Darunavir Sandoz derzeit nicht angewendet werden, da keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Darunavir oder einem der sonstigen Bestandteile.
• -Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).
• -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).
• -Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter «Interaktionen»)
• -Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Sowohl Darunavir als auch Ritonavir sind Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Darunavir/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite):
• -Alfuzosin.
• -Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).
• -Prokinetika (Cisaprid).
• -Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).
• -Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon, Mexiletin, systemisches Lidocain).
• -Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).
• -Lovastatin, Simvastatin.
• -Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).
• -Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).
• -Ranolazin.
• -Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).
• -Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital).
• -Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil.
• -Darunavir Sandozsollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• -Da Darunavir Sandoz immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden muss, sollte die Fachinformation für Ritonavir im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir beachtet werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die laufende antiretrovirale Behandlung weder die HIV-Infektion heilt, noch dass es erwiesen ist, dass sie die Ãœbertragung des HIV verhütet. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher beizubehalten.
• -Ältere Patienten: Da zur Verwendung von Darunavir bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir Sandoz an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Darunavir Sandoz sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eine Erhöhung der Ritonavirdosis beeinflusste die Darunavirkonzentration nicht signifikant. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu ändern.
• -Darunavir Sandoz-Filmtabletten enthalten Gelborange S (E110, einen Azofarbstoff), der eine allergische Reaktion hervorrufen kann.
• -Schwerwiegende Hautreaktionen
• -Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Darunavir Sandoz unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• -Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• -Während des klinischen Entwicklungsprogrammes von Raltegravir trat Hautausschlag bei vorbehandelten Patienten, die Darunavir/Ritonavir und Raltegravir erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die mit Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder mit Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir behandelt wurden. Hautausschlag, der als Arzneimittel bedingt angesehen wurde, trat jedoch bei allen drei Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Hautausschläge waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und limitierten die Therapie nicht und führten nicht zu Therapieabbrüchen.
• -Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Darunavir Sandoz sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit einer bekannten Sulfonamidallergie eingesetzt werden. In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir war die Häufigkeit und der Schweregrad eines Hautausschlags bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Sulfonamidallergie vergleichbar.
• -Patienten mit Begleiterkrankungen
• -Leberfunktionsstörung
• -Zur Anwendung von Darunavir Sandozbei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Hepatotoxizität
• -Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0.5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten.
• -Patienten mit vorbestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer und potentiell tödlicher Wirkungen auf die Leber.
• -Vor dem Beginn einer Therapie mit Darunavir Sandozsollen angemessene Labortests durchgeführt werden und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Zirrhose oder mit erhöhten Transaminasewerten vor Therapiebeginn sollte eine engmaschige Ãœberwachung auf erhöhte AST/ALT-Werte in Erwägung gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir Sandoz -Behandlung.
• -Bei Hinweisen auf eine neue oder sich verschlimmernde Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie, Ãœbelkeit, Ikterus, dunkelgefärbter Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) bei Patienten, die Darunavir Sandozeinnehmen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» Nierenfunktionsstörungen).
• -Hämophile Patienten
• -Von Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren (PI) behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen vor, darunter auch spontane Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose). Manchen Patienten wurde eine Zusatzdosis Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der Fälle wurde die Behandlung mit den PI fortgesetzt oder nach dem Absetzen erneut eingeleitet. Ein Kausalzusammenhang wird vermutet, wenn auch der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit verstärkter Blutungen aufmerksam gemacht werden.
• -In vergleichenden Studien zeigte Darunavir/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.
• -Hyperglykämie
• -Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich PI erhielten, wurde von neu aufgetretenem Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei manchen Patienten handelte es sich um eine schwere Hyperglykämie, die in einigen Fällen auch mit Ketoazidose verbunden war. Viele Patienten hatten andere Krankheiten, die die Untersuchungsergebnisse verzerrten und deren Behandlung zum Teil Wirkstoffe erforderten, die mit der Entstehung des Diabetes mellitus oder der Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
• -Osteonekrose
• -Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.
• -Fettumverteilungs- und Stoffwechselstörungen
• -Die antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-infizierten Patienten wird mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die langfristigen Folgen dieser Vorgänge sind bisher noch nicht bekannt. Die Kenntnis des Mechanismus ist unvollständig. Es wird vermutet, dass zwischen viszeraler Lipomatose und PI sowie Lipoatrophie und NRTI ein Zusammenhang besteht. Ein höheres Risiko für eine Lipodystrophie wird mit individuellen Faktoren in Verbindung gebracht, beispielsweise höheres Alter sowie wirkstoffabhängige Faktoren, wie eine längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit verbundene Stoffwechselstörungen. Klinische Untersuchungen sollten die Beurteilung körperlicher Zeichen einer Fettumverteilung einschliessen. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und des Nüchtern-Blutzuckers ist in Erwägung zu ziehen. Lipidstoffwechselstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Immunrekonstitutionssyndrom
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zur Zeit der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten und zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlimmerung der Symptome führen. Solche Reaktionen wurden meistens in den ersten Wochen oder Monaten nach der Einleitung einer antiretroviralen Therapie beobachtet. Relevante Beispiele dafür sind Cytomegalovirus Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und gegebenenfalls sollte eine Behandlung eingeleitet werden.
• -Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
• -Darunavir und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Darunavir wird durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir gesenkt würde. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir führen (siehe «Interaktionen»).
• -Interaktionen
• -Bei Verabreichung in Kombination mit Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.
• -Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)
• -Arzneimittel Kommentar zum Interaktionspotential
• -Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten
• -Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie
• -Herzmittel
• -Ranolazin KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse
• -Antiarrhythmika
• -Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Mexiletin, Lidocain(systemisch), Propafenon KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika-Plasmakonzentration.
• -Antiepileptika
• -Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT: Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Topiramat sind Induktoren der CYP450-Enzyme. Darunavir/Ritonavir sollte nicht in Kombination mit diesen Arzneimitteln verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• -Gichtmittel
• -Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten.
• -Antihistaminika
• -Astemizol, Terfenadin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• -Mittel zu Behandlung der Tuberkulose
• -Rifampicin KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des CYP450-Metabolismus. Darunavir/Ritonavir sollte nicht in Kombination mit Rifampicin verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• -Antipsychotika
• -Pimozid, Sertindol KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• -Mutterkornalkaloide
• -Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe.
• -Prokinetika
• -Cisaprid KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.
• -Pflanzliche Arzneimittel
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer
• -Lovastatin, Simvastatin KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende Reaktionen wie Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse. Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin siehe unten.
• -PDE-5-Hemmer
• -Vardenafil KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus.
• -Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse. Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.
• -Sedativa/Hypnotika
• -Orales Midazolam, Triazolam KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung oder respiratorische Depression.
• -
• -Bekannte und andere potentiell signifikante Arzneimittelinteraktionen
• -Antiretrovirale Arzneimittel
• -Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren
• -Dolutegravir
• -Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Darunavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.
• -Elvitegravir
• -Falls Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.
• -Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir oder mit Elvitegravir/Cobicistat wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Darunavir/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.
• -Raltegravir
• -Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.
• -Nukleosidische/nukleotidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (N(t)RTI)
• -Didanosin
• -Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
• -Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Darunavir/Ritonavir (die zusammen mit Nahrung gegeben werden) verabreicht werden.
• -Tenofovirdisoproxilfumarat
• -Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir/Ritonavir und Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
• -Andere NRTI
• -Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese Wirkstoffverbindungen und Darunavir/Ritonavir keine Wechselwirkungen zu erwarten.
• -Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)
• -Delavirdin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und Delavirdin kann die Konzentration von Darunavir und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von Darunavir/Ritonavir und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Delavirdin wird nicht empfohlen.
• -Etravirin
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.
• +Composition
• +Principe actif: Darunavirum.
• +Excipients:
• +Comprimés pelliculés de 400 mg et 600 mg: jaune orange S (E110), excipiens pro compresso obducto.
• +Comprimés pelliculés de 800 mg: excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 400 mg, 600 mg, 800 mg darunavir.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Darunavir Sandoz est toujours administré avec du ritonavir à faible dose (Darunavir Sandoz/ritonavir) et en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH.
• +Avant l'initiation d'un traitement par Darunavir Sandoz/ritonavir, il faut impérativement tenir compte des points suivants:
• +Darunavir Sandoz doit exclusivement être prescrit ou son utilisation recommandée par des médecins expérimentés dans la thérapie des patients infectés par le VIH.
• +L'utilisation de Darunavir Sandoz/ritonavir doit, si possible, être guidée par des tests génotypiques ou phénotypiques adéquats et/ou par les antécédents des différents traitements.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Darunavir Sandoz doit toujours être administré avec le ritonavir à faible dose en tant que «booster» pharmacologique, et en association avec d'autres substances antirétrovirales. Par conséquent, avant l'initiation d'un traitement par Darunavir Sandoz/ritonavir les informations professionnelles du ritonavir doivent être consultées. La thérapie devrait être initiée par un médecin expérimenté dans le traitement des patients infectés par le VIH.
• +Après le début du traitement à Darunavir Sandoz, il faut expliquer au patient que la dose et la formulation ne doivent pas être modifiées et que le traitement ne doit pas être arrêté si le médecin ne l'a pas ordonné.
• +Patients non préalablement traités par un antirétroviral
• +La posologie recommandée de Darunavir Sandoz est de 800 mg 1× par jour, administré conjointement avec 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas.
• +Patients préalablement traités par un antirétroviral
• +Les posologies recommandées de Darunavir Sandoz sont les suivantes:
• +·Chez les patients préalablement traités par un antirétroviral sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (DRV-RAM)* et présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <100'000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥100× 106 cellules/l, une posologie de 800 mg 1× par jour associée à 100 mg de ritonavir 1× par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être appliquée.
• +·Chez tous les autres patients préalablement traités par un antirétroviral ou chez lesquels un génotypage du HIV-1 n'est pas possible, la posologie recommandée est de 600 mg 2× par jour associée à 100 mg de ritonavir 2× par jour, à prendre au cours d'un repas.
• +* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
• +L'exposition au darunavir n'est pas modifiée en fonction des aliments. Le ritonavir (100 mg) est utilisé en tant que potentialisateurs («booster») pharmacocinétiques du darunavir (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Oubli d'une dose
• +En cas d'une prise par jour: si une dose de Darunavir Sandoz et/ou ritonavir a été oubliée et que cet oubli est remarqué dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, les patients devront prendre la dose oubliée de Darunavir Sandoz et de ritonavir avec un aliment aussi rapidement que possible. Si l'oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient devra reprendre son schéma de traitement habituel.
• +En cas de deux prises par jour: si une dose de Darunavir Sandoz et/ou de ritonavir a été oubliée et que cet oubli est remarqué dans les 6 heures suivant l'heure de la prise habituelle, les patients devront prendre la dose oubliée de Darunavir Sandoz et de ritonavir avec un aliment aussi rapidement que possible. Si l'oubli est constaté plus de 6 heures après l'heure de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient devra reprendre son schéma de traitement habituel.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Darunavir Sandoz chez les patients insuffisants hépatiques graves. Darunavir Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (CrCl >30 ml/min), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Toutefois, Darunavir Sandoz ne doit actuellement pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) ou de néphropathie au stade terminal, étant donné que l'on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique et la sécurité d'utilisation chez ces patients (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients.
• +Patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min).
• +Patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
• +Administration concomitante avec les médicaments suivants (détails voir «Interactions»)
• +Médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4: le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La co-administration de darunavir/ritonavir et de substances actives, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, est contre-indiquée (intervalle thérapeutique étroit):
• +Alfuzosine.
• +Antihistaminiques (astémizole, terfénadine).
• +Prokinétiques (cisapride).
• +Colchicine (chez les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques).
• +Antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, propafénone, mexilétine, lidocaïne systémique).
• +Dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine).
• +Lovastatine, simvastatine.
• +Hypnotiques et sédatifs (midazolam, triazolam administrés par voie orale).
• +Antipsychotiques (pimozide, sertindole).
• +Ranolazine.
• +Sildénafil (dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire).
• +Antiépileptiques (primidone, topiramate, phénytoïne, phénobarbital).
• +Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) (vardénafil).
• +Darunavir Sandoz ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la rifampicine ou du millepertuis (Hypericum perforatum), car l'administration concomitante peut diminuer significativement la concentration plasmatique du darunavir. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
• +Comme Darunavir Sandoz doit toujours être administré avec le ritonavir à faible dose, l'information destinée aux professionnels du ritonavir – et plus particulièrement, les contre-indications du ritonavir – devrait être consultée.
• +Mises en garde et précautions
• +Les patients doivent être informés du fait que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'ont pas apporté la preuve de leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes. Des précautions adaptées doivent continuer à être employées.
• +Patients âgés: Etant donné que les informations disponibles concernant l'utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont actuellement limitées, la prudence s'impose lors de l'utilisation de Darunavir Sandoz chez les patients âgés; en effet, chez ces patients, les altérations de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir «Pharmacocinétique»).
• +La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir sans co-médication était de 37% environ, et elle a augmenté en cas d'administration simultanée de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour à environ 82%. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir correspondait à une multiplication d'environ 14 fois l'exposition systémique au darunavir, quand on administrait une dose unique de 600 mg de darunavir par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. On doit donc utiliser Darunavir Sandoz uniquement en association avec le ritonavir à faible dose comme potentialisateur pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Une augmentation de la dose de ritonavir n'a pas eu d'impact significatif sur la concentration de darunavir. Une modification de la dose de ritonavir n'est pas recommandée.
• +Les comprimés pelliculés de Darunavir Sandoz contiennent le colorant jaune orange S (E110, un colorant azoïque), qui est susceptible de provoquer des réactions allergiques.
• +Réactions cutanées sévères
• +Des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'une augmentation des transaminases, ont été rapportées au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063) chez 0,4% des patients. Les cas de syndrome de Stevens-Johnson étaient plus rares (<0,1%). De très rares cas de nécrolyse épidermique toxique exanthème médicamenteux accompagné d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés au cours de la phase post-marketing (<0,01%). Il convient d'arrêter immédiatement le traitement par Darunavir Sandoz au cas où des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères apparaîtraient. Ceux-ci peuvent inclure une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, de malaise général, d'épuisement, de douleurs musculaires ou articulaires, de phlyctènes, de lésions buccales, de conjonctivite, d'hépatite et/ou d'éosinophilie, mais ne se limitent toutefois pas à cette liste.
