• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Olaparibum.
• -Hilfsstoffe: excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 100 mg bzw. 150 mg Olaparib.
• -Lynparza 100 mg Filmtabletten sind (dunkel)gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung «OP 100».
• -Lynparza 150 mg Filmtabletten sind grün/graue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung «OP 150».
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lynparza Filmtabletten sind indiziert zur Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, platin-sensitivem rezidiviertem high-grade serösem Ovarialkarzinom im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Lynparza muss von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Lynparza Tabletten (100 mg und 150 mg) dürfen nicht Milligramm per Milligramm durch Lynparza Kapseln (50 mg) ersetzt werden aufgrund von Unterschieden in der Dosierung und der Bioverfügbarkeit der jeweiligen Darreichungsform. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Darreichungsform müssen daher eingehalten werden.
• -Dosierung bei Erwachsenen
• -Die empfohlene Dosis Olaparib beträgt 300 mg (zwei 150 mg Filmtabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg pro Tag). Die 100 mg Dosierungsstärke dient der Dosisanpassung. Lynparza Filmtabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Filmtabletten sollen als Ganzes geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden.
• -Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der zugrundeliegenden Erkrankung fortzusetzen. Es gibt keine Daten über die Nachbehandlung mit Lynparza nach erfolgtem Rückfall (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Versäumte Dosis
• -Wurde die Einnahme einer Dosis Lynparza vergessen, ist die nächste normale Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.
• -Dosisanpassungen
• -Bei unerwünschten Ereignissen
• -Zur Minderung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen werden bis sich die Beschwerden zurückbilden. Danach kann die Therapie mit gleicher Dosierung fortgeführt werden. Bei wiederholtem Auftreten sollte die Therapie mit Lynparza erneut unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Empfohlen wird eine Dosisanpassung auf 250 mg (eine 150 mg Filmtablette und eine 100 mg Filmtablette) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 500 mg pro Tag).
• -Sollte eine weitere Dosisanpassung erforderlich sein, wird die Reduktion auf 200 mg (zwei 100 mg Filmtabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg pro Tag) empfohlen.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und die Gabe anderweitiger Arzneimittel sollte in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unumgänglich, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 100 mg (eine 100 mg Filmtablette) zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 150 mg (eine 150 mg Filmtablette) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg pro Tag) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31-50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 200 mg (zwei 100 mg Filmtabletten) zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da keine Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit für diese Patienten vorliegen. Lynparza kann bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Lynparza kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die vorliegenden klinischen Daten zur Anwendung bei Patienten ab 75 Jahren sind begrenzt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Lynparza ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Schwangerschaft/Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hämatologische Toxizität
• -Bei Patienten, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einem Patienten Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen. Entsprechende hämatologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn die Blutparameter nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza auffällig bleiben.
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloide Leukämie
• -Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (<1,5%, inkl. Nachbeobachtungszeitraum für Langzeitüberleben) wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) und/oder akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang. Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägern der Keimbahn BRCA-Mutation, und manche Patienten hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen Lynparza abzusetzen und die Patienten entsprechend zu behandeln.
• -Pneumonitis
• -Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (<1%), die Lynparza erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen. Erschwerend kam eine Reihe pr��disponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrundeliegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wurde Lynparza in klinischen Studien in Kombination mit anderen Therapien verwendet, wurde teilweise ein tödlicher Ausgang beobachtet. Wenn Patienten neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine Abnormität bei der radiologischen Untersuchung des Brustkorbs auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und der Patient entsprechend zu behandeln.
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Modulatoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Klinische Studien zu Olaparib in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen, einschliesslich DNA-schädigenden Substanzen, deuten auf eine Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven toxischen Wirkung hin. Die für die Monotherapie mit Lynparza empfohlene Dosis eignet sich nicht für eine Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen.
• -Effekte anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Olaparib
• -Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren
• -CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der Cmax um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Olaparib mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Indinavir und Saquinavir nicht empfohlen. Ebenfalls ist die gleichzeitige Einnahme von Olaparib mit Protease-Inhibitoren, welche durch Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden, nicht empfohlen.
• -Der gleichzeitige Gebrauch von Olaparib und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol und Verapamil wird nicht empfohlen.
• -Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Olaparib-Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Des Weiteren wird die Einnahme von Grapefruitsaft während der Olaparib-Therapie nicht empfohlen.
