• -* Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé, produit dans Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.
• +* Le caplacizumab est un "nanobody" bivalent humanisé, produit dans Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre et solvant pour solution injectable (i.v., s.c.).
• +Flacon de poudre: 10 mg de caplacizumab sous forme de poudre lyophilisée blanche.
• +Solvant: 1 ml d'eau pour préparations injectables sous forme de liquide limpide et incolore.
• +Après reconstitution dans 1 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration de caplacizumab est de 10 mg/ml.
• -Injection intraveineuse de 10 mg de caplacizumab avant échange plasmatique.
• +Injection intraveineuse de 10 mg de caplacizumab avant échange plasmatique.
• -Administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab à la fin de chaque échange plasmatique pendant toute la durée du traitement quotidien par échange plasmatique, suivie d'une injection sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab pendant 30 jours après l'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique.
• -Si, à la fin de cette période, certains signes indiquent que l'activité de la maladie n'est pas résolue, il est recommandé d'optimiser le traitement immunosuppresseur et de continuer l'administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab jusqu'à ce que les signes de la maladie sous-jacente soient résolus (p. ex., normalisation maintenue du taux d'activité d'ADAMTS13).
• -Dans le programme de développement clinique, le caplacizumab a été administré quotidiennement pendant une durée maximale de 71 jours consécutives. Les données sur une reprise du traitement par caplacizumab sont disponibles dans la section «Propriétés/Effets».
• +Administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab à la fin de chaque échange plasmatique pendant toute la durée du traitement quotidien par échange plasmatique, suivie d'une injection sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab pendant 30 jours après l'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique.
• +Si, à la fin de cette période, certains signes indiquent que l'activité de la maladie n'est pas résolue, il est recommandé d'optimiser le traitement immunosuppresseur et de continuer l'administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab jusqu'à ce que les signes de la maladie sous-jacente soient résolus (p. ex., normalisation maintenue du taux d'activité d'ADAMTS13).
• +Dans le programme de développement clinique, le caplacizumab a été administré quotidiennement pendant une durée maximale de 71 jours consécutives. Les données sur une reprise du traitement par caplacizumab sont disponibles dans la section "Propriétés/Effets" .
• -En cas d'oubli d'une dose de Cablivi après la période des échanges plasmatiques, celle-ci peut être administrée dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'administration de la dernière dose, la dose oubliée NE doit PAS être administrée et la dose suivante doit être administrée en suivant le schéma posologique habituel.
• +En cas d'oubli d'une dose de Cablivi après la période des échanges plasmatiques, celle-ci peut être administrée dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'administration de la dernière dose, la dose oubliée NE doit PAS être administrée et la dose suivante doit être administrée en suivant le schéma posologique habituel.
• -Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Pour les considérations particulières chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, voir «Mises en garde et précautions».
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir "Pharmacocinétique" ). Pour les considérations particulières chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, voir "Mises en garde et précautions" .
• -Bien que l'expérience relative à l'utilisation du caplacizumab chez les personnes âgées soit limitée, aucune donnée ne suggère qu'un ajustement de la dose ou des précautions particulières soient nécessaires chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Bien que l'expérience relative à l'utilisation du caplacizumab chez les personnes âgées soit limitée, aucune donnée ne suggère qu'un ajustement de la dose ou des précautions particulières soient nécessaires chez les patients âgés (voir "Pharmacocinétique" ).
• -La sécurité et l'efficacité du caplacizumab ont été établies pour les adolescents de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg. La posologie de Cablivi chez les adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg est identique à celle des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation sur la posologie de Cablivi ne peut être faite pour les patients pédiatriques de moins de 12 ans et/ou de moins de 40 kg.
• +La sécurité et l'efficacité du caplacizumab ont été établies pour les adolescents de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg. La posologie de Cablivi chez les adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg est identique à celle des adultes (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Aucune recommandation sur la posologie de Cablivi ne peut être faite pour les patients pédiatriques de moins de 12 ans et/ou de moins de 40 kg.
• -Après reconstitution de Cablivi (voir «Remarques particulières»), la solution injectable peut être administrée par voie intraveineuse en connectant la seringue préparée à une tubulure de perfusion par un embout Luer-Lock standard, ou en utilisant une aiguille adaptée. La ligne peut être rincée avec du chlorure de sodium à 0,9 %.
