• -Burosumab (produit à partir de cellules CHO (cellules issues d’ovaires de hamster chinois) modifiées génétiquement)
• +Burosumab (produit à partir de cellules CHO (cellules issues d'ovaires de hamster chinois) modifiées génétiquement)
• -Lhistidinum, sorbitolum (E420) 45.91 mg, polysorbatum 80, Lmethioninum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +L-histidinum, sorbitolum (E420) 45.91 mg, polysorbatum 80, L-methioninum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l’hypophosphatémie liée à l’X (HLX) chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir d’un an.
• +CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X (HLX) chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir d'un an.
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Le traitement ne doit être instauré que lorsque la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge.
• -Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs (par exemple calcitriol) doivent être arrêtés une semaine avant le début du traitement. Au cours du traitement, une supplémentation en vitamine D par des précurseurs inactifs peut être envisagée pour couvrir les besoins accrus induits par les taux d’activité de la vitamine D augmentés sous traitement par burosumab. Pour éviter une hypervitaminose, le taux de vitamine D doit être contrôlé régulièrement.
• -Mode d’administration
• -Voie souscutanée.
• -Le burosumab doit être injecté dans le haut le bras, l’abdomen, la fesse ou la cuisse. Le volume maximal de médicament par site d’injection est de 1,5 ml. Si un jour donné du traitement, le volume à administrer est supérieur à 1,5 ml, le volume doit être fractionné et administré à deux sites d’injection différents ou plus. Les sites d’injection doivent être alternés et faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler des signes de réactions éventuelles.
• -Les injections peuvent être administrées jusqu’à 3 jours avant ou après la date du traitement prévue. Dans cet intervalle, une modification du jour de l’injection n’a aucune influence sur le schéma posologique, c.-à-d. que l’injection suivante peut être effectuée le jour initialement prévu (en maintenant le jour de la semaine correspondant) (voir également «Utilisation manquée» ci-dessous).
• -Posologie chez les adolescents et les enfants à partir d’un an
• -Le burosumab est dosé afin d’atteindre une phosphatémie à jeun à l’intérieur de l’intervalle de référence pour l’âge. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler, dans la mesure du possible, une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l’âge.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Le traitement ne doit être instauré que lorsque la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l'âge.
• +Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs (par exemple calcitriol) doivent être arrêtés une semaine avant le début du traitement. Au cours du traitement, une supplémentation en vitamine D par des précurseurs inactifs peut être envisagée pour couvrir les besoins accrus induits par les taux d'activité de la vitamine D augmentés sous traitement par burosumab. Pour éviter une hypervitaminose, le taux de vitamine D doit être contrôlé régulièrement.
• +Mode d'administration
• +Voie sous-cutanée.
• +Le burosumab doit être injecté dans le haut le bras, l'abdomen, la fesse ou la cuisse.
• +Avant l’administration, CRYSVITA doit être sorti du réfrigérateur et amené à température ambiante.
• +Le volume maximal de médicament par site d'injection est de 1,5 ml. Si un jour donné du traitement, le volume à administrer est supérieur à 1,5 ml, le volume doit être fractionné et administré à deux sites d'injection différents ou plus. Les sites d'injection doivent être alternés et faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler des signes de réactions éventuelles.
• +Les injections peuvent être administrées jusqu'à 3 jours avant ou après la date du traitement prévue. Dans cet intervalle, une modification du jour de l'injection n'a aucune influence sur le schéma posologique, c.-à-d. que l'injection suivante peut être effectuée le jour initialement prévu (en maintenant le jour de la semaine correspondant) (voir également «Utilisation manquée» ci-dessous).
• +Posologie chez les adolescents et les enfants à partir d'un an
• +Le burosumab est dosé afin d'atteindre une phosphatémie à jeun à l'intérieur de l'intervalle de référence pour l'âge. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler, dans la mesure du possible, une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l'intervalle de référence pour l'âge.
• -Les enfants avec un poids corporel jusqu’à 15 kg peuvent commencer le traitement avec une dose de 5 mg. Chez les enfants avec un poids corporel ≥15 kg, la dose doit être arrondie aux 10 mg les plus proches. La dose initiale minimale est de 5 mg; la dose initiale maximale est de 90 mg.
• -Traitement d’entretien
• -La phosphatémie à jeun doit être déterminée toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement, puis toutes les 4 semaines pendant les 3 mois suivants, et selon les besoins par la suite. Si la phosphatémie est dans les valeurs de référence pour l’âge, la dose sélectionnée doit être maintenue. Pour maintenir la phosphatémie au-dessus de la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l’âge, il convient de respecter le schéma d’ajustement posologique suivant.
• +Les enfants avec un poids corporel jusqu'à 15 kg peuvent commencer le traitement avec une dose de 5 mg. Chez les enfants avec un poids corporel ≥15 kg, la dose doit être arrondie aux 10 mg les plus proches. La dose initiale minimale est de 5 mg; la dose initiale maximale est de 90 mg.
• +Traitement d'entretien
• +La phosphatémie à jeun doit être déterminée toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement, puis toutes les 4 semaines pendant les 3 mois suivants, et selon les besoins par la suite. Si la phosphatémie est dans les valeurs de référence pour l'âge, la dose sélectionnée doit être maintenue. Pour maintenir la phosphatémie au-dessus de la limite inférieure de l'intervalle de référence pour l'âge, il convient de respecter le schéma d'ajustement posologique suivant.
• -Si, 4 semaines après la dose initiale ou ultérieurement, la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée, progressivement et par paliers, jusqu’à une dose maximale de 2.0 mg/kg de poids corporel (90 mg maximum) toutes les 2 semaines. Chez les enfants avec un poids corporel ≥15 kg, toutes les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La phosphatémie à jeun doit être mesurée 4 semaines après l’ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines. Le Tableau 1 suivant indique des étapes possibles d’augmentation de la dose initiale.
• -Tableau 1: Schéma posologique pour une augmentation de la dose par paliers chez les adolescents et les enfants à partir d’un an
• +Si, 4 semaines après la dose initiale ou ultérieurement, la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l'âge, la dose peut être augmentée, progressivement et par paliers, jusqu'à une dose maximale de 2.0 mg/kg de poids corporel (90 mg maximum) toutes les 2 semaines. Chez les enfants avec un poids corporel ≥15 kg, toutes les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La phosphatémie à jeun doit être mesurée 4 semaines après l'ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines. Le Tableau 1 suivant indique des étapes possibles d'augmentation de la dose initiale.
• +Tableau 1: Schéma posologique pour une augmentation de la dose par paliers chez les adolescents et les enfants à partir d'un an
• -* Le tableau indique l’augmentation de la dose jusqu’à 1.2 mg/kg. Les augmentations de dose ultérieures jusqu’à un maximum de 2.0 mg/kg ou 90 mg de dose maximale doivent être calculées par le médecin traitant, la valeur la plus faible étant déterminante.