• -Starke und moderate CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) senkte die Olaparib Cmax um 71% und die AUC um 87%. Aus diesem Grund ist es möglich, dass CYP3A-Induktoren die klinische Wirksamkeit von Olaparib deutlich verringern könnten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Olaparib mit starken Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Carbamezepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Olaparib und moderaten CYP3A-Induktoren wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil wird nicht empfohlen.
• -Effekte von Olaparib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -CYP Interaktionen
• -Sowohl die Induktion als auch die Inhibition von CYP3A4 wurden in vitro gezeigt, jedoch legen physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Simulationen und klinische Daten nahe, dass der Effekt von Olaparib in vivo eine schwache Hemmung des CYP3A ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn entweder sensitive CYP3A Substrate oder Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Simvastatin, Cyclosporin, Ergot Alkaloide, Fentanyl, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Olaparib kombiniert werden.
• -In vitro wurde eine Induktion von CYP1A2 und 2B6 gezeigt, wobei CYP2B6 höchstwahrscheinlich bis zu einem klinisch relevanten Ausmass induziert wird. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Olaparib daher die Exposition dieser Stoffwechselenzyme gegenüber deren Substraten reduzieren.
• -Interaktionen von Olaparib mit Transportproteinen
• -Es wurde gezeigt, dass Olaparib in vitro als Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K agiert. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Exposition von Substraten gegenüber OATP1B1 (z.B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statinen und Valsartan), gegenüber OCT1 (z.B. Metformin), gegenüber OTC2 (z.B. Serum Kreatinin), gegenüber OAT3 (z.B. Furosemid und Methodextrat), gegenüber MATE1 (z.B. Metformin und Cisplatin) und gegenüber MATE2K (z.B. Metformin) erhöht. Vor allem ist Vorsicht geboten, wenn Lynparza in Kombination mit Statinen verabreicht wird.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Olaparib ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.
• -Wenn eine Patientin während der Therapie mit Lynparza schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und das Risiko eines Aborts informiert werden.
• -Kontrazeption und Schwangerschaftstest
• -Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Lynparza und über einen Zeitraum von einem Monat nach der letzten Verabreichung eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Vor der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und ein Monat nach der letzten Verabreichung ist bei allen gebärfähigen Frauen ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -Stillzeit
• -Es gibt keine Daten zur Verabreichung von Lynparza an stillende Frauen. Die Ausscheidung von Olaparib in die Milch wurde weder an Tieren noch an stillenden Frauen untersucht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Mütter sollen während der Behandlung mit Lynparza und bis einen Monat nach Erhalt der letzten Dosis nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Olaparib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 1453 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (62%), Erbrechen (36%), Diarrh�� (25%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (18%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (12%), Anämie (32%) und Neutropenie (12%).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz und dann nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämiea (32%; Grad ≥3 14%), Neutropeniea (12%; Grad ≥3 4,6%)
• -Häufig: Lymphozytopenie, Thrombozytopeniea, Leukopeniea
• -Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Rasha
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3 0,6%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%; Grad ≥3 0,3%), Dysgeusie (15%; Grad ≥3 keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3 0,4%)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Hustena (17%, Grad ≥3 0,2%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (62%; Grad ≥3 2,0%), Erbrechen (36%; Grad ≥3 2,5%), Diarrh�� (25%; Grad ≥3 1,3%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3 keine Angaben).
• -Häufig: Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten)
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3 6,1%).
• -a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Hämoglobin verringert, Anzahl der roten Blutkörperchen verringert, Erythropenie und Hämatokrit verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Neutropenie, Granulozytopenie, Granulozytenzahl verringert, Neutrophilenzahl verringert, febrile Neutropenie, neutropenische Infektion und neutropenische Sepsis; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Thrombozytopenie, Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert und Thrombokrit verringert; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag und generalisiertes Erythem; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Überempfindlichkeit und Arzneimittelüberempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis.
• -Hämatologische Toxizität
• -Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung von CTCAE-Grad ≥3 in klinischen Studien (14%), deren erstes Auftreten im Allgemeinen in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. In der SOLO2-Studie mit Olaparib Tabletten erhielten 18% der mit Olaparib behandelten Patienten eine Bluttransfusion, 20% eine Behandlung mit einem anti-anämischen Arzneimittel, und 4% eine Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Arzneimittel. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels nachgewiesen. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 15% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 30% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• -Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig oder normal bei Baseline über die obere Normgrenze lag bei ca. 55%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen.
