• -Noyau du comprimé: Lactose monohydraté (56,06 mg par comprimé de 30 mg, 168,17 mg par comprimé de 90 mg, 336,33 mg par comprimé de 180 mg), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A) (soit 0,13 - 0,19 mg de sodium par comprimé de 30 mg, 0,38 - 0,57 mg de sodium par comprimé de 90 mg, 0,76 - 1,13 mg de sodium par comprimé de 180 mg), silice hydrophobe colloïdale, stéarate de magnésium.
• +Noyau du comprimé: Lactose monohydraté (56,06 mg par comprimé de 30 mg, 168,17 mg par comprimé de 90 mg, 336,33 mg par comprimé de 180 mg), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A) (soit 0,13 - 0,19 mg de sodium par comprimé de 30 mg, 0,38 - 0,57 mg de sodium par comprimé de 90 mg, 0,76 - 1,13 mg de sodium par comprimé de 180 mg), silice hydrophobe colloïdale, stéarate de magnésium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé pelliculé (comprimé) à 30 mg, 90 mg ou 180 mg de brigatinib.
• +Alunbrig 30 mg, comprimés pelliculés
• +Comprimé pelliculé blanc à gris blanc, rond d'environ 7 mm de diamètre, avec l'inscription "U3" sur une face et rien sur l'autre.
• +Alunbrig 90 mg, comprimés pelliculés
• +Comprimé pelliculé blanc à gris blanc, ovale d'environ 15 mm de long, avec l'inscription "U7" sur une face et rien sur l'autre.
• +Alunbrig 180 mg, comprimés pelliculés
• +Comprimé pelliculé blanc à gris blanc, ovale d'environ 19 mm de long, avec l'inscription "U13" sur une face et rien sur l'autre.
• -Le statut du CBNPC ALK-positif doit être connu avant l'instauration du traitement par Alunbrig. Un test ALK validé est nécessaire pour identifier les patients présentant un CBNPC ALK-positif (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Le statut du CBNPC ALK-positif doit être déterminé par des laboratoires expérimentés dans la technologie spécifique nécessaire.
• +Le statut du CBNPC ALK-positif doit être connu avant l'instauration du traitement par Alunbrig. Un test ALK validé est nécessaire pour identifier les patients présentant un CBNPC ALK-positif (voir rubrique "Pharmacodynamique" ). Le statut du CBNPC ALK-positif doit être déterminé par des laboratoires expérimentés dans la technologie spécifique nécessaire.
• -La dose initiale recommandée d'Alunbrig est de 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis de 180 mg une fois par jour.
• -En cas d'interruption du traitement par Alunbrig pendant 14 jours ou plus, une nouvelle titration de la dose est recommandée: le traitement doit être repris à 90 mg une fois par jour pendant 7 jours avant d'augmenter la dose jusqu'à celle précédemment tolérée ou jusqu'à un palier inférieur conformément aux recommandations de modification de la posologie. Pour la modification de la posologie en raison d'effets indésirables, les informations comprises dans le Tableau 2 doivent être prises en compte (voir également rubrique «Effets indésirables»).
• +La dose initiale recommandée d'Alunbrig est de 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis de 180 mg une fois par jour.
• +En cas d'interruption du traitement par Alunbrig pendant 14 jours ou plus, une nouvelle titration de la dose est recommandée: le traitement doit être repris à 90 mg une fois par jour pendant 7 jours avant d'augmenter la dose jusqu'à celle précédemment tolérée ou jusqu'à un palier inférieur conformément aux recommandations de modification de la posologie. Pour la modification de la posologie en raison d'effets indésirables, les informations comprises dans le Tableau 2 doivent être prises en compte (voir également rubrique "Effets indésirables" ).
• -Les paliers de réduction de la posologie d'Alunbrig sont récapitulés dans la Tableau 1.
• -Tableau 1: Paliers de réduction de la posologie d'Alunbrig recommandés
• -Posologie Paliers de réduction de la posologie
• -Premier Deuxième Troisième
• -90 mg une fois par jour (pendant les 7 premiers jours) Réduire à 60 mg une fois par jour Arrêt définitif Non pertinent
• -180 mg une fois par jour Réduire à 120 mg une fois par jour Réduire à 90 mg une fois par jour Réduire à 60 mg une fois par jour
• +Les paliers de réduction de la posologie d'Alunbrig sont récapitulés dans la Tableau 1.
• +Tableau 1: Paliers de réduction de la posologie d'Alunbrig recommandés
• +Posologie Paliers de réduction
• + de la posologie
• +Premier Deuxième Troisième
• +90 mg une fois par jour(pendant Réduire à 60 mg une Arrêt définitif Non pertinent
• +les 7 premiers jours) fois par jour
• +180 mg une fois par jour Réduire à 120 mg une Réduire à 90 mg une Réduire à 60 mg une
• + fois par jour fois par jour fois par jour
• -Alunbrig doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose de 60 mg une fois par jour.
• -Les recommandations de modification de la posologie d'Alunbrig pour le traitement des effets secondaires sont récapitulés dans le Tableau 2.
• -Tableau 2: Réductions de la posologie d'Alunbrig recommandées en cas d'effets secondaires
• -Effet indésirable Grades de sévérité* Modification de la posologie
• -Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/ pneumopathie Grade 1 ·Si l'événement survient pendant les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la même posologie et la posologie ne doit pas être augmentée à 180 mg une fois par jour. ·Si la PID/pneumonie survient après les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive de la PID/pneumonie, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• -Grade 2 ·Si la PID/pneumonie survient pendant les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) et la posologie ne doit plus être augmentée à 180 mg une fois par jour. ·Si la PID/pneumonie survient après les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial. Le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir le Tableau 1). ·En cas de récidive de la PID/pneumonie, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• -Grade 3 ou 4 ·Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• -Hypertension Hypertension de grade 3 (PAS ≥160 mm Hg ou PAD ≥100 mm Hg, intervention médicale indiquée, plus qu'un médicament antihypertenseur est indiqué ou un traitement plus intensif que jusqu'à présent est indiqué) ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1 (PAS <140 mm Hg et PAD <90 mm Hg), puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive de l'hypertension de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.
• -Hypertension de grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital; intervention urgente indiquée) ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1 (PAS <140 mm Hg et PAD <90 mm Hg), puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement. ·En cas de récidive de l'hypertension de grade 4, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• -Bradycardie (fréquence cardiaque <60 battements par minute) Bradycardie symptomatique ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos. ·Si un traitement concomitant pouvant entraîner une bradycardie est identifié et arrêté ou sa posologie est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la même posologie dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos. ·Si aucun traitement concomitant pouvant entraîner une bradycardie n'est identifié ou si ce traitement concomitant n'est pas interrompu ou sa posologie n'est pas ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos.
• -Bradycardie avec conséquences engageant le pronostic vital, intervention urgente indiquée ·Si un traitement concomitant pouvant entraîner cet événement est identifié et arrêté ou sa posologie est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos; avec une surveillance clinique étroite. ·Si aucun médicament concomitant pouvant entraîner cet événement n'est identifié, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement. ·En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• -Augmentation du taux de CPK Augmentation du taux de CPK de grade 3 ou 4 (>5,0 × LSN) avec douleur ou faiblesse musculaire de grade ≥2 ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤2,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive d'une augmentation du taux de CPK de grade 3 ou 4 avec une douleur ou une faiblesse musculaire de grade ≥2, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤2,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• -Augmentation du taux d'amylase ou de lipase Augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 3 (>2,0 × LSN) ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive d'une augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• -Augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 4 (>5,0 × LSN) ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN), puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• -Hépatotoxicité Augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ou supérieur (>5,0 × LSN) avec bilirubine ≤2 × LSN ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial ou d'un taux de 3 × LSN ou inférieur, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• -Augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 2 ou supérieur (>3 × LSN) avec augmentation concomitante de la bilirubine totale >2 × LSN, en l'absence de cholestase ou d'hémolyse ·Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• -Hyperglycémie Grade 3 ou supérieur (>250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) ·Si même un traitement médical optimal ne permet pas d'obtenir une glycémie adéquate, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à l'obtention d'une glycémie adéquate. Si la glycémie est de nouveau dans la plage normale, le traitement par Alunbrig doit être soit repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1), soit arrêté définitivement.
• -Troubles visuels Grade 2 ou 3 ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade 1 ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).
• -Grade 4 ·Alunbrig doit être arrêté définitivement.
• -Autres effets secondaires Grade 3 ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la même posologie. ·En cas de récidive d'un événement de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.
• -Grade 4 ·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1). ·En cas de récidive d'un événement de grade 4, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.
• -min = minute; CPK = créatine phosphokinase; LSN = limite supérieure de la normale
• + 
• +Alunbrig doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose de 60 mg une fois par jour.
• +Les recommandations de modification de la posologie d'Alunbrig pour le traitement des effets secondaires sont récapitulés dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Réductions de la posologie d'Alunbrig recommandées en cas d'effets secondaires
• +Effet indésirable Grades de sévérité* Modification de la posologie
• +Pneumopathie interst Grade 1 -Si l'événement survient pendant les 7
• +itielle diffuse premiers jours de traitement, le
• +(PID)/ pneumopathie traitement par Alunbrig doit être
• + interrompu jusqu'à la récupération de
• + l'état initial, puis repris à la même
• + posologie et la posologie ne doit pas
• + être augmentée à 180 mg une fois par
• + jour.-Si la PID/pneumonie survient
• + après les 7 premiers jours de
• + traitement, le traitement par Alunbrig
• + doit être interrompu jusqu'à la
• + récupération de l'état initial, puis
• + repris à la même posologie.-En cas de
• + récidive de la PID/pneumonie, le
• + traitement par Alunbrig doit être
• + arrêté définitivement.
• +Grade 2 -Si la PID/pneumonie survient
• + pendant les 7 premiers jours de
• + traitement, le traitement par
• + Alunbrig doit être interrompu
• + jusqu'à la récupération de l'état
• + initial, puis repris à la posologie
• + inférieure (voir Tableau 1) et la
• + posologie ne doit plus être
• + augmentée à 180 mg une fois par
• + jour.-Si la PID/pneumonie survient
• + après les 7 premiers jours de
• + traitement, le traitement par
• + Alunbrig doit être interrompu
• + jusqu'à la récupération de l'état
• + initial. Le traitement par Alunbrig
• + doit être repris à la posologie
• + inférieure (voir le Tableau 1).-En
• + cas de récidive de la PID/pneumonie,
• + le traitement par Alunbrig doit être
• + arrêté définitivement.
• +Grade 3 ou 4 -Alunbrig doit être arrêté
• + définitivement.
• +Hypertension Hypertension de grade 3(PAS ≥160 mm -Le traitement par Alunbrig doit être
• + Hg ou PAD ≥100 mm Hg, intervention interrompu jusqu'à récupération d'une
• + médicale indiquée, plus qu'un hypertension de grade ≤1 (PAS <140 mm
• + médicament antihypertenseur est Hg et PAD <90 mm Hg), puis repris à la
• + indiqué ou un traitement plus même posologie.-En cas de récidive de
• + intensif que jusqu'à présent est l'hypertension de grade 3, le
• + indiqué) traitement par Alunbrig doit être
• + interrompu jusqu'à récupération d'une
• + hypertension de grade ≤1, puis repris
• + à la posologie inférieure (voir
• + Tableau 1) ou arrêté définitivement.