• +Des éruptions cutanées (de tous degrés de gravité, sans tenir compte de la causalité) sont survenues chez 10,3% des patients traités par darunavir/ritonavir (voir «Effets indésirables»). Les cas d'éruption rapportés étaient le plus souvent d'intensité légère à modérée, et elles se manifestaient surtout pendant les quatre premières semaines de traitement pour disparaître pendant la poursuite de celui-ci. Le taux d'interruption du traitement pour cause d'éruptions cutanées était de 0,5% chez les patients prenant du darunavir/ritonavir.
• +Dans le cadre du programme de développement clinique du raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées chez les patients qui avaient auparavant été traités par darunavir/ritonavir + raltégravir que chez ceux qui avaient auparavant été traités par darunavir/ritonavir sans raltégravir ou par le raltégravir sans darunavir/ritonavir. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées aux médicaments sont toutefois apparues à des taux similaires dans les trois groupes. Ces éruptions cutanées étaient de sévérité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement ou entraîné son arrêt.
• +Le darunavir contient un groupe sulfamide. Darunavir Sandoz doit donc être utilisé avec précaution chez les patients ayant une allergie connue aux sulfamides. Dans les études cliniques sur darunavir/ritonavir, la fréquence et le degré de gravité d'une éruption cutanée chez les patients ayant ou non une allergie pré-existante aux sulfamides étaient comparables.
• +Patients présentant des pathologies concomitantes
• +Insuffisance hépatique
• +On ne dispose pas de données d'étude sur l'utilisation de Darunavir Sandoz chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave; Darunavir Sandoz est par conséquent contre-indiqué chez ces patients. Sur la base de données montrant que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de patients atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée étaient comparables à ceux des sujets en bonne santé, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients insuffisants hépatiques légers ou modérés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Hépatotoxicité
• +Des cas d'hépatite induite par des médicaments (par ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) ont été rapportés sous darunavir/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique du darunavir/ritonavir (n= 3'063), des hépatites ont été signalées chez 0,5% des patients ayant reçu un traitement combiné par darunavir/ritonavir.
• +Les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite B ou C évolutive chronique, ont pendant la prise d'une association d'antirétroviraux un risque accru de troubles de la fonction hépatique, incluant des événements indésirables hépatiques potentiellement mortels.
• +Avant l'instauration d'un traitement par Darunavir Sandoz, des examens de laboratoire appropriés doivent être effectués et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance étroite des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être envisagée, particulièrement au cours des premiers mois du traitement par Darunavir Sandoz, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases préexistante avant le traitement.
• +L'interruption, voire l'arrêt du traitement, doit être envisagé chez les patients recevant Darunavir Sandoz en cas de signes de dysfonction hépatique ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité du foie à la pression ou hépatomégalie).
• +Insuffisance rénale
• +L'analyse pharmacocinétique des populations particulières a indiqué que les paramètres pharmacocinétiques du darunavir ne sont pas affectés de manière significative chez les sujets atteints par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl entre 30 et 60 ml/min, n= 20). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques pour les patients infectés par le VIH-1, atteints d'insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal (voir «Contre-indications en cas d'insuffisance rénale grave»). Comme le darunavir et le ritonavir se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, il est donc peu probable qu'ils soient éliminés en proportion importante par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Par conséquent, aucune précaution particulière n'est nécessaire chez ces patients (voir rubrique «Pharmacocinétique», Altération de la fonction rénale).
• +Patients hémophiles
• +Des cas d'augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémorragies articulaires (hémarthroses) ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase (IP). Certains patients ont nécessité l'administration supplémentaire de Facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par les IP a été poursuivi ou réintroduit s'il avait été interrompu. Une relation de cause à effet est évoquée, même si le mécanisme d'action n'est pas élucidé. Il faut informer les patients hémophiles de l'éventualité d'une augmentation des saignements.
• +Dans les études comparatives, darunavir/ritonavir a montré une incidence plus élevée de certaines anomalies des paramètres de la coagulation que les inhibiteurs de la protéase dans les groupes témoins (voir «Effets indésirables»). La plus grande prudence est de mise.
• +Hyperglycémie
• +Des cas de diabète, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète préexistant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral, incluant également des IP. Dans certains de ces cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois également associée à une acidocétose diabétique. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies associées, qui biaisaient les résultats d'analyse, et dont certaines pouvaient nécessiter un traitement avec des principes actifs susceptibles d'induire l'apparition d'un diabète ou d'une hyperglycémie.
• +Ostéonécrose
• +Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant le traitement par des corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après une exposition prolongée à une association d'antirétroviraux (CART). Il faut conseiller aux patients de demander un avis médical en cas de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.
• +Redistribution des graisses et troubles du métabolisme
• +Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues et le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part a été formulée. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome de restauration immunitaire
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées traditionnellement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Des maladies auto-immunes telles qu'une maladie de Basedow ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome de restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition est plus variable et celles-ci peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Interactions avec d'autres médicaments
• +Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 et des inhibiteurs de la P-gp. L'administration concomitante de darunavir associé au ritonavir, avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 ou transportés par la P-gp, est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Le darunavir est métabolisé par le CYP3A4. On pourrait attendre des médicaments qui induisent une activité sur le CYP3A qu'ils augmentent la clairance du darunavir, ce qui ferait baisser la concentration plasmatique de ce produit. L'administration concomitante du darunavir avec d'autres médicaments inhibant le CYP3A4 peut faire baisser la clairance du darunavir et entraîner une concentration accrue de darunavir (voir «Interactions»).
• +Interactions
• +Administré en association avec le ritonavir, le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou transportés par la P-gp est susceptible de provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.
• +Tableau 1: Médicaments qui ne doivent pas être co-administrés avec darunavir/ritonavir (voir aussi «Contre-indications»)
• +Médicaments Commentaire concernant le potentiel d'interaction
• +Antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques
• +Alfuzosine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un risque d'hypotension
• +Médicaments pour le cÅ“ur
• +Ranolazine CONTRE-INDIQUÉE en raison d'un potentiel accru d'effets indésirables associés à la ranolazine.
• +Antiarythmiques
• +Amiodarone, bépridil, quinidine, disopyramide, dronédarone, flécaïnide, mexilétine, lidocaïne (systémique), propafénone CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque suite à une augmentation de la concentration plasmatique de l'antiarythmique.
• +Antiépileptiques
• +Phénobarbital, phénytoïne, primidone et topiramate CONTRE-INDIQUÉ: le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et le topiramate sont des inducteurs de l'enzyme CYP450. darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec ces médicaments, étant donné que l'administration concomitante peut abaisser significativement la concentration plasmatique de darunavir. Ceci pourrait causer une perte de l'effet thérapeutique de darunavir.
• +Antigoutteux
• +Colchicine CONTRE-INDIQUÉE chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, car la toxicité de la colchicine peut être augmentée. Pour les recommandations posologiques chez les patients dont la fonction rénale et hépatique est normale, voir ci-dessous.
• +Antihistaminiques
• +Astémizole, terfénadine CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Antituberculeux
• +Rifampicine CONTRE-INDIQUÉ: La rifampicine est un puissant inducteur du métabolisme du CYP450. On ne doit pas utiliser darunavir/ritonavir en association avec la rifampicine, étant donné que leur co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait causer une perte d'effet thérapeutique de darunavir.
• +Antipsychotiques
• +Pimozide, sertindole CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Alcaloïdes de l'ergot de seigle
• +Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une ergotoxicité aiguë, qui se manifeste par un spasme vasculaire périphérique et une ischémie des extrémités ou d'autres tissus.
• +Prokinétiques
• +Cisapride CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. troubles du rythme cardiaque.
• +Préparations phytothérapeutiques
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) CONTRE-INDIQUÉ, étant donné que la co-administration peut entraîner des baisses significatives des concentrations plasmatiques de darunavir, ce qui pourrait provoquer une perte d'effet thérapeutique de darunavir.
• +Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
• +Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉ en raison des possibles effets graves, comme par ex. le risque d'une myopathie y compris d'une rhabdomyolyse. Recommandations posologiques pour l'atorvastatine, la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, voir ci-dessous.
• +Inhibiteurs de PDE5
• +Vardénafil CONTRE-INDIQUÉ en raison de l'éventualité d'hypotension, syncopes et priapisme.
• +Sildénafil CONTRE-INDIQUÉ pour le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire en raison du risque accru d'événements indésirables associés au sildénafil. Pour les recommandations posologiques pour le tadalafil, voir ci-dessous.
• +Sédatifs/Hypnotiques
• +Midazolam, triazolam administrés par voie orale CONTRE-INDIQUÉ en raison de possibles effets graves et/ou pouvant menacer le pronostic vital, comme par ex. une sédation prolongée ou augmentée ou une dépression respiratoire.
• +
• +Interactions médicamenteuses connues et autres interactions médicamenteuses potentiellement significatives
• +Médicaments antirétroviraux
• +Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteurs de transfert de brins)
• +Dolutégravir
• +Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Lors de comparaisons croisées avec des données pharmacocinétiques historiques, le dolutégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du darunavir. Darunavir/ritonavir peut être co-administré avec le dolutégravir sans ajustement posologique.
• +Elvitégravir
• +Si darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) est prescrit en association avec l'elvitégravir, la dose d'elvitégravir doit être de 150 mg une fois par jour.
• +La pharmacocinétique et les recommandations posologiques n'ont pas été établies pour d'autres posologies de darunavir ou avec elvitégravir/cobicistat. Par conséquent, l'association de darunavir/ritonavir à des doses autres que 600/100 mg deux fois par jour avec l'elvitégravir n'est pas recommandée.
• +Raltégravir
• +Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut provoquer une diminution modérée des concentrations plasmatiques du darunavir. À ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif. L'administration concomitante de darunavir et d'une faible dose de ritonavir et de raltégravir est possible sans ajustement posologique.
• +Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
• +Didanosine
• +Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) n'a pas influencé de façon significative l'exposition à la didanosine. L'association de darunavir avec le ritonavir à faible dose et la didanosine peut se faire sans ajustement de dose.
• +Il est recommandé d'administrer la didanosine à jeun. Celle-ci devrait être administrée 2 heures avant ou 2 heures après darunavir/ritonavir (qui doivent être pris avec des aliments).
• +Fumarate de ténofovir disoproxil
• +Le résultat d'une étude d'interaction avec le ténofovir (300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour) a montré une augmentation de 22% de l'exposition systémique au ténofovir lors de la prise concomitante avec darunavir/ritonavir (300/100 mg deux fois par jour). Cette observation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune modification de l'excrétion urinaire du ténofovir ou du darunavir n'a été observée lors du traitement combiné. Le ténofovir n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au darunavir. On peut utiliser darunavir/ritonavir et le fumarate de ténofovir disoproxil en association, sans ajuster les posologies.
• +Autres INTI
• +En raison des autres voies d'élimination utilisées par les autres INTI (zidovudine, zalcitabine, emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir), qui sont principalement excrétés par la voie rénale, on ne s'attend à aucune interaction entre ces médicaments et darunavir/ritonavir.
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
• +Delavirdine
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de delavirdine peut augmenter la concentration de darunavir et de delavirdine (inhibition du CYP3A). Les posologies adéquates de Darunavir/ritonavir et de delavirdine n'ont pas été déterminées. L'association de darunavir/ritonavir et de delavirdine n'est pas recommandée.
• +Etravirine
• +Dans une étude d'interactions avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et l'étravirine, on a vu une diminution de l'exposition à l'étravirine de 37% en présence de darunavir/ritonavir et aucun changement important de l'exposition au darunavir. Donc darunavir/ritonavir peut être administré avec l'étravirine 200 mg 2× par jour sans ajustement de dose.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von Darunavir um 13% und die Cmin um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die Cmin um 17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Darunavir /Ritonavir und Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Nevirapin
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu (verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung.
• -Rilpivirin
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• -HIV-Proteasehemmer (PI)
• +En cas de co-administration de darunavir/ritonavir et d'éfavirenz, on a observé une baisse de l'exposition (aire sous la courbe, AUC) au darunavir de 13% et de la Cmin de 31%. L'exposition (AUC) à l'éfavirenz a augmenté de 21% et la Cmin de 17%. La signification clinique est inconnue. L'association de darunavir/ritonavir et d'éfavirenz devrait donc être utilisée avec prudence.
• +Névirapine
• +Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la névirapine (200 mg deux fois par jour) ont montré que l'exposition au darunavir n'était pas modifiée lors d'une co-administration de névirapine. L'exposition à la névirapine a augmenté de 27% (par rapport aux contrôles historiques) en cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire.
• +Rilpivirine
• +Dans une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) et la rilpivirine (150 mg, 1× par jour), aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au darunavir n'a été observé. L'exposition à la rilpivirine a augmenté de 130% (2,3 fois) lorsqu'elle a été administrée en association avec darunavir/ritonavir. La différence n'étant pas considérée comme cliniquement significative, darunavir/ritonavir et la rilpivirine peuvent être associés sans ajustement posologique.
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
• -Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Lopinavir/Ritonavir
• -Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133,3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
• +L'effet global de potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir correspondait à une multiplication d'environ 14 fois l'exposition systémique au darunavir, lorsqu'on administrait une dose unique de 600 mg de darunavir par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. On doit donc utiliser darunavir uniquement en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le ritonavir à faible dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Lopinavir/ritonavir
• +Les résultats d'études d'interaction sur darunavir (avec ou sans ritonavir) et lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2× par jour [avec ou sans 100 mg de ritonavir 2× par jour] et 400/100 mg de lopinavir/ritonavir 2× par jour ou 533/133,3 mg de cette association 2× par jour) montraient une diminution de 40% de l'exposition au darunavir (AUC). Les posologies adéquates de l'association n'ont pas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé d'administrer simultanément darunavir/ritonavir et lopinavir/ritonavir.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart von Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Darunavir zu kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem niedrig dosiertem Ritonavir.