• -Eine Untersuchung des grossen Blutbilds bei Baseline und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um während der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen dieser Parameter zu beobachten, die gegebenenfalls eine Dosisunterbrechung bzw. -verringerung und/oder eine weitere Behandlung erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kreatininwert im Blut
• -In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN to 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 15% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
• -Übelkeit und Erbrechen
• -In der Regel wurde Übelkeit sehr früh, bei der Mehrheit der Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza berichtet. In der Regel wurde Erbrechen früh, bei den meisten Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb der ersten beiden Monate der Behandlung mit Lynparza berichtet. Übelkeit und Erbrechen waren meist von vorübergehender Dauer.
• -Überdosierung
• -Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt und im Falle einer Überdosierung mit Lynparza ist keine spezielle Behandlung vorgesehen. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XX46
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Olaparib ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo.
• -PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1 / 2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilit��t des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilit��t des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• -In BRCA-defizienten in vivo Modellen bewirkte Olaparib bei Verabreichung nach einer platinhaltigen Therapie im Vergleich zur Platintherapie alleine eine Verzögerung der Tumorprogression und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Platinsensitives rezidiviertes (PSR) Ovarialkarzinom
• -Die Wirksamkeit von Lynparza in der Erhaltungstherapie von platinsensitivem rezidiviertem (PSR) Ovarialkarzinom wird durch zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei Patientinnen mit PSR- und BRCA-mutierter Erkrankung (SOLO2) sowie bei Patientinnen mit PSR-Erkrankung (Studie 19) unterstützt. In beiden Studien wurden PSR-Patientinnen aufgenommen, die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten und deren Erkrankung >6 Monate nach Abschluss der vorletzten platinhaltigen Chemotherapie rezidivierte. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab war zulässig, ausser im Regime unmittelbar vor der Randomisierung. Patientinnen mit BRCA-Mutationen wurden entweder anhand einer Keimbahn-Testung im Blut mit einem lokalen Test oder dem Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®-Test oder anhand der Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests oder eines Tests durch Foundation Medicine identifiziert.
• -SOLO2-Studie (D0816C00002) bei PSR-Patientinnen mit BRCA-Mutation
• -Die Studie verglich die Wirksamkeit der Lynparza-Erhaltungstherapie [300 mg (2x 150 mg Filmtabletten) zweimal täglich], angewendet bis zur Progression, mit Placebo. Teilnehmerinnen waren 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (Randomisierung im Verhältnis 2:1 = 196 zu Olaparib und 99 zu Placebo), die nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Alle Patientinnen wiesen bei Baseline eine Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAm) auf.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) in Version 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder bis zum Tod (PFS2), das Gesamtüberleben (OS), die Zeit von der Randomisierung bis zum Abbruch der Behandlung oder bis zum Tod (TDT), die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TFST), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten Krebs-Folgetherapie oder bis zum Tod (TSST) sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL).
• -Die Studie erreichte ihre primäre Zielsetzung, womit eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS für Patientinnen unter Olaparib im Vergleich zu denen unter Placebo nachgewiesen werden konnte. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,30 (95%-KI 0,22–0,41, p<0,0001, Median 19,1 Monate für Olaparib gegenüber 5,5 Monaten für Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt wurde durch eine verblindete, unabhängige, zentrale radiologische Überprüfung des PFS unterstützt. Nach 2 Jahren blieben 43% der mit Olaparib-behandelten Patientinnen progressionsfrei. Von den mit Placebo behandelten Patientinnen waren es nur 15%. Ausserdem wurde eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 beobachtet. Die HR betrug 0,50 (95%-KI 0,34–0,72, p=0,0002, Median nicht erreicht für Olaparib gegenüber 18,4 Monaten für Placebo). Dies deutet darauf hin, dass der unter Olaparib beobachtete Nutzen weiterhin sichtbar war, selbst bei Anwendung von Folgetherapien. Die Daten zum vorläufigen OS waren unreif. Nur bei 24% der Patientinnen traten Ereignisse auf (HR 0,80; 95%-KI 0,50-1,31; Mediane nicht erreicht). Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen wurden ausserdem klinisch bedeutsame Verbesserungen der TDT (HR 0,31; 95%-KI 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; 95%-KI 0,21-0,38) und TSST (HR 0,37; 95%-KI 0,26-0,53) beobachtet.