• +Hypertension de -Le traitement par Alunbrig doit
• +grade 4(conséquences être interrompu jusqu'à récupération
• + engageant le d'une hypertension de grade ≤1 (PAS
• +pronostic vital; <140 mm Hg et PAD <90 mm Hg), puis
• +intervention urgente repris à la posologie inférieure
• + indiquée) (voir Tableau 1) ou arrêté
• + définitivement.-En cas de récidive
• + de l'hypertension de grade 4, le
• + traitement par Alunbrig doit être
• + arrêté définitivement.
• +Bradycardie (fréquen Bradycardie symptomatique -Le traitement par Alunbrig doit être
• +ce cardiaque <60 interrompu jusqu'à récupération d'une
• +battements par bradycardie asymptomatique ou d'une
• +minute) fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus
• + au repos.-Si un traitement concomitant
• + pouvant entraîner une bradycardie est
• + identifié et arrêté ou sa posologie
• + est ajustée, le traitement par
• + Alunbrig doit être repris à la même
• + posologie dès la récupération d'une
• + bradycardie asymptomatique ou d'une
• + fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus
• + au repos.-Si aucun traitement
• + concomitant pouvant entraîner une
• + bradycardie n'est identifié ou si ce
• + traitement concomitant n'est pas
• + interrompu ou sa posologie n'est pas
• + ajustée, le traitement par Alunbrig
• + doit être repris à la posologie
• + inférieure (voir Tableau 1) dès la
• + récupération d'une bradycardie
• + asymptomatique ou d'une fréquence
• + cardiaque de 60 bpm ou plus au repos.
• +Bradycardie avec -Si un traitement concomitant
• +conséquences engagea pouvant entraîner cet événement est
• +nt le pronostic identifié et arrêté ou sa posologie
• +vital, intervention est ajustée, le traitement par
• +urgente indiquée Alunbrig doit être repris à la
• + posologie inférieure (voir Tableau
• + 1) dès la récupération d'une
• + bradycardie asymptomatique ou d'une
• + fréquence cardiaque de 60 bpm ou
• + plus au repos; avec une surveillance
• + clinique étroite.-Si aucun
• + médicament concomitant pouvant
• + entraîner cet événement n'est
• + identifié, le traitement par
• + Alunbrig doit être arrêté
• + définitivement.-En cas de récidive,
• + le traitement par Alunbrig doit être
• + arrêté définitivement.
• +Augmentation du Augmentation du taux de CPK de grade -Le traitement par Alunbrig doit être
• +taux de CPK 3 ou 4 (>5,0 × LSN) avec douleur ou interrompu jusqu'à la récupération
• + faiblesse musculaire de grade ≥2 d'un taux de grade ≤1 (≤2,5 × LSN) ou
• + du taux initial, puis repris à la même
• + posologie.-En cas de récidive d'une
• + augmentation du taux de CPK de grade 3
• + ou 4 avec une douleur ou une faiblesse
• + musculaire de grade ≥2, le traitement
• + par Alunbrig doit être interrompu
• + jusqu'à la récupération d'un taux de
• + grade ≤1 (≤2,5 × LSN) ou du taux
• + initial, puis repris à la posologie
• + inférieure (voir Tableau 1).
• +Augmentation du Augmentation du taux d'amylase ou de -Le traitement par Alunbrig doit être
• +taux d'amylase ou lipase de grade 3 (>2,0 × LSN) interrompu jusqu'à la récupération
• +de lipase d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN) ou
• + du taux initial, puis repris à la même
• + posologie.-En cas de récidive d'une
• + augmentation du taux d'amylase ou de
• + lipase de grade 3, le traitement par
• + Alunbrig doit être interrompu jusqu'à
• + la récupération d'un taux de grade ≤1
• + (≤1,5 × LSN) ou du taux initial, puis
• + repris à la posologie inférieure (voir
• + Tableau 1).
• +Augmentation du -Le traitement par Alunbrig doit
• +taux d'amylase ou être interrompu jusqu'à la
• +de lipase de grade récupération d'un taux de grade ≤1
• +4 (>5,0 × LSN) (≤1,5 × LSN), puis repris à la
• + posologie inférieure (voir Tableau
• + 1).
• +Hépatotoxicité Augmentation du taux d'alanine -Le traitement par Alunbrig doit être
• + aminotransférase (ALAT) ou interrompu jusqu'à la récupération du
• + d'aspartate aminotransférase (ASAT) taux initial ou d'un taux de 3 × LSN
• + de grade 3 ou supérieur (>5,0 × LSN) ou inférieur, puis repris à la
• + avec bilirubine ≤2 × LSN posologie inférieure (voir Tableau 1).
• +Augmentation du -Alunbrig doit être arrêté
• +taux d'ALAT ou définitivement.
• +d'ASAT de grade 2
• +ou supérieur (>3 ×
• +LSN) avec augmentati
• +on concomitante de
• +la bilirubine
• +totale >2 × LSN, en
• +l'absence de cholest
• +ase ou d'hémolyse
• +Hyperglycémie Grade 3 ou supérieur (>250 mg/dl ou -Si même un traitement médical optimal
• + 13,9 mmol/l) ne permet pas d'obtenir une glycémie
• + adéquate, le traitement par Alunbrig
• + doit être interrompu jusqu'à
• + l'obtention d'une glycémie adéquate.
• + Si la glycémie est de nouveau dans la
• + plage normale, le traitement par
• + Alunbrig doit être soit repris à la
• + posologie inférieure (voir Tableau 1),
• + soit arrêté définitivement.
• +Troubles visuels Grade 2 ou 3 -Le traitement par Alunbrig doit être
• + interrompu jusqu'à la récupération
• + d'un taux de grade 1 ou du taux
• + initial, puis repris à la posologie
• + inférieure (voir Tableau 1).
• +Grade 4 -Alunbrig doit être arrêté
• + définitivement.
• +Autres effets Grade 3 -Le traitement par Alunbrig doit être
• +secondaires interrompu jusqu'à la récupération du
• + taux initial, puis repris à la même
• + posologie.-En cas de récidive d'un
• + événement de grade 3, le traitement
• + par Alunbrig doit être interrompu
• + jusqu'à la récupération du taux
• + initial, puis repris à la posologie
• + inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté
• + définitivement.
• +Grade 4 -Le traitement par Alunbrig doit
• + être interrompu jusqu'à la
• + récupération du taux initial, puis
• + repris à la posologie inférieure
• + (voir Tableau 1).-En cas de récidive
• + d'un événement de grade 4, le
• + traitement par Alunbrig doit être
• + interrompu jusqu'à la récupération
• + du taux initial, puis repris à la
• + posologie inférieure (voir Tableau
• + 1) ou arrêté définitivement.
• +min = minute; CPK =
• +créatine phosphokina
• +se; LSN = limite
• +supérieure de la
• +normale
• -* Gradation conformément aux National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4).
• + 
• +* Gradation conformément aux National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4).
• -Voir la rubrique «Interactions» pour les recommandations posologiques lors de la prise de médicaments concomitants.
• +Voir la rubrique "Interactions" pour les recommandations posologiques lors de la prise de médicaments concomitants.
• -Les données limitées (n = 96) concernant la sécurité et l'efficacité d'Alunbrig chez les patients âgés de 65 ans et plus indiquent qu'aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Effets indésirables»). Des données sont disponibles pour un patient âgé de plus de 85 ans. Lors des études cliniques, des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 81% des patients âgés de 65 ans et plus, et chez 69% des patients âgés de moins de 65 ans lors du traitement par Alunbrig à la dose recommandée.
• +Les données limitées (n = 96) concernant la sécurité et l'efficacité d'Alunbrig chez les patients âgés de 65 ans et plus indiquent qu'aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique "Effets indésirables" ). Des données sont disponibles pour un patient âgé de plus de 85 ans. Lors des études cliniques, des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 81% des patients âgés de 65 ans et plus, et chez 69% des patients âgés de moins de 65 ans lors du traitement par Alunbrig à la dose recommandée.
• -Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou moyennement sévère (score de Child-Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C), la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (soit de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou moyennement sévère (score de Child-Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C), la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (soit de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à moyennement sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥30 ml/min/1,73 m2).
• -Les études cliniques ont montré une augmentation du nombre d'événements indésirables sévères et d'événements indésirables de grades 3-5 avec détérioration de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale moyennement sévère, les données disponibles sont limitées (n = 30).
• -Sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (soit de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à moyennement sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥30 ml/min/1,73 m2).
• +Les études cliniques ont montré une augmentation du nombre d'événements indésirables sévères et d'événements indésirables de grades 3-5 avec détérioration de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale moyennement sévère, les données disponibles sont limitées (n = 30).
• +Sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (soit de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• -La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique «Interactions»).
• +Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique "Interactions" ).
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients énumérés dans la rubrique «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients énumérés dans la rubrique "Composition" .
• -Des effets secondaires pulmonaires sévères, engageant le pronostic vital, voire mortels peuvent survenir chez les patients traités par Alunbrig, y compris des symptômes indiquant une PID/pneumopathie (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -La plupart des effets secondaires pulmonaires ont été observés au cours des 7 premiers jours du traitement. Les effets secondaires pulmonaires de grade 1 et 2 ont disparu avec l'interruption du traitement ou la modification de la posologie. Un âge plus avancé et un intervalle plus court (moins de 7 jours) entre la dernière administration de crizotinib et la première administration d'Alunbrig étaient indépendamment associés à une augmentation de ces effets secondaires pulmonaires. Ces facteurs doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par Alunbrig. Les patients ayant des antécédents de PID ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus des études d'autorisation.
• +Des effets secondaires pulmonaires sévères, engageant le pronostic vital, voire mortels peuvent survenir chez les patients traités par Alunbrig, y compris des symptômes indiquant une PID/pneumopathie (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• +La plupart des effets secondaires pulmonaires ont été observés au cours des 7 premiers jours du traitement. Les effets secondaires pulmonaires de grade 1 et 2 ont disparu avec l'interruption du traitement ou la modification de la posologie. Un âge plus avancé et un intervalle plus court (moins de 7 jours) entre la dernière administration de crizotinib et la première administration d'Alunbrig étaient indépendamment associés à une augmentation de ces effets secondaires pulmonaires. Ces facteurs doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par Alunbrig. Les patients ayant des antécédents de PID ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus des études d'autorisation.