• +Dans une étude d'interaction entre darunavir (400 mg deux fois par jour), le saquinavir (1000 mg deux fois par jour) et le ritonavir (100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir a diminué de 26% en présence de saquinavir/ritonavir; l'exposition au saquinavir n'a pas été modifiée par la présence de darunavir/ritonavir. Il n'est pas recommandé d'administrer simultanément le saquinavir et darunavir, que ce soit avec ou sans faible dose de ritonavir.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Darunavir/Ritonavir und Atazanavir können zusammen verabreicht werden.
• +Une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'atazanavir (300 mg par jour) a montré que l'exposition systémique au darunavir et à l'atazanavir n'était pas significativement modifiée lors d'un traitement combiné. Darunavir/ritonavir et atazanavir peuvent être co-administrés.
• -In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir. In Kombination mit Darunavir/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.
• -Andere HIV-Proteasehemmer
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und anderen PI als Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir, Atazanavir und Indinavir wurde nicht in Studien untersucht. Eine solche gemeinsame Verabreichung wird daher nicht empfohlen.
• -CCR5 Antagonisten
• +Dans une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'indinavir (800 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir a augmenté de 24% en présence d'indinavir/ritonavir. L'exposition à l'indinavir a augmenté de 23% en présence de darunavir/ritonavir. Lors de l'association avec darunavir/ritonavir, il peut être justifié d'ajuster la dose d'indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour en cas d'intolérance.
• +Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)
• +La co-administration de darunavir/ritonavir et d'autres IP, tels que lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir et indinavir n'a pas été étudiée. Par conséquent, cette co-administration n'est pas recommandée.
• +Antagonistes du CCR5
• -Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir/Ritonavir sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.
• -Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2× täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir.
• -Andere Arzneimittel
• -Antazida/Säuresekretionshemmer
• -Antazida
• -z.B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat
• -Eine Interaktion zwischen Antazida und Darunavir/Ritonavir ist nicht zu erwarten. Darunavir/Ritonavir und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
• -H2-Rezeptorantagonisten
• -z.B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.
• -Protonenpumpenblocker
• -z.B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.
• -Herzglykoside
• -Digoxin
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• -Antibiotika
• -Clarithromycin
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75% gesenkt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierungsempfehlung wurden nicht geprüft. Eine klinische Ãœberwachung wird empfohlen.
• -Antikoagulantien
• -Apixaban, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein). Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Ãœberwachung wird empfohlen. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht angewendet werden und wird nicht empfohlen bei schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Rivaroxaban wird nicht empfohlen.
• -Warfarin
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir/Ritonavir den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.
• -Antiepileptika
• -Carbamazepin
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12 h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12 h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Darunavir/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.
• -Antidepressiva
• -Paroxetin und Sertralin
• -In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.
• -Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Trazodon
• -Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Unerwünschte Wirkungen wie Ãœbelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit CYP3A Inhibitoren wie Darunavir/Ritonavir hat mit Vorsicht zu erfolgen und eine Verringerung der Dosis von Trazodon ist zu erwägen.
• -Antimykotika
• -Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
• -Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir erhöht sein. Dies wurde von einer Interaktionsstudie bestätigt, bei der die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht wurde. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Posaconazol wird klinische Ãœberwachung empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• -Gichtmittel
• -Colchicin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir/Ritonavir kontraindiziert.
• -Antimalariamittel
• -Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• -Mittel zur Behandlung von Tuberkulose
• -Rifapentin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Rifapentin wird nicht empfohlen.
• -Rifabutin
• -Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
• -Antineoplastische Mittel
• -Dasatinib, Everolimus, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin
• -Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir/Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
• -Antipsychotika/Neuroleptika
• -Risperidon, Thioridazin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir/Ritonavir kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir notwendig werden.
• -Quetiapin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir/Ritonavir kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation.
• -Betablocker
• -Carvedilol, Metoprolol, Timolol
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Betablockern kann die Konzentration der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Ãœberwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
• -Kalziumkanalblocker
• -Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil
• -Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten und eine klinische Ãœberwachung wird empfohlen.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Ethinylestradiol und Norethisteron
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Daher werden alternative Methoden der nicht hormonellen Kontrazeption empfohlen.
• -Kortikosteroide
• -Budesonid, Fluticason, Prednison
• -Die gleichzeitige Verwendung von systemischen oder inhaliertem/nasalem Budenosid, Fluticason oder Prednison und Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von dieser Kortikosteroide erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische Ãœberwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Prednison empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.
• -Systemisches Dexamethason
• -Systemisches Dexamethason induziert CYP3A4 und kann daher die Darunavir-Exposition senken. Dies kann zu einem Verlust an Therapiewirkung führen. Bei der Verwendung dieser Kombination ist daher Vorsicht geboten.
• -Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
• +Lors de l'emploi en association avec darunavir/ritonavir, la dose de maraviroc devrait se monter à 150 mg 2× par jour.
• +Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg 2× par jour) et le maraviroc (150 mg 2× par jour) a montré une hausse de l'exposition au maraviroc de 305% lors d'une administration simultanée de darunavir/ritonavir.
• +Autres médicaments
• +Antiacides/Inhibiteurs de la sécrétion acide
• +Antiacides
• +P.ex. hydroxyde d'aluminium/de magnésium, carbonate de calcium
• +Aucune interaction entre des antiacides et darunavir/ritonavir n'est attendue. darunavir/ritonavir et les antiacides peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
• +Antagonistes des récepteurs H2
• +P.ex. cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine
• +L'administration concomitante de ranitidine (150 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au darunavir. darunavir/ritonavir peut être co-administré avec des antagonistes des récepteurs H2 sans ajustement posologique.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +P.ex. ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole
• +L'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au darunavir. Darunavir/ritonavir peut être co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons sans ajustement posologique.
• +Glucosides cardiaques
• +Digoxine
• +Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg) a montré une augmentation de 77% de l'AUCinfini de la digoxine (le rapport des Least Square Means [LSM] était de 1,77 avec un CI à 90% de 0,90 à 3,50). En cas de prise concomitante de darunavir/ritonavir, il est conseillé de prescrire d'abord la dose la plus basse de digoxine, puis de l'augmenter progressivement pour obtenir l'effet clinique désiré. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée pour soutenir l'ajustement de la dose.
• +Antibiotiques:
• +Clarithromycine
• +Une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré une augmentation de 57% de l'exposition à la clarithromycine, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été influencée. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, il est inutile d'ajuster la posologie du darunavir ou de la clarithromycine. Chez les patients présentant une atteinte rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30–60 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 50%.
• +Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, il faudrait réduire la dose de clarithromycine de 75%. L'innocuité et l'efficacité de cette posologie recommandée n'ont pas été étudiées. Une surveillance clinique des patients est recommandée.
• +Anticoagulants
• +Apixaban, dabigatran étexilate, rivaroxaban
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de ces anticoagulants (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P). La dose d'apixaban recommandée en association avec darunavir/ritonavir est de 2,5 mg deux fois par jour. Mais ceci uniquement si l'association est absolument nécessaire. Une surveillance clinique est recommandée. L'association de darunavir/ritonavir et de dabigatran étexilate doit être utilisée avec prudence et n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère. L'association de darunavir/ritonavir et de rivaroxaban n'est pas recommandée.
• +Warfarine
• +L'administration de warfarine concomitamment avec darunavir/ritonavir peut influer sur les concentrations de warfarine. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation («International Normalized Ratio», INR, rapport international normalisé), lorsque la warfarine est administrée en association avec darunavir/ritonavir.
• +Antiépileptiques
• +Carbamazépine
• +Une étude d'interaction sur darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et carbamazépine (200 mg 2× par jour) a montré que l'exposition au darunavir administré en association avec le ritonavir n'était pas changée par la carbamazépine. L'exposition au ritonavir (AUC12 h) était diminuée de 49%. Pour la carbamazépine, l'AUC12 h était augmentée de 45%. Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour darunavir/ritonavir. S'il y a nécessité d'associer darunavir/ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine devraient être surveillées et la dose augmentée jusqu'à obtention de l'efficacité adéquate. En se basant sur les connaissances actuelles, une réduction de 25 à 50% de la dose de carbamazépine peut être nécessaire en présence de darunavir/ritonavir.
• +Antidépresseurs
• +Paroxétine et sertraline
• +Dans une étude d'interaction entre la paroxétine (20 mg par jour) ou la sertraline (50 mg par jour) et darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour), l'exposition au darunavir n'a pas été influencée par la présence de sertraline ou de paroxétine. En présence de darunavir/ritonavir, l'exposition à la sertraline a été diminuée de 49% et l'exposition à la paroxétine de 39%. Si la sertraline ou la paroxétine est coadministrée avec darunavir/ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de l'ISRS avec attention, en fonction de l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. Par ailleurs, on doit surveiller l'effet antidépresseur chez les patients qui reçoivent une dose stable de sertraline ou de paroxétine, et qui commencent un traitement par darunavir/ritonavir.
• +Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, trazodone
• +L'administration concomitante de ces antidépresseurs et de darunavir/ritonavir est susceptible d'accroître la concentration plasmatique de l'antidépresseur (inhibition du CYP2D6 et du CYP3A). Des effets indésirables, tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes ont été observés après l'administration concomitante de trazodone et ritonavir. L'administration concomitante de trazodone avec des inhibiteurs de CYP3A, tels que darunavir/ritonavir nécessite la plus grande prudence, et il convient d'envisager de réduire la dose de trazodone.
• +Antifongiques
• +Itraconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole
• +L'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et certains sont aussi des substrats du CYP3A4. L'administration systémique concomitante de ces antifongiques avec darunavir/ritonavir peut entraîner une élévation des taux plasmatiques du darunavir. Les concentrations plasmatiques de certains de ces antifongiques peuvent être augmentées en présence de darunavir/ritonavir. Ceci a été confirmé par une étude d'interaction dans laquelle l'administration concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et de darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a augmenté de 212% l'exposition au kétoconazole et de 42% l'exposition au darunavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 200 mg de kétoconazole ou d'itraconazole par jour. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir/ritonavir et de posaconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de darunavir/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir (100 mg 2× par jour) a entraîné la baisse de l'AUC du voriconazole de 39% en moyenne. Le voriconazole ne devrait pas être administré aux patients recevant l'association darunavir/ritonavir, sans une évaluation correcte du rapport bénéfice/risque.
• +Médicaments antigoutteux
• +Colchicine
• +L'utilisation concomitante de colchicine et de darunavir/ritonavir peut augmenter l'exposition à la colchicine. Il est recommandé d'adapter la dose de colchicine comme suit: chez les patients sous darunavir/ritonavir, la dose recommandée de colchicine pour le traitement des crises de goutte est de 0,6 mg, suivie de 0,3 mg une heure plus tard. Ce cycle de traitement ne peut être répété qu'après 3 jours. Pour la prévention des crises de goutte chez les patients sous darunavir/ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg 1× par jour ou tous les 2 jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients sous darunavir/ritonavir, la dose maximale de colchicine est de 0,6 mg 1× par jour (une administration de 0,3 mg 2× par jour est possible). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée en association avec darunavir/ritonavir.
• +Antipaludéens
• +Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et artéméther/luméfantrine (80/480 mg, six doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) a révélé une augmentation de l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2.75, tandis que l'exposition au darunavir n'a pas été modifiée. L'exposition à l'artéméther et à son métabolite actif, la dihydroartémisine, a diminué respectivement de 16% et 18%. En l'état actuel des connaissances, un ajustement posologique ne s'avère donc pas nécessaire lors de l'association de darunavir et d'artéméther/luméfantrine. En raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, cette association doit cependant être administrée avec prudence.
• +Médicaments antituberculeux
• +Rifapentine
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir peut diminuer la concentration plasmatique de darunavir (induction du CYP3A), ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique de darunavir. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de rifapentine n'est pas recommandée.
• +Rifabutine
• +La rifabutine est un substrat des enzymes du CYP450. Dans une étude d'interaction, une augmentation de l'exposition systémique au darunavir de 57% a été observée, lors de l'administration concomitante de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) et de rifabutine (150 mg, 1× tous les deux jours). En se basant sur le profil de sécurité de darunavir/ritonavir, l'augmentation d'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne justifie pas un ajustement de la dose de darunavir/ritonavir. L'étude d'interaction a montré que l'exposition systémique à la rifabutine est comparable lors d'un traitement par 300 mg de rifabutine (1× par jour) seule et lors d'une prise de 150 mg de rifabutine (1× tous les deux jours) en association avec darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour), avec une augmentation de l'exposition du métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (c.-à-d. 150 mg de rifabutine, 1× tous les deux jours) et une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine sont justifiées chez les patients qui reçoivent l'association.
• +Médicaments antinéoplasiques
• +Dasatinib, évérolimus, nilotinib, vinblastine, vincristine
• +Une augmentation de la concentration plasmatique de ces antinéoplasiques est attendue lors de l'association avec darunavir/ritonavir (inhibition du CYP3A), ce qui augmente la probabilité d'effets indésirables associés à ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'association d'un de ces antinéoplasiques avec darunavir/ritonavir. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et d'évérolimus n'est pas recommandée.
• +Antipsychotiques/neuroleptiques
• +Rispéridone, thioridazine
• +L'administration concomitante de rispéridone ou de thioridazine et de darunavir/ritonavir peut augmenter l'exposition à ces antipsychotiques (inhibition du CYP2D6 et/ou de la P-gp). Une diminution de la dose de rispéridone ou de thioridazine peut s'avérer nécessaire lors de l'association avec darunavir/ritonavir.
• +Quétiapine
• +L'administration concomitante de quétiapine et de darunavir/ritonavir peut augmenter l'exposition à la quétiapine (inhibition du CYP3A). La dose de quétiapine doit être nettement diminuée lors de la co-administration avec darunavir. Pour de plus amples détails, consulter l'information professionnelle de la quétiapine.
• +Bêtabloquants
• +Carvédilol, métoprolol, timolol
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de bêtabloquants peut augmenter la concentration des bêtabloquants (inhibition du CYP2D6). Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir/ritonavir et de bêtabloquants et une réduction de la dose du bétabloquant doit être envisagée.
• +Inhibiteurs calciques
• +Amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, nicardipine, vérapamil
• +Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). La prudence est de mise et la surveillance clinique des patients est recommandée.