• -Studie 19 (D0810C00019) an PSR-Patientinnen
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln [400 mg (8x 50 mg Kapseln) zweimal täglich] bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST 1.0.-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem statistisch signifikant und klinisch relevant verlängertem PFS unter der Olaparib-Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (HR 0,35; 95%-KI 0,25-0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate unter Olaparib gegenüber 4,8 Monate unter Placebo).
• -Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI, 0,55-0,95). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI, 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI, 0,57-1,25.
• -In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen, daher sind alle p-Werte als nominal zu betrachten.
• -Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136) zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf das PFS, die TFST und die TSST. Die mediane Verlängerung des PFS betrug 6,9 Monate gegenüber Placebo bei mit Olaparib-behandelten Patientinnen (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,31; Median 11,2 Monate gegenüber 4,3 Monaten).
• -Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 9,4 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,33; 95%-KI 0,22-0,49; Median 15,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 6,1 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,43; 95%-KI 0,29-0,64; Median 21,4 Monate gegenüber 15,3 Monaten).
• -Bei BRCA-Wild-Type Patientinnen zeigte sich ebenfalls eine Besserung in Bezug auf die TFST und die TSST. Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 6,0 Monate länger (HR 0,45; 95%-KI 0,30-0,66; Median 12,9 Monate gegenüber 6,9 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 2,3 Monate länger (HR 0,63; 95%-KI 0,43-0,94; Median 17,0 Monate gegenüber 14,7 Monaten).
• -Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen blieben 28% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 15% für ≥5 Jahre in Behandlung. Bei den mit Placebo-behandelten Patientinnen blieben 8% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 2% für ≥5 Jahre in Behandlung. Auch die TFST und TSST war für die Olaparib-behandelten Patientinnen signifikant länger.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der Dosis von 300 mg zeichnet sich durch eine Plasma-Clearance von etwa 7 l/h, ein Verteilungsvolumen von etwa 158 l und eine terminale Halbwertszeit von 15 Stunden aus. Bei Mehrfachdosierung wurde ein AUC-Akkumulationsverhältnis von 1,8 beobachtet. Die PK schien in geringem Masse zeitabhängig zu sein.
• +Composition
• +Principe actif: Olaparibum.
• +Excipients: excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 100 mg et 150 mg d'olaparib.
• +Lynparza 100 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés jaune (foncé), ovales, biconvexes, portant l'inscription «OP 100» sur une face.
• +Lynparza 150 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés verts/gris, ovales, biconvexes, portant l'inscription «OP 150» sur une face.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (en monothérapie) du cancer séreux de haut grade de l'ovaire, avancé, récidivant et sensible au platine, chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une chimiothérapie à base de platine.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie.
• +Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) ne doit pas être substitué à Lynparza capsules (50 mg) sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être respectées.
• +Posologie chez l'adulte
• +La dose recommandée d'olaparib est de 300 mg (deux comprimés pelliculés à 150 mg) deux fois par jour (soit une dose totale de 600 mg par jour). Les comprimés dosés à 100 mg servent à l'ajustement posologique. Les comprimés pelliculés Lynparza peuvent être pris indépendamment de la prise de nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent être ni écrasés, ni fractionnés, ni mâchés.
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une nouvelle rechute (voir «Propriétés/Effets»).
• +Oubli d'une dose
• +Si la prise d'une dose de Lynparza a été oubliée, la dose normale suivante doit être prise au moment prévu.
• +Ajustements posologiques
• +Lors d'effets indésirables
• +Pour diminuer les effets indésirables, le traitement par Lynparza peut être interrompu jusqu'à la régression des symptômes. Le traitement peut ensuite être poursuivi à la même posologie. En cas de réapparition des effets indésirables, le traitement par Lynparza doit à nouveau être interrompu et il convient d'envisager un ajustement posologique (voir «Effets indésirables»).
• +Il est recommandé de passer à 250 mg deux fois par jour (soit un comprimé pelliculé à 150 mg et un comprimé pelliculé à 100 mg) (correspondant à une dose quotidienne totale de 500 mg).
• +Si un nouvel ajustement de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 200 mg deux fois par jour (soit deux comprimés pelliculés à 100 mg) (correspondant à une dose quotidienne totale de 400 mg) est recommandée.