• +Après reconstitution de Cablivi (voir "Remarques particulières" ), la solution injectable peut être administrée par voie intraveineuse en connectant la seringue préparée à une tubulure de perfusion par un embout Luer-Lock standard, ou en utilisant une aiguille adaptée. La ligne peut être rincée avec du chlorure de sodium à 0,9 %.
• -Pour les instructions concernant la reconstitution de Cablivi avant administration, voir «Remarques particulières».
• +Pour les instructions concernant la reconstitution de Cablivi avant administration, voir "Remarques particulières" .
• -Cablivi augmente le risque de saignement (voir section « Effets Indésirables »).
• +Cablivi augmente le risque de saignement (voir section "Effets Indésirables" ).
• -En cas d'intervention chirurgicale programmée, d'intervention dentaire invasive ou d'autre intervention, il convient de conseiller au patient d'informer son médecin ou son chirurgien-dentiste de l'utilisation de Cablivi et le traitement doit être arrêté au moins 7 jours avant l'intervention prévue. Le patient doit également informer le médecin qui supervise le traitement par Cablivi de cette intervention prévue. Si le risque de saignement chirurgical a diminué et que le traitement par Cablivi a repris, le patient doit être étroitement surveillé pour identifier les signes de saignement.
• +En cas d'intervention chirurgicale programmée, d'intervention dentaire invasive ou d'autre intervention, il convient de conseiller au patient d'informer son médecin ou son chirurgien-dentiste de l'utilisation de Cablivi et le traitement doit être arrêté au moins 7 jours avant l'intervention prévue. Le patient doit également informer le médecin qui supervise le traitement par Cablivi de cette intervention prévue. Si le risque de saignement chirurgical a diminué et que le traitement par Cablivi a repris, le patient doit être étroitement surveillé pour identifier les signes de saignement.
• -Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Aucune étude d'interaction évaluant l'utilisation du caplacizumab avec des anticoagulants oraux (p.ex. antagonistes de la vitamine K, anticoagulants oraux directs [AOD] comme les inhibiteurs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa), les agents antiplaquettaires, les médicaments thrombolytiques tels que l'urokinase, le tPA (par exemple l'altéplase) ou avec de l'héparine n'a été réalisée (voir «Mises en garde et précautions/Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux, des agents antiplaquettaires, des médicaments thrombolytiques ou d'héparine»).
• +Aucune étude d'interaction évaluant l'utilisation du caplacizumab avec des anticoagulants oraux (p.ex. antagonistes de la vitamine K, anticoagulants oraux directs [AOD] comme les inhibiteurs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa), les agents antiplaquettaires, les médicaments thrombolytiques tels que l'urokinase, le tPA (par exemple l'altéplase) ou avec de l'héparine n'a été réalisée (voir "Mises en garde et précautions/Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux, des agents antiplaquettaires, des médicaments thrombolytiques ou d'héparine" ).
• -Il n'existe pas de données concernant l'emploi du caplacizumab chez la femme enceinte. Le caplacizumab peut augmenter le risque de saignements chez la femme enceinte, le fœtus ou le nouveau-né. Les femmes enceintes et les nouveau-nés doivent être surveillés afin de détecter tout signe de saignements importants (voir «Mises en garde et précautions»). Les études effectuées sur des cobayes n'ont montré aucun effet du caplacizumab sur les mères ou les fœtus (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cablivi pendant la grossesse.
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi du caplacizumab chez la femme enceinte. Le caplacizumab peut augmenter le risque de saignements chez la femme enceinte, le fœtus ou le nouveau-né. Les femmes enceintes et les nouveau-nés doivent être surveillés afin de détecter tout signe de saignements importants (voir "Mises en garde et précautions" ). Les études effectuées sur des cobayes n'ont montré aucun effet du caplacizumab sur les mères ou les fœtus (voir "Données précliniques" ). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cablivi pendant la grossesse.
• -Les effets du caplacizumab sur la fertilité chez l'être humain ne sont pas connus. Dans les études de toxicologie animale, aucun impact du caplacizumab sur les paramètres de fertilité mâle et femelle n'a été observée (voir «Données précliniques»).