• -Réduction de la dose
• -Si, 2 semaines après la dose initiale ou dans la suite du traitement, la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être déterminée dans un délai de 4 semaines. Le traitement par burosomab ne peut être repris que lorsque la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge. Dès que la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, le traitement peut être repris avec une dose équivalente à la moitié de la dose précédente, administrée toutes les deux semaines. La phosphatémie à jeun doit être à nouveau déterminée 4 semaines après l’ajustement posologique et l’ajustement posologique doit être effectué conformément au Tableau 2.
• -Tableau 2: Schéma posologique pour la reprise du traitement après une interruption à cause d’un dépassement des valeurs normales de la phosphatémie chez les adolescents et les enfants à partir d’un an
• +* Le tableau indique l'augmentation de la dose jusqu'à 1.2 mg/kg. Les augmentations de dose ultérieures jusqu'à un maximum de 2.0 mg/kg ou 90 mg de dose maximale doivent être calculées par le médecin traitant, la valeur la plus faible étant déterminante.
• +Interruption/ Réduction de la dose
• +Si, 2 semaines après la dose initiale ou dans la suite du traitement, la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l'âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être déterminée dans un délai de 4 semaines. Le traitement par burosomab ne peut être repris que lorsque la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l'âge. Dès que la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, le traitement peut être repris à une dose correspondant à la moitié de la dose précédente, sans dépasser la dose (totale) maximale de 40 mg, et doit être administré toutes les deux semaines. La phosphatémie à jeun doit être à nouveau déterminée 4 semaines après l'ajustement posologique et l'ajustement posologique doit être effectué conformément au Tableau 2.
• +Tableau 2: Schéma posologique pour la reprise du traitement après une interruption à cause d'un dépassement des valeurs normales de la phosphatémie chez les adolescents et les enfants à partir d'un an
• -Traitement d’entretien
• -Deux semaines après la première injection de burosumab, la phosphatémie à jeun doit être déterminée 2 semaines après l’administration, puis toutes les 4 semaines pendant les 3 mois suivants, et selon les besoins par la suite. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence ciblées, la dose sélectionnée doit être maintenue.
• +Traitement d'entretien
• +Deux semaines après la première injection de burosumab, la phosphatémie à jeun doit être déterminée 2 semaines après l'administration, puis toutes les 4 semaines pendant les 3 mois suivants, et selon les besoins par la suite. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence ciblées, la dose sélectionnée doit être maintenue.
• -Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être mesurée après 4 semaines. Le traitement par le burosumab ne peut être repris que lorsque la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs normales. Dès que la phosphatémie est inférieure aux valeurs de référence, le traitement peut être repris avec une dose équivalente à la moitié de la dose initiale d’origine (conformément au Tableau 3), sans dépasser la dose maximale de 40 mg toutes les 4 semaines, les doses étant arrondies aux 10 mg les plus proches. La phosphatémie à jeun doit à nouveau être déterminée 2 semaines après un ajustement posologique.
• -Tableau 3: Schéma posologique pour la reprise du traitement après une interruption à cause d’un dépassement des valeurs normales de la phosphatémie chez les adultes
• +Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être mesurée après 4 semaines. Le traitement par le burosumab ne peut être repris que lorsque la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs normales. Dès que la phosphatémie est inférieure aux valeurs de référence, le traitement peut être repris avec une dose équivalente à la moitié de la dose initiale d'origine (conformément au Tableau 3), sans dépasser la dose maximale de 40 mg toutes les 4 semaines, les doses étant arrondies aux 10 mg les plus proches. La phosphatémie à jeun doit à nouveau être déterminée 2 semaines après un ajustement posologique.
• +Tableau 3: Schéma posologique pour la reprise du traitement après une interruption à cause d'un dépassement des valeurs normales de la phosphatémie chez les adultes
• -Si une dose est manquée, l’injection doit être effectuée aussi rapidement que possible. Il a été démontré qu'un écart de +/- 3 jours par rapport à la date d’injection prévue n’affecte pas de manière significative l’efficacité et la sécurité du traitement. Ensuite, l’administration peut être poursuivie selon l’intervalle posologique normal.
• +Si une dose est manquée, l'injection doit être effectuée aussi rapidement que possible. Il a été démontré qu'un écart de +/- 3 jours par rapport à la date d'injection prévue n'affecte pas de manière significative l'efficacité et la sécurité du traitement. Ensuite, l'administration peut être poursuivie selon l'intervalle posologique normal.
• -Le burosumab n’a pas été spécifiquement étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique n’est possbile.
• +Le burosumab n'a pas été spécifiquement étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique n'est possbile.
• -La sécurité et l’efficacité du burosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le burosumab ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir «Contre-indications»).
• +Les données concernant les patients présentant des troubles de la fonction rénale sont limitées.
• +Le burosumab ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir «Contre-indications»).
• -Aucune donnée n’est disponible concernant la sécurité ou l’efficacité chez les patients de plus de 65 ans.
• +Les données concernant les patients âgés sont limitées.
• -La sécurité et l’efficacité du burosumab chez les enfants âgés de moins d’un an n’ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité du burosumab chez les enfants âgés de moins d'un an n'ont pas été établies.
• -·Administration concomitante de phosphate oral et/ou d’analogues de la vitamine D actifs.
• -·Phosphatémie à jeun à l’intérieur ou au-dessus de l’intervalle de référence pour l’âge au moment du démarrage du traitement.
• +·Administration concomitante de phosphate oral et/ou d'analogues de la vitamine D actifs.
• +·Phosphatémie à jeun à l'intérieur ou au-dessus de l'intervalle de référence pour l'âge au moment du démarrage du traitement.
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Des cas de minéralisation ectopique, se manifestant par une néphrocalcinose, ont été observés chez des patients atteints d’HLX traités par phosphate oral et analogues de la vitamine D actifs ; ces médicaments doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par le burosumab (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Il est recommandé de surveiller l’apparition de signes et symptômes de néphrocalcinose, par exemple par échographie rénale, au début du traitement puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, et une fois par an ensuite. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phosphatases alcalines, de calcium, d’hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois (tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique.
• +Des cas de minéralisation ectopique, se manifestant par une néphrocalcinose, ont été observés chez des patients atteints d'HLX traités par phosphate oral et analogues de la vitamine D actifs; ces médicaments doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par le burosumab (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Il est recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes de néphrocalcinose, par exemple par échographie rénale, au début du traitement puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, et une fois par an ensuite. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phosphatases alcalines, de calcium, d'hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois (tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique.
• -La phosphatémie à jeun du patient doit être surveillée en raison du risque d’hyperphosphatémie. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l'âge. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Il est recommandé de mesurer régulièrement la phosphatémie postprandiale.
• -Taux sérique d’hormone parathyroïdienne
• -Des augmentations du taux sérique d’hormone parathyroïdienne ont été observées chez certains patients atteints d’HLXpendant le traitement par le burosumab. Il est recommandé de mesurer régulièrement le taux sérique d’hormone parathyroïdienne.
• -Réactions au site d’injection
• -L’administration de burosumab peut provoquer des réactions locales au site d’injection. L’administration doit être arrêtée chez tout patient présentant des réactions sévères au site d’injection.