• -Les patients doivent en particulier faire l'objet d'une surveillance pendant la première semaine de traitement afin de détecter l'apparition ou la détérioration de symptômes au niveau des voies respiratoires (p.ex. dyspnée, toux, etc.). Les signes d'une pneumopathie chez les patients présentant une détérioration des symptômes au niveau des voies respiratoires doivent être immédiatement déclarés. En cas de suspicion de pneumopathie, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et le patient doit être examiné afin de chercher d'autres causes des symptômes (p.ex. embolie pulmonaire, progression tumorale et pneumopathie infectieuse). La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent en particulier faire l'objet d'une surveillance pendant la première semaine de traitement afin de détecter l'apparition ou la détérioration de symptômes au niveau des voies respiratoires (p.ex. dyspnée, toux, etc.). Les signes d'une pneumopathie chez les patients présentant une détérioration des symptômes au niveau des voies respiratoires doivent être immédiatement déclarés. En cas de suspicion de pneumopathie, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et le patient doit être examiné afin de chercher d'autres causes des symptômes (p.ex. embolie pulmonaire, progression tumorale et pneumopathie infectieuse). La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une hypertension est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -La tension artérielle doit être régulièrement contrôlée pendant le traitement par Alunbrig. Une hypertension doit être traitée conformément aux directives standard de régulation de la tension artérielle. En cas d'hypertension sévère (grade ≥3), le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'une hypertension de grade 1 ou de la valeur initiale. La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une hypertension est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• +La tension artérielle doit être régulièrement contrôlée pendant le traitement par Alunbrig. Une hypertension doit être traitée conformément aux directives standard de régulation de la tension artérielle. En cas d'hypertension sévère (grade ≥3), le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'une hypertension de grade 1 ou de la valeur initiale. La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Des cas d'allongement de l'intervalle QT sont survenus chez les patients traités par Alunbrig. Les patients avec un allongement de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) existant ont été exclus des études pertinentes pour l'autorisation. La prudence est de mise en cas d'utilisation d'Alunbrig chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT ou d'utilisation concomitante d'autres principes actifs allongeant l'intervalle QT (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• +Des cas d'allongement de l'intervalle QT sont survenus chez les patients traités par Alunbrig. Les patients avec un allongement de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) existant ont été exclus des études pertinentes pour l'autorisation. La prudence est de mise en cas d'utilisation d'Alunbrig chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT ou d'utilisation concomitante d'autres principes actifs allongeant l'intervalle QT (voir rubrique "Propriétés/Effets" , "Pharmacocinétique" ).
• -Une bradycardie est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante d'autres principes actifs entraînant une bradycardie. La fréquence cardiaque et la tension artérielle doivent être régulièrement contrôlées.
• -Si une bradycardie symptomatique survient, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et le traitement concomitant doit être contrôlé afin de détecter la présence de principes actifs entraînant une bradycardie. Une fois les symptômes disparus, la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de bradycardie engageant le pronostic vital, de récidive ou si aucun médicament concomitant entraînant une bradycardie n'a été trouvé, le traitement par Alunbrig doit être arrêté (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une bradycardie est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique "Effets indésirables" ). La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante d'autres principes actifs entraînant une bradycardie. La fréquence cardiaque et la tension artérielle doivent être régulièrement contrôlées.
• +Si une bradycardie symptomatique survient, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et le traitement concomitant doit être contrôlé afin de détecter la présence de principes actifs entraînant une bradycardie. Une fois les symptômes disparus, la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). En cas de bradycardie engageant le pronostic vital, de récidive ou si aucun médicament concomitant entraînant une bradycardie n'a été trouvé, le traitement par Alunbrig doit être arrêté (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Des troubles visuels sont survenus chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de la nécessité de déclarer tout trouble visuel. En cas de survenue de nouveaux troubles ou de détérioration de troubles visuels existants, un examen ophtalmologique et une réduction de la posologie doivent être envisagés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des troubles visuels sont survenus chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être informés de la nécessité de déclarer tout trouble visuel. En cas de survenue de nouveaux troubles ou de détérioration de troubles visuels existants, un examen ophtalmologique et une réduction de la posologie doivent être envisagés (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une augmentation du taux de CPK est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de la nécessité de déclarer les myogéloses, douleurs ou faiblesses musculaires inexpliquées. Le taux de CPK doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Alunbrig. Suivant la sévérité de l'augmentation du taux de CPK et les douleurs ou faiblesses musculaires en résultant, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une augmentation du taux de CPK est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être informés de la nécessité de déclarer les myogéloses, douleurs ou faiblesses musculaires inexpliquées. Le taux de CPK doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Alunbrig. Suivant la sévérité de l'augmentation du taux de CPK et les douleurs ou faiblesses musculaires en résultant, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une augmentation du taux d'amylase et de lipase est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Le taux d'amylase et de lipase doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Alunbrig. Suivant l'importance de l'écart avec les valeurs de référence, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une augmentation du taux d'amylase et de lipase est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique "Effets indésirables" ). Le taux d'amylase et de lipase doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Alunbrig. Suivant l'importance de l'écart avec les valeurs de référence, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase) et de la bilirubine est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). La fonction hépatique, y compris l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine totale, doit être contrôlée avant le début du traitement par Alunbrig, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. Elle doit être ensuite surveillée régulièrement. Suivant l'importance de l'écart avec les valeurs de référence, le traitement doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase) et de la bilirubine est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique "Effets indésirables" ). La fonction hépatique, y compris l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine totale, doit être contrôlée avant le début du traitement par Alunbrig, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. Elle doit être ensuite surveillée régulièrement. Suivant l'importance de l'écart avec les valeurs de référence, le traitement doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une augmentation de la glycémie est survenue chez les patients traités par Alunbrig. La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Alunbrig, puis surveillée régulièrement. Un traitement par hypoglycémiants doit être instauré ou optimisé, si nécessaire. Si même un traitement médical optimal ne permet pas d'obtenir une glycémie adéquate, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à l'obtention de la glycémie cible, puis une réduction de la posologie (voir Tableau 1) peut être envisagée ou Alunbrig arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une augmentation de la glycémie est survenue chez les patients traités par Alunbrig. La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Alunbrig, puis surveillée régulièrement. Un traitement par hypoglycémiants doit être instauré ou optimisé, si nécessaire. Si même un traitement médical optimal ne permet pas d'obtenir une glycémie adéquate, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à l'obtention de la glycémie cible, puis une réduction de la posologie (voir Tableau 1) peut être envisagée ou Alunbrig arrêté définitivement (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite (voir «Interactions»).
• -L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être augmentée (voir «Interactions»).
• -L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite doit être évitée, car leur efficacité peut être réduite («Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite (voir "Interactions" ).
• +L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être augmentée (voir "Interactions" ).
• +L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite doit être évitée, car leur efficacité peut être réduite ( "Interactions" ).
• -Une photosensibilité à la lumière du soleil est apparue chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être instruits d'éviter l'exposition prolongée au soleil pendant la prise d'Alunbrig ainsi que pendant au moins 5 jours après la fin du traitement. Les patients doivent être instruits de porter un chapeau et des vêtements de protection lorsqu'ils sont à l'extérieur et d'utiliser une protection solaire totale anti-ultraviolets A (UVA)/anti-ultraviolets B (UVB) ainsi qu'un baume pour les lèvres (FPS ≥30), afin de se protéger d'un coup de soleil potentiel. En cas de réactions de photosensibilité sévères (≥ grade 3), Alunbrig doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur initiale. La posologie doit être ajustée en fonction (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une photosensibilité à la lumière du soleil est apparue chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être instruits d'éviter l'exposition prolongée au soleil pendant la prise d'Alunbrig ainsi que pendant au moins 5 jours après la fin du traitement. Les patients doivent être instruits de porter un chapeau et des vêtements de protection lorsqu'ils sont à l'extérieur et d'utiliser une protection solaire totale anti-ultraviolets A (UVA)/anti-ultraviolets B (UVB) ainsi qu'un baume pour les lèvres (FPS ≥30), afin de se protéger d'un coup de soleil potentiel. En cas de réactions de photosensibilité sévères (≥ grade 3), Alunbrig doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur initiale. La posologie doit être ajustée en fonction (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Les études expérimentales animales indiquent qu'Alunbrig peut entraîner des lésions fœtales en cas d'administration chez les femmes enceintes (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes traitées par Alunbrig doivent être informées du risque potentiel de lésions fœtales.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après la dernière prise. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après la dernière prise (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les études expérimentales animales indiquent qu'Alunbrig peut entraîner des lésions fœtales en cas d'administration chez les femmes enceintes (voir "Données précliniques" ). Les femmes enceintes traitées par Alunbrig doivent être informées du risque potentiel de lésions fœtales.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après la dernière prise. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après la dernière prise (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP3A4/5. Chez les participants sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 200 mg d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, deux fois par jour, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a augmenté la Cmax du brigatinib de 21%, l'ASC0-INF de 101% (2 fois supérieure) et l'ASC0-120 de 82% (1,82 fois supérieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, certains médicaments antiviraux (p.ex. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), les antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine, télithromycine, troléandomycine), les antifongiques (p.ex. kétoconazole, voriconazole) et néfazodone doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (p.ex. de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur puissant du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
• -Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. diltiazem et vérapamil) peuvent augmenter l'ASC du brigatinib d'environ 40%. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (p.ex. de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur modéré du CYP3A.
• -Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP3A4/5. Chez les participants sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 200 mg d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, deux fois par jour, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a augmenté la Cmax du brigatinib de 21%, l'ASC0-INF de 101% (2 fois supérieure) et l'ASC0-120 de 82% (1,82 fois supérieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, certains médicaments antiviraux (p.ex. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), les antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine, télithromycine, troléandomycine), les antifongiques (p.ex. kétoconazole, voriconazole) et néfazodone doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (p.ex. de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur puissant du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
• +Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. diltiazem et vérapamil) peuvent augmenter l'ASC du brigatinib d'environ 40%. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (p.ex. de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur modéré du CYP3A.
• +Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose simple de 180 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 60%, l'ASC0-INF de 80% (0,2 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 80% (0,2 fois inférieure), par rapport à une dose de 180 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifabutine, le phénobarbital et le millepertuis, doit être évitée.
• -Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inducteurs modérés du CYP3A peuvent faire baisser l'ASC du brigatinib d'environ 50%. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, l'éfavirenz, le modafinil, le bosentan, l'étravirine et la nafcilline, doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être augmentée après 7 jours de traitement avec la posologie d'Alunbrig tolérée actuellement par paliers de 30 mg jusqu'à un maximum de deux fois la posologie d'Alunbrig tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A. Après l'arrêt d'un inducteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A.
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose simple de 180 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 60%, l'ASC0-INF de 80% (0,2 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 80% (0,2 fois inférieure), par rapport à une dose de 180 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifabutine, le phénobarbital et le millepertuis, doit être évitée.
• +Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inducteurs modérés du CYP3A peuvent faire baisser l'ASC du brigatinib d'environ 50%. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, l'éfavirenz, le modafinil, le bosentan, l'étravirine et la nafcilline, doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être augmentée après 7 jours de traitement avec la posologie d'Alunbrig tolérée actuellement par paliers de 30 mg jusqu'à un maximum de deux fois la posologie d'Alunbrig tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A. Après l'arrêt d'un inducteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A.
• -Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP2C8. Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, deux fois par jours, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 41% (0,59 fois inférieure), l'ASC0-INF de 12% (0,88 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 15% (0,85 fois inférieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'influence du gemfibrozil sur la pharmacocinétique du brigatinib n'est pas cliniquement significative, et le mécanisme sous-jacent de la diminution de l'exposition au brigatinib est inconnu. Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est recommandé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8.
• +Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP2C8. Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, deux fois par jours, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 41% (0,59 fois inférieure), l'ASC0-INF de 12% (0,88 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 15% (0,85 fois inférieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'influence du gemfibrozil sur la pharmacocinétique du brigatinib n'est pas cliniquement significative, et le mécanisme sous-jacent de la diminution de l'exposition au brigatinib est inconnu. Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est recommandé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. En raison du potentiel de génotoxicité, les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après la dernière prise (voir «Données précliniques»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. En raison du potentiel de génotoxicité, les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après la dernière prise (voir "Données précliniques" ).