• +Les effets du caplacizumab sur la fertilité chez l'être humain ne sont pas connus. Dans les études de toxicologie animale, aucun impact du caplacizumab sur les paramètres de fertilité mâle et femelle n'a été observée (voir "Données précliniques" ).
• -Les effets indésirables les plus fréquents lors des essais cliniques ont été: épistaxis (29 %), céphalées (21 %), saignements gingivaux (16 %), fatigue (15 %), urticaire (14 %) et fièvre (13 %). L'effet indésirable grave le plus fréquent était l'épistaxis.
• +Les effets indésirables les plus fréquents lors des essais cliniques ont été: épistaxis (29 %), céphalées (21 %), saignements gingivaux (16 %), fatigue (15 %), urticaire (14 %) et fièvre (13 %). L'effet indésirable grave le plus fréquent était l'épistaxis.
• -Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Classe de système d'organe Très fréquents Fréquents Fréquence Inconnue
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Hémorragies majeures*, y compris des événements mettant en jeu le pronostic vital et des événements mortels
• -Affections du système nerveux Céphalées Infarctus cérébral
• -Affections oculaires Hémorragie oculaire*
• -Affections vasculaires Hématome*
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis* Dyspnée, hémoptysie*
• -Affections gastro-intestinales Saignements gingivaux* Hématémèse*, hématochézie*, méléna*, hémorragie gastro-intestinale supérieure*, hémorragie hémorroïdale*, hémorragie rectale*, hématome de la paroi abdominale*
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgie
• -Affections du rein et des voies urinaires Hématurie*
• -Affections des organes de reproduction et du sein Ménorragie*, hémorragie vaginale*
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre, fatigue Hémorragie au site d'injection*, prurit au site d'injection, érythème au site d'injection, réaction au site d'injection Douleur au site d'injection, ecchymose au site d'injection
• -Lésions, intoxications et complications d'interventions Hémorragie sous-arachnoïdienne*
• +Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de système Très fréquents Fréquents Fréquence Inconnue
• +d'organe
• +Affections hématolog Hémorragies majeures*, y
• +iques et du système compris des événements
• +lymphatique mettant en jeu le
• + pronostic vital et des
• + événements mortels
• +Affections du Céphalées Infarctus cérébral
• +système nerveux
• +Affections oculaires Hémorragie oculaire*
• +Affections vasculair Hématome*
• +es
• +Affections respirato Épistaxis* Dyspnée, hémoptysie*
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Affections gastro-in Saignements gingivau Hématémèse*, hématochézie*,
• +testinales x* méléna*, hémorragie
• + gastro-intestinale
• + supérieure*, hémorragie
• + hémorroïdale*, hémorragie
• + rectale*, hématome de la
• + paroi abdominale*
• +Affections de la Urticaire
• +peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Affections musculosq Myalgie
• +uelettiques et du
• +tissu conjonctif
• +Affections du rein Hématurie*
• +et des voies urinair
• +es
• +Affections des Ménorragie*, hémorragie
• +organes de reproduct vaginale*
• +ion et du sein
• +Troubles généraux Fièvre, fatigue Hémorragie au site Douleur au site d'injection
• +et anomalies au d'injection*, prurit au , ecchymose au site
• +site d'administratio site d'injection, érythème d'injection
• +n au site d'injection,
• + réaction au site d'injectio
• + n
• +Lésions, intoxicatio Hémorragie sous-arachnoïdie
• +ns et complications nne*
• +d'interventions
• + 
• -Cablivi augmente le risque hémorragique. Au cours des études cliniques, des événements hémorragiques sévères tels qu'épistaxis, saignements gingivaux, hémorragies gastro-intestinales supérieures et métrorragies ont été rapportés chez 1 % des patients. Des saignements sont survenus au total chez 58 % des patients sous Cablivi contre 43 % des patients sous placebo.
• -Bien que, dans certains cas, ces événements aient été graves et aient nécessité un traitement médical, la plupart étaient spontanément résolutifs et tous se sont résolus. En cas de saignement actif cliniquement significatif, il convient d'envisager les mesures décrites sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• +Cablivi augmente le risque hémorragique. Au cours des études cliniques, des événements hémorragiques sévères tels qu'épistaxis, saignements gingivaux, hémorragies gastro-intestinales supérieures et métrorragies ont été rapportés chez 1 % des patients. Des saignements sont survenus au total chez 58 % des patients sous Cablivi contre 43 % des patients sous placebo.