• +Contraceptifs oraux
• +Ethinylestradiol et noréthistérone
• +Les résultats d'une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone ont montré qu'à l'état d'équilibre l'exposition systémique à l'éthinylestradiol baissait de 44% et l'exposition à la noréthindrone de 14%. On conseille donc de préférer d'autres méthodes de contraception non hormonale.
• +Corticostéroïdes
• +Budésonide, fluticasone, prednisone
• +L'utilisation concomitante de budésonide, de fluticasone ou de prednisone par voie systémique ou en inhalation/par voie nasale et de darunavir/ritonavir peut augmenter la concentration plasmatique de ces corticostéroïdes. L'administration concomitante peut augmenter le risque d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, y compris de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de darunavir/ritonavir et de prednisone. On devrait envisager d'autres médicaments, en particulier en cas d'utilisation à long terme.
• +Dexaméthasone systémique
• +Le dexaméthasone administré par voie générale est un inducteur du système CYP3A4 et peut donc réduire l'exposition au darunavir, ce qui pourrait entraîner une perte d'effet thérapeutique. On fera donc preuve de prudence si l'on utilise cette association médicamenteuse.
• +Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
• -Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben.
• -Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen
• -NS3-4A Proteasehemmer
• -Boceprevir
• -In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
• -Telaprevir
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Ritonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen.
• -Simeprevir
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir v (800/100 mg täglich) und Simeprevir erhöhte die Darunavir- und Simeprevir-Konzentration (Inhibition vonCYP3A). In einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (800/100 mg täglich) mit Simeprevir (50 mg täglich), erhöhte sich die Simeprevir-Exposition um das 2.59-fache und die Darunavir-Exposition um das 1.18-fache. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir mit Simeprevir wird nicht empfohlen.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer
• -Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin
• -Werden Atorvastatin und Darunavir/Ritonavir zusammen verabreicht, wird empfohlen unter sorgfältiger Ãœberwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung gezogen werden.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Wenn die Gabe von Pravastatin und Darunavir/Ritonavir notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Es wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Darunavir/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
• -Immunsuppressiva
• -Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus
• -Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Ãœberwachung der Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
• -Inhalative Betaagonisten
• -Salmeterol
• -Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Durch die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.
• -Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit:
• -Buprenorphin/Naloxon
• -Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst wurde. Die Cmin, Cmax resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Ãœberwachung empfohlen.
• -Methadon
• -Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
• -PDE-5-Hemmer
• -Behandlung der erektilen Dysfunktion
• -Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
• -In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir/Ritonavir zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir/Ritonavir mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen.
• -Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
• -Sildenafil, Tadalafil
• -Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.
• -Pharmakokinetische Verstärker
• -Darunavir sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden.
• -Sedativa/Hypnotika
• -Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam, Zoldipem
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Eine klinische Ãœberwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Ãœberwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert.
• -Pharmakokinetik-Parameter für Darunavir in der Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) von Darunavir Pharmakokinetische Parameter mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Kein Effekt = 1,00
• +L'utilisation concomitante de bosentan et de darunavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. Chez les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan doit être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient. Lorsqu'un traitement par darunavir/ritonavir est instauré chez des patients sous bosentan, le bosentan doit être arrêté au moins 36 heures avant le début du traitement par Darunavir/ritonavir. Le bosentan peut être repris à raison de 62,5 mg 1× par jour ou tous les 2 jours, selon la tolérance individuelle du patient, 10 jours au plus tôt après le début du traitement par darunavir/ritonavir.
• +Substances antivirales agissant directement sur le virus de l'hépatite C (VHC)
• +Inhibiteurs de la protéase NS3-4A
• +Bocéprévir
• +Une étude sur les interactions entre darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et bocéprévir (800 mg 3× par jour) a révélé une diminution de l'exposition au darunavir de 44% et une diminution de l'exposition au bocéprévir de 32%. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de bocéprévir n'est pas recommandée.
• +Télaprévir
• +Une étude d'interaction avec darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) et télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) a révélé une baisse de l'exposition au darunavir de 40% et une baisse de l'exposition au télaprévir de 35%. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de télaprévir n'est pas recommandée.
• +Siméprévir
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir (800/100 mg par jour) et de siméprévir a augmenté la concentration de darunavir et de siméprévir (inhibition du CYP3A). Dans une étude d'interaction entre darunavir/ritonavir (800/100 mg par jour) et le siméprévir (50 mg par jour), l'exposition au siméprévir a augmenté d'un facteur 2,59 et l'exposition au darunavir d'un facteur 1,18. L'association de darunavir/ritonavir avec le siméprévir n'est pas recommandée.
• +Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
• +Atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine
• +En cas d'administration concomitante d'atorvastatine et de darunavir/ritonavir, il est recommandé de commencer, sous surveillance stricte, avec la dose la plus basse possible d'atorvastatine. On peut alors augmenter progressivement la dose d'atorvastatine en fonction de la réponse clinique.
• +En cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de pravastatine, l'exposition à la pravastatine a augmenté de 81%. Chez quelques patients, on a observé une augmentation allant jusqu'à 5 fois l'AUC de la pravastatine. Le mécanisme de cette interaction reste à élucider.
• +Si l'administration de pravastatine et de darunavir/ritonavir est nécessaire, il est conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de pravastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance stricte, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• +Une étude d'interaction portant sur les effets de darunavir/ritonavir (600/100 mg, 2× par jour) en association à la rosuvastatine (10 mg, 1× par jour) a révélé une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Il est donc conseillé de commencer avec la dose la plus basse possible de la rosuvastatine et de l'augmenter progressivement, sous surveillance de la sécurité, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique désiré.
• +Une étude d'interaction ayant évalué darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1× par jour) en association avec la pitavastatine (4 mg, 1× par jour) a entraîné une diminution de l'exposition à la pitavastatine qui a été considérée comme non cliniquement significative. darunavir/ritonavir et la pitavastatine peuvent être utilisés simultanément sans ajustement posologique.
• +Immunodépresseurs
• +Ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
• +Les concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter très fortement en cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir. Il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques des agents immunodépresseurs, en cas de co-administration avec darunavir/ritonavir. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et d'évérolimus n'est pas recommandée.
• +Agonistes bêta par inhalation
• +Salmétérol
• +L'utilisation concomitante de salmétérol et de darunavir/ritonavir n'est pas recommandée. En effet, l'association au salmétérol peut entraîner une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, tels qu'un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
• +Analgésiques narcotiques/traitement de la dépendance aux opioïdes
• +Buprénorphine/naloxone
• +Les résultats d'une étude d'interactions portant sur darunavir/ritonavir et buprénorphine/naloxone ont montré que l'exposition à la buprénorphine n'était pas influencée par l'administration concomitante de darunavir/ritonavir. Des augmentations de 71%, 36% et 46% ont été constatées respectivement pour la Cmin, la Cmax et l'AUC du métabolite actif norbuprénorphine. La signification clinique de l'augmentation de ces paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'est toutefois pas établie. Un ajustement de la posologie de la buprénorphine n'était pas nécessaire. En cas d'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de buprénorphine, une surveillance clinique attentive est recommandée.
• +Méthadone
• +Une étude d'interaction étudiant l'effet de darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) sur un traitement d'entretien stable par la méthadone a montré une diminution de l'AUC de 16% pour la R-méthadone. Selon la pharmacocinétique et les résultats cliniques, aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire quand on commence à prendre darunavir/ritonavir simultanément. On conseille cependant une surveillance clinique, car on doit peut-être ajuster le traitement d'entretien.
• +Inhibiteurs de PDE-5
• +Traitement de la dysfonction érectile
• +Avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil
• +Dans une étude d'interaction, l'exposition systémique au sildénafil a été comparable lors d'une prise unique de 100 mg de sildénafil seul et lors d'une prise unique de 25 mg de sildénafil associé à darunavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de PDE-5 et de darunavir/ritonavir pour le traitement de la dysfonction érectile nécessite une prudence particulière. Si l'utilisation concomitante de darunavir/ritonavir avec sildénafil ou tadalafil est indiquée, on recommande d'administrer une dose de sildénafil ne dépassant en aucun cas 25 mg en 48 heures, ou une dose de tadalafil ne dépassant pas 10 mg en 72 heures. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir et d'avanafil n'est pas recommandée.
• +Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
• +Sildénafil, tadalafil
• +La dose efficace et bien tolérée du sildénafil associé à darunavir/ritonavir pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas encore été établie. Le risque d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. Pour cette raison, l'administration concomitante de darunavir/ritonavir et de sildénafil pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La posologie du tadalafil doit être adaptée lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en association à darunavir/ritonavir. Les patients qui ont reçu darunavir/ritonavir pendant au moins une semaine doivent recevoir une dose initiale de tadalafil de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance du patient. Lorsqu'un traitement par darunavir/ritonavir est instauré chez des patients sous tadalafil, le tadalafil doit être arrêté au moins 24 heures auparavant et son emploi doit être évité pendant la phase initiale du traitement par darunavir/ritonavir. Le tadalafil peut être repris à raison de 20 mg 1× par jour, à augmenter à 40 mg 1× par jour selon la tolérance individuelle du patient, au plus tôt une semaine après le début du traitement par darunavir/ritonavir.
• +Potentialisateurs pharmacocinétiques
• +Darunavir Sandoz doit être prescrit en association avec un potentialisateur pharmacocinétique tel que le ritonavir à faible dose
• +Sédatifs/hypnotiques
• +Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam, triazolam, zoldipem
• +L'administration concomitante de darunavir/ritonavir avec l'un de ces sédatifs/hypnotiques peut augmenter la concentration de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A). Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de darunavir/ritonavir et de l'un de ces sédatifs/hypnotiques, et une plus faible dose de sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. L'administration parentérale concomitante de midazolam impose une surveillance clinique étroite et il convient d'assurer une prise en charge médicale en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose doit être envisagée pour le midazolam parentéral, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. L'administration concomitante de darunavir/ritonavir avec le midazolam ou le par voie orale ou avec le triazolam est contre-indiquée.
• +Paramètres pharmacocinétiques pour le darunavir en présence de médicaments co-administrés
• +Médicament co-administré LS Mean Ratio (90% CI) du darunavir Paramètres pharmacocinétiques avec/sans médicament co-administré Aucun effet = 1,00
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:
• +Administration concomitante avec d'autres inhibiteurs de la protéase:
• -Lopinavir/Ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• -Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0,83 (0,75–0,92) 0,74 (0,63–0,86) 0,58 (0,47–0,72)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:
• +Lopinavir/ Ritonavir 0,61 (0,51–0,74) 0,47 (0,40–0,55) 0,35 (0,29–0,42)
• +Saquinavir Capsules de gélatine dure 0,83 (0,75–0,92) 0,74 (0,63–0,86) 0,58 (0,47–0,72)
• +Administration concomitante avec d'autres médicaments antirétroviraux:
• -Etravirin 1,03 (0,98–1,09) 1,06 (1,00–1,13) 1,02 (0,89–1,17)
• -Nevirapin 1,40* (1,14–1,73) 1,24* (0,97–1,57) 1,02* (0,79–1,32)
• -Tenofovirdisoproxilfumarat 1,16 (0,94–1,42) 1,21 (0,95–1,54) 1,24 (0,90–1,69)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:
• -Carbamazepin 1,04 (0,93–1,16) 0,99 (0,90–1,08) 0,85 (0,73–1,00)
• -Clarithromycin 0,83 (0,72–0,96) 0,87 (0,75–1,01) 1,01 (0,81–1,26)
• -Ketoconazol 1,21 (1,04–1,40) 1,42 (1,23–1,65) 1,73 (1,39–2,14)
• -Omeprazol 1,02 (0,95–1,09) 1,04 (0,96–1,13) 1,08 (0,93–1,25)
• -Paroxetin 0,97 (0,92–1,02) 1,02 (0,95–1,10) 1,07 (0,96–1,19)
• -Ranitidin 0,96 (0,89–1,05) 0,95 (0,90–1,01) 0,94 (0,90–0,99)
• -Rifabutin 1,42 (1,21–1,67) 1,57 (1,28–1,93) 1,75 (1,28–2,37)
• -Sertalin 1,01 (0,89–1,14) 0,98 (0,84–1,14) 0,94 (0,76–1,16)
• -
• -* Verhältnis basierend auf Vergleich zwischen Studien.
• -Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir 
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel LS Mean Ratio (90% KI) des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Pharmakokinetische Parameter mit/ohne Darunavir Kein Effekt = 1,00
• +Etravirine 1,03 (0,98–1,09) 1,06 (1,00–1,13) 1,02 (0,89–1,17)
• +Névirapine 1,40* (1,14–1,73) 1,24* (0,97–1,57) 1,02* (0,79–1,32)
• +Fumarate de ténofovir disoproxil 1,16 (0,94–1,42) 1,21 (0,95–1,54) 1,24 (0,90–1,69)
• +Administration concomitante avec d'autres médicaments:
• +Carbamazépine 1,04 (0,93–1,16) 0,99 (0,90–1,08) 0,85 (0,73–1,00)
• +Clarithromycine 0,83 (0,72–0,96) 0,87 (0,75–1,01) 1,01 (0,81–1,26)
• +Kétoconazole 1,21 (1,04–1,40) 1,42 (1,23–1,65) 1,73 (1,39–2,14)
• +Oméprazole 1,02 (0,95–1,09) 1,04 (0,96–1,13) 1,08 (0,93–1,25)
• +Paroxétine 0,97 (0,92–1,02) 1,02 (0,95–1,10) 1,07 (0,96–1,19)
• +Ranitidine 0,96 (0,89–1,05) 0,95 (0,90–1,01) 0,94 (0,90–0,99)
• +Rifabutine 1,42 (1,21–1,67) 1,57 (1,28–1,93) 1,75 (1,28–2,37)
• +Sertaline 1,01 (0,89–1,14) 0,98 (0,84–1,14) 0,94 (0,76–1,16)
• +
• +* Relation basée sur comparaison entre études.