• -Sur la base des études expérimentales animales avec le brigatinib (voir rubrique «Données précliniques») et de ses mécanismes d'action, Alunbrig peut entraîner des lésions fœtales en cas d'administration chez les femmes enceintes. Aucune donnée concernant l'administration d'Alunbrig chez les femmes enceintes n'est disponible. Alunbrig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le traitement ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la future mère. Si Alunbrig est pris pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Alunbrig, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Sur la base des études expérimentales animales avec le brigatinib (voir rubrique "Données précliniques" ) et de ses mécanismes d'action, Alunbrig peut entraîner des lésions fœtales en cas d'administration chez les femmes enceintes. Aucune donnée concernant l'administration d'Alunbrig chez les femmes enceintes n'est disponible. Alunbrig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le traitement ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la future mère. Si Alunbrig est pris pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Alunbrig, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• -Il n'est pas établi si le brigatinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• +Il n'est pas établi si le brigatinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• -Aucune donnée concernant l'effet d'Alunbrig sur la fertilité humaine n'est disponible. Les résultats des études de toxicité en cas de prises répétées indiquent qu'Alunbrig peut entraîner une baisse de la fertilité chez les hommes (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Aucune donnée concernant l'effet d'Alunbrig sur la fertilité humaine n'est disponible. Les résultats des études de toxicité en cas de prises répétées indiquent qu'Alunbrig peut entraîner une baisse de la fertilité chez les hommes (voir rubrique "Données précliniques" ).
• -Le profil de sécurité est basé sur l'analyse de 274 patients inclus dans les études ALTA 1L, ALTA et 101.
• +Le profil de sécurité est basé sur l'analyse de 274 patients inclus dans les études ALTA 1L, ALTA et 101.
• -Les effets indésirables déclarés dans le schéma posologique recommandé sont énumérés dans le Tableau 3 et rangés par classe de système d'organes, dénomination privilégiée et fréquence. Les catégories de fréquence sont «très fréquents (≥1/10)», «fréquents (≥1/100 à <1/10)» et «occasionnels (≥1/1000 à <1/100)». Les effets indésirables sont énumérés par ordre de fréquence dans chaque catégorie.
• -Tableau 3: Effets secondaires déclarés chez les patients traités par Alunbrig à la posologie de 180 mg (n = 274) (selon les CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] version 4.03)
• -Classe de système d'organes Catégorie de fréquence Effets indésirables† Tous les grades de sévérité Effets indésirables Grade 3-4
• -Infections et infestations Très fréquents Pneumoniea,b (15%) Infection des voies respiratoires supérieures (12%)
• -Fréquents Pneumoniea
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Anémie (47%) Réduction du nombre de lymphocytes (39%) Allongement de l'aPTT (36%) Réduction du nombre de leucocytes (28%) Réduction du nombre de neutrophiles (11%) Réduction du nombre de lymphocytes
• -Fréquents Réduction du nombre de plaquettes Allongement de l'aPTT Anémie
• -Occasionnels Réduction du nombre de neutrophiles
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Hyperglycémie (61%) Hyperinsulinémiec (53%) Hypophosphatémie (39%) Hypomagnésémie (22%) Hypercalcémie (21%) Hyponatrémie (20%) Hypokaliémie (19%) Réduction de l'appétit (17%)
• -Fréquents Hypophosphatémie Hyperglycémie Hyponatrémie Hypokaliémie Réduction de l'appétit
• -Affections psychiatriques Fréquents Insomnie
• -Affections du système nerveux Très fréquents Céphaléesd (33%) Neuropathie périphériquee (20%) Sensation de vertige (15%)
• -Fréquents Atteinte de la mémoire Dysgueusie Céphaléesd Neuropathie périphériquee
• -Occasionnels Sensation de vertige
• -Affections oculaires Très fréquents Troubles visuelsf (14%)
• -Fréquents Troubles visuelsf
• -Affections cardiaques Fréquents Bradycardieg Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Tachycardieh Palpitations Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme
• -Occasionnels Bradycardieg
• -Affections vasculaires Très fréquents Hypertensioni (30%) Hypertensioni
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents Toux (38%) Dyspnéej (27%)
• -Fréquents Pneumopathiek Pneumopathiek Dyspnéej
• -Affections gastro-intestinales Très fréquents Augmentation de la lipase (54%) Diarrhée (49%) Augmentation de l'amylase (47%) Nausées (40%) Vomissements (26%) Douleurs abdominalesl (22%) Constipation (21%) Stomatitem (12%) Augmentation de la lipase
• -Fréquents Sécheresse buccale Dyspepsie Météorisme Augmentation de l'amylase Nausées Douleurs abdominalesl Diarrhée
• -Occasionnels Pancréatite Vomissements Stomatitem Dyspepsie Pancréatite
• -Affections hépatobiliaires Très fréquents Augmentation de l'ASAT (68%) Augmentation de l'ALAT (49%) Augmentation de la phosphatase alcaline (37%)
• -Fréquents Augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang Hyperbilirubinémie Augmentation de l'ALAT Augmentation de l'ASAT Augmentation de la phosphatase alcaline
• -Occasionnels Hyperbilirubinémie
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Exanthèmen (37%) Prurito (17%)
• -Fréquents Sécheresse cutanée Photosensibilité Exanthèmen Photosensibilité
• -Occasionnels Sécheresse cutanée Prurito
• -Affectations musculo-squelettiques et systémiques Très fréquents Augmentation de la créatine kinase dans le sang (64%) Myalgiep (34%) Arthralgie (18%) Augmentation de la créatine kinase dans le sang
• -Fréquents Douleurs thoraciques musculo-squelettiques Douleurs aux extrémités Rigidité musculo-squelettique
• -Occasionnels Douleurs aux extrémités Douleurs thoraciques musculo-squelettiques Myalgiep
• -Affections du rein et des voies urinaires Très fréquents Augmentation de la créatinine dans le sang (21%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Fatigueq (40%) Œdèmesr (18%) Pyrexie (14%)
• -Fréquents Douleurs thoraciques non cardiaques Gêne thoracique Douleurs Épuisementq
• -Occasionnels Pyrexie Œdèmesr Douleurs thoraciques non cardiaques
• -Investigations Fréquents Augmentation du cholestérol dans le sangs Perte de poids
• -Occasionnels Perte de poids
• -† Les fréquences des termes des effets indésirables pour les modifications des valeurs de référence chimiques et hématologiques ont été déterminées d'après la fréquence des modifications pathologiques par rapport à la valeur initiale. a Y compris pneumonie atypique, pneumonie, pneumonie d'aspiration, pneumonie à cryptocoques, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire b Y compris les événements de grade de sévérité 5 c Grade non pertinent d Y compris céphalées, céphalées sinusales, céphalées crâniennes, migraines, céphalées de tension e Y compris paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, neuropathie motrice périphérique, polyneuropathie, sensation de brûlure, névralgie post-herpétique f Y compris altération de la vision spatiale, cataracte, daltonisme acquis, diplopie, glaucome, augmentation de la pression intra-oculaire, œdème maculaire, photophobie, photopsie, œdème rétinien, vision floue, baisse de l'acuité visuelle, rétrécissement du champ visuel, déficience visuelle, décollement du vitré, corps flottants vitréens, amaurose fugace g Y compris bradycardie, bradycardie sinusale h Y compris tachycardie sinusale, tachycardie, tachycardie auriculaire, augmentation de la fréquence cardiaque i Y compris augmentation de la tension artérielle, hypertension diastolique, hypertension, hypertension systolique j Y compris dyspnée, dyspnée d'effort k Y compris pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie l Y compris troubles abdominaux, météorisme, douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, inconfort épigastrique m Y compris stomatite aphteuse, stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, vésicules buccales n Y compris dermatite acnéiforme, érythème, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption pruritique, éruption pustulaire, dermatite, dermatite allergique, dermatite de contact, érythème généralisé, éruption folliculaire, urticaire, éruption médicamenteuse, éruption toxique o Y compris prurit, prurit allergique, prurit généralisé, prurit génital, prurit vulvo-vaginal p Y compris douleurs musculo-squelettiques, myalgie, crampes musculaires, contractures musculaires, spasmes musculaires, troubles musculo-squelettiques q Y compris asthénie, épuisement r Y compris œdème des paupières, œdème du visage, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement du visage, œdème généralisé, gonflement périphérique, angio-œdème, gonflement des lèvres, gonflement périorbitaire, gonflement de la peau, gonflement des paupières s Y compris augmentation du cholestérol dans le sang, hypercholestérolémie
• +Les effets indésirables déclarés dans le schéma posologique recommandé sont énumérés dans le Tableau 3 et rangés par classe de système d'organes, dénomination privilégiée et fréquence. Les catégories de fréquence sont "très fréquents (≥1/10)" , "fréquents (≥1/100 à <1/10)" et "occasionnels (≥1/1000 à <1/100)" . Les effets indésirables sont énumérés par ordre de fréquence dans chaque catégorie.