• +La phosphatémie à jeun du patient doit être surveillée en raison du risque d'hyperphosphatémie. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l'intervalle de référence pour l'âge. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir « Posologie/Mode d'emploi »). Il est recommandé de mesurer régulièrement la phosphatémie postprandiale.
• +Taux sérique d'hormone parathyroïdienne
• +Des augmentations du taux sérique d'hormone parathyroïdienne ont été observées chez certains patients atteints d'HLXpendant le traitement par le burosumab. Il est recommandé de mesurer régulièrement le taux sérique d'hormone parathyroïdienne.
• +Réactions au site d'injection
• +L'administration de burosumab peut provoquer des réactions locales au site d'injection. L'administration doit être arrêtée chez tout patient présentant des réactions sévères au site d'injection.
• -Le traitement par le burosumab doit être arrêté en cas de survenue de réactions d’hypersensibilité graves.
• -Excipients d’intérêt particulier
• +Les protéines thérapeutiques comme le burosumab peuvent être associées à des réactions d’hypersensibilité. Des réactions d’hypersensibilité (p. ex. éruption cutanée, éruption au site d’injection) légères ou modérées ont été observées lors des études cliniques (voir «Effets indésirables»).
• +Le traitement par le burosumab doit être arrêté en cas de survenue de réactions d'hypersensibilité graves.
• +Excipients d'intérêt particulier
• -L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• +L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• -Aucune étude portant sur les interactions pharmacocinétiques n’a été menée pour le burosumab.
• -Grossesse, Allaitement
• +Aucune étude portant sur les interactions pharmacocinétiques n'a été menée pour le burosumab.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi chez la femme enceinte.
• -Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• +Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Les protéines thérapeutiques peuvent traverser le placenta. L’utilisation de CRYSVITA n’est pas conseillée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
• -On ne sait pas si le burosumab passe dans le lait maternel. À ce jour, aucune étude portant sur les effets du burosumab sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel n’a été menée. On sait que l’IgG humaine est présente dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre ou de s’abstenir du traitement avec CRYSVITA. Ce faisant, il doit être tenu compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant ainsi que du bénéfice du traitement pour la femme.
• +On ne sait pas si le burosumab/ ses métabolites passe dans le lait maternel. À ce jour, aucune étude portant sur les effets du burosumab sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel n'a été menée. On sait que l'IgG humaine est présente dans le lait maternel. On ne peut pas exclure un risque pour le nouveau-né/ l’enfant.
• +Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre ou de s'abstenir du traitement avec CRYSVITA. Ce faisant, il doit être tenu compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant ainsi que du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +On ne dispose d’aucunes données cliniques concernant les effets du burosumab sur la fertilité chez l’être humain. Les études chez l’animal ont montré une minéralisation ectopique ainsi que des effets sur les organes reproductifs masculins (voir «Données précliniques»).
• +
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Des vertiges peuvent survenir après l’administration de burosumab. Pour cette raison, l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines peuvent être altérées. Les patients doivent donc faire preuve de prudence.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des vertiges peuvent survenir après l'administration de burosumab. Pour cette raison, l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines peuvent être altérées. Les patients doivent donc faire preuve de prudence.
• -Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes (du MedDRA) et catégories de fréquence. Ils ont été observés lors de l’utilisation du burosumab dans des études cliniques ou après. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1’000, < 1/100), rare (≥ 1/10’000, < 1/1’000), très rare (< 1/10’000), fréquence indéterminée (basée principalement sur des signalements spontanés issus de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes (du MedDRA) et catégories de fréquence. Ils ont été observés lors de l'utilisation du burosumab dans des études cliniques ou après. Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1'000, < 1/100), rare (≥1/10'000, < 1/1'000), très rare (< 1/10'000), fréquence indéterminée (basée principalement sur des signalements spontanés issus de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les enfants et adolescents traités pendant une durée allant jusqu’à 64 semaines au cours des études cliniques étaient: réactions au site d’injection (56%), toux (56%), céphalées (50%), pyrexie (43%) et extrémités douloureuses (40%),
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les enfants et adolescents traités pendant une durée allant jusqu'à 64 semaines au cours des études cliniques étaient: réactions au site d'injection (56%), toux (56%), céphalées (50%), pyrexie (43%) et extrémités douloureuses (40%).
• -Classe de système d’organes Très fréquent Fréquent Fréquence indéterminée
• +Classe de système d'organes Très fréquent Fréquent Fréquence indéterminée
• -Affections gastrointestinales Vomissements (39%) Diarrhée (25%) Nausées (15%) Constipation (11%) Caries (11%)
• -Affections de la peau et du tissu souscutané Rash6 (24%)
• +Affections gastro-intestinales Vomissements (39%) Diarrhée (25%) Nausées (15%) Constipation (11%) Caries (11%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash6 (24%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réaction au site d’injection7 (56%) Fièvre (43%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réaction au site d'injection7 (56%) Fièvre (43%)
• -1 Le terme «abcès dentaire» inclut : abcès dentaire, infection dentaire et douleur dentaire
• -2 Le terme «vitamine D diminuée» inclut : déficience en vitamine D, 25hydroxycholécalciférol sanguine diminué et vitamine D diminuée
• -3 Le terme «taux de phosphate élevé dans le sang» inclut : taux de phosphate élevé dans le sang et hyperphosphatémie
• -4 Le terme «sensations vertigineuses» inclut : sensations vertigineuses et sensation vertigineuse à l’effort
• -5 Le terme «toux» inclut : toux et toux productive
• -6 Le terme «rash» inclut : rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash prurigineux, rash maculopapuleux et rash pustuleux
• -7 Le terme «réaction au site d’injection» inclut : réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, rash au site d’injection, contusion au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection et urticaire au site d’injection
• +1 Le terme «abcès dentaire» inclut: abcès dentaire, infection dentaire et douleur dentaire
• +2 Le terme «vitamine D diminuée» inclut: déficience en vitamine D, 25-hydroxycholécalciférol sanguine diminué et vitamine D diminuée
• +3 Le terme «taux de phosphate élevé dans le sang» inclut: taux de phosphate élevé dans le sang et hyperphosphatémie
• +4 Le terme «sensations vertigineuses» inclut: sensations vertigineuses et sensation vertigineuse à l'effort
• +5 Le terme «toux» inclut: toux et toux productive
• +6 Le terme «rash» inclut: rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash prurigineux, rash maculopapuleux et rash pustuleux
• +7 Le terme «réaction au site d'injection» inclut: réaction au site d'injection, érythème au site d'injection, prurit au site d'injection, gonflement au site d'injection, douleur au site d'injection, rash au site d'injection, contusion au site d'injection, altération de la couleur au site d'injection, gêne au site d'injection, hématome au site d'injection, hémorragie au site d'injection, induration au site d'injection, macule au site d'injection et urticaire au site d'injection
• -Réactions au site d’injection
• -Environ 56% des patients ont présenté une réaction au site d’injection. Les réactions au site d’injection survenaient généralement 1 jour après l’injection du médicament, duraient environ 1 à 3 jours, ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
• +Réactions au site d'injection
• +Environ 56% des patients ont présenté une réaction au site d'injection. Les réactions au site d'injection survenaient généralement 1 jour après l'injection du médicament, duraient environ 1 à 3 jours, ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
• -Des réactions d’hypersensibilité (p. ex. : éruption cutanée au site d’injection, éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage, dermatite) ont été rapportées chez 18% des patients. Toutes les réactions d’hypersensibilité rapportées présentaient un degré de gravité bénin à modéré, ne nécessitaient aucun traitement spécifique et ne survenaient en général plus dans la suite du traitement.