• +Paramètres pharmacocinétiques pour les médicaments administrés simultanément en présence de darunavir/ritonavir
• +Médicament administré simultanément LS Mean Ratio (IC 90%) du médicament administré simultanément Paramètres pharmacocinétiques avec/sans darunavir Aucun effet = 1,00
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:
• +Administration concomitante avec d'autres inhibiteurs de la protéase:
• -Lopinavir/Ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• -Saquinavir Hartgelatine-Kapsel 0,94 (0,78–1,13) 0,94 (0,76–1,17) 0,82 (0,52–1,30)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:
• +Lopinavir/ Ritonavir 1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)
• +Saquinavir Capsules de gélatine dure 0,94 (0,78–1,13) 0,94 (0,76–1,17) 0,82 (0,52–1,30)
• +Administration concomitante avec d'autres médicaments antirétroviraux:
• -Etravirin 0,68 (0,57–0,82) 0,63 (0,54–0,73) 0,51 (0,44–0,61)
• -Nevirapin 1,18 (1,02–1,37) 1,27 (1,12–1,44) 1,47 (1,20–1,82)
• -Tenofovirdisoproxilfumarat 1,24 (1,08–1,42) 1,22 (1,10–1,35) 1,37 (1,19–1,57)
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:
• -Atorvastatin 0,56 (0,48–0,67) 0,85 (0,76–0,97) 1,81 (1,37–2,40)
• -Carbamazepin 1,43 (1,34–1,53) 1,45 (1,35–1,57) 1,54 (1,41–1,68)
• -Carbamazepinepoxid 0,46 (0,43–0,49) 0,46 (0,44–0,49) 0,48 (0,45–0,51)
• -Clarithromycin 1,26 (1,03–1,54) 1,57 (1,35–1,84) 2,74 (2,30–3,26)
• -Ketoconazol 2,11 (1,81–2,44) 3,12 (2,65–3,68) 9,68 (6,44–14,55)
• -Paroxetin 0,64 (0,59–0,71) 0,61 (0,56–0,66) 0,63 (0,55–0,73)
• -Pravastatin 1,63 (0,95–2,82) 1,81 (1,23–2,66) – –
• -Rifabutin 0,72 (0,55–0,93) 0,93 (0,80–1,09) 1,64 (1,48–1,81)
• -25-O-Desacetylrifabutin 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• -Sertalin 0,56 (0,49–0,63) 0,51 (0,46–0,58) 0,51 (0,45–0,57)
• -Sildenafil 0,62 (0,55–0,70) 0,97 (0,86–1,09) – –
• -
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• -In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») ist bei schwangeren Patientinnen, die Begleitmedikationen benötigen oder Komorbiditäten aufweisen, welche eine weitere Reduzierung der Darunavir-Exposition bewirken könnten, Vorsicht geboten.
• -Darunavir Sandoz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die menschliche Milch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch ausgeschieden wird. Da bei Stillkindern sowohl die Möglichkeit einer HIV-Ãœbertragung als auch schwerer Nebenwirkungen besteht, sind Mütter anzuhalten, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir Sandoz erhalten.
• -Fertilität
• -Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Wirkung von Darunavir Sandoz in der Kombination mit Ritonavir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurden von manchen Patienten unter der Behandlung mit Darunavir Schwindelgefühle und auch andere unerwünschte Wirkungen, die diese Tätigkeiten verunmöglichen, berichtet. Dies ist zu beachten, wenn es bei einem Patienten um die Fahrtauglichkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Darunavir basiert auf allen verfügbaren klinischen Studien sowie auf den Postmarketing-Erfahrungen und steht im Einklang mit den unten aufgeführten Daten.
• -Da Darunavir zusammen mit Ritonavir angewendet werden muss, sind bzgl. der mit Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir aus Studien mit Erwachsenen
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.
• -Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.
• -Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Kopfschmerzen und Abdominalschmerz.
• -Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Pankreaslipase und –Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
• -2.3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 1× täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• +Etravirine 0,68 (0,57–0,82) 0,63 (0,54–0,73) 0,51 (0,44–0,61)
• +Névirapine 1,18 (1,02–1,37) 1,27 (1,12–1,44) 1,47 (1,20–1,82)
• +Fumarate de ténofovir disoproxil 1,24 (1,08–1,42) 1,22 (1,10–1,35) 1,37 (1,19–1,57)
• +Administration concomitante avec d'autres médicaments:
• +Atorvastatine 0,56 (0,48–0,67) 0,85 (0,76–0,97) 1,81 (1,37–2,40)
• +Carbamazépine 1,43 (1,34–1,53) 1,45 (1,35–1,57) 1,54 (1,41–1,68)
• +Epoxyde de carbamazépine 0,46 (0,43–0,49) 0,46 (0,44–0,49) 0,48 (0,45–0,51)
• +Clarithromycine 1,26 (1,03–1,54) 1,57 (1,35–1,84) 2,74 (2,30–3,26)
• +Kétoconazole 2,11 (1,81–2,44) 3,12 (2,65–3,68) 9,68 (6,44–14,55)
• +Paroxétine 0,64 (0,59–0,71) 0,61 (0,56–0,66) 0,63 (0,55–0,73)
• +Pravastatine 1,63 (0,95–2,82) 1,81 (1,23–2,66) – –
• +Rifabutine 0,72 (0,55–0,93) 0,93 (0,80–1,09) 1,64 (1,48–1,81)
• +25-O-désacétylrifabutine 4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)
• +Sertaline 0,56 (0,49–0,63) 0,51 (0,46–0,58) 0,51 (0,45–0,57)
• +Sildénafil 0,62 (0,55–0,70) 0,97 (0,86–1,09) – –
• +
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose pas d'études satisfaisantes et bien contrôlées concernant l'utilisation du darunavir chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fonction reproductive et la fécondité mais des signes de retard de développement transmis par l'animal mère (voir «Données précliniques»).
• +On dispose de données très limitées issues d'une étude pharmacocinétique au cours de laquelle l'administration de darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué chez 34 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse ainsi que pendant la période post-partum. Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au darunavir et au ritonavir dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines). En raison du faible nombre de cas, aucune conclusion concernant l'efficacité ne peut être formulée.
• +Compte tenu de la plus faible exposition au darunavir pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), la prudence est recommandée chez les patientes enceintes nécessitant un traitement associé ou présentant des comorbidités pouvant provoquer une réduction supplémentaire de l'exposition au darunavir.
• +Darunavir Sandoz ne doit être utilisé pendant la grossesse que si c'est absolument nécessaire.
• +Allaitement
• +On ignore si le darunavir est excrété dans le lait maternel. Les études réalisées chez les rates ont montré que le darunavir est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque de transmission du VIH et du risque d'événements indésirables graves chez les nourrissons, on doit aviser les mères de ne pas allaiter leur enfant lors d'un traitement par Darunavir Sandoz.
• +Fécondité
• +On n'a observé aucun effet sur l'accouplement ou la fécondité avec un traitement par darunavir chez les rates (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets de Darunavir Sandoz associé au ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, de nombreux patients sous traitement par darunavir ont signalé des vertiges et autres effets indésirables, rendant impossibles ces activités. Ceci doit être pris en compte, lorsqu'il s'agit de l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité de darunavir, basé sur l'ensemble des données d'études cliniques et sur l'expérience post-marketing, est conforme aux données ci-dessous.
• +Comme darunavir doit être prescrit en association avec le ritonavir, il convient de consulter les informations professionnelles de ces deux substances pour les informations sur les effets indésirables liés au ritonavir.
• +Effets indésirables de darunavir/ritonavir dans des études avec des patients adultes
• +Effets indésirables de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1× par jour) chez des patients adultes non préalablement traités par des antirétroviraux
• +L'évaluation de l'innocuité repose sur l'ensemble des données de sécurité collectées pendant jusqu'à 192 semaines de traitement provenant de l'étude de phase III ARTEMIS, dans laquelle on a comparé, chez des patients infectés par le VIH non traités préalablement par des antirétroviraux, l'association darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 fois par jour avec lopinavir/ritonavir 800/200 mg 1 fois par jour. L'exposition était en tout de 1072,0 années-patients dans le groupe d'étude darunavir/ritonavir et de 1021,4 années-patients dans le groupe lopinavir/ritonavir.
• +Les effets indésirables signalés sous traitement par darunavir/ritonavir étaient la plupart du temps de nature légère.
• +Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, les céphalées et les douleurs abdominales.
• +Les effets indésirables graves (degré 3–4) observés le plus fréquemment (≥1%) étaient des écarts des paramètres de laboratoire par rapport à la norme (tests hépatiques anormaux, élévation du cholestérol total, du LDL-cholestérol, de la lipase et de l'amylase pancréatiques ainsi que de la glycémie). Tous les autres effets indésirables de sévérité de degré 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
• +2,3% des patients du bras darunavir/ritonavir ont interrompu le traitement à cause des effets indésirables des médicaments.
• +Dans le tableau suivant sont listées les réactions indésirables dont le degré de gravité était au moins modéré (> degré 2), liés à darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 fois par jour dans l'étude ARTEMIS chez les patients infectés par le VIH-1 sans traitement préalable par les antirétroviraux (192 semaines)*.
• +Classe d'organe Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 1× par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -(Arzneimittel-) Ãœberempfindlichkeitsreaktion² 0,6% 1,4%
• -Immunrekonstitutionssyndrom 0,3% 0,3%
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Affections du système immunitaire
• +Réaction d'hypersensibilité (au médicament)² 0,6% 1,4%
• +Syndrome de restauration immunitaire 0,3% 0,3%
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Diabetes mellitus 0,6% 0,9%
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Abnorme Träume 0,3% 0,3%
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 6,7% 5,5%
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Bauchschmerzen 5,8% 6,1%
• -Akute Pankreatitis 0,6% 0,6%
• -Durchfall 8,7% 15,9%
• +Diabète sucré 0,6% 0,9%
• +Affections psychiatriques
• +Rêves anormaux 0,3% 0,3%
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 6,7% 5,5%
• +Affections gastro-intestinales
• +Douleurs abdominales 5,8% 6,1%
• +Pancréatite aiguë 0,6% 0,6%
• +Diarrhée 8,7% 15,9%
• -Flatulenz 0,9% 0,9%
• -Ãœbelkeit 4,1% 3,8%
• -Erbrechen 2,0% 3,5%
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Akute Hepatitis 0,3% 0,9%
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Angioödem² 0,6% 0%
• -Lipodystrophie (Lipohypertrophie, Lipodystrophie und Lipatrophie) 0,9% 1,7%
• -Pruritus 1,2% 0,9%
• -Hautausschlag 2,9% 4,6%
• -Stevens Johnson-Syndrom 0,3% 0%
• -Urtikaria² 1,2% 0,6%
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Flatulences 0,9% 0,9%
• +Nausée 4,1% 3,8%
• +Vomissements 2,0% 3,5%
• +Affections hépatobiliaires
• +Hépatite aiguë 0,3% 0,9%
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Angioedème² 0,6% 0%
• +Lipodystrophie (lipohypertrophie, lipodystrophie et lipatrophie) 0,9% 1,7%
• +Prurit 1,2% 0,9%
• +Eruption cutanée 2,9% 4,6%
• +Syndrome de Stevens Johnson 0,3% 0%
• +Urticaire² 1,2% 0,6%
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Osteonekrose² 0,3% 0%
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Asthenie 0,9% 0%
• -Abgeschlagenheit 0,9% 2,9%
• -
• -* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.
• -¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.
• -2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase
• -Untersuchungen
• -Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 1× täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• +Ostéonécrose² 0,3% 0%
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Asthénie 0,9% 0%
• +Abattement 0,9% 2,9%
• +
• +* Sans valeurs de laboratoire pathologiques signalées comme effet indésirable.
• +¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.
• +² Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing.
• +Investigations
• +Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 de l'étude ARTEMIS chez les patients infectés par le VIH-1 sans traitement antirétroviral préalable après 192 semaines sont listées dans le tableau suivant*:
• +Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/Ritonavir 1× par jour 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg par jour + TDF/FTC¹
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 8,8% 9,4%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,9% 3,5%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0,9% 2,9%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 8,8% 9,4%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 2,9% 3,5%
• +Grade 4 >10,0× ULN 0,9% 2,9%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 7,3% 9,9%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 4,4% 2,3%
• -Grad 4 >10,0× ULN 1,2% 2,6%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 7,3% 9,9%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 4,4% 2,3%
• +Grade 4 >10,0× ULN 1,2% 2,6%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 1,5% 1,5%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 0% 0,6%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0% 0%
• -Triglyceride
• -Grad 2 500–750 mg/dl 2,6% 9,9%
• -Grad 3 751–1200 mg/dl 1,8% 5,0%
• -Grad 4 >1200 mg/dl 1,5% 1,2%
• -Gesamtcholesterin*
• -Grad 2 240–300 mg/dl 22,9% 27,1%
• -Grad 3 >300 mg/dl 1,5% 5,5%
• -LDL-Cholesterin*
• -Grad 2 160–190 mg/dl 14,1% 12,3%
• -Grad 3 ≥191 mg/dl 8,8% 6,1%
• -Erhöhte Glukosespiegel
• -Grad 2 126–250 mg/dl 10,8% 9,6%
• -Grad 3 251–500 mg/dl 1,2% 0,3%
• -Grad 4 >500 mg/dl 0% 0%
• -Pankreaslipase
• -Grad 2 >1,5 bis ≤3,0× ULN 2,6% 1,7%
• -Grad 3 >3,0 bis ≤5,0× ULN 0,6% 1,2%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• -Pankreasamylase
• -Grad 2 >1,5 bis ≤2,0× ULN 4,7% 2,3%
• -Grad 3 >2,0 bis ≤5,0× ULN 4,7% 4,1%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• -
• -ULN = Oberer Normwert.
• -* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.
• -¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.
• -Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.
• -Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Ãœbelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Lipodystrophie, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.