• +Bien que, dans certains cas, ces événements aient été graves et aient nécessité un traitement médical, la plupart étaient spontanément résolutifs et tous se sont résolus. En cas de saignement actif cliniquement significatif, il convient d'envisager les mesures décrites sous "Mises en garde et précautions" et "Surdosage" .
• -La sécurité du caplacizumab chez les patients ≤18 ans ayant un PTTa a été évaluée dans le cadre d'une étude de suivi rétrospective (OBS17325) (voir «Efficacité clinique»). Des événements hémorragiques sévères n'ont pas été signalés. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient l'épistaxis chez 4 patients (13,3 %) et la tachycardie chez 4 patients (13,3 %). Le profil de sécurité dans la population de l'étude OBS17325 correspondait à celui des adultes ayant un PTTa, qui ont été évalués dans le cadre d'études cliniques contrôlées.
• +La sécurité du caplacizumab chez les patients ≤18 ans ayant un PTTa a été évaluée dans le cadre d'une étude de suivi rétrospective (OBS17325) (voir "Efficacité clinique" ). Des événements hémorragiques sévères n'ont pas été signalés. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient l'épistaxis chez 4 patients (13,3 %) et la tachycardie chez 4 patients (13,3 %). Le profil de sécurité dans la population de l'étude OBS17325 correspondait à celui des adultes ayant un PTTa, qui ont été évalués dans le cadre d'études cliniques contrôlées.
• -En cas de surdosage, il existe un risque potentiel accru de saignement en raison de l'action pharmacologique du caplacizumab. Il est recommandé de surveiller étroitement les signes et symptômes de saignement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de surdosage, il existe un risque potentiel accru de saignement en raison de l'action pharmacologique du caplacizumab. Il est recommandé de surveiller étroitement les signes et symptômes de saignement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), reliés génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entraînant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.
• +Le caplacizumab est un "nanobody" bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), reliés génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entraînant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.
• -L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand: l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant respectivement en dessous de 10 % et de 20 %. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour aux taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO < 20 % pendant toute la période de traitement.
• +L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand: l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant respectivement en dessous de 10 % et de 20 %. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour aux taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO < 20 % pendant toute la période de traitement.
• -L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50 % des taux d'antigène du facteur Willebrand a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.
• +L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50 % des taux d'antigène du facteur Willebrand a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.
• -L'efficacité et la sécurité du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 2 études randomisées et contrôlées, l'étude de phase III ALX0681-C301 «HERCULES» et l'étude de phase II ALX-0681-2.1/10 «TITAN», et une étude de suivi prospective ALX0681-C302 («Post-HERCULES»), pour les patients ayant terminé l'étude ALX0681-C301.
• +L'efficacité et la sécurité du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 2 études randomisées et contrôlées, l'étude de phase III ALX0681-C301 "HERCULES" et l'étude de phase II ALX-0681-2.1/10 "TITAN" , et une étude de suivi prospective ALX0681-C302 ( "Post-HERCULES" ), pour les patients ayant terminé l'étude ALX0681-C301.
• -Dans cette étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, des patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés selon le ratio 1:1 pour recevoir soit le caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir le caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c.-à-d. après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.
• -Dans cette étude, 145 patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.
• -La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de 35 jours.
• -Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p < 0,01)). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation du taux de plaquettes à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.
• -Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74 % du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72; placebo 3/73), ou qui présentaient une exacerbation de PTTa (3/72; placebo 28/73) ou au moins un épisode thromboembolique majeur (6/72; placebo 6/73) (p < 0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab et 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
• -La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieure de 67 % dans le groupe caplacizumab (9/72; rechute 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73; rechute 0/73) (p < 0,001).
• -Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à 3 patients du groupe placebo (3/73).
• +Dans cette étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, des patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés selon le ratio 1:1 pour recevoir soit le caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir le caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c.-à-d. après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.