• +Des réactions d'hypersensibilité (p. ex.: éruption cutanée au site d'injection, éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage, dermatite) ont été rapportées chez 18% des patients. Toutes les réactions d'hypersensibilité rapportées présentaient un degré de gravité bénin à modéré, ne nécessitaient aucun traitement spécifique et ne survenaient en général plus dans la suite du traitement.
• -Des anticorps antimédicament (AAM) ont été détectés chez 6% de patients recevant le burosumab, chez lesquels les AAM étaient également positifs avant le traitement. Aucune corrélation n’a été mise en évidence avec une accumulation des événements indésirables ou avec une perte d’efficacité.
• +Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés chez 6% de patients recevant le burosumab, chez lesquels les AAM étaient également positifs avant le traitement. Aucune corrélation n'a été mise en évidence avec une accumulation des événements indésirables ou avec une perte d'efficacité.
• -Après le début du traitement par burosumab, une diminution du taux de 25hydroxyvitamine D (vitamine D inactif) a été observée chez env. 8% des patients, possiblement en raison d’une transformation accrue en vitamine D active. La concentration plasmatique a pu revenir à la normale après une supplémentation en vitamine D inactive.
• +Après le début du traitement par burosumab, une diminution du taux de 25-hydroxy-vitamine D (vitamine D inactif) a été observée chez env. 8% des patients, possiblement en raison d'une transformation accrue en vitamine D active. La concentration plasmatique a pu revenir à la normale après une supplémentation en vitamine D inactive.
• -Classe de système d’organes Très fréquent Fréquent
• +Classe de système d'organes Très fréquent Fréquent
• -Affections du système nerveux Céphalées (13%), Syndrome des jambes sans repos (12%), Sensations vertigineuses (10%)
• -Affections gastrointestinales Constipation
• +Affections du système nerveux Céphalées (13%), Syndrome des jambes sans repos (12%), Sensations vertigineuses (10%)
• +Affections gastro-intestinales Constipation
• -Réactions au site d’injection
• -La fréquence des réactions au site d’injection (réaction au site d’injection, érythème, éruption cutanée, douleur, prurit et hématome) était à chaque fois de 12% dans le groupe recevant le burosumab et dans le groupe placebo. Les réactions au site d’injection survenaient généralement 1 jour après l’injection du médicament, duraient environ 1 à 3 jours, ne nécessitaient aucun traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
• +Réactions au site d'injection
• +La fréquence des réactions au site d'injection (réaction au site d'injection, érythème, éruption cutanée, douleur, prurit et hématome) était à chaque fois de 12% dans le groupe recevant le burosumab et dans le groupe placebo. Les réactions au site d'injection survenaient généralement 1 jour après l'injection du médicament, duraient environ 1 à 3 jours, ne nécessitaient aucun traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
• -La fréquence des réactions d’hypersensibilité potentielle était comparable dans le groupe qui recevait le burosumab et le groupe qui recevait le placebo. Tous les événements correspondants présentaient un degré de gravité bénin à modéré.
• +La fréquence des réactions d'hypersensibilité potentielle était comparable dans le groupe qui recevait le burosumab et le groupe qui recevait le placebo. Tous les événements correspondants présentaient un degré de gravité bénin à modéré.
• -Au cours de la phase en double aveugle de l’étude UX023-CL303, 7% des patients du groupe recevant le burosumab ont développé une hyperphosphatémie répondant aux critères de diminution de la dose spécifiés dans le protocole (soit une mesure de phosphatémie supérieure à 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl], soit deux mesures distinctes de phosphatémie supérieures à 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [limite supérieure de l’intervalle de référence]). L’hyperphosphatémie a été traitée en réduisant la dose de 50 %. Chez un patient, une deuxième diminution de la dose a été nécessaire en raison de son hyperphosphatémie persistante.
• +Au cours de la phase en double aveugle de l'étude UX023-CL303, 7% des patients du groupe recevant le burosumab ont développé une hyperphosphatémie répondant aux critères de diminution de la dose spécifiés dans le protocole (soit une mesure de phosphatémie supérieure à 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl], soit deux mesures distinctes de phosphatémie supérieures à 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [limite supérieure de l'intervalle de référence]). L'hyperphosphatémie a été traitée en réduisant la dose de 50 %. Chez un patient, une deuxième diminution de la dose a été nécessaire en raison de son hyperphosphatémie persistante.
• -Environ 12% des patients traités par burosumab et 8% des patients traités par placebo ont rapporté l’aggravation d’un syndrome des jambes sans repos préexistant ou la nouvelle apparition d’un syndrome des jambes sans repos.
• +Environ 12% des patients traités par burosumab et 8% des patients traités par placebo ont rapporté l'aggravation d'un syndrome des jambes sans repos préexistant ou la nouvelle apparition d'un syndrome des jambes sans repos.
• -L’incidence des anticorps anti-médicament (ADA) contre le burosumab était globalement <10 % chez les sujets ayant reçu le burosumab. La détection d’anticorps n’a pas été associée à une réduction de l’efficacité ni à une accumulation d’évènements indésirables ou à des modifications du profil pharmacocinétique.
• +L'incidence des anticorps anti-médicament (ADA) contre le burosumab était globalement <10 % chez les sujets ayant reçu le burosumab. La détection d'anticorps n'a pas été associée à une réduction de l'efficacité ni à une accumulation d'évènements indésirables ou à des modifications du profil pharmacocinétique.
• -Après le début du traitement par burosumab, une diminution du taux de 25-hydroxy-vitamine D (vitamine D inactif) a été observée chez env. 12% des patients, possiblement en raison d’une transformation accrue en vitamine D active. La concentration plasmatique a pu revenir à la normale après une supplémentation en vitamine D inactive.
• +Après le début du traitement par burosumab, une diminution du taux de 25-hydroxy-vitamine D (vitamine D inactif) a été observée chez env. 12% des patients, possiblement en raison d'une transformation accrue en vitamine D active. La concentration plasmatique a pu revenir à la normale après une supplémentation en vitamine D inactive.