• +Tableau 3: Effets secondaires déclarés chez les patients traités par Alunbrig à la posologie de 180 mg (n = 274) (selon les CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] version 4.03)
• +Classe de système d'organes Catégorie defréquenc Effets indésirables† Effets indésirablesG
• + e Tous les grades de rade 3-4
• + sévérité
• +Infections et infestations Très fréquents Pneumoniea,b (15%)In
• + fection des voies
• + respiratoires
• + supérieures (12%)
• +Fréquents Pneumoniea
• +Affections hématologiques et du Très fréquents Anémie (47%)Réductio Réduction du nombre
• +système lymphatique n du nombre de de lymphocytes
• + lymphocytes (39%)All
• + ongement de l'aPTT
• + (36%)Réduction du
• + nombre de leucocytes
• + (28%)Réduction du
• + nombre de neutrophil
• + es (11%)
• +Fréquents Réduction du nombre Allongement de
• + de plaquettes l'aPTTAnémie
• +Occasionnels Réduction du nombre
• + de neutrophiles
• +Troubles du métabolisme et de la Très fréquents Hyperglycémie
• +nutrition (61%)Hyperinsulinémi
• + ec (53%)Hypophosphat
• + émie (39%)Hypomagnés
• + émie (22%)Hypercalcé
• + mie (21%)Hyponatrémi
• + e (20%)Hypokaliémie
• + (19%)Réduction de
• + l'appétit (17%)
• +Fréquents HypophosphatémieHype
• + rglycémieHyponatrémi
• + eHypokaliémieRéducti
• + on de l'appétit
• +Affections psychiatriques Fréquents Insomnie
• +Affections du système nerveux Très fréquents Céphaléesd (33%)Neur
• + opathie périphérique
• + e (20%)Sensation de
• + vertige (15%)
• +Fréquents Atteinte de la CéphaléesdNeuropathi
• + mémoire Dysgueusie e périphériquee
• +Occasionnels Sensation de vertige
• +Affections oculaires Très fréquents Troubles visuelsf
• + (14%)
• +Fréquents Troubles visuelsf
• +Affections cardiaques Fréquents BradycardiegAllongem Allongement de
• + ent de l'intervalle l'intervalle QT à
• + QT à l'électrocardio l'électrocardiogramm
• + grammeTachycardiehPa e
• + lpitations
• +Occasionnels Bradycardieg
• +Affections vasculaires Très fréquents Hypertensioni (30%) Hypertensioni
• +Affections respiratoires, Très fréquents Toux (38%)Dyspnéej
• +thoraciques et médiastinales (27%)
• +Fréquents Pneumopathiek PneumopathiekDyspnée
• + j
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Augmentation de la Augmentation de la
• + lipase (54%)Diarrhée lipase
• + (49%)Augmentation
• + de l'amylase (47%)Na
• + usées (40%)Vomisseme
• + nts (26%)Douleurs
• + abdominalesl (22%)Co
• + nstipation (21%)Stom
• + atitem (12%)
• +Fréquents Sécheresse buccaleDy Augmentation de
• + spepsieMétéorisme l'amylaseNauséesDoul
• + eurs abdominaleslDia
• + rrhée
• +Occasionnels Pancréatite VomissementsStomatit
• + emDyspepsiePancréati
• + te
• +Affections hépatobiliaires Très fréquents Augmentation de
• + l'ASAT (68%)Augmenta
• + tion de l'ALAT
• + (49%)Augmentation
• + de la phosphatase
• + alcaline (37%)
• +Fréquents Augmentation de la Augmentation de
• + lactate déshydrogéna l'ALATAugmentation
• + se dans le sangHyper de l'ASATAugmentatio
• + bilirubinémie n de la phosphatase
• + alcaline
• +Occasionnels Hyperbilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu Très fréquents Exanthèmen (37%)Prur
• +sous-cutané ito (17%)
• +Fréquents Sécheresse cutanéePh ExanthèmenPhotosensi
• + otosensibilité bilité
• +Occasionnels Sécheresse cutanéePr
• + urito
• +Affectations musculo-squelettiques Très fréquents Augmentation de la Augmentation de la
• + et systémiques créatine kinase créatine kinase
• + dans le sang (64%)My dans le sang
• + algiep (34%)Arthralg
• + ie (18%)
• +Fréquents Douleurs thoraciques
• + musculo-squelettiqu
• + esDouleurs aux
• + extrémitésRigidité
• + musculo-squelettique
• +Occasionnels Douleurs aux extrémi
• + tésDouleurs thoraciq
• + ues musculo-squelett
• + iquesMyalgiep
• +Affections du rein et des voies Très fréquents Augmentation de la
• +urinaires créatinine dans le
• + sang (21%)
• +Troubles généraux et anomalies au Très fréquents Fatigueq (40%)Œdèmes
• +site d'administration r (18%)Pyrexie (14%)
• +Fréquents Douleurs thoraciques Épuisementq
• + non cardiaquesGêne
• + thoraciqueDouleurs
• +Occasionnels PyrexieŒdèmesrDouleu
• + rs thoraciques non
• + cardiaques
• +Investigations Fréquents Augmentation du
• + cholestérol dans le
• + sangsPerte de poids
• +Occasionnels Perte de poids
• +† Les fréquences des termes des
• +effets indésirables pour les
• +modifications des valeurs de
• +référence chimiques et
• +hématologiques ont été
• +déterminées d'après la fréquence
• +des modifications pathologiques
• +par rapport à la valeur
• +initiale.a Y compris pneumonie
• +atypique, pneumonie, pneumonie
• +d'aspiration, pneumonie à
• +cryptocoques, infection des voies
• +respiratoires inférieures,
• +infection virale des voies
• +respiratoires inférieures,
• +infection pulmonaireb Y compris
• +les événements de grade de
• +sévérité 5c Grade non pertinentd
• +Y compris céphalées, céphalées
• +sinusales, céphalées crâniennes,
• +migraines, céphalées de tensione
• +Y compris paresthésie,
• +neuropathie sensorielle
• +périphérique, dysesthésie,
• +hyperesthésie, hypoesthésie,
• +névralgie, neuropathie
• +périphérique, neurotoxicité,
• +neuropathie motrice périphérique,
• +polyneuropathie, sensation de
• +brûlure, névralgie post-herpétique
• +f Y compris altération de la
• +vision spatiale, cataracte,
• +daltonisme acquis, diplopie,
• +glaucome, augmentation de la
• +pression intra-oculaire, œdème
• +maculaire, photophobie,
• +photopsie, œdème rétinien, vision
• +floue, baisse de l'acuité
• +visuelle, rétrécissement du champ
• +visuel, déficience visuelle,
• +décollement du vitré, corps
• +flottants vitréens, amaurose
• +fugaceg Y compris bradycardie,
• +bradycardie sinusaleh Y compris
• +tachycardie sinusale,
• +tachycardie, tachycardie
• +auriculaire, augmentation de la
• +fréquence cardiaquei Y compris
• +augmentation de la tension
• +artérielle, hypertension
• +diastolique, hypertension,
• +hypertension systoliquej Y
• +compris dyspnée, dyspnée
• +d'effortk Y compris pneumopathie
• +interstitielle diffuse,
• +pneumopathiel Y compris troubles
• +abdominaux, météorisme, douleurs
• +abdominales, douleurs abdominales
• +basses, douleurs abdominales
• +hautes, inconfort épigastriquem Y
• +compris stomatite aphteuse,
• +stomatite, ulcère aphteux,
• +ulcération buccale, vésicules
• +buccalesn Y compris dermatite
• +acnéiforme, érythème, éruption
• +exfoliative, éruption cutanée,
• +éruption érythémateuse, éruption
• +maculaire, éruption maculopapuleus
• +e, éruption papuleuse, éruption
• +pruritique, éruption pustulaire,
• +dermatite, dermatite allergique,
• +dermatite de contact, érythème
• +généralisé, éruption folliculaire,
• + urticaire, éruption médicamenteus
• +e, éruption toxiqueo Y compris
• +prurit, prurit allergique, prurit
• +généralisé, prurit génital,
• +prurit vulvo-vaginalp Y compris
• +douleurs musculo-squelettiques,
• +myalgie, crampes musculaires,
• +contractures musculaires, spasmes
• +musculaires, troubles
• +musculo-squelettiquesq Y compris
• +asthénie, épuisementr Y compris
• +œdème des paupières, œdème du
• +visage, œdème périphérique, œdème
• +périorbitaire, gonflement du
• +visage, œdème généralisé,
• +gonflement périphérique,
• +angio-œdème, gonflement des
• +lèvres, gonflement périorbitaire,
• +gonflement de la peau, gonflement
• +des paupièress Y compris
• +augmentation du cholestérol dans
• +le sang, hypercholestérolémie
• + 
• +
• -Lors de l'étude ALTA 1L, des PID/pneumopathies de tous les grades de sévérité sont survenues au début du traitement (au cours des 8 premiers jours) chez 2,9% des patients. Il s'agissait d'une PID/pneumopathie de grade de sévérité 3-4 chez 2,2% d'entre eux. La PID/pneumopathie n'a été mortelle dans aucun des cas. Une pneumopathie est également survenue plus tard dans le traitement chez 3,7% des patients.
• -Lors de l'étude ALTA, des effets secondaires pulmonaires de tous les grades de sévérité, y compris PID/pneumopathie, pneumonie et dyspnée, sont survenus chez 6,4% des patients au début du traitement (au cours des 9 premiers jours, apparition médiane: 2 jours). 2,7% des patients ont présenté des effets secondaires pulmonaires de grade 3 et 4, et une pneumonie mortelle est survenue chez un patient (0,5%). Après les effets secondaires pulmonaires de grade 1 et 2, le traitement par Alunbrig a été interrompu, puis repris, ou la posologie a été réduite. Des effets secondaires pulmonaires précoces sont également survenus lors d'une étude de titration (n = 137) (étude 101), y compris trois cas d'issue fatale (hypoxie, syndrome de détresse respiratoire aiguë et pneumonie). De plus, une pneumopathie est survenue plus tard dans le traitement chez 2,3% des patients de l'étude ALTA et a atteint le grade 3 chez 2 d'entre eux (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Lors de l'étude ALTA 1L, des PID/pneumopathies de tous les grades de sévérité sont survenues au début du traitement (au cours des 8 premiers jours) chez 2,9% des patients. Il s'agissait d'une PID/pneumopathie de grade de sévérité 3-4 chez 2,2% d'entre eux. La PID/pneumopathie n'a été mortelle dans aucun des cas. Une pneumopathie est également survenue plus tard dans le traitement chez 3,7% des patients.
• +Lors de l'étude ALTA, des effets secondaires pulmonaires de tous les grades de sévérité, y compris PID/pneumopathie, pneumonie et dyspnée, sont survenus chez 6,4% des patients au début du traitement (au cours des 9 premiers jours, apparition médiane: 2 jours). 2,7% des patients ont présenté des effets secondaires pulmonaires de grade 3 et 4, et une pneumonie mortelle est survenue chez un patient (0,5%). Après les effets secondaires pulmonaires de grade 1 et 2, le traitement par Alunbrig a été interrompu, puis repris, ou la posologie a été réduite. Des effets secondaires pulmonaires précoces sont également survenus lors d'une étude de titration (n = 137) (étude 101), y compris trois cas d'issue fatale (hypoxie, syndrome de détresse respiratoire aiguë et pneumonie). De plus, une pneumopathie est survenue plus tard dans le traitement chez 2,3% des patients de l'étude ALTA et a atteint le grade 3 chez 2 d'entre eux (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Lors de l'étude ALTA, des effets secondaires pulmonaires précoces sont survenus chez 13,5% des patients ≥65 ans, par rapport à 4,2% des patients <65 ans.
• +Lors de l'étude ALTA, des effets secondaires pulmonaires précoces sont survenus chez 13,5% des patients ≥65 ans, par rapport à 4,2% des patients <65 ans.
• -Une hypertension est survenue chez 30% des patients traités par Alunbrig à une posologie de 180 mg/jour, elle était de grade de sévérité 3 chez 11% d'entre eux. La posologie a été réduite en raison de l'hypertension chez 1,5% des patients traités selon un schéma posologique de 180 mg. La tension artérielle systolique et diastolique moyenne a augmenté chez tous les patients au fil du temps (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une hypertension est survenue chez 30% des patients traités par Alunbrig à une posologie de 180 mg/jour, elle était de grade de sévérité 3 chez 11% d'entre eux. La posologie a été réduite en raison de l'hypertension chez 1,5% des patients traités selon un schéma posologique de 180 mg. La tension artérielle systolique et diastolique moyenne a augmenté chez tous les patients au fil du temps (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Une bradycardie est survenue chez 8,4% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig.
• -Une fréquence cardiaque de moins de 50 bpm est survenue chez 8,4% des patients à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une bradycardie est survenue chez 8,4% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig.
• +Une fréquence cardiaque de moins de 50 bpm est survenue chez 8,4% des patients à une posologie de 180 mg (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Des effets secondaires sous forme de troubles visuels sont survenus chez 14% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Il s'agissait également de 3 effets secondaires (1,1%) de grade de sévérité 3, y compris un œdème maculaire et une cataracte.
• -La posologie a été réduite en raison de troubles visuels chez deux patients traités à une posologie de 180 mg (0,7%) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Des effets secondaires sous forme de troubles visuels sont survenus chez 14% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Il s'agissait également de 3 effets secondaires (1,1%) de grade de sévérité 3, y compris un œdème maculaire et une cataracte.