• +Co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose de Lynparza à 100 mg deux fois par jour (un comprimé pelliculé à 100 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A (équivalent à une dose totale quotidienne de 200 mg) ou à 150 mg deux fois par jour (un comprimé pelliculé à 150 mg) (correspondant à une dose totale quotidienne de 300 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients avec troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31-50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 200 mg deux fois par jour (deux comprimés pelliculés à 100 mg) (correspondant à une dose quotidienne totale de 400 mg). Il n'existe aucune étude relative à la sécurité et à l'efficacité de Lynparza chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), c'est pourquoi l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez ces patients. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients avec troubles de la fonction hépatique
• +Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ces patients.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés. Les données cliniques sont limitées concernant l'emploi chez les patients âgés de 75 ans ou plus.
• +Enfants et adolescents
• +Lynparza n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.
• +Grossesse/allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Toxicité hématologique
• +Une toxicité hématologique a été observée chez des patients traités par Lynparza incluant anémie, neutropénie, thrombocytopénie et lymphopénie. Les patients ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza avant de s'être rétablis des effets toxiques hématologiques induits par une chimiothérapie antérieure (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être compris dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis de façon périodique (voir «Effets indésirables»).
• +Si un patient développe une toxicité hématologique sévère ou nécessite de manière répétée des transfusions sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu. Si les paramètres sanguins restent anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de réaliser des examens hématologiques appropriés.
• +Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
• +Des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1,5%, incluant une période de suivi pour la survie à long terme), et la majorité des cas ont été fatals. Les patients présentaient plusieurs facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres d'agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patients porteurs de la mutation germinale du gène BRCA et certains de ces patients présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter le patient de façon appropriée.
• +Pneumopathie
• +Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1%) recevant Lynparza. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de pr��disposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
• +Interactions avec d'autres médicaments
• +L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les études cliniques portant sur l'olaparib en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une association avec d'autres médicaments anticancéreux.
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'olaparib
• +Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A
• +Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante d'olaparib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) conduit à une augmentation de la Cmax de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante d'olaparib et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme p.ex. clarithromycine, indinavir et saquinavir, n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat n'est pas non plus recommandée.
• +L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs modérés du CYP3A comme p.ex. la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole et le vérapamil n'est pas recommandée.
• +S'il est nécessaire d'administrer simultanément des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, il faut réduire la dose d'olaparib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Par ailleurs, il est recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par olaparib.
• +Inducteurs puissants et modérés du CYP3A
• +L'administration concomitante d'olaparib et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs puissants comme p.ex. phénytoïne, rifabutine, rifampicine, carbamazépine, névirapine, phénobarbital et millepertuis (Hypericum perforatum), n'est pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs modérés du CYP3A comme p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine et modafinil, n'est pas recommandée.
• +Effets de l'olaparib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Interactions CYP
• +Tant l'induction que l'inhibition du CYP3A4 ont été démontrées in vitro, mais des simulations pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) et des données cliniques indiquent que l'olaparib inhibe faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent, la prudence est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à marge thérapeutique étroite (p.ex. simvastatine, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l'olaparib.
• +In vitro, l'induction des CYP1A2 et 2B6 par l'olaparib a été mise en évidence, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. En cas d'administration concomitante, l'olaparib peut donc réduire l'exposition aux substrats métabolisés par ces enzymes.
• +Interactions entre l'olaparib et les protéines de transport
• +In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. L'importance clinique de ces observations est inconnue, mais il n'est pas exclu que l'olaparib augmente l'exposition des substrats de l'OATP1B1 (p.ex. bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OCT1 (p.ex. metformine), de l'OTC2 (p.ex. créatinine sérique), de l'OAT3 (p.ex. furosémide et méthotrexate), du MATE1 (p.ex. metformine et cisplatine) et du MATE2K (p.ex. metformine). La prudence est notamment recommandée lorsque Lynparza est administré en association avec des statines.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +L'olaparib est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été conduite chez les femmes enceintes.
• +Si une grossesse survient chez une patiente sous Lynparza, il faut l'informer du risque potentiel pour le fœtus et du risque de fausse couche.
• +Contraception et test de grossesse
• +Les femmes pouvant être enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza et pendant 1 mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes aptes à procréer avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et un mois après la dernière prise.