• -La sténose du canal rachidien représente une complication chez les adultes atteints d’HLX. Des cas de compressions médullaires ont également été rapportés. Dans les études de phases II et III (n total = 176), 6 patients ont au total dû subir une chirurgie du rachis. Dans la plupart des cas, une progression d’une sténose du canal rachidien préexistante semblait être impliquée. On ne sait pas si le traitement par le burosumab peut exacerber une sténose du canal rachidien ou une compression médullaire.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +La sténose du canal rachidien représente une complication chez les adultes atteints d'HLX. Des cas de compressions médullaires ont également été rapportés. Dans les études de phases II et III (n total = 176), 6 patients ont au total dû subir une chirurgie du rachis. Dans la plupart des cas, une progression d'une sténose du canal rachidien préexistante semblait être impliquée. On ne sait pas si le traitement par le burosumab peut exacerber une sténose du canal rachidien ou une compression médullaire.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -En cas de surdosage, il est recommandé d’arrêter le traitement par le burosumab et de surveiller la réponse biochimique.
• +En cas de surdosage, il est recommandé d'arrêter le traitement par le burosumab et de surveiller la réponse biochimique.
• -Mécanisme d’action
• -Le burosumab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG1 dirigé contre le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), produit grâce à la technologie de l’ADN recombinant. Le burosumab se lie au FGF23 et inhibe son activité. En inhibant le FGF23, le burosumab augmente la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmente le taux sérique de 1,25dihydroxyvitamine D.
• +Mécanisme d'action
• +Le burosumab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG1 dirigé contre le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), produit grâce à la technologie de l'ADN recombinant. Le burosumab se lie au FGF23 et inhibe son activité. En inhibant le FGF23, le burosumab augmente la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmente le taux sérique de 1,25-dihydroxy-vitamine D.
• -Efficacité clinique chez les enfants atteints d’HLX
• +Efficacité clinique chez les enfants atteints d'HLX
• -Dans l’étude pédiatrique UX023-CL301, 61 patients âgés de 1 à 12 ans (56% de filles, 44% de garçons, âge lors de la première dose : moyenne [SD]: 6.3 [3.31] ans) ont été randomisés pour recevoir le burosumab (n = 29) ou le comparateur actif (n = 32; phosphate oral et analogue de la vitamine D actif). À leur inclusion dans l’étude, tous les patients devaient être traités depuis au moins 6 mois avec un phosphate oral et un analogue de la vitamine D actif. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de maladie osseuse associée à l’HLX (Rickets Severity Score ≥2). Le traitement par burosumab a été démarré avec une dose de 0.8 mg/kg administrée toutes les 2 semaines; cette dose augmentait à 1.2 mg/kg si la phosphatémie à jeun mettait en évidence une réponse insuffisante. Les patients affectés aléatoirement au groupe recevant le comparateur actif ont reçu plusieurs doses quotidiennes d’un phosphate oral et d’un analogue de la vitamine D actif.
• -Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation de la sévérité du rachitisme à la semaine 40, évaluée par le score RGI-C (Radiographic Global Impression of change - Impression globale du changement radiographique), comparé entre les groupes recevant le burosumab et le traitement comparateur actif.
• -L’outil RGI-C est une échelle d’évaluation relative destinée à comparer le rachitisme d’un patient avant et après un traitement à l’aide d’une échelle ordinale en 7 points qui évalue l’évolution au niveau des mêmes anomalies que celles cotées avec l’échelle RSS (décrite ci-dessous). Les scores vont de -3 (indiquant une aggravation sévère du rachitisme) à +3 (indiquant la guérison complète du rachitisme).
• -Le degré de gravité du rachitisme chez les patients pédiatriques a été déterminé à l’aide de l’échelle RSS, une méthode d’évaluation radiographique qui se base sur le degré d’effilochage ou d’évasement métaphysaire et sur la proportion de cartilage de conjugaison touché. Dans l’étude UX023-CL301, l’échelle RSS était mesuré à l’aide d’une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux.
• -Tous les patients ont été traités pendant au moins 64 semaines. La dose n’a été diminuée chez aucun des patients; chez 8 (28%) des patients traités par burosumab, la dose a été augmentée à 1.2 mg/kg.
• -Résultats du critère d’efficacité principal
• -L’amélioration du rachitisme observée à la semaine 40 était supérieure chez les patients recevant le burosumab par rapport au groupe recevant le comparateur actif. Cet effet a perduré jusqu’à la semaine 64, comme il ressort de la Figure 1.
• -Figure 1 : Score RGI-C global (moyenne ± erreur standard [ES]) aux semaines 40 et 64 – Critère d’efficacité principal (groupe entier)
• +Dans l'étude pédiatrique UX023-CL301, 61 patients âgés de 1 à 12 ans (56% de filles, 44% de garçons, âge lors de la première dose: moyenne [SD]: 6.3 [3.31] ans) ont été randomisés pour recevoir le burosumab (n = 29) ou le comparateur actif (n = 32; phosphate oral et analogue de la vitamine D actif). À leur inclusion dans l'étude, tous les patients devaient être traités depuis au moins 6 mois avec un phosphate oral et un analogue de la vitamine D actif. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de maladie osseuse associée à l'HLX (Rickets Severity Score ≥2). Le traitement par burosumab a été démarré avec une dose de 0.8 mg/kg administrée toutes les 2 semaines; cette dose augmentait à 1.2 mg/kg si la phosphatémie à jeun mettait en évidence une réponse insuffisante. Les patients affectés aléatoirement au groupe recevant le comparateur actif ont reçu plusieurs doses quotidiennes d'un phosphate oral et d'un analogue de la vitamine D actif.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation de la sévérité du rachitisme à la semaine 40, évaluée par le score RGI-C (Radiographic Global Impression of Change - Impression globale du changement radiographique), comparé entre les groupes recevant le burosumab et le traitement comparateur actif.
• +L'outil RGI-C est une échelle d'évaluation relative destinée à comparer le rachitisme d'un patient avant et après un traitement à l'aide d'une échelle ordinale en 7 points qui évalue l'évolution au niveau des mêmes anomalies que celles cotées avec l'échelle RSS (décrite ci-dessous). Les scores vont de -3 (indiquant une aggravation sévère du rachitisme) à +3 (indiquant la guérison complète du rachitisme).
• +Le degré de gravité du rachitisme chez les patients pédiatriques a été déterminé à l'aide de l'échelle RSS, une méthode d'évaluation radiographique qui se base sur le degré d'effilochage ou d'évasement métaphysaire et sur la proportion de cartilage de conjugaison touché. Dans l'étude UX023-CL301, l'échelle RSS était mesuré à l'aide d'une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux.
• +Tous les patients ont été traités pendant au moins 64 semaines. La dose n'a été diminuée chez aucun des patients; chez 8 (28%) des patients traités par burosumab, la dose a été augmentée à 1.2 mg/kg.
• +Résultats du critère d'efficacité principal
• +L'amélioration du rachitisme observée à la semaine 40 était supérieure chez les patients recevant le burosumab par rapport au groupe recevant le comparateur actif. Cet effet a perduré jusqu'à la semaine 64, comme il ressort de la Figure 1.
• +Figure 1: Score RGI-C global (moyenne ± erreur standard [ES]) aux semaines 40 et 64 – Critère d'efficacité principal (groupe entier)
• -Résultats des critères d’efficacité secondaires
• -Les résultats des principaux critères d’efficacité secondaires sont présentés dans le tableau 6.