• -Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich Lipodystrophie oder Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
• -4,7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× täglich 400/100 mg + OBR¹
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 1,5% 1,5%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 0% 0,6%
• +Grade 4 >10,0× ULN 0% 0%
• +Triglycérides
• +Grade 2 500–750 mg/dl 2,6% 9,9%
• +Grade 3 751–1200 mg/dl 1,8% 5,0%
• +Grade 4 >1200 mg/dl 1,5% 1,2%
• +Cholestérol total*
• +Grade 2 240–300 mg/dl 22,9% 27,1%
• +Grade 3 >300 mg/dl 1,5% 5,5%
• +Cholestérol LDL*
• +Grade 2 160–190 mg/dl 14,1% 12,3%
• +Grade 3 ≥191 mg/dl 8,8% 6,1%
• +Elévation du taux de glucose
• +Grade 2 126–250 mg/dl 10,8% 9,6%
• +Grade 3 251–500 mg/dl 1,2% 0,3%
• +Grade 4 >500 mg/dl 0% 0%
• +Lipase pancréatique
• +Grade 2 >1,5 à ≤3,0× ULN 2,6% 1,7%
• +Grade 3 >3,0 à ≤5,0× ULN 0,6% 1,2%
• +Grade 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• +Amylase pancréatique
• +Grade 2 >1,5 à ≤2,0× ULN 4,7% 2,3%
• +Grade 3 >2,0 à ≤5,0× ULN 4,7% 4,1%
• +Grade 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• +
• +ULN = Valeur normale supérieure.
• +* Les données pour le grade 4 ne sont pas utilisables dans le domaine de l'échelle de classement du SIDA.
• +¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.
• +Effets indésirables sous darunavir/ritonavir (600/100 mg 2× par jour) chez les patients adultes préalablement traités par des antirétroviraux
• +L'évaluation de l'innocuité repose sur l'ensemble des données sur la tolérance tirées de l'étude de phase III TITAN, dans laquelle on a comparé, chez des patients infectés par le VIH-1 préalablement traités par des antirétroviraux, 600/100 mg 2 fois par jour avec lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour. L'exposition était de 462,5 années-patients dans le groupe d'étude darunavir/ritonavir et de 436,1 années-patients dans le groupe lopinavir/ritonavir.
• +Les effets indésirables signalés sous traitement par darunavir/ritonavir étaient la plupart du temps de nature légère.
• +Les plus fréquents (≥5%), de degré de gravité modéré à grave (degré 2–4), étaient la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la nausée et les douleurs abdominales, les vomissements, les lipodystrophies, l'augmentation des taux des enzymes hépatiques et les éruptions cutanées.
• +Les effets indésirables graves (degré 3–4) les plus fréquents (≥1%) consistaient en des lipodystrophies et en des déviations par rapport à la norme des paramètres de laboratoire. hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, élévation des taux des enzymes hépatiques et pancréatiques et élévation du taux de LDL. Tous les autres effets indésirables ayant une sévérité de grade 3 et 4 se sont manifestés chez moins de 1% des patients.
• +4,7% des patients ont interrompu le traitement à cause des effets indésirables des médicaments.
• +Dans le tableau suivant sont listés les effets indésirables dont le degré de gravité était au moins modéré (> degré 2), liés à darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 fois par jour dans l'étude TITAN chez les patients infectés par le VIH-1 avec traitement préalable par les antirétroviraux (96 semaines)*.
• +Classe d'organes Effet indésirable Darunavir/Ritonavir 2× par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× par jour 400/100 mg + OBR¹
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Immunrekonstitutionssyndrom 0,3% 0%
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Affections du système immunitaire
• +Syndrome de restauration immunitaire 0,3% 0%
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Abnorme Träume 0,7% 0%
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 2,7% 3,0%
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Geblähtes Abdomen 2,0% 0,3%
• -Bauchschmerzen 5,7% 2,7%
• -Akute Pankreatitis 0,3% 0,3%
• -Durchfall 14,4% 19,9%
• +Affections psychiatriques
• +Rêves anormaux 0,7% 0%
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 2,7% 3,0%
• +Affections gastro-intestinales
• +Abdomen ballonné 2,0% 0,3%
• +Douleurs abdominales 5,7% 2,7%
• +Pancréatite aiguë 0,3% 0,3%
• +Diarrhée 14,4% 19,9%
• -Flatulenz 0,3% 1,0%
• -Ãœbelkeit 7,0% 6,4%
• -Erbrechen 5,4% 2,7%
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Lipodystrophie (Lipohypertrophie, Lipodystrophie und Lipoatrophie) 5,4% 4,4%
• -Pruritus 1,0% 1,0%
• -Hautausschlag 5,0% 2,0%
• -Urtikaria² 0,3% 0%
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Flatulences 0,3% 1,0%
• +Nausée 7,0% 6,4%
• +Vomissements 5,4% 2,7%
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Lipodystrophie (lipohyperthrophie, lipodystrophie et lipoatrophie) 5,4% 4,4%
• +Prurit 1,0% 1,0%
• +Eruption cutanée 5,0% 2,0%
• +Urticaire² 0,3% 0,0%
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gynäkomastie 0,3% 0,3%
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Asthenie 3,4% 1,0%
• -Abgeschlagenheit 2,0% 1,3%
• -
• -* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.
• -¹ Optimierte Begleitbehandlung.
• -2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase
• -Untersuchungen
• -Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× täglich 400/100 mg + OBR¹
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Gynécomastie 0,3% 0,3%
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Asthénie 3,4% 1,0%
• +Abattement 2,0% 1,3%
• +
• +* Sans valeurs de laboratoire pathologiques signalées comme effet indésirable.
• +¹ Traitement concomitant optimisé.
• +² Effets indésirables observés lors de la phase post-marketing.
• +Investigations
• +Les anomalies de laboratoire de grade 2–4 détectées chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et préalablement traités par des antirétroviraux après 96 semaines sont listées dans le tableau suivant*:
• +Valeur de laboratoire Marge normale Darunavir/Ritonavir 2× par jour 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× par jour 400/100 mg + OBR¹
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 6,9% 4,8%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,4% 2,4%
• -Grad 4 >10,0× ULN 1,00% 1,7%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 6,9% 4,8%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 2,4% 2,4%
• +Grade 4 >10,0× ULN 1,00% 1,7%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 5,5% 6,2%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,4% 1,7%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0,7% 1,7%
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 5,5% 6,2%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 2,4% 1,7%
• +Grade 4 >10,0× ULN 0,7% 1,7%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 0,3% 0%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 0,3% 0,3%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0% 0%
• -Triglyceride
• -Grad 2 500–750 mg/dl 10,4% 11,4%
• -Grad 3 751–1200 mg/dl 6,9% 9,7%
• -Grad 4 >1200 mg/dl 3,1% 6,2%
• -Gesamtcholesterin*
• -Grad 2 240–300 mg/dl 24,9% 23,2%
• -Grad 3 >300 mg/dl 9,7% 13,5%
• -LDL-Cholesterin*
• -Grad 2 160–190 mg/dl 14,4% 13,5%
• -Grad 3 ≥191 mg/dl 7,7% 9,3%
• -Erhöhte Glukosespiegel
• -Grad 2 126–250 mg/dl 10,0% 11,4%
• -Grad 3 251–500 mg/dl 1,4% 0,3%
• -Grad 4 >500 mg/dl 0,3% 0%
• -Pankreaslipase
• -Grad 2 >1,5 bis ≤3,0× ULN 2,8% 3,5%
• -Grad 3 >3,0 bis ≤5,0× ULN 2,1% 0,3%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0,3% 0%
• -Pankreasamylase
• -Grad 2 >1,5 bis ≤2,0× ULN 6,2% 7,3%
• -Grad 3 >2,0 bis ≤5,0× ULN 6,6% 2,8%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0%
• -
• -ULN = Oberer Normwert.
• -* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.
• -¹ Optimierte Begleitbehandlung.
• -Unerwünschte Wirkungen ohne bestätigten Kausalzusammenhang aus klinischen Studien
• -Von folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde in klinischen Studien berichtet: periphere Neuropathie, Osteopenie, Osteoporose, Alopezie und Verwirrtheit. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht bestätigt.
• -Postmarketing-Phase:
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes DRESS Sehr selten
• -Toxische epidermale Nekrolyse Sehr selten
• -akutes generalisiertes pustulöses Exanthem Sehr selten
• -
• -Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie
• -Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht: Verlust des peripheren und fazialen subkutanen Fetts, Zunahme an intraabdominellem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsozervikale Fettanhäufung (Büffelnacken).
• -Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht.
• -Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei der Verwendung von HIV-Proteasehemmern, besonders in der Kombination mit NRTI, wurden eine Zunahme der CPK, Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse beobachtet.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus
• -Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
• -Ãœberdosierung
• -Zur akuten Ãœberdosierung von Darunavir/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Tabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosierung mit Darunavir. Die Behandlung der Ãœberdosierung mit Darunavir besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, der Ãœberwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Falls angezeigt, kann die Eliminierung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen erfolgen. Zur Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs kann auch Aktivkohle verabreicht werden. Da sich Darunavir stark an Protein bindet, dürfte eine Dialyse für die Entfernung des Wirkstoffs keinen signifikanten Nutzen bringen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AE010
• -Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
• -Wirkmechanismus
• -Darunavir ist ein Inhibitor der Dimerisation und der katalytischen Aktivität der HIV-1-Protease. Es hemmt selektiv die Spaltung der HIV-kodierten Gag-Pol-Polyproteine in Virus-infizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.
• -Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4,5× 10–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).
• -Darunavir inhibiert keine der 13 untersuchten humanen Zellproteasen.
• -Antivirale Aktivität in vitro
• -Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.
• -Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis >100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.
• -Resistenz
• -Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.
• -Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der in diesem Versuch selektierten Viren war nicht auf das Auftreten dieser Proteasemutationen zurückzuführen. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-erfahrenen Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der Power 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.
• -Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe «Klinische Erfahrungen»).
• -Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.
• -Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.
• -Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.
• +Grade 2 >2,5 à ≤5,0× ULN 0,3% 0%
• +Grade 3 >5,0 à ≤10,0× ULN 0,3% 0,3%
• +Grade 4 >10,0× ULN 0% 0%
• +Triglycérides
• +Grade 2 500–750 mg/dl 10,4% 11,4%
• +Grade 3 751–1200 mg/dl 6,9% 9,7%
• +Grade 4 >1200 mg/dl 3,1% 6,2%
• +Cholestérol total*
• +Grade 2 240–300 mg/dl 24,9% 23,2%
• +Grade 3 >300 mg/dl 9,7% 13,5%
• +Cholestérol LDL*
• +Grade 2 160–190 mg/dl 14,4% 13,5%
• +Grade 3 ≥191 mg/dl 7,7% 9,3%
• +Elévation du taux de glucose
• +Grade 2 126–250 mg/dl 10,0% 11,4%
• +Grade 3 251–500 mg/dl 1,4% 0,3%
• +Grade 4 >500 mg/dl 0,3% 0%
• +Lipase pancréatique
• +Grade 2 >1,5 à ≤3,0× ULN 2,8% 3,5%
• +Grade 3 >3,0 à ≤5,0× ULN 2,1% 0,3%
• +Grade 4 >5,0× ULN 0,3% 0%
• +Amylase pancréatique
• +Grade 2 >1,5 à ≤2,0× ULN 6,2% 7,3%
• +Grade 3 >2,0 à ≤5,0× ULN 6,6% 2,8%
• +Grade 4 >5,0× ULN 0% 0%
• +
• +ULN = Valeur normale supérieure.
• +* Les données pour le grade 4 ne sont pas utilisables dans le domaine de l'échelle de classement du SIDA.
• +¹ Fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine.
• +Effets indésirables sans lien de causalité confirmé, tirés des études cliniques
• +On a signalé les effets indésirables suivants dans des études cliniques: neuropathie périphérique, ostéopénie, ostéoporose, alopécie et confusion. Un lien de causalité avec le traitement n'a pas été confirmé.
• +Phase post-marketing
• +Système/classe d'organe Effet indésirable Fréquence
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané DRESS Très rare
• +Nécrolyse épidermique toxique Très rare
• +Pustulose exanthématique aiguë généralisée Très rare
• +
• +Effets du traitement antirétroviral associé
• +Chez certains patients infectés par le VIH, les traitements par combinaison d'antirétroviraux sont associés à une redistribution des tissus adipeux (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
• +Les traitements par association d'antirétroviraux ont également été liés à des anomalies métaboliques, telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie et hyperlactatémie.
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire). Des maladies auto-immunes telles qu'une maladie de Basedow ont été rapportées dans le cadre du syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportées avec les inhibiteurs de la protéase du VIH, en particulier en association avec les INTI.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
• +Les patients du programme d'études cliniques, co-infectés par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C et recevant darunavir/ritonavir, ont eu plus souvent des taux d'enzymes hépatiques accrus, mais n'ont pas présenté une incidence plus élevée d'effets indésirables ou d'anomalies de laboratoire que les patients recevant darunavir/ritonavir, qui n'étaient pas co-infectés (voir «Mises en garde et précautions»). L'exposition pharmacocinétique chez les patients co-infectés était comparable à celle observée chez les patients sans co-infection.
• +Surdosage
• +Les expériences disponibles concernant un surdosage aigu de darunavir/ritonavir chez l'homme sont limitées. Des doses uniques allant jusqu'à 3200 mg de solution orale de darunavir seule et jusqu'à 1600 mg de la préparation en comprimés de darunavir, pris en association avec le ritonavir ont été administrées à des volontaires sains, sans entraîner de symptômes indésirables.
• +Il n'y a pas d'antidote spécifique à darunavir en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit comporter des mesures de surveillance générales, incluant un suivi des signes vitaux et la surveillance de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par vomissement. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider à l'élimination du produit non absorbé. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce produit.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AE010
• +Mécanisme d'action et pharmacodynamie
• +Mécanisme d'action
• +Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1, qui inhibe de manière sélective le clivage de la polyprotéine gag, codée pour le VIH dans les cellules infectées par le virus, en empêchant la maturation des particules virales infectieuses.
• +Le darunavir se lie fortement à la protéase VIH-1, avec un KD de 4,5× 10–12 M. Le darunavir se montre résistant aux effets des mutations qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH (resistance-associated-mutations ou RAM).
• +Le darunavir n'inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines étudiées.
• +Activité antivirale in vitro
• +Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques du VIH-1, ainsi que contre les souches de laboratoire du VIH-2 dans les modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléaires sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
• +Ces valeurs de CE50 sont largement inférieures à la plage de concentration cellulaire toxique à 50% qui s'étend de 87 µM à >100 µM.
• +Résistance
• +La sélection in vitro de virus résistants au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été très longue (>3 ans). Les virus sélectionnés n'étaient pas en mesure de croître en présence de concentrations de darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle: de 23 à 50 fois) présentaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. L'identification des déterminants à l'origine de cette diminution de la sensibilité au darunavir de ces virus est en cours d'étude. La diminution de sensibilité au darunavir des virus sélectionnés dans cette étude ne peut pas être attribuée à l'apparition de ces mutations de protéases.