• +Allaitement
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lynparza à des femmes qui allaitent. Il n'y a pas d'études, ni chez l'animal ni chez la femme qui allaite, sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lynparza et pendant 1 mois après la dernière prise.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée sur l'impact de l'olaparib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont toutefois été rapportées. En cas d'apparition de ces symptômes lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie sous forme de comprimés pelliculés ou de gélules (données regroupées de 1 453 patients avec des tumeurs solides) étaient des nausées (62%), des vomissements (36%), des diarrh��es (25%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (18%), une dysgueusie (15%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (12%), une anémie (32%) et une neutropénie (12%).
• +Les effets indésirables sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les différents effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité.
• +Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémiea (32%; grade ≥3 14%), neutropéniea (12%; grade ≥3 4,6%)
• +Fréquents: lymphopénie, thrombocytopéniea, leucopéniea
• +Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: éruption cutanéea
• +Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (23%; grade ≥3 0,6%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (18%; grade ≥3 0,3%), dysgueusie (15%; grade ≥3 pas de données), sensations vertigineuses (12%; grade ≥3 0,4%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: touxa (17%, grade ≥3 0,2%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (62%; grade ≥3 2,0%), vomissements (36%; grade ≥3 2,5%), diarrh��e (25%; grade ≥3 1,3%), dyspepsie (13%; grade ≥3 pas de données).
• +Fréquents: stomatite, douleur abdominale haute.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous)
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3 6,1%).
• +a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges, érythropénie et diminution de l'hématocrite; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: neutropénie, granulocytopénie, diminution du nombre de granulocytes, diminution du nombre de neutrophiles, neutropénie fébrile, infection neutropénique et septicémie neutropénique; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: thrombocytopénie, diminution des plaquettes, baisse de la production des plaquettes et diminution du thrombocrite; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée exfoliative et érythème généralisé; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité et hypersensibilité médicamenteuse; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative.
• +Toxicité hématologique
• +Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 (14%), et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre de l'étude SOLO2 évaluant les comprimés d'olaparib, 18% des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 20% un traitement par un médicament antianémique et 4% un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 15% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• +La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 55%. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.
• +La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis périodiquement, afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption ou une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Créatininémie
• +Dans les études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois ULN à 5 ULN) d'env. 15% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• +Nausées et vomissements
• +En règle générale, la majorité des patients ont rapporté très tôt, au cours du premier mois de traitement par Lynparza, la première apparition des nausées. En règle générale, la plupart des patients ont rapporté tôt, au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza, la première apparition des vomissements. Vomissements et nausées étaient généralement de nature transitoire.
• +Surdosage
• +Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus et il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, il faut appliquer les mesures d'accompagnement général et un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XX46
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies courantes.
• +Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ:Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilit�� génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilit�� génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• +Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib administré après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et un allongement de la survie globale en comparaison avec le traitement à base de platine seul.
• +Efficacité clinique
• +Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR)
• +L'efficacité de Lynparza en traitement d'entretien d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) est étayée par deux études contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, menées chez des patientes sensibles au platine (PSR) et avec mutation du gène BRCA (SOLO2) ainsi que chez des patientes sensibles au platine (PSR) (étude 19). Les patientes sensibles au platine (PSR) en réponse suite à la dernière ligne de chimiothérapie à base de platine et dont la rechute après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine était survenue dans un délai >6 mois ont été incluses dans les deux études. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par olaparib ou par un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Les patientes avec mutations du gène BRCA ont été identifiées soit par un test sanguin de lignée germinale au moyen d'un test local, soit par le test Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®, soit par l'examen d'un échantillon tumoral réalisé au moyen d'un test local ou d'un test par Foundation Medicine.
• +Étude SOLO2 (D0816C00002) chez des patientes PSR avec mutation du gène BRCA
• +L'étude a porté sur la comparaison entre l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza [300 mg (2 comprimés pelliculés de 150 mg) deux fois par jour], administré jusqu'à la progression, et celle d'un placebo. L'étude a inclus 295 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade ou endométrioïde de l'ovaire PSR (randomisation selon un rapport 2:1 = 196 olaparib et 99 placebo) en RC (RC [réponse complète]) ou RP (RP [réponse partielle]) à une chimiothérapie à base de platine. À l'inclusion, toutes les patientes présentaient une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm).