• -Tableau 6 Résultats des critères d’efficacité secondaires
• -Critère d’évaluation Semaine Comparateur actif Moyenne des MC (ES) Burosumab Moyenne des MC (ES) Différence (burosumab – comparateur actif)
• -Déformation des membres inférieurs ; évaluée par le score RGI-C (modèle d’équations d’estimation généralisées - GEE) 40 +0.22 (0.080) +0.62 (0.153) +0.40 [IC à 95%: 0.07, 0.72] p = 0.0162
• +Résultats des critères d'efficacité secondaires
• +Les résultats des principaux critères d'efficacité secondaires sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6 Résultats des critères d'efficacité secondaires
• +Critère d'évaluation Semaine Comparateur actif Moyenne des MC (ES) Burosumab Moyenne des MC (ES) Différence (burosumab – comparateur actif)
• +Déformation des membres inférieurs; évaluée par le score RGI-C (modèle d'équations d'estimation généralisées - GEE) 40 +0.22 (0.080) +0.62 (0.153) +0.40 [IC à 95%: 0.07, 0.72] p = 0.0162
• -Taille; Z-Score Début de l’étude -2.05 (0.87) -2.32 (1.17)
• +Taille; Z-Score Début de l'étude -2.05 (0.87) -2.32 (1.17)
• -Sévérité du rachitisme, score RSS total Début de l’étude 3.19 (1.141) 3.17 (0.975)
• +Sévérité du rachitisme, score RSS total Début de l'étude 3.19 (1.141) 3.17 (0.975)
• -Phosphatase alcaline sérique (U/L) Début de l’étude 523 (154) 511 (125)
• +Phosphatase alcaline sérique (U/L) Début de l'étude 523 (154) 511 (125)
• -Test de marche de 6 minutes (m) Début de l’étude 450 (106) 385 (86)
• +Test de marche de 6 minutes (m) Début de l'étude 450 (106) 385 (86)
• -À chaque visite d’étude où la phosphatémie était mesurée dans les deux groupes, les variations de la phosphatémie par rapport au début de l’étude étaient plus importantes dans le groupe recevant le burosumab que dans le groupe recevant le comparateur actif (p < 0.0001; modèle GEE) (Figure 2).
• -Figure 2 : Phosphatémie et variation par rapport à la valeur initiale (mg/dL) (moyenne ± ES), par groupe de traitement (population d’analyse pharmacodynamique)
• -Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 3.2 mg/dL (1.03 mmol/L).
• +À chaque visite d'étude où la phosphatémie était mesurée dans les deux groupes, les variations de la phosphatémie par rapport au début de l'étude étaient plus importantes dans le groupe recevant le burosumab que dans le groupe recevant le comparateur actif (p < 0.0001; modèle GEE) (Figure 2).
• +Figure 2: Phosphatémie et variation par rapport à la valeur initiale (mg/dL) (moyenne ± ES), par groupe de traitement (population d'analyse pharmacodynamique)
• +Remarque: la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 3.2 mg/dL (1.03 mmol/L).
• -Dans le groupe recevant le burosumab, des améliorations cliniquement significatives ont été constatées aux semaines 40 et 64 en termes d’incapacité en lien avec la douleur et d’épuisement (relevés pour les patients ≥5 ans), un écart statistiquement significatif en faveur du groupe recevant le burosumab ayant été observé entre les deux groupes de traitement à la semaine 40 en ce qui concerne l’incapacité en lien avec la douleur (p = 0.0212). Dans le groupe recevant le comparateur actif, aucune variation cliniquement significative n’a été observée aux semaines 40 ou 64 par rapport aux valeurs de départ.
• +Dans le groupe recevant le burosumab, des améliorations cliniquement significatives ont été constatées aux semaines 40 et 64 en termes d'incapacité en lien avec la douleur et d'épuisement (relevés pour les patients ≥5 ans), un écart statistiquement significatif en faveur du groupe recevant le burosumab ayant été observé entre les deux groupes de traitement à la semaine 40 en ce qui concerne l'incapacité en lien avec la douleur (p = 0.0212). Dans le groupe recevant le comparateur actif, aucune variation cliniquement significative n'a été observée aux semaines 40 ou 64 par rapport aux valeurs de départ.
• -Dans l’étude pédiatrique UX023-CL201, 52 enfants et adolescents âgés de 5 à 12 ans (moyenne, 8.5 ans ; écarttype [ET] 1.87) atteints d’HLX ont été traités pendant 64 semaines. Presque tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l’inclusion, et avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 7 (2.4) ans. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 4 semaines avant le début du traitement par le burosumab. La dose de burosumab était ajustée pour atteindre une valeur cible de la phosphatémie à jeun de 3.50 à 5.02 mg/dL (1.13 à 1.62 mmol/L). 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines (Q4S). Également 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) à une dose moyenne (min, max) de 0.73 (0.3, 1.5), 0.98 (0.4, 2.0) et 1.04 (0.4, 2.0) mg/kg aux semaines 16, 40 et 64 respectivement et jusqu’à une dose maximale de 2.0 mg/kg.
• -Le burosumab a augmenté la phosphatémie et le rapport entre la réabsorption tubulaire maximale du phosphate et le débit de filtration glomérulaire (TmP/DFG). Dans le groupe qui recevait le burosumab toutes les deux semaines, la phosphatémie moyenne (ET) a augmenté de 2.38 (0.405) mg/dL (0.77 (0.13) mmol/L) au début de l’étude à 3.30 (0.396) mg/dL (1.07 (0.13) mmol/L) à la semaine 40 et était maintenue à 3.35 (0.445) mg/dL (1.08 (0.14) mmol/L) à la semaine 64.
• +Dans l'étude pédiatrique UX023-CL201, 52 enfants et adolescents âgés de 5 à 12 ans (moyenne, 8.5 ans; écart-type [ET] 1.87) atteints d'HLX ont été traités pendant 64 semaines. Presque tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l'inclusion, et avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 7 (2.4) ans. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 4 semaines avant le début du traitement par le burosumab. La dose de burosumab était ajustée pour atteindre une valeur cible de la phosphatémie à jeun de 3.50 à 5.02 mg/dL (1.13 à 1.62 mmol/L). 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines (Q4S). Également 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) à une dose moyenne (min, max) de 0.73 (0.3, 1.5), 0.98 (0.4, 2.0) et 1.04 (0.4, 2.0) mg/kg aux semaines 16, 40 et 64 respectivement et jusqu'à une dose maximale de 2.0 mg/kg.
• +Le burosumab a augmenté la phosphatémie et le rapport entre la réabsorption tubulaire maximale du phosphate et le débit de filtration glomérulaire (TmP/DFG). Dans le groupe qui recevait le burosumab toutes les deux semaines, la phosphatémie moyenne (ET) a augmenté de 2.38 (0.405) mg/dL (0.77 (0.13) mmol/L) au début de l'étude à 3.30 (0.396) mg/dL (1.07 (0.13) mmol/L) à la semaine 40 et était maintenue à 3.35 (0.445) mg/dL (1.08 (0.14) mmol/L) à la semaine 64.