• +Dans cette étude, 145 patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.
• +La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de 35 jours.
• +Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p < 0,01)). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation du taux de plaquettes à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.
• +Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74 % du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72; placebo 3/73), ou qui présentaient une exacerbation de PTTa (3/72; placebo 28/73) ou au moins un épisode thromboembolique majeur (6/72; placebo 6/73) (p < 0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab et 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.
• +La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieure de 67 % dans le groupe caplacizumab (9/72; rechute 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73; rechute 0/73) (p < 0,001).
• +Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à 3 patients du groupe placebo (3/73).
• - (image) Placebo (image) Caplacizumab
• -Nombre de jours d'échanges plasmatiques (jours) N Moyenne (ET) 73 9,4 (0,81) 71 5,8 (0,51)
• -Volume total de plasma utilisé (litres) N Moyenne (ET) 73 35,93 (4,17) 71 21,33 (1,62)
• -Durée d'hospitalisation (jours) N Moyenne (ET) 73 14,4 (1,22) 71 9,9 (0,70)
• -Nombre de jours en unité de soins intensifs N Moyenne (ET) 27 9,7 (2,12) 28 3,4 (0,40)
• + Placebo Caplacizumab
• +Nombre de jours d'échanges plasmatiques (jours) NMoyenne (ET) 739,4 (0,81) 715,8 (0,51)
• +Volume total de plasma utilisé (litres) NMoyenne (ET) 7335,93 (4,17) 7121,33 (1,62)
• +Durée d'hospitalisation (jours) NMoyenne (ET) 7314,4 (1,22) 719,9 (0,70)
• +Nombre de jours en unité de soins intensifs NMoyenne (ET) 279,7 (2,12) 283,4 (0,40)
• + 
• +
• -Les évaluations de la population Efficacité intention d'observer (ITO) ont comparé le groupe de patients qui n'ont jamais reçu de caplacizumab dans l'étude parent (N = 29) avec ceux qui ont été randomisés pour caplacizumab dans l'étude parent et n'ont pas connu de récidive de PTTa dans HERCULES ou avant l'étude post-HERCULES (N=49). Dans la population d'Efficacité ITO, un pourcentage plus faible de patients ayant signalés des événements liés au PTTa (c.-à-d. décès lié au PTTa, récidive du PTTa ou au moins un événement thromboembolique majeur) dans le groupe ayant reçu du caplacizumab dans l'étude parent (4 [8,2 %] patients) par rapport au groupe qui a reçu le traitement standard dans l'étude parent (11 [37,9 %] patients). Voir le tableau ci-dessous.
• - Ayant reçu le traitement standard dans l'étude parent N=29 Ayant reçu du caplacizumab dans l'étude parent N=49*
• -Nombre de patients avec n (%) n (%)
• -Décès lié au PTTa 1 (3,4) 0 (0)
• -Récidive du PTTa 8 (27,6) 4 (8,2)
• -Au moins un évènement thromboembolique majeur** 11 (37,9) 4 (8,2)
• -Total 11 (37,9) 4 (8,2)
• +Les évaluations de la population Efficacité intention d'observer (ITO) ont comparé le groupe de patients qui n'ont jamais reçu de caplacizumab dans l'étude parent (N = 29) avec ceux qui ont été randomisés pour caplacizumab dans l'étude parent et n'ont pas connu de récidive de PTTa dans HERCULES ou avant l'étude post-HERCULES (N=49). Dans la population d'Efficacité ITO, un pourcentage plus faible de patients ayant signalés des événements liés au PTTa (c.-à-d. décès lié au PTTa, récidive du PTTa ou au moins un événement thromboembolique majeur) dans le groupe ayant reçu du caplacizumab dans l'étude parent (4 [8,2 %] patients) par rapport au groupe qui a reçu le traitement standard dans l'étude parent (11 [37,9 %] patients). Voir le tableau ci-dessous.