• +La posologie a été réduite en raison de troubles visuels chez deux patients traités à une posologie de 180 mg (0,7%) (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Des effets secondaires sous la forme d'une neuropathie périphérique sont survenus chez 20% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Ils ont disparu chez 33% des patients. La durée médiane de ces effets secondaires était de 6,6 mois, la durée maximale de 28,9 mois.
• +Des effets secondaires sous la forme d'une neuropathie périphérique sont survenus chez 20% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Ils ont disparu chez 33% des patients. La durée médiane de ces effets secondaires était de 6,6 mois, la durée maximale de 28,9 mois.
• -Lors des études ALTA 1L et ALTA, une augmentation du taux de CPK est survenue chez 64% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. L'incidence d'une augmentation du taux de CPK de grade 3 et 4 s'élevait à 18%. La durée médiane jusqu'à l'apparition de l'augmentation du taux de CPK était de 28 jours.
• -La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux de CPK chez 10% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Lors des études ALTA 1L et ALTA, une augmentation du taux de CPK est survenue chez 64% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. L'incidence d'une augmentation du taux de CPK de grade 3 et 4 s'élevait à 18%. La durée médiane jusqu'à l'apparition de l'augmentation du taux de CPK était de 28 jours.
• +La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux de CPK chez 10% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Une augmentation de l'amylase et de la lipase est survenue chez respectivement 47% et 54% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Pour les grades 3 et 4, l'incidence d'une augmentation du taux d'amylase et de lipase s'élevait respectivement à 7,7% et 15%. La durée médiane jusqu'à l'apparition des augmentations de l'amylase et de la lipase était respectivement de 16 et 29 jours.
• -La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'amylase et de lipase chez respectivement 4,7% et 2,9% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une augmentation de l'amylase et de la lipase est survenue chez respectivement 47% et 54% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Pour les grades 3 et 4, l'incidence d'une augmentation du taux d'amylase et de lipase s'élevait respectivement à 7,7% et 15%. La durée médiane jusqu'à l'apparition des augmentations de l'amylase et de la lipase était respectivement de 16 et 29 jours.
• +La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'amylase et de lipase chez respectivement 4,7% et 2,9% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Lors de l'étude ALTA, une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT est survenue chez respectivement 49% et 68% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Pour les grades 3 et 4, l'incidence d'une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT s'élevait respectivement à 4,7% et 3,6%.
• -La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'ALAT et d'ASAT chez respectivement 0,7% et 1,1% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Lors de l'étude ALTA, une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT est survenue chez respectivement 49% et 68% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Pour les grades 3 et 4, l'incidence d'une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT s'élevait respectivement à 4,7% et 3,6%.
• +La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'ALAT et d'ASAT chez respectivement 0,7% et 1,1% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Une hyperglycémie est survenue chez 61% des patients. Il s'agissait d'une hyperglycémie de grade de sévérité 3 chez 6,6% d'entre eux.
• +Une hyperglycémie est survenue chez 61% des patients. Il s'agissait d'une hyperglycémie de grade de sévérité 3 chez 6,6% d'entre eux.
• -Une photosensibilité a été rapportée chez 3,6% des patients traités avec Alunbrig 180 mg. Une photosensibilité de grade 3-4 est apparue chez 1,1% des patients.
• -La dose a été réduite en raison de la photosensibilité chez deux patients (0,7 %) traités avec Alunbrig 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une photosensibilité a été rapportée chez 3,6% des patients traités avec Alunbrig 180 mg. Une photosensibilité de grade 3-4 est apparue chez 1,1% des patients.
• +La dose a été réduite en raison de la photosensibilité chez deux patients (0,7 %) traités avec Alunbrig 180 mg (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage d'Alunbrig. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pour détecter d'éventuels effets secondaires (voir rubrique «Effets indésirables») et un traitement de soutien adéquat doit être instauré.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage d'Alunbrig. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pour détecter d'éventuels effets secondaires (voir rubrique "Effets indésirables" ) et un traitement de soutien adéquat doit être instauré.
• -Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible l'ALK, la ROS1 (c-ros oncogene 1) et l'IGF-1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor). Lors des tests in vitro et in vivo, le brigatinib a inhibé l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation de la protéine de signalisation en aval STAT3 induite par ALK.
• +Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible l'ALK, la ROS1 (c-ros oncogene 1) et l'IGF-1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor). Lors des tests in vitro et in vivo, le brigatinib a inhibé l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation de la protéine de signalisation en aval STAT3 induite par ALK.
• -Lors de l'étude 101, le potentiel d'allongement de l'intervalle QT d'Alunbrig a été évalué chez 123 patients présentant des tumeurs malignes avancées après l'administration de 30 à 240 mg de brigatinib une fois par jour. La modification moyenne maximale de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était inférieure à 10 ms. L'analyse de l'exposition et de l'intervalle QT n'a pas suggéré que l'allongement de l'intervalle QTc dépendait de la concentration. L'analyse combinée des essais cliniques pertinents pour l'autorisation a montré un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms chez 9,8% des patients (24/246); chez 2,8% des patients (7/246) ayant un intervalle QTcF <500 ms au début de l'étude, l'intervalle QTcF a augmenté jusqu'à >500 ms.
• +Lors de l'étude 101, le potentiel d'allongement de l'intervalle QT d'Alunbrig a été évalué chez 123 patients présentant des tumeurs malignes avancées après l'administration de 30 à 240 mg de brigatinib une fois par jour. La modification moyenne maximale de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était inférieure à 10 ms. L'analyse de l'exposition et de l'intervalle QT n'a pas suggéré que l'allongement de l'intervalle QTc dépendait de la concentration. L'analyse combinée des essais cliniques pertinents pour l'autorisation a montré un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms chez 9,8% des patients (24/246); chez 2,8% des patients (7/246) ayant un intervalle QTcF <500 ms au début de l'étude, l'intervalle QTcF a augmenté jusqu'à >500 ms.
• -ALTA 1L
• -La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA 1L) réalisée sur 275 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et n'ayant pas eu de traitement antérieur ciblant l'ALK. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test conforme à la norme locale de soins et un statut de performance ECOG de 0-2. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement antérieur de chimiothérapie dans le contexte d'une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients neurologiquement stables présentant des métastases du système nerveux central (SNC) traitées ou non, y compris des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie radique ont été exclus.
• -Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour, après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (n = 137), soit 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour (n = 138). La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et du traitement antérieur par chimiothérapie en raison d'une maladie localement avancée ou métastatique (oui, non).
• +ALTA 1L
• +La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA 1L) réalisée sur 275 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et n'ayant pas eu de traitement antérieur ciblant l'ALK. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test conforme à la norme locale de soins et un statut de performance ECOG de 0-2. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement antérieur de chimiothérapie dans le contexte d'une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients neurologiquement stables présentant des métastases du système nerveux central (SNC) traitées ou non, y compris des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie radique ont été exclus.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour, après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (n = 137), soit 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour (n = 138). La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et du traitement antérieur par chimiothérapie en raison d'une maladie localement avancée ou métastatique (oui, non).
• -Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA 1L étaient un âge médian de 59 ans (plage: 27 à 89 ans; 32% étaient âgés de 65 ans et plus); 59% étaient d'origine caucasienne et 39% d'origine asiatique; 55% étaient des femmes; 39% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 56% de 1, 58% n'avaient jamais fumé, 93% présentaient une maladie de stade IV, 96% présentaient un adénocarcinome, 30% présentaient des métastases du SNC au début de l'étude, 14% avaient reçu une radiothérapie cérébrale antérieure et 27% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient localisées dans le cerveau (30% des patients), les os (31% des patients) et le foie (20% des patients).
• -Lors de la première analyse effectuée après un suivi médian de 11 mois (intervalle: 0–20) dans le bras Alunbrig, l'étude ALTA 1L a atteint son critère principal et a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression selon l'avis du BIRC. Une analyse intérimaire d'efficacité planifiée après un suivi médian de 24,9 mois (intervalle: 0–34,1) dans le bras Alunbrig a servi de base aux résultats de cette étude (Tableau 4).
• -Tableau 4: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA 1L (population ITT) – Analyse intérimaire
• -Paramètres d'efficacité Alunbrig n = 137 Crizotinib n = 138
• -Suivi médian (mois) 24,9(Plage: 0–34,1) 15,2(Plage: 0,1–36)
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA 1L étaient un âge médian de 59 ans (plage: 27 à 89 ans; 32% étaient âgés de 65 ans et plus); 59% étaient d'origine caucasienne et 39% d'origine asiatique; 55% étaient des femmes; 39% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 56% de 1, 58% n'avaient jamais fumé, 93% présentaient une maladie de stade IV, 96% présentaient un adénocarcinome, 30% présentaient des métastases du SNC au début de l'étude, 14% avaient reçu une radiothérapie cérébrale antérieure et 27% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient localisées dans le cerveau (30% des patients), les os (31% des patients) et le foie (20% des patients).
• +Lors de la première analyse effectuée après un suivi médian de 11 mois (intervalle: 0–20) dans le bras Alunbrig, l'étude ALTA 1L a atteint son critère principal et a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression selon l'avis du BIRC. Une analyse intérimaire d'efficacité planifiée après un suivi médian de 24,9 mois (intervalle: 0–34,1) dans le bras Alunbrig a servi de base aux résultats de cette étude (Tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA 1L (population ITT) – Analyse intérimaire
• +Paramètres d'efficacité Alunbrign = 137 Crizotinibn = 138
• +Suivi médian (mois) 24,9(Plage: 0–34,1) 15,2(Plage: 0,1–36)
• -Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 63 (46%) 87 (63%)
• -Progression de la maladie, n (%) 56 (40,9%)a 82 (59,4%)b
• -Décès, n (%) 7 (5,1%) 5 (3,6%)
• -Médiane (mois) (IC à 95%) 24 (18,5, NE) 11 (9,2, 12,9)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0,49 (0,35, 0,68)
• -Valeur p du test de Log-Rankc <0,0001
• -BIRC = comité d'examen indépendant en aveugle; NE = non estimable; IC = intervalle de confiance a Y compris 2 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative b Y compris 8 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative c Stratifiée en fonction de la présence de métastases isolées du système nerveux central au début de l'étude et d'une chimiothérapie antérieure en raison d'une maladie localement avancée ou métastatique pour le test de Log-Rank ou de Cochran-Mantel-Haenszel
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 63 (46%) 87 (63%)
• +Progression de la maladie, n (%) 56 (40,9%)a 82 (59,4%)b
• +Décès, n (%) 7 (5,1%) 5 (3,6%)
• +Médiane (mois) (IC à 95%) 24 (18,5, NE) 11 (9,2, 12,9)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,49 (0,35, 0,68)
• +Valeur p du test de Log-Rankc <0,0001
• +BIRC = comité d'examen indépendant en aveugle; NE = non
• +estimable; IC = intervalle de confiancea Y compris 2
• +patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale
• +palliativeb Y compris 8 patients ayant reçu une
• +radiothérapie cérébrale palliativec Stratifiée en
• +fonction de la présence de métastases isolées du
• +système nerveux central au début de l'étude et d'une
• +chimiothérapie antérieure en raison d'une maladie
• +localement avancée ou métastatique pour le test de
• +Log-Rank ou de Cochran-Mantel-Haenszel
• -Les résultats de la survie sans progression pour les patients présentant des métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,25, IC à 95%: 0,14–0,46, survie sans progression médiane sous traitement par Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 18,37-NE, survie sans progression médiane sous traitement par crizotinib = 5,6 mois, IC à 95%: 3,84–9,4) et ne présentant pas de métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,65, IC à 95%: 0,44–0,97, survie sans progression médiane avec Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 15,67-NE, survie sans progression médiane avec crizotinib = 13 mois, IC à 95%: 9,46–21,13) indiquent un bénéfice thérapeutique d'Alunbrig par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
• -Dans l'analyse finale, le taux de réponse objective confirmé évalué par le BIRC était de 74,5% (102/137) pour Alunbrig et de 62,3% (86/138) pour le crizotinib (valeur p = 0,0330). Une réponse complète a été observée chez 24,1% des patients traités par Alunbrig et 13,0% de ceux traités par crizotinib.