• -L’activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 459 (105) U/L au début de l’étude et avait diminué à 369 (76) U/L à la semaine 64 (-19.6%, p < 0,0001).
• -Le taux sérique de phosphatase alcaline osseuse était de 165 (52) μg/L [moyenne (ET)] au début de l’étude et de 115 (31) μg/L à la semaine 64 (variation moyenne : -28.5%).
• -La sévérité du rachitisme pédiatrique dans l’étude UX023-CL201 a été évaluée à l’aide de l’échelle RSS (voir cidessus). Dans l’étude UX023-CL201, le l’échelle RSS était mesuré à l’aide d’une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 7.
• -L’échelle d’évaluation RGI-C était utilisée en complément de l’évaluation du l’échelle RSS. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Réponse du rachitisme chez des enfants âgés de 5 à 12 ans recevant le burosumab dans l’étude UX023-CL201
• -Critère d’évaluation Durée du traitement par le burosumab (semaines) Ampleur de l’effet
• +L'activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 459 (105) U/L au début de l'étude et avait diminué à 369 (76) U/L à la semaine 64 (-19.6%, p < 0,0001).
• +Le taux sérique de phosphatase alcaline osseuse était de 165 (52) μg/L [moyenne (ET)] au début de l'étude et de 115 (31) μg/L à la semaine 64 (variation moyenne: -28.5%).
• +La sévérité du rachitisme pédiatrique dans l'étude UX023-CL201 a été évaluée à l'aide de l'échelle RSS (voir ci-dessus). Dans l'étude UX023-CL201, le l'échelle RSS était mesuré à l'aide d'une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 7.
• +L'échelle d'évaluation RGI-C était utilisée en complément de l'évaluation du l'échelle RSS. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Réponse du rachitisme chez des enfants âgés de 5 à 12 ans recevant le burosumab dans l'étude UX023-CL201
• +Critère d'évaluation Durée du traitement par le burosumab (semaines) Ampleur de l'effet
• -Score RSS total Score initial moyen (ET) Variation de la moyenne des MC (erreur standard [ES]) du score total par rapport au score initiala (une diminution du score RSS indique une amélioration du rachitisme)
• -40 1.92 (1.2) -1.06 (0.1) (p < 0.0001) 1.67 (1.0) -0.73 (0.1) (p < 0.0001)
• +Score RSS total Score initial moyen (ET) Variation de la moyenne des MC (erreur standard [ES]) du score total par rapport au score initiala (une diminution du score RSS indique une amélioration du rachitisme) 40 1.92 (1.2) -1.06 (0.1) (p < 0.0001) 1.67 (1.0) -0.73 (0.1) (p < 0.0001)
• -a Les estimations des moyennes des MC et des valeurs p sont issues du modèle d’équations d’estimation généralisées prenant en compte le score RSS initial, les visites et le schéma posologique et leur interaction.
• +a Les estimations des moyennes des MC et des valeurs p sont issues du modèle d'équations d'estimation généralisées prenant en compte le score RSS initial, les visites et le schéma posologique et leur interaction.
• -Dans l’étude pédiatrique UX023-CL205, le burosumab a été évalué chez 13 patients atteints d’HLX âgés de 1 à 4 ans (âge moyen, 2.9 ans, ET 1.1) pendant 40 semaines. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l’inclusion, et 12 patients avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 16.7 (14.4) mois. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 6 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab à la dose de 0.8 mg/kg toutes les deux semaines.
• -Dans l’étude UX023-CL205, la phosphatémie à jeun moyenne (ET) a augmenté de 2.51 (0,284) mg/dL (0.81 (0.092) mmol/L) au début de l’étude à 3.47 (0.485) mg/dL (1.12 (0.158) mmol/L) à la semaine 40.
• +Dans l'étude pédiatrique UX023-CL205, le burosumab a été évalué chez 13 patients atteints d'HLX âgés de 1 à 4 ans (âge moyen, 2.9 ans, ET 1.1) pendant 40 semaines. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l'inclusion, et 12 patients avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 16.7 (14.4) mois. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 6 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab à la dose de 0.8 mg/kg toutes les deux semaines.
• +Dans l'étude UX023-CL205, la phosphatémie à jeun moyenne (ET) a augmenté de 2.51 (0,284) mg/dL (0.81 (0.092) mmol/L) au début de l'étude à 3.47 (0.485) mg/dL (1.12 (0.158) mmol/L) à la semaine 40.
• -L’activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 549 (193.8) U/L au début de l’étude et avait diminué à 335 (87.6) U/L à la semaine 40 (variation moyenne : -36.3%).
• +L'activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 549 (193.8) U/L au début de l'étude et avait diminué à 335 (87.6) U/L à la semaine 40 (variation moyenne: -36.3%).
• -Après 40 semaines de traitement par le burosumab, le score RSS total moyen était amélioré de 2.92 (1.367) au début de l’étude à 1.19 (0.522), ce qui correspond à une variation de la moyenne des MC (ES) de -1.73 (0.132) par rapport au score initial (p < 0.0001).
• +Après 40 semaines de traitement par le burosumab, le score RSS total moyen était amélioré de 2.92 (1.367) au début de l'étude à 1.19 (0.522), ce qui correspond à une variation de la moyenne des MC (ES) de -1.73 (0.132) par rapport au score initial (p < 0.0001).
• -Après 40 semaines de traitement par le burosumab, la moyenne des MC (ES) du score RGI-C total était de +2.33 (0.08) chez les 13 patients (p < 0.0001), ce qui démontre l’amélioration du rachitisme. Les 13 patients ont été considérés comme répondeurs RGI-C selon la définition d’un score RGI-C total ≥ +2.0.
• -Efficacité clinique chez les adultes atteints d’HLX
• -L’étude UX023-CL303 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant 134 patients adultes atteints d’HLX. L’étude comprenait une phase de traitement contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines, suivie d’une phase ouverte de 24 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu le burosumab. Le burosumab a été administré selon une dose de 1 mg/kg toutes les 4 semaines. Un patient du groupe recevant le burosumab a arrêté le traitement. Au début de l’étude, l’âge moyen des patients était de 40 ans (fourchette de 19 à 66 ans) et 35% étaient de sexe masculin. La phosphatémie moyenne (ES) au début de l’étude était inférieure à la limite inférieure de la normale et s’élevait à 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• -L’étude UX023-CL304 visait à évaluer les effets de burosomab sur l’ostéomalacie due à l’hypophosphatémie en s’appuyant sur une évaluation de biopsies de la crête iliaque. Il s’agissait d’une étude ouverte, à un seul bras d’une durée de 48 semaines, incluant 14 patients adultes atteints d’HLX Les patients ont reçu toutes les 4 semaines 1.0 mg/kg de burosumab.