• + Ayant reçu le traitement standard Ayant reçu du caplacizumab
• + dans l'étudeparentN=29 dans l'étude parentN=49*
• +Nombre de patients avec n (%) n (%)
• +Décès lié au PTTa 1 (3,4) 0 (0)
• +Récidive du PTTa 8 (27,6) 4 (8,2)
• +Au moins un évènement 11 (37,9) 4 (8,2)
• +thromboembolique majeur**
• +Total 11 (37,9) 4 (8,2)
• + 
• +
• -L'efficacité du caplacizumab a été évaluée chez 30 patients (≤18 ans) ayant un PTTa, dans le cadre d'une étude de suivi rétrospective. L'âge médian au début du traitement était de 15 ans (tranche d'âge: 2 à 18 ans). La majorité des patients (70 %) avait plus de 12 ans au moment du diagnostic de PTTa. Le poids médian était de 72,4 kg (fourchette: 9 à 130 kg), et la majorité des patients (83,3 %) avait plus de 12 ans ou pesait ≥40 kg au début du traitement par caplacizumab. La durée médiane de l'étude était de 0,31 an. La durée médiane du traitement par caplacizumab était de 31 jours. Sur les 30 patients, 29 ont été traités par échanges plasmatiques, qui ont été entamés après le début du traitement par caplacizumab. Chez ces patients, la durée médiane du traitement par échanges plasmatiques était de 6 jours. La plupart des patients (90,0 %) recevait au début du traitement une dose de caplacizumab de 10 mg/jour.
• +L'efficacité du caplacizumab a été évaluée chez 30 patients (≤18 ans) ayant un PTTa, dans le cadre d'une étude de suivi rétrospective. L'âge médian au début du traitement était de 15 ans (tranche d'âge: 2 à 18 ans). La majorité des patients (70 %) avait plus de 12 ans au moment du diagnostic de PTTa. Le poids médian était de 72,4 kg (fourchette: 9 à 130 kg), et la majorité des patients (83,3 %) avait plus de 12 ans ou pesait ≥40 kg au début du traitement par caplacizumab. La durée médiane de l'étude était de 0,31 an. La durée médiane du traitement par caplacizumab était de 31 jours. Sur les 30 patients, 29 ont été traités par échanges plasmatiques, qui ont été entamés après le début du traitement par caplacizumab. Chez ces patients, la durée médiane du traitement par échanges plasmatiques était de 6 jours. La plupart des patients (90,0 %) recevait au début du traitement une dose de caplacizumab de 10 mg/jour.
• -L'étude de suivi rétrospective a montré l'efficacité du caplacizumab dans la population pédiatrique, démontrée par un taux de réponse clinique élevé de 96,7 % (29/30), un taux de rémission clinique de 80,0 % (24/30) et un taux de récidive faible de 6,7 % (2/30). Le délai médian du temps de réponse plaquettaire (taux de plaquettes ≥150×109/l avec la configuration ultérieure des échanges plasmatiques quotidiens dans les 5 jours) était de 5 jours. Le délai médian de normalisation du déshydrogénase lactate et de la créatinine était respectivement de 2 jours et de 1 jour. Chez les patients chez qui l'activité ADAMTS13 de référence a été déterminée, tous (28/28) ont obtenu une activité ADAMTS13 ≥20 %, 92,9 % (26/28) d'entre eux ayant atteint une valeur ≥50 % pendant la période de l'étude. La majorité des patients a atteint cette valeur dans le cadre du traitement concomitant de la PTTa par corticostéroïdes (26/30) ou rituximab (25/30).
• +L'étude de suivi rétrospective a montré l'efficacité du caplacizumab dans la population pédiatrique, démontrée par un taux de réponse clinique élevé de 96,7 % (29/30), un taux de rémission clinique de 80,0 % (24/30) et un taux de récidive faible de 6,7 % (2/30). Le délai médian du temps de réponse plaquettaire (taux de plaquettes ≥150×109/l avec la configuration ultérieure des échanges plasmatiques quotidiens dans les 5 jours) était de 5 jours. Le délai médian de normalisation du déshydrogénase lactate et de la créatinine était respectivement de 2 jours et de 1 jour. Chez les patients chez qui l'activité ADAMTS13 de référence a été déterminée, tous (28/28) ont obtenu une activité ADAMTS13 ≥20 %, 92,9 % (26/28) d'entre eux ayant atteint une valeur ≥50 % pendant la période de l'étude. La majorité des patients a atteint cette valeur dans le cadre du traitement concomitant de la PTTa par corticostéroïdes (26/30) ou rituximab (25/30).