• +Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1.). Les critères secondaires d'évaluation étaient le délai entre la randomisation et la deuxième progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le délai entre la randomisation et l'arrêt du traitement ou le décès (TDT), le délai entre la randomisation et le début du premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST), le délai entre la randomisation et le début du second traitement anticancéreux suivant ou le décès (TSST) ainsi que la qualité de vie liée à la santé (HRQoL).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95% 0,22-0,41, p<0,0001, médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP étayait l'analyse en aveugle réalisée par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43% des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15% à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95% 0,34-0,72, p<0,0002, médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Le développement des données relatives à la SG provisoire n'était pas encore terminé. Des événements ne sont survenus que chez 24% des patientes (HR 0,80; IC à 95% 0,50-1,31; médiane non atteinte). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95% 0,23-0,42), TFST (HR 0,28; IC à 95% 0,21-0,38) et TSST (HR 0,37; IC à 95% 0,26-0,53) ont par ailleurs été observées.
• +Étude 19 (D0810C00019) chez des patientes PSR
• +Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé contre placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules [400 mg (8 gélules à 50 mg) deux fois par jour] administré jusqu'à la progression de la maladie chez 265 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade de l'ovaire (136 sous olaparib et 129 sous placebo) qui avaient répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.0. Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie globale (SG), la qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST – une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP avec le traitement par l'olaparib en comparaison avec le placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p <0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• +L'analyse finale de l'OS à 79% de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans a mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95;). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25.
• +De plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA comme le sous-groupe tirant le plus grand bénéfice clinique du traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib. Il n'y avait pas de stratégie pour les tests multiples dans les analyses en sous-groupes, c'est pourquoi toutes les valeurs de p doivent être considérées comme nominales.
• +Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95% 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• +Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• +Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le temps entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• +Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement plus longs chez les patientes traitées par olaparib.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de l'olaparib à la dose de 300 mg est caractérisée par une clairance plasmatique d'env. 7 l/h, un volume de distribution apparent d'env. 158 l et une demi-vie terminale de 15 heures. En cas d'administration répétée, un rapport ASC-accumulation de 1,8 a été observé. La PK a semblé être faiblement dépendante du temps.
• -Olaparib wird nach oraler Gabe der Filmtabletten (2× 150 mg) rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1,5 Stunden erreicht.
• -Bei Verabreichung mit Nahrung ist tmax um 2,5 Stunden verzögert und Cmax um ca. 21% reduziert. Die AUC hingegen ist nicht signifikant beeinflusst. Daher können Lynparza Filmtabletten unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Après administration orale de comprimés pelliculés (2× 150 mg), l'olaparib est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1,5 heure.
• +La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2,5 heures et la Cmax est réduite d'environ 21%. L'ASC n'est en revanche pas significativement influencée. C'est pourquoi les comprimés pelliculés de Lynparza peuvent être pris indépendamment des repas.
• -Die Proteinbindung von Olaparib beträgt ~82% bei 10 µg/mL was etwa Cmax entspricht.
• -In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig. Die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml bzw. 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen aufgereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu abnehmender Bindung bei höheren Konzentrationen.
• -Metabolismus
• -In vitro sind in erster Linie die Enzyme CYP3A4/5 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich.
• -Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivit��t im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen, welches auch die Hauptkomponente sowohl im Urin als auch in den Fäzes bildete (15% bzw. 6% der Dosis). Olaparib wird extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an den Piperazin- und Fluorobenzyl-Ringsystemen statt und lässt sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstehenden Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete Piperazin-3-ol-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivit��t in den Fäzes).
• -In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT2B/7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E132 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP Enzyme sein wird. Olaparib hemmte UGT1A1 in vitro. Allerdings deuten PBPK-Simulationen darauf hin, dass dies nicht von klinischer Bedeutung ist. Basierend auf der Auswertung der Enzymaktivit��t war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Inhibitor des Effluxtransporters P-gp (IC50=76 μmol), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.
• -In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 agiert, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.
• -Elimination
• -Nach einer Einzeldosis von 14C-Olaparib wurden etwa 86% der Radioaktivit��t innerhalb von 7 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden: etwa 44% im Urin und etwa 42% im Stuhl. Der Grossteil des Wirkstoffs wurde metabolisiert ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Leichte Nierenfunktionsstörung
• -Nachdem Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 51-80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die Cmax um 15% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.