• +Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients traités auparavant par des ARV (essai TITAN et l'analyse combinée des essais POWER 1, 2 et 3 et DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à darunavir administré conjointement avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes au début de l'étude ou apparaissaient pendant le traitement.
• +Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Expériences cliniques»).
• +Les virus isolés chez les patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et qui étaient sensibles au tipranavir au moment de l'inclusion sont également restés sensibles au tipranavir après le traitement dans la grande majorité des cas.
• +Les taux les plus faibles de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par le darunavir en association à d'autres ARV.
• +Le tableau ci-dessous montre le développement des mutations et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.
• - Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 298
• -Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%) 55 (16%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
• -Rebound 39 (11.4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
• -Viruslast nie supprimiert 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
• -Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N
• -Primäre (majore) PI-Mutationen 0/10 1/60 0/42 6/28
• -PI RAMs 4/10 7/60 4/42 10/28
• -Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N
• + Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour n= 343 Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour n= 294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 298
• +Nombre absolu d'échecs virologiques¹, n (%) 55 (16%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
• +Rebond 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
• +Charge virale jamais supprimée 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
• +Nombre de participants aux études en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, chez lesquels les virus ont développé des mutations², n/N
• +Mutations primaires (majeures) associées à des résistances 0/10 1/60 0/42 6/28
• +Mutations associées à des résistances IP 4/10 7/60 4/42 10/28
• +Nombre de participants aux études en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, qui se sont caractérisés par une perte de sensibilité aux IP par rapport à l'inclusion, n/N
• -Amprenavir 0/10 1/58 0/40 0/22
• +Amprénavir 0/10 1/58 0/40 0/22
• -a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV-1 RNA <400 Kopien/ml)
• -b IAS-USA-Liste
• -Kreuzresistenz
• -Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.
• -Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.
• -Klinische Erfahrungen
• -Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführtErwachsene Patienten
• -Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten
• -Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.
• -Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:
• +¹ TLOVR: algorithme excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN du VIH-1<50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1<400 copies/ml).
• +² Liste IAS-USA.
• +Résistance croisée
• +Dans le cas de 90% des 3309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir, le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ce qui montre que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de la protéase restent sensibles au darunavir.
• +Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.
• +Expériences cliniques
• +Toutes les études cliniques décrites dans ce paragraphe ont été menées avec darunavir en association avec une faible dose de ritonavir
• +Patients adultes
• +Efficacité de darunavir 800 mg 1× par jour associé au ritonavir 100 mg 1× par jour chez les patients naïfs d'ARV
• +La démonstration de l'efficacité de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1× par jour) repose sur l'analyse des données à 192 semaines de l'étude ARTEMIS, un essai de phase III randomisé en ouvert et contrôlé chez des patients porteurs du VIH-1 qui n'avaient pas précédemment été traités par des ARV, au cours duquel le régime darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour a été comparé au régime lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (en une ou deux prises). En outre, une association fixe de 300 mg de disoproxil fumarate de ténofovir 1× par jour et de 200 mg d'emtricitabine 1× par jour a été utilisée dans les deux bras.
• +Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données concernant l'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines de l'étude ARTEMIS:
• - Woche 48a Woche 96b
• -Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mlc Alle Patienten 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d
• -Mit Baseline HIV-RNA <100'000 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d
• -Mit Baseline HIV-RNA ≥100'000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d
• -Mit Baseline CD4+-Zellzahl <200 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d
• -Mit Baseline CD4+-Zellzahl ≥200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d
• -Mittlere CD4+ Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 137 141 171 188
• -
• -a Daten basierend auf Analysen in Woche 48
• -b Daten basierend auf Analysen in Woche 96
• -c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• -d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
• -e Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt
• -In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, «Intent-To-Treat»- (ITT) und «On Protocol»-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.
• -Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und
• -Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• -ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• -Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme verwendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs.
• + Semaine 48¹ Semaine 96²
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg 1× par jour N= 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N= 346 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +ARN du VIH-1 <50 copies/ml³ Tous les patients 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (–0,5; 11,2)* 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)*
• +Avec un taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion <100'000 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (–5,2; 7,9)* 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (–2,3;13,0)*
• +Avec un taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion ≥100'000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)* 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)*
• +Avec un taux de CD4+ à l'inclusion <200 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (–0,8; 19,2)* 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)*
• +Avec un taux de CD4+ à l'inclusion ≥200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (–4,6; 9,2)* 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (–4,3;12,2)*
• +Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion × 106/l)** 137 141 171 188
• +
• +¹ Données basées sur les analyses à la semaine 48.
• +² Données basées sur les analyses à la semaine 96.
• +³ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
• +* Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
• +** Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.
• +L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml dans les deux populations en intention de traiter («Intent-To-Treat», ITT) et par protocole («Per Protocol», PP) (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de l'étude ARTEMIS et reconfirmés par l'analyse à 192 semaines.
• +Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir une fois par jour et de darunavir 600 mg deux fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez les patients précédemment traités par des ARV
• +ODIN est un essai de phase III randomisé en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 traités précédemment par des ARV qui, lors du génotypage au moment du dépistage, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (p.ex. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1>1'000 copies/ml.
• +L'analyse de l'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de base optimisé (TBO) avec ≥2 INTI.
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N= 294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N= 296 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
• -Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml)
• -<100'000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
• -≥100'000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
• -Baseline CD4+ Zellzahl (× 106/l)
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1× par jour + TBO N= 294 Lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour + TBO N= 296 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +ARN du VIH-1 <50 copies/ml¹ 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)²
• +Avec un taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (copies/ml)
• +<100'000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9)
• +≥100'000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7)
• +Avec un taux de CD4+ à l'inclusion (× 106 cellules/l)
• -HIV-1-Stamm
• -Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
• -Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)
• -Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)
• -Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)
• -
• -a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• -b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
• -c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX
• -d Differenz der Mittelwerte
• -e «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
• -In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir /Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).
• -Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100× 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
• -Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten
• -Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.
• -TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).
• -Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:
• +Souche du VIH-1
• +Type B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
• +Type AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)
• +Type C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)
• +Autres³ 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (-51,0, –5,3)
• +Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)** 108 112 –5* (–25; 16)
• +
• +¹ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
• +² Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
• +³ Souches A1, D, F1, G, K, CRF02–AG, CRF12–BF et CRF06–CPX.
• +* Différence entre les valeurs moyennes.
• +** Évaluation d'après les données recueillies lors de la dernière observation (Last Observation Carried Forward).
• +A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml, a été démontrée pour le traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour par rapport au traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
• +darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients précédemment traités par des ARV présentant une ou plusieurs mutations associées à une résistance au darunavir ou présentant un taux d'ARN du VIH-1≥100'000 copies/ml ou un taux de CD4+ <100× 106 cellules/l (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
• +Efficacité de darunavir 600 mg deux fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez les patients précédemment traités par des ARV
• +La démonstration de l'efficacité de darunavir administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients précédemment traités par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai de phase III TITAN réalisé avec des patients précédemment traités par des ARV mais naïfs de lopinavir, sur l'analyse à 48 semaines de l'essai de phase III ODIN réalisée chez des patients précédemment traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir, et sur l'analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1 et 2 réalisés chez des patients précédemment traités par des ARV présentant un haut niveau de résistance aux IP.
• +TITAN est un essai randomisé en ouvert et contrôlé de phase III comparant darunavir administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1, traités précédemment par des ARV mais naïfs de lopinavir. Les deux groupes de l'étude ont reçu un traitement de base optimisé (TBO) comportant au moins 2 agents antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).
• +Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données concernant l'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN:
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N= 298 Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich + OBR N= 297 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)c 88 81
• -
• -a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• -b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
• -c NC=F
• -In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8-13,1)].
• -POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.
• -Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien
• - Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2
• - Woche 48 Woche 96
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n= 131 Kontrolle n= 124 Behandlungsunterschied Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n= 131 Kontrolle n= 124 Behandlungsunterschied
• -HIV RNA <50 Kopien/mla 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%)c 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0)c
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (×106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c
• -
• -a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• -b «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
• -c 95% Konfidenzintervall.
• -Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.
• -Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (<50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.
• -Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg
• -Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.
• -Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): «As treated»-Analyse der POWER- und DUET-Studien
• - Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb
• -Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24%, n/N Alle Bereiche 0-2 3 ≥4 Alle Bereiche ≤10 10-40 >40
• -Alle Patienten 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118
• -Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENFc 39% 290/741 50% 238/477 29% 35/120 7% 10/135 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94
• -Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENFd 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24
• -
• -a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)
• -b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50
• -c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben
• -d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Probanden und an HIV-1-infizierten Patienten ermittelt. Die Exposition gegenüber Darunavir war bei HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Probanden. Die erhöhte Exposition gegenüber Darunavir bei HIV-1-infizierten Patienten im Vergleich mit den gesunden Probanden dürfte sich mit der höheren Konzentration von alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-infizierten Patienten erklären lassen, was zu einer stärkeren Darunavir-Bindung an Plasma-AAG und damit zu einer höheren Plasmakonzentration führt.
• -Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Beide, Ritonavir und Cobicistat inhibieren CYP3A und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.
• +Résultats thérapeutiques Darunavir/ ritonavir 600/100 mg 2× par jour + TBO N= 298 Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2×par jour + TBO N= 297 Différence entre les traitements (IC à 95% de la différence)
• +Taux d'ARN du VIH 1 <50 copies/ml¹ 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)²
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 106/l)³ 88 81
• +
• +¹ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
• +² Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
• +³ NC=F.
• +L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <400 et <50 copies/ml dans les deux populations ITT et PP (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients du bras darunavir/ritonavir qui présentaient à la semaine 96 un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml par rapport à 55,2% des patients du bras lopinavir/ritonavir (différence: 5,2%, intervalle de confiance à 95%: [–2,8 –13,1]).
• +POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés et contrôlés comparant Darunavir Sandoz administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) à un groupe contrôle recevant un ou plusieurs IP sélectionnés par l'investigateur; en outre, chez les patients infectés par le VIH-1, plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase avait précédemment échoué. Un TBO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.
• +Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés.
• + Données combinées des essais POWER 1 et POWER 2
• + Semaine 48 Semaine 96
• +Réussite des traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2×par jour N= 131 Contrôle N= 124 Différence entre les traitements Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2×par jour N= 131 Contrôle N= 124 Différence entre les traitements
• +Taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml¹ 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%)³ 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1%; 40,0%)³
• +Modification moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion line (× 106/l)² 103 17 86 (57; 114)³ 133 15 118 (83,9; 153,4)³
• +
• +¹ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
• +² Évaluation des données recueillies au moment de la dernière observation (Last Observation Carried Forward).
• +³ Intervalle de confiance à 95%.
• +L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré la persistance de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.
• +Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (<50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) répondaient encore à la semaine 96.
• +Génotype/phénotype à l'inclusion et réponse virologique
• +Il a été montré que le génotype au moment de l'inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la valeur de référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.
• +Proportion (%) de patients répondant (ARN VIH-1<50 copies/ml à 24 semaines) à darunavir administré conjointement avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusion, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide (ENF): Analyse par protocole des essais POWER et DUET
• +Nombre de mutations à l'inclusion¹ FC² du DRV à l'inclusion
• +Réponse (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml à la semaine 24) %, n/N Réponse globale 0–2 3 ≥4 Réponse globale ≤10 10–40 >40
• +Tous les patients 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1,014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118
• +Patients ne recevant pas/réutilisant de l'ENF³ 39% 290/741 50% 238/477 29% 35/120 7% 10/135 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94
• +Patients recevant pour la première fois de l'ENF* 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24
• +
• +¹ Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V).
• +² facteur multiplicatif (fold change) de la CE50.
• +³ «Patients ne recevant pas/réutilisant de l'ENF»: patients qui n'ont pas utilisé d'ENF ou qui ont utilisé de l'ENF mais pas pour la première fois.
• +* «Patients recevant pour la première fois de l'ENF»: patients qui ont utilisé de l'ENF pour la première fois.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques du darunavir en cas d'administration concomitante de ritonavir ont été déterminées chez des sujets adultes sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L'exposition au darunavir était, chez les patients infectés par le VIH-1, supérieure à celle observée chez les sujets sains. L'exposition supérieure au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1, comparativement aux sujets sains, devrait s'expliquer par la concentration supérieure de l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGA) chez les patients infectés par le VIH-1, ce qui entraîne une liaison plus forte du darunavir à l'AGA plasmatique, et donc une concentration plasmatique plus importante.
• +Le darunavir est principalement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir et le cobicistat inhibent tous les deux le CYP3A et augmentent ainsi considérablement la concentration plasmatique de darunavir.
• -Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir wird im Allgemeinen innert 2,5–4,0 Stunden erreicht.
• -Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12 48243 (22605) ng × h/ml.
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 3: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)
• -Parameter Mittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich n= 119
• +Le darunavir a été rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir est généralement obtenue en 2,5 à 4,0 heures en présence de ritonavir à faible dose.
• +Après une unique dose orale de 600 mg de darunavir en présence de ritonavir à faible dose, les valeurs moyennes (SD) de Cmax chez les sujets sains se situaient à 5627 (924) ng/ml et de l'AUCinfini à 92'340 (20'020) ng × h/ml. Après administration de plusieurs doses de darunavir/ritonavir 800/100 mg 2× par jour, les valeurs moyennes (SD) de Cmax étaient de 5736 (1879) ng/ml et celles de l'AUC12 de 48'243 (22'605) ng × h/ml.
• +La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul s'élevait à environ 37%; elle a augmenté à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir 2× par jour. L'effet global de potentialisation pharmacocinétique du darunavir a permis de multiplier par 14 l'exposition systémique au darunavir, quand on a co-administré par voie orale une dose unique de 600 mg de darunavir et une dose de 100 mg de ritonavir 2 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques du darunavir à une posologie de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour (données intégrées de TMC114-C213 et TMC114-C202, Analyse des 24 premières semaines)
• +Paramètre Moyenne ± écart type Darunavir/ritonavir 600/100 mg 2× par jour n= 119
• -n= Anzahl Versuchspersonen mit Daten.