• -L'utilisation de Cablivi chez des adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg est étayée par les données d'une étude de suivi rétrospective et par des données de modélisation et de simulation pharmacocinétiques/pharmacodynamiques.Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations sur l'emploi chez les enfants et les adolescents et «Pharmacocinétique» pour les résultats des études de modélisation et de simulation chez les patients pédiatriques, ainsi que «Effets indésirables» et «Efficacité clinique» pour les résultats dans le cadre d'une étude de suivi rétrospective chez des patients pédiatriques.
• +L'utilisation de Cablivi chez des adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg est étayée par les données d'une étude de suivi rétrospective et par des données de modélisation et de simulation pharmacocinétiques/pharmacodynamiques.Voir "Posologie/Mode d'emploi" pour les informations sur l'emploi chez les enfants et les adolescents et "Pharmacocinétique" pour les résultats des études de modélisation et de simulation chez les patients pédiatriques, ainsi que "Effets indésirables" et "Efficacité clinique" pour les résultats dans le cadre d'une étude de suivi rétrospective chez des patients pédiatriques.
• -La pharmacocinétique du caplacizumab n'est pas proportionnelle à la dose, l'élimination médiée par la cible la caractérisant. Chez des volontaires sains recevant 10 mg de caplacizumab par injection quotidienne sous-cutanée, la concentration maximale était observée 6 à 7 heures après l'administration de la dose et l'état d'équilibre était atteint après la première administration, avec une accumulation minimale.
• +La pharmacocinétique du caplacizumab n'est pas proportionnelle à la dose, l'élimination médiée par la cible la caractérisant. Chez des volontaires sains recevant 10 mg de caplacizumab par injection quotidienne sous-cutanée, la concentration maximale était observée 6 à 7 heures après l'administration de la dose et l'état d'équilibre était atteint après la première administration, avec une accumulation minimale.
• -Après absorption, le caplacizumab se lie à la cible et est distribué aux organes bien irrigués. Chez les patients atteints de PTTa, le volume central de distribution a été estimé à 6,33 l.
• +Après absorption, le caplacizumab se lie à la cible et est distribué aux organes bien irrigués. Chez les patients atteints de PTTa, le volume central de distribution a été estimé à 6,33 l.
• -Voir section «Métabolisme».
• +Voir section "Métabolisme" .
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -La solution injectable reconstituée ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• -Cablivi peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Ne pas remettre Cablivi au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.
• -Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir «Stabilité».
• +La solution injectable reconstituée ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Cablivi peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Ne pas remettre Cablivi au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir "Stabilité" .
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• -Pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée, reconstituer la poudre contenue dans le flacon en utilisant l'adaptateur pour flacon et la totalité du solvant contenu dans la seringue préremplie. Le solvant doit être ajouté lentement et mélangé délicatement pour éviter la formation de mousse dans la solution. Laisser le flacon, avec la seringue fixée, reposer pendant 5 minutes à température ambiante.
• +Pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée, reconstituer la poudre contenue dans le flacon en utilisant l'adaptateur pour flacon et la totalité du solvant contenu dans la seringue préremplie. Le solvant doit être ajouté lentement et mélangé délicatement pour éviter la formation de mousse dans la solution. Laisser le flacon, avec la seringue fixée, reposer pendant 5 minutes à température ambiante.
• -Retransférer la totalité du volume de la solution reconstituée dans la seringue en verre et administrer immédiatement tout le volume de la seringue (voir «Stabilité»).
• +Retransférer la totalité du volume de la solution reconstituée dans la seringue en verre et administrer immédiatement tout le volume de la seringue (voir "Stabilité" ).
• -Emballage contenant 1 flacon. L'emballage contient:
• -·1 flacon de poudre
• -·1 seringue préremplie de solvant
• -·1 adaptateur pour flacon
• -·1 aiguille hypodermique (30 G)
• -·2 tampons imbibés d'alcool
• +Emballage contenant 1 flacon. L'emballage contient:
• +-1 flacon de poudre
• +-1 seringue préremplie de solvant
• +-1 adaptateur pour flacon
• +-1 aiguille hypodermique (30 G)
• +-2 tampons imbibés d'alcool