• -Mittelschwere Nierenfunktionsstörung
• -Nachdem Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium vor (Kreatinin Clearance: <30 ml/min).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Leichte Leberfunktionsstörung
• -Nachdem Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (basierend auf dem Child-Pugh Score) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es liegen keine Daten für Patienten mit moderaten oder schweren Leberfunktionsstörungen vor.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, erwies sich jedoch in Säugetierzellen in vitro als klastogen. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Olaparib Mikronuklei im Knochenmark. Diese Klastogenität steht mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib im Einklang und lässt auf ein Potenzial für genotoxische Wirkungen beim Menschen schliessen.
• -Toxizität mehrmaliger Dosen
• -In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück.
• -Studien mit menschlichen Knochenmarkzellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition mit Olaparib zur Toxizität gegenüber Knochenmarkzellen führen kann.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Embryofötale Toxizität
• -Olaparib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilit��t oder Spermatogenese männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilit��t an Ratten wurde bei einigen Tieren eine verlängerte Brunst beobachtet. Die Paarungsleistung und die Fertilit��t waren jedoch nicht betroffen. Das embryonale und fötale Überleben war in dieser Studie beeinträchtigt. In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratten verursachte Olaparib in Dosismengen, die keine signifikante mütterliche Toxizität induzierten, verringertes embryofötales Überleben, verringertes fötales Gewicht und fötale Entwicklungsstörungen (darunter viszerale und skelettale Anomalien sowie gravierende Augen- und Wirbel-/Rippenfehlbildungen).
• -Karzinogenität
• -Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de l'olaparib aux protéines est de ~82% pour 10 µg/mL ce qui correspond à peu près à la Cmax.
• +In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante. La fraction liée était d'env. 91% pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82% pour 10 μg/ml ou à 70% pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56%. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29% pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• +Métabolisme
• +In vitro, le CYP3A4/5 s'est révélé être l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'olaparib.
• +Après administration orale de C14-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivit�� circulante dans le plasma (70%) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15% et 6% de la dose). L'olaparib est métabolisé de manière extensive. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivit�� respectivement urinaire et fécale).
• +In vitro, l'olaparib a produit une légère, voire aucune inhibition des UGT2B/7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E132 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes CYP. In vitro, l'olaparib a inhibé l'UGT1A1. Mais des simulations PBPK indiquent toutefois que ce résultat n'est pas cliniquement important. En se basant sur l'évaluation de l'activit�� enzymatique, l'olaparib n'est pas un inducteur du CYP2C9 ou du 2C19. In vitro, l'olaparib est un substrat et un inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (IC50=76 μmol), mais une signification clinique est toutefois peu probable.
• +Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, qu'il est un inhibiteur faible de la BCRP et n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, OAT1 ou MRP2.
• +Élimination
• +Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de C14-olaparib, environ 86% de la radioactivit�� ont été récupérés: environ 44% dans les urines et environ 42% dans les fèces. La majeure partie du principe actif a été excrétée sous forme de métabolites.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +Insuffisance rénale légère
• +Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la Cmax de 15% par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
• +Insuffisance rénale modérée
• +Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la Cmax de 26% par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une néphropathie au stade terminal (clairance de la créatinine: <30 ml/min).
• +Insuffisance hépatique
• +Insuffisance hépatique légère
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la Cmax de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est avéré clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. Lors d'une administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue de l'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.
• +Toxicité de doses répétées
• +Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• +Les études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests ex vivo.
• +Toxicologie sur la reproduction
• +Toxicité embryo-fœtale
• +L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilit�� ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilit�� menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilit�� n'ont toutefois pas été affectées. Dans cette étude, la survie de l'embryon et du fœtus était perturbée. Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-fœtale, diminué le poids des fœtus et entraîné des anomalies du développement fœtal, y compris des anomalies viscérales et squelettiques, ainsi que des malformations majeures au niveau des yeux et des malformations des vertèbres/côtes.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'olaparib.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et protéger de l'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Lynparza 100 mg Filmtabletten: Packung mit 56 und 112 Filmtabletten [A].
• -Lynparza 150 mg Filmtabletten: Packung mit 56 und 112 Filmtabletten [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Lynparza 100 mg comprimés pelliculés: emballage de 56 et de 112 comprimés pelliculés [A].
• +Lynparza 150 mg comprimés pelliculés: emballage de 56 et de 112 comprimés pelliculés [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2018.