• -* N= 9.
• -Wird Darunavir ohne Nahrung verabreicht, so ist seine relative Bioverfügbarkeit in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung. Darunavir -Filmtabletten sollten daher zusammen mit Ritonavir und mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung wirkt sich auf die Exposition gegenüber Darunavir nicht aus.
• +n = Nombre de sujets pour lesquels on dispose de données.
• +* n= 9.
• +Lorsque le darunavir est administré sans aliment, sa biodisponibilité relative en présence du ritonavir à faible dose est de 30% inférieure à la biodisponibilité observée lorsqu'il est pris avec des aliments. On doit donc prendre les comprimés de darunavir avec le ritonavir et avec des aliments. Le type de nourriture ne modifie pas l'exposition au darunavir.
• -Darunavir wird zu ungefähr 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet sich hauptsächlich an Plasma-alpha-1-Säure-Glykoprotein.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine 14C-Darunavir-Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung mindestens 10 Mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.
• +Le darunavir est lié aux protéines plasmatiques à 95% environ. Le darunavir se lie essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide.
• +Métabolisme
• +Les études de métabolisme in vitro effectuées avec des microsomes de foie humain indiquent que le darunavir est soumis principalement à une métabolisation oxydative. Le darunavir est fortement métabolisé dans le foie par le système CYP, principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Une étude réalisée avec du darunavir radiomarqué au C14 chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma après une seule dose de darunavir/ritonavir à 400/100 mg provenait du médicament mère. On a identifié au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir chez l'être humain; tous présentaient une activité au moins 10 fois moindre que celle du darunavir contre le VIH de phénotype sauvage.
• -Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir in den Faezes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Faezes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geriatrie
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten Patienten nicht erheblich unterschied (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Geschlecht
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab bei HIV-infizierten Frauen im Vergleich mit Männern eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir insgesamt nach Einnahme von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. und 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft im Allgemeinen niedriger als postpartal (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4). Die pharmakokinetischen Parameter in Bezug auf ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir waren während der Schwangerschaft weniger stark reduziert als postpartal, was auf einen Anstieg der ungebundenen Fraktion von Darunavir während der Schwangerschaft gegenüber der Postpartum-Phase zurückzuführen ist.
• -Tabelle 3: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=11)a 3. Schwangerschafts-trimenon (n=11) Postpartal (6-12 Wochen) (n=11)
• +Après l'administration d'une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir à 400/100 mg, on a retrouvé environ 79,5% de la dose administrée dans les fèces et 13,9% dans l'urine. Le darunavir inchangé représentait dans les fèces environ 41,2% et dans l'urine environ 7,7% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination terminale de l'association darunavir/ritonavir a été approximativement de 15 heures. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) était de 32,8 l/heure, et en association à une faible dose de ritonavir, de 5,9 l/heure.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients de gériatrie
• +Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique du darunavir ne diffère pas considérablement dans la tranche d'âge de 18 à 75 ans, évaluée chez les patients atteints de VIH (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sexe
• +L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué une exposition au darunavir légèrement plus importante chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes. Cette différence n'est pas pertinente au plan clinique.
• +Altération de la fonction rénale
• +Les résultats d'une étude de bilan massique avec une dose radiomarquée au C14 de darunavir/ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils seraient éliminés de façon significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique du darunavir n'était pas significativement modifiée chez les insuffisants rénaux modérés, infectés par le VIH (CrCl entre 30 et 60 ml/min, n= 20). Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou de néphropathie au stade terminal, infectés par le VIH-1, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Altération de la fonction hépatique
• +Le darunavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude de dose multiple sur darunavir administré avec le ritonavir (600/100 mg 2× par jour), on a montré que les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du darunavir chez les sujets volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n= 8) et modérée (Child-Pugh classe B, n= 8) étaient comparables à ceux des sujets sains. L'effet d'une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +L'exposition au darunavir total et au ritonavir total après la prise de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour et de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableaux 3 et 4). Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (c.-à-d. actif) étaient moins fortement diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, ce qui est dû à une augmentation de la fraction non liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-partum.
• +Tableau 3: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral durant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• +Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) 2e trimestre de la grossesse (n=11)a 3e trimestre de la grossesse (n=11) Post-partum (6-12 semaines) (n=11)
• -Cmin, ng/mlb 1980 ± 839.9 2498 ± 1193 2711 ± 2268
• +Cmin, ng/mlb 1980 ± 839,9 2498 ± 1193 2711 ± 2268
• -a n=10 für AUC12 h
• -b ausschliesslich des Cmin-Werts unter der LLOQ, n=10 für Referenz
• -Tabelle 4: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschafts-trimenon (n=16) 3. Schwangerschafts-trimenon (n=14) Postpartal (6-12 Wochen) (n=15)
• +a n=10 pour l'AUC12 h
• +b excluant la valeur de la Cmin inférieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ), n=10 à titre de référence
• +Tableau 4: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral pendant le 2e trimestre de la grossesse, le 3e trimestre de la grossesse et la période post-partum
• +Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) 2e trimestre de la grossesse (n=16) 3e trimestre de la grossesse (n=14) Postpartum (6-12 semaines) (n=15)
• -a N=12 für postpartal, N=15 für 2. Trimenon und N=14 für 3. Trimenon
• -Bei Frauen, die 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 28%, 24% und 17% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 19% und 17% niedriger bzw. um 2% höher als postpartal.
• -Bei Frauen, die 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 34%, 34% und 32% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 31%, 35% bzw. 50% niedriger als postpartal.
• -Die postpartal gemessene Darunavir-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich wie bei nicht-schwangeren HIV-infizierten Frauen.
• -Präklinische Daten
• -Allgemeine Toxizität
• -Toxikologische Tierstudien mit Darunavir allein wurden an Mäusen, Ratten und Hunden und in der Kombination mit Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.
• -In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das hämatopoetischen System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei ≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber- und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0,5 fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.
• -Bis zur selben Dosishöhe führte die Behandlung von Ratten und Kaninchen mit Darunavir allein und von Mäusen in der Kombination mit Ritonavir nicht zur Teratogenität. Der Expositionsspiegel lag jeweils unter der für den Menschen empfohlenen klinischen Dosis.
• -Bei Ratten, welche mit der Kombination Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, wurden bei einer Darunavir-Exposition, welche die therapeutische Exposition etwa um Faktor 2 übertraf und bei Muttertieren zu Zeichen von Toxizität führte, viszerale und skelettale Entwicklungsverzögerung festgestellt. Bei der prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung von Ratten führte Darunavir mit und ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme der Körpergewichtzunahme bei säugenden Ratten während der Laktation. Dies wurde der Exposition gegenüber der Substanz über die Milch zugeschrieben. Mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir wurden die Körperfunktionen nach der Entwöhnung nicht beeinflusst.
• -Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0,1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
• -Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1'000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1'000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.
• -Genotoxizität und Kanzerogenität
• -Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0,4–0,7 fache bzw. 0,7–1,0 fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• -In einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich reverser Bakterienmutation (Ames), Chromosomenaberration bei humanen Lymphozyten und In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, zeigte sich Darunavir weder mutagen noch genotoxisch.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Flaschen
• -Nach dem ersten Öffnen sind die Filmtabletten sechs Monate haltbar.
• -Inkompatibilitäten
• -Keine bekannt.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +a N=12 pour la période post-partum, N=15 pour le 2e trimestre et N=14 pour le 3e trimestre
• +Chez les femmes ayant reçu 600/100 mg de darunavir/ritonavir 2× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 28%, de 24% et de 17% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 19% et de 17% plus basses et de 2% plus élevées que celles observées pendant la période post-partum.
• +Chez les femmes ayant reçu 800/100 mg de darunavir/ritonavir 1× par jour pendant le 2e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intraindividuelles de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 34%, de 34% et de 32% plus basses que celles relevées pendant la période post-partum; pendant le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'AUC12 h et de la Cmin du darunavir total étaient respectivement de 31%, de 35% et de 50% plus basses que celles observées pendant la période post-partum.
• +L'exposition au darunavir mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.
• +Données précliniques
• +Toxicité générale
• +Les études de toxicologie chez l'animal ont été effectuées avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir, chez le rat et le chien.
• +Dans les études de toxicologie chronique réalisées chez les rats et les chiens, on n'a observé que des effets limités du traitement par le darunavir. Chez le rat, les principaux organes cibles étaient le système hématopoïétique, le système de coagulation du sang, le foie et la thyroïde; les effets toxiques ont été observés aux doses ≥100 mg/kg/jour et à des expositions inférieures aux niveaux cliniques. Une baisse variable, mais limitée, des paramètres liés aux globules rouges a été observée, ainsi que des augmentations du temps de céphaline activé. Les changements observés au niveau du foie et de la thyroïde étaient considérés comme reflétant une réponse adaptative à l'induction enzymatique, plutôt qu'un effet indésirable chez le rat. Dans les études de toxicité de l'association avec le ritonavir, aucun autre organe sensible à la toxicité n'a été signalé chez le rat. Chez le chien, aucun effet toxique majeur n'a été observé et aucun organe cible principal n'a été identifié comme étant affecté par des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour et à des expositions équivalentes à l'exposition clinique à la dose recommandée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude menée chez les rats, traités par le darunavir à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour, à des niveaux d'exposition systémiques (Aire Sous la Courbe = 0,5 fois) inférieurs à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, aucune différence concernant l'accouplement et la fécondité n'a été observée.
• +Jusqu'à ce même niveau posologique, on n'a pas observé d'effet tératogène avec le darunavir chez les rats ou les lapins recevant uniquement le darunavir, ni chez les souris recevant l'association darunavir et ritonavir. Les niveaux d'exposition étaient plus faibles que ceux obtenus avec la dose recommandée en clinique pour l'homme.
• +Chez les rats traités par l'association darunavir/ritonavir, des retards de développement squelettiques et viscéraux ont été constatés au cours d'une exposition au darunavir qui dépassait d'un facteur d'environ 2 l'exposition thérapeutique et qui provoquait des signes de toxicité chez les mères. Dans les études de développement pré- et post-natales chez le rat, le darunavir seul ou avec le ritonavir a entraîné une diminution temporaire du gain pondéral de la progéniture pendant la période de lactation. Ceci a été mis en relation avec l'exposition à la substance par l'intermédiaire du lait maternel. Aucune fonction post-sevrage n'a été modifiée par le darunavir utilisé seul ou en association avec le ritonavir.
• +Chez les jeunes rats âgés de 12 à 26 jours, ce qui correspond à 0,1–2 ans environ chez l'être humain, qui ont été directement traités par le darunavir (40 mg/kg et au-delà), une mortalité et, chez quelques animaux, des crampes ont été observées. Les jeunes rats âgés de 26 jours et plus ont toléré une dose de 1000 mg/kg, sans effet clinique pertinent, ni mortalité. L'AUC du darunavir était, en raison de la maturation du système enzymatique CYP450, environ 4 fois plus élevée chez le rat à l'âge de 12 jours que chez le rat âgé de 26 jours ou plus. La pertinence clinique de ce résultat n'est cependant pas élucidée.
• +Chez les jeunes rats qui ont été traités directement par le darunavir (avec 20–1000 mg/kg) jusqu'à l'âge de 23–26 jours, des décès se sont produits et des crises convulsives se sont manifestées chez certains animaux. Dans ce groupe d'âge, l'exposition plasmatique, hépatique et cérébrale dépendait autant de la dose que de l'âge et était considérablement plus grande que les valeurs observées chez les rats adultes. Ces observations ont été attribuées à l'ontogenèse des enzymes hépatiques CYP450 participant à la métabolisation du darunavir ainsi qu'à l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique. Parmi les jeunes animaux traités le 26ème jour de leur vie par une dose unique de 1000 mg/kg de darunavir ou par 500 mg/kg (dose répétée) aux jours 23–50, il n'y a eu aucun décès dû au traitement, les expositions et le profil de toxicité étant toutefois semblables à ceux des rats adultes. Chez l'homme l'activité des enzymes métabolisant les médicaments s'approche du niveau des adultes à l'âge de 3 ans.
• +Génotoxicité et carcinogenèse
• +Le potentiel carcinogène du darunavir a été élucidé par l'administration par sonde orale à des souris et des rats jusqu'à l'âge de 104 semaines. Les souris ont reçu une dose journalière de 150, 450 et 1000 mg/kg et les rats une dose journalière de 50, 150 et 500 mg/kg. Tant chez les animaux mâles que femelles des deux espèces on a constaté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes. Chez les animaux mâles on a trouvé des adénomes thyroïdiens folliculaires. Chez les souris et les rats aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes ne s'est manifestée sous administration de darunavir. Les symptômes hépatocellulaires observés chez les rongeurs sont considérés n'avoir qu'une pertinence limitée pour l'homme. La prise répétée de darunavir chez les rats a entraîné l'induction d'enzymes hépatiques microsomales et le renforcement de l'élimination de l'hormone thyroïdienne, ce qui expose les rats – mais pas l'homme – à un risque accru de malignome thyroïdien. A la posologie la plus haute de darunavir qui ait été testée, l'exposition systémique observée chez les souris et les rats (au moyen de l'AUC) était 0,4–0,7 fois et 0,7–1,0 fois l'exposition chez l'homme constatée à la posologie thérapeutique recommandée (600/100 mg 2× par jour et 800/100 mg par jour).
• +Dans une variété de tests in vitro et in vivo, y compris le test d'Ames de mutation réversion, le test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains et le test du micronucleus réalisé in vivo sur les souris, le darunavir n'a montré aucun effet mutagène ni génotoxique.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Flacons
• +Après la première ouverture les comprimés pelliculés sont conservables six mois.
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Conservation et remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 400 mg 60 in Flaschen und Blistern*. (A)
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 600 mg 60 in Flaschen und Blistern*. (A)
• -Darunavir Sandoz Filmtabletten 800 mg 30 in Flaschen und Blistern*. (A)
• -* zurzeit nicht im Handel
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Dezember 2016.
• +Présentation
• +Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 400 mg 60 flacons et blister*. A
• +Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 600 mg 60 flacons et blister*. A
• +Darunavir Sandoz comprimés pelliculés 800 mg 30 flacons et blister*. A
• +* pas actuellement sur le marché
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2016.