• + 
• +Les résultats de la survie sans progression pour les patients présentant des métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,25, IC à 95%: 0,14–0,46, survie sans progression médiane sous traitement par Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 18,37-NE, survie sans progression médiane sous traitement par crizotinib = 5,6 mois, IC à 95%: 3,84–9,4) et ne présentant pas de métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,65, IC à 95%: 0,44–0,97, survie sans progression médiane avec Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 15,67-NE, survie sans progression médiane avec crizotinib = 13 mois, IC à 95%: 9,46–21,13) indiquent un bénéfice thérapeutique d'Alunbrig par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
• +Dans l'analyse finale, le taux de réponse objective confirmé évalué par le BIRC était de 74,5% (102/137) pour Alunbrig et de 62,3% (86/138) pour le crizotinib (valeur p = 0,0330). Une réponse complète a été observée chez 24,1% des patients traités par Alunbrig et 13,0% de ceux traités par crizotinib.
• -Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude, le taux de réponse objective confirmé évalu par le BIRC lors de l'analyse intérimaire était de 77,8% (14/18) pour Alunbrig et de 26,1% (6/23) pour crizotinib (valeur p = 0,0014). Une réponse complète a été observée chez 27,8% des patients traités par Alunbrig, mais chez aucun de ceux traités par crizotinib. La durée de la réponse médiane intracrânienne n'a pas été atteinte avec Alunbrig (IC à 95%: 5,7 - non calculable); elle était de 9,2 mois (IC à 95%: 3,9; 9,2) avec le crizotinib.
• +Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude, le taux de réponse objective confirmé évalu par le BIRC lors de l'analyse intérimaire était de 77,8% (14/18) pour Alunbrig et de 26,1% (6/23) pour crizotinib (valeur p = 0,0014). Une réponse complète a été observée chez 27,8% des patients traités par Alunbrig, mais chez aucun de ceux traités par crizotinib. La durée de la réponse médiane intracrânienne n'a pas été atteinte avec Alunbrig (IC à 95%: 5,7 - non calculable); elle était de 9,2 mois (IC à 95%: 3,9; 9,2) avec le crizotinib.
• -La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA) réalisée sur 222 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique et ayant présenté une progression de la maladie sous un traitement par crizotinib. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test validé, d'un statut de performance ECOG de 0-2 et d'une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) ont de plus été inclus, à condition qu'ils soient neurologiquement stables et qu'aucune augmentation de la dose de corticostéroïdes ne soit nécessaire. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus.
• -Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 90 mg; n = 112), soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 180 mg; n = 110). Le suivi médian du bras à 180 mg était de 28,3 mois. La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et de la meilleure réponse antérieure au traitement par crizotinib (réponse complète ou partielle, toute autre réponse/inconnue).
• -Le critère principal était le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les autres critères étaient les suivants: le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par un comité d'examen indépendant (IRC), le délai de réponse, la survie sans progression (PFS), la durée de la réponse (DOR), la survie globale et le taux de réponse objective intracrânienne ainsi que la durée de la réponse intracrânienne, chacun évalué par un comité d'examen indépendant.
• -Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA étaient un âge médian de 54 ans (plage: 18 à 82 ans; 23% étaient âgés de 65 ans et plus); 67% étaient d'origine caucasienne et 31% d'origine asiatique; 57% étaient des femmes; 34% avaient un statut de performance ECOG de 0,58% de 1, 7% de 2; 1% n'avaient aucun statut de performance ECOG; 60% n'avaient jamais fumé, 35% étaient d'anciens fumeurs, 5% étaient fumeurs, 98% présentaient une maladie de stade IV, 97% présentaient un adénocarcinome et 74% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient principalement localisées dans le cerveau (69% des patients, dont 62% ont reçu une radiothérapie cérébrale antérieure), le squelette (39% des patients) et le foie (26% des patients).
• -Les résultats d'efficacité du bras à 180 mg de l'étude ALTA sont récapitulés dans le Tableau 5.
• -Tableau 5: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA du bras à 180 mg† (n = 110)
• -Paramètres d'efficacité Évaluation de l'investigateur Évaluation de l'IRC
• +La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA) réalisée sur 222 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique et ayant présenté une progression de la maladie sous un traitement par crizotinib. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test validé, d'un statut de performance ECOG de 0-2 et d'une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) ont de plus été inclus, à condition qu'ils soient neurologiquement stables et qu'aucune augmentation de la dose de corticostéroïdes ne soit nécessaire. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 90 mg; n = 112), soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 180 mg; n = 110). Le suivi médian du bras à 180 mg était de 28,3 mois. La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et de la meilleure réponse antérieure au traitement par crizotinib (réponse complète ou partielle, toute autre réponse/inconnue).
• +Le critère principal était le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les autres critères étaient les suivants: le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par un comité d'examen indépendant (IRC), le délai de réponse, la survie sans progression (PFS), la durée de la réponse (DOR), la survie globale et le taux de réponse objective intracrânienne ainsi que la durée de la réponse intracrânienne, chacun évalué par un comité d'examen indépendant.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA étaient un âge médian de 54 ans (plage: 18 à 82 ans; 23% étaient âgés de 65 ans et plus); 67% étaient d'origine caucasienne et 31% d'origine asiatique; 57% étaient des femmes; 34% avaient un statut de performance ECOG de 0,58% de 1, 7% de 2; 1% n'avaient aucun statut de performance ECOG; 60% n'avaient jamais fumé, 35% étaient d'anciens fumeurs, 5% étaient fumeurs, 98% présentaient une maladie de stade IV, 97% présentaient un adénocarcinome et 74% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient principalement localisées dans le cerveau (69% des patients, dont 62% ont reçu une radiothérapie cérébrale antérieure), le squelette (39% des patients) et le foie (26% des patients).
• +Les résultats d'efficacité du bras à 180 mg de l'étude ALTA sont récapitulés dans le Tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA du bras à 180 mg† (n = 110)
• +Paramètres d'efficacité Évaluation de l'investigateur Évaluation de l'IRC
• -(%) 57% 56%
• -IC‡ (46, 68) (47, 66)
• +(%) 57% 56%
• +IC‡ (46, 68) (47, 66)
• -Médiane (mois) 1,9 1,9
• +Médiane (mois) 1,9 1,9
• -Médiane (mois) 13,8 15,7
• -IC à 95% (10,8, 17,6) (13,6, 22,1)
• +Médiane (mois) 13,8 15,7
• +IC à 95% (10,8, 17,6) (13,6, 22,1)
• -IC = intervalle de confiance
• -† Bras à 180 mg une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à 90 mg une fois par jour
• + 
• +IC = intervalle de confiance
• +† Bras à 180 mg une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à 90 mg une fois par jour
• -La survie sans progression médiane évaluée par l'IRC était de 16,7 mois (IC à 95%: 11,6, 21,4) chez les patients traités par 180 mg d'Alunbrig. La survie globale médiane de ces patients était de 40,6 mois (IC à 95%: 32,5, NE) et le taux de survie globale à 5 ans de 43,1%.
• -Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables selon les critères RECIST 1.1 au début de l'étude, le taux de réponse objective intracrânienne et le taux de contrôle de la maladie intracrânienne dans le bras à 180 mg s'élevaient respectivement à 67% (IC à 95%: 41, 87) et 83% (IC à 95%: 59, 96) (n = 18). La durée médiane de la réponse intracrânienne était de 16,6 mois (IC à 95%: 3,7, NE) chez ces patients.
• -Le taux de contrôle de la maladie était de 86,5% (IC à 95%: 77, 93) chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude du bras à 180 mg (n = 74).
• +La survie sans progression médiane évaluée par l'IRC était de 16,7 mois (IC à 95%: 11,6, 21,4) chez les patients traités par 180 mg d'Alunbrig. La survie globale médiane de ces patients était de 40,6 mois (IC à 95%: 32,5, NE) et le taux de survie globale à 5 ans de 43,1%.
• +Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables selon les critères RECIST 1.1 au début de l'étude, le taux de réponse objective intracrânienne et le taux de contrôle de la maladie intracrânienne dans le bras à 180 mg s'élevaient respectivement à 67% (IC à 95%: 41, 87) et 83% (IC à 95%: 59, 96) (n = 18). La durée médiane de la réponse intracrânienne était de 16,6 mois (IC à 95%: 3,7, NE) chez ces patients.
• +Le taux de contrôle de la maladie était de 86,5% (IC à 95%: 77, 93) chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude du bras à 180 mg (n = 74).
• -L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alunbrig dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des carcinomes pulmonaires (cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
• +L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alunbrig dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des carcinomes pulmonaires (cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
• -Après l'administration d'une dose de brigatinib (30–240 mg), le temps médian d'obtention de la concentration maximale (Tmax) était de 1–4 heures. Après une dose simple et à l'état d'équilibre, l'exposition systémique était proportionnelle à la dose dans la plage posologique de 60–240 mg une fois par jour. Une accumulation modérée a été observée en cas d'administration répétée (moyenne géométrique du rapport d'accumulation: de 1,9 à 2,4). La moyenne géométrique de la Cmax du brigatinib à l'état d'équilibre aux doses de 90 mg et 180 mg une fois par jour était respectivement de 552 et 1 452 ng/ml, l'ASC0τ correspondante était respectivement de 8 165 et 20 276 h ng/ml. Le brigatinib est un substrat des protéines de transport P-gp et BCRP.
• +Après l'administration d'une dose de brigatinib (30–240 mg), le temps médian d'obtention de la concentration maximale (Tmax) était de 1–4 heures. Après une dose simple et à l'état d'équilibre, l'exposition systémique était proportionnelle à la dose dans la plage posologique de 60–240 mg une fois par jour. Une accumulation modérée a été observée en cas d'administration répétée (moyenne géométrique du rapport d'accumulation: de 1,9 à 2,4). La moyenne géométrique de la Cmax du brigatinib à l'état d'équilibre aux doses de 90 mg et 180 mg une fois par jour était respectivement de 552 et 1 452 ng/ml, l'ASC0τ correspondante était respectivement de 8 165 et 20 276 h ng/ml. Le brigatinib est un substrat des protéines de transport P-gp et BCRP.
• -Le brigatinib s'est lié modérément aux protéines plasmatiques humaines (91%) et la liaison ne dépendait pas de la concentration. Le rapport de concentration sang/plasma était de 0,69. Chez les patients ayant reçu 180 mg de brigatinib une fois par jour, la moyenne géométrique du volume apparent de distribution (Vz/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 307 l, ce qui indique une distribution tissulaire modérée.
• +Le brigatinib s'est lié modérément aux protéines plasmatiques humaines (91%) et la liaison ne dépendait pas de la concentration. Le rapport de concentration sang/plasma était de 0,69. Chez les patients ayant reçu 180 mg de brigatinib une fois par jour, la moyenne géométrique du volume apparent de distribution (Vz/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 307 l, ce qui indique une distribution tissulaire modérée.
• -Après l'administration orale d'une dose simple de 180 mg de [14C] brigatinib à des sujets sains, la N-déméthylation et la conjugaison à la cystéine ont été les deux principales voies métaboliques de clairance. Dans l'urine et les fèces combinées, 48% de la dose radioactive ont été excrétés sous forme de brigatinib inchangée, 27% sous forme de N-desméthyl brigatinib (AP26123) et 9,1% sous forme de conjugué brigatinib et cystéine. La forme inchangée du brigatinib était le principal composant radioactif circulant (92%) et l'AP26123 (3,5%), le principal métabolite. Chez les patients, l'ASC plasmatique de l'AP26123 s'élevait à <10% de l'exposition au brigatinib à l'état d'équilibre. Lors des tests de kinase et cellulaires in vitro, le métabolite AP26123 a montré une inhibition de l'ALK environ 3 fois moins puissante que le brigatinib.
• +Après l'administration orale d'une dose simple de 180 mg de [14C] brigatinib à des sujets sains, la N-déméthylation et la conjugaison à la cystéine ont été les deux principales voies métaboliques de clairance. Dans l'urine et les fèces combinées, 48% de la dose radioactive ont été excrétés sous forme de brigatinib inchangée, 27% sous forme de N-desméthyl brigatinib (AP26123) et 9,1% sous forme de conjugué brigatinib et cystéine. La forme inchangée du brigatinib était le principal composant radioactif circulant (92%) et l'AP26123 (3,5%), le principal métabolite. Chez les patients, l'ASC plasmatique de l'AP26123 s'élevait à <10% de l'exposition au brigatinib à l'état d'équilibre. Lors des tests de kinase et cellulaires in vitro, le métabolite AP26123 a montré une inhibition de l'ALK environ 3 fois moins puissante que le brigatinib.
• -Chez les patients ayant reçu 180 mg de brigatinib une fois par jour, la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 8,9 l/h et la demi-vie d'élimination plasmatique médiane de 24 heures.
• -Le brigatinib est principalement excrété dans les fèces. Chez six sujets sains de sexe masculin ayant reçu une dose simple de 180 mg de [14C]-brigatinib par voie orale, 65% de la dose administrée ont été détectés dans les fèces et 25% dans les urines. La forme inchangée du brigatinib représentait respectivement 41% et 86% de la radioactivité totale dans les fèces et les urines, le reste étant des métabolites.
• +Chez les patients ayant reçu 180 mg de brigatinib une fois par jour, la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 8,9 l/h et la demi-vie d'élimination plasmatique médiane de 24 heures.
• +Le brigatinib est principalement excrété dans les fèces. Chez six sujets sains de sexe masculin ayant reçu une dose simple de 180 mg de [14C]-brigatinib par voie orale, 65% de la dose administrée ont été détectés dans les fèces et 25% dans les urines. La forme inchangée du brigatinib représentait respectivement 41% et 86% de la radioactivité totale dans les fèces et les urines, le reste étant des métabolites.
• -La pharmacocinétique du brigatinib a été évaluée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n = 6), moyennement sévère (score de Child-Pugh B, n = 6) ou sévère (score de Child-Pugh C, n = 6). La pharmacocinétique du brigatinib était comparable chez les patients présentant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou moyennement sévère (score de Child-Pugh B). L'ASC0-INF du brigatinib non lié (libre) était 37% supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) par rapport aux sujets sains présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique du brigatinib a été évaluée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n = 6), moyennement sévère (score de Child-Pugh B, n = 6) ou sévère (score de Child-Pugh C, n = 6). La pharmacocinétique du brigatinib était comparable chez les patients présentant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou moyennement sévère (score de Child-Pugh B). L'ASC0-INF du brigatinib non lié (libre) était 37% supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) par rapport aux sujets sains présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Lors d'une étude pharmacocinétique, l'ASC0-INF du brigatinib non lié (libre) était 92% supérieure chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) que chez ceux présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population ont indiqué une pharmacocinétique similaire du brigatinib chez les patients présentant une fonction rénale normale (n = 190) et ceux présentant une insuffisance rénale légère (n = 209) ou moyennement sévère (n = 44) (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2).
• +Lors d'une étude pharmacocinétique, l'ASC0-INF du brigatinib non lié (libre) était 92% supérieure chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) que chez ceux présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population ont indiqué une pharmacocinétique similaire du brigatinib chez les patients présentant une fonction rénale normale (n = 190) et ceux présentant une insuffisance rénale légère (n = 209) ou moyennement sévère (n = 44) (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2).
• -Les études de pharmacologie de sécurité du brigatinib ont montré un potentiel d'effets indésirables pulmonaires (modification de la fréquence respiratoire,1 à 2 fois inférieure à la Cmax humaine), cardiovasculaires (modification du pouls et de la tension artérielle, 0,5 fois inférieures à la Cmax humaine) et rénaux (altération de la fonction rénale, 1 à 2,5 fois inférieure à la Cmax humaine), mais aucun allongement de l'intervalle QT ni d'effet neurofonctionnel.
• +Les études de pharmacologie de sécurité du brigatinib ont montré un potentiel d'effets indésirables pulmonaires (modification de la fréquence respiratoire,1 à 2 fois inférieure à la Cmax humaine), cardiovasculaires (modification du pouls et de la tension artérielle, 0,5 fois inférieures à la Cmax humaine) et rénaux (altération de la fonction rénale, 1 à 2,5 fois inférieure à la Cmax humaine), mais aucun allongement de l'intervalle QT ni d'effet neurofonctionnel.
• -Lors des études de toxicité en cas d'administration répétée, des modifications pulmonaires (macrophages alvéolaires spumeux) ont été observées chez les singes à une dose ≥0,2 fois à l'ASC humaine. Ces modifications étaient toutefois très légères et similaires à celles décrites dans le groupe témoin de singes non traités, et aucun signe clinique de détresse respiratoire n'a été constaté chez ces singes.
• +Lors des études de toxicité en cas d'administration répétée, des modifications pulmonaires (macrophages alvéolaires spumeux) ont été observées chez les singes à une dose ≥0,2 fois à l'ASC humaine. Ces modifications étaient toutefois très légères et similaires à celles décrites dans le groupe témoin de singes non traités, et aucun signe clinique de détresse respiratoire n'a été constaté chez ces singes.
• -Le brigatinib n'a montré aucun potentiel génotoxique in vitro lors du test bactérien d'Ames ou du test d'aberration chromosomique dans les cellules mammifères, mais a légèrement augmenté le nombre de micronoyaux dans la moelle osseuse du rat in vivo. Le mécanisme d'induction de micronoyaux était une ségrégation chromosomique anormale (aneugénicité). Cet effet a été observé à une dose correspondant à environ deux fois l'exposition humaine à une dose de 180 mg une fois par jour.
• +Le brigatinib n'a montré aucun potentiel génotoxique in vitro lors du test bactérien d'Ames ou du test d'aberration chromosomique dans les cellules mammifères, mais a légèrement augmenté le nombre de micronoyaux dans la moelle osseuse du rat in vivo. Le mécanisme d'induction de micronoyaux était une ségrégation chromosomique anormale (aneugénicité). Cet effet a été observé à une dose correspondant à environ deux fois l'exposition humaine à une dose de 180 mg une fois par jour.
• -Aucune étude animale n'a été effectuée pour évaluer les effets sur la fertilité. Une toxicité testiculaire a été observée lors des études de toxicité. Une diminution du poids des testicules, des vésicules séminales et de la prostate ainsi qu'une dégénérescence tubulaire testiculaire ont été constatées chez le rat. Ces effets n'étaient pas réversibles pendant l'intervalle sans traitement. Chez le singe, une diminution de la taille des testicules ainsi que des signes microscopiques d'hypospermatogenèse ont été observés. Ces effets étaient réversibles pendant l'intervalle sans traitement. Dans l'ensemble, ces effets sur les organes reproducteurs mâles chez le rat et le singe sont survenus à une exposition ≥0,2 fois à l'ASC (observée chez les patients après une dose de 180 mg une fois par jour). Aucun effet sur les organes reproducteurs femelles n'a été constaté lors des études de toxicologie générale chez le rat et le singe.
• -Dans le cadre d'une étude sur le développement embryo-fœtal, lors de laquelle des doses journalières de brigatinib ont été administrées à des rates gravides pendant l'organogenèse, des anomalies squelettiques en fonction de la dose ont été observées à une exposition environ 0,7 fois inférieure à l'ASC humaine à la dose de 180 mg une fois par jour. Les résultats ont montré une létalité embryonnaire, une diminution de la croissance fœtale et des anomalies squelettiques.
• +Aucune étude animale n'a été effectuée pour évaluer les effets sur la fertilité. Une toxicité testiculaire a été observée lors des études de toxicité. Une diminution du poids des testicules, des vésicules séminales et de la prostate ainsi qu'une dégénérescence tubulaire testiculaire ont été constatées chez le rat. Ces effets n'étaient pas réversibles pendant l'intervalle sans traitement. Chez le singe, une diminution de la taille des testicules ainsi que des signes microscopiques d'hypospermatogenèse ont été observés. Ces effets étaient réversibles pendant l'intervalle sans traitement. Dans l'ensemble, ces effets sur les organes reproducteurs mâles chez le rat et le singe sont survenus à une exposition ≥0,2 fois à l'ASC (observée chez les patients après une dose de 180 mg une fois par jour). Aucun effet sur les organes reproducteurs femelles n'a été constaté lors des études de toxicologie générale chez le rat et le singe.
• +Dans le cadre d'une étude sur le développement embryo-fœtal, lors de laquelle des doses journalières de brigatinib ont été administrées à des rates gravides pendant l'organogenèse, des anomalies squelettiques en fonction de la dose ont été observées à une exposition environ 0,7 fois inférieure à l'ASC humaine à la dose de 180 mg une fois par jour. Les résultats ont montré une létalité embryonnaire, une diminution de la croissance fœtale et des anomalies squelettiques.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Alunbrig 30 mg: Boîte de 28, 56 ou 112 comprimés pelliculés (boîte de 56 et 112 comprimés pelliculés non disponible dans le commerce actuellement) [A].
• -Alunbrig 90 mg: Boîte de 7 ou 28 comprimés pelliculés [A].
• -Alunbrig 180 mg: Boîte de 28 comprimés pelliculés [A].
• +Alunbrig 30 mg: Boîte de 28, 56 ou 112 comprimés pelliculés (boîte de 56 et 112 comprimés pelliculés non disponible dans le commerce actuellement) [A].
• +Alunbrig 90 mg: Boîte de 7 ou 28 comprimés pelliculés [A].
• +Alunbrig 180 mg: Boîte de 28 comprimés pelliculés [A].
• -Alunbrig 90 mg: Boîte de 7 comprimés pelliculés [A].
• -Alunbrig 180 mg: Boîte de 21 comprimés pelliculés [A].
• +Alunbrig 90 mg: Boîte de 7 comprimés pelliculés [A].
• +Alunbrig 180 mg: Boîte de 21 comprimés pelliculés [A].