• +Après 40 semaines de traitement par le burosumab, la moyenne des MC (ES) du score RGI-C total était de +2.33 (0.08) chez les 13 patients (p < 0.0001), ce qui démontre l'amélioration du rachitisme. Les 13 patients ont été considérés comme répondeurs RGI-C selon la définition d'un score RGI-C total ≥ +2.0.
• +Efficacité clinique chez les adultes atteints d'HLX
• +L'étude UX023-CL303 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant 134 patients adultes atteints d'HLX. L'étude comprenait une phase de traitement contrôlée par placebo d'une durée de 24 semaines, suivie d'une phase ouverte de 24 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu le burosumab. Le burosumab a été administré selon une dose de 1 mg/kg toutes les 4 semaines. Un patient du groupe recevant le burosumab a arrêté le traitement. Au début de l'étude, l'âge moyen des patients était de 40 ans (fourchette de 19 à 66 ans) et 35% étaient de sexe masculin. La phosphatémie moyenne (ES) au début de l'étude était inférieure à la limite inférieure de la normale et s'élevait à 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• +L'étude UX023-CL304 visait à évaluer les effets de burosomab sur l'ostéomalacie due à l'hypophosphatémie en s'appuyant sur une évaluation de biopsies de la crête iliaque. Il s'agissait d'une étude ouverte, à un seul bras d'une durée de 48 semaines, incluant 14 patients adultes atteints d'HLX Les patients ont reçu toutes les 4 semaines 1.0 mg/kg de burosumab.
• -Dans l’étude UX023-CL303, la phosphatémie au début de l’étude était de 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) dans le groupe recevant le placebo et de 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l) dans le groupe recevant le burosumab. Au cours des 24 semaines de traitement, la phosphatémie moyenne (ET) au milieu de l’intervalle d’administration (2 semaines après l’administration) était de 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) dans le groupe recevant le placebo et de 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) dans le groupe recevant le burosumab. Pour le critère d’efficacité primaire, les résultats sont récapitulés dans le Tableau 8.
• -Tableau 8: Proportion des patients adultes de l’étude UX023-CL303 (phase en double aveugle) ayant atteint une phosphatémie moyenne supérieure à la LIN au milieu de l’intervalle d’administration
• +Dans l'étude UX023-CL303, la phosphatémie au début de l'étude était de 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) dans le groupe recevant le placebo et de 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l) dans le groupe recevant le burosumab. Au cours des 24 semaines de traitement, la phosphatémie moyenne (ET) au milieu de l'intervalle d'administration (2 semaines après l'administration) était de 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) dans le groupe recevant le placebo et de 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) dans le groupe recevant le burosumab. Pour le critère d'efficacité primaire, les résultats sont récapitulés dans le Tableau 8.
• +Tableau 8: Proportion des patients adultes de l'étude UX023-CL303 (phase en double aveugle) ayant atteint une phosphatémie moyenne supérieure à la LIN au milieu de l'intervalle d'administration
• -N (%) ayant atteint une phosphatémie moyenne > LIN au milieu de l’intervalle d’administration avant la semaine 24 7.6% (5/66) 94.1% (64/68)
• +N (%) ayant atteint une phosphatémie moyenne > LIN au milieu de l'intervalle d'administration avant la semaine 24 7.6% (5/66) 94.1% (64/68)
• -Les IC à 95% ont été calculés à l’aide de la méthode Wilson.
• -a La valeur p est obtenue à partir d’un test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) portant sur l’association entre l’atteinte du critère d’évaluation principal et le groupe de traitement pour l’ajustement aux stratifications de la randomisation.
• -Les trois principaux critères d’évaluation secondaires rapportés par les patients que sont la raideur, la pire douleur (Worst Pain) et la fonction physique (Physical Function) ont été évalués à la semaine 24 et comparés aux valeurs de départ. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau 9.
• -Tableau 9: Évolution des résultats rapportés par les patients entre le début de l’étude et la semaine 24 et évaluation de l’écart à la semaine 24
• +Les IC à 95% ont été calculés à l'aide de la méthode Wilson.
• +a La valeur p est obtenue à partir d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) portant sur l'association entre l'atteinte du critère d'évaluation principal et le groupe de traitement pour l'ajustement aux stratifications de la randomisation.
• +Les trois principaux critères d'évaluation secondaires rapportés par les patients que sont la raideur, la pire douleur (Worst Pain) et la fonction physique (Physical Function) ont été évalués à la semaine 24 et comparés aux valeurs de départ. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau 9.
• +Tableau 9: Évolution des résultats rapportés par les patients entre le début de l'étude et la semaine 24 et évaluation de l'écart à la semaine 24
• -Score de raideur WOMAC (une diminution indique une raideur moins importante)
• -Moyenne (ET) au début de l’étude 61.36 (20.77) 64.71 (20.25)
• +Score de raideur WOMAC (une diminution indique une raideur moins importante)
• +Moyenne (ET) au début de l'étude 61.36 (20.77) 64.71 (20.25)
• -Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l’étude et la semaine 24 +0.46 (3.14) -7.85 (3.03)
• +Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l'étude et la semaine 24 +0.46 (3.14) -7.85 (3.03)
• -Score Physical Function WOMAC (une diminution indique une amélioration de la fonction physique)
• -Moyenne (ET) au début de l’étude 43.89 (19.94) 50.79 (19.66)
• +Score Physical Function WOMAC (une diminution indique une amélioration de la fonction physique)
• +Moyenne (ET) au début de l'étude 43.89 (19.94) 50.79 (19.66)
• -Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l’étude et la semaine 24 +1.79 (2.72) -3.11 (2.55)
• +Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l'étude et la semaine 24 +1.79 (2.72) -3.11 (2.55)
• -Score Worst Pain BPI-SF (une diminution indique une douleur moins forte)
• -Moyenne (ET) au début de l’étude 6.54 (1.43) 6.81 (1.31)
• +Score Worst Pain BPI-SF (une diminution indique une douleur moins forte)
• +Moyenne (ET) au début de l'étude 6.54 (1.43) 6.81 (1.31)
• -Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l’étude et la semaine 24 -0.32 (0.22) -0.79 (0.21)
• +Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l'étude et la semaine 24 -0.32 (0.22) -0.79 (0.21)
• -BPI-SF = Brief Pain Inventory (questionnaire concis sur les douleurs); GEE = generalized estimation equation (équation d’estimation généralisée); LS = Least Squares (moindres carrés); WOMAC = Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index (index d’évaluation de l’arthrose des universités de Western Ontario et McMaster) a Les estimations des moyennes LS et des valeurs p à la semaine 24 ont été obtenues à partir du modèle d’équations d’estimations généralisées, qui tient compte de la variation depuis le début de l’étude du critère d’évaluation pertinent comme variable dépendante, de la région, de la date de visite, du schéma thérapeutique, de stratification réelle à la randomisation (pas à l’évaluation du score Worst Pain BPI) et du lien entre la date de visite et le schéma thérapeutique comme facteurs fixes, et de la valeur de départ du critère d’évaluation pertinent comme covariable, avec une structure de covariance à symétrie composée.
• +BPI-SF = Brief Pain Inventory (questionnaire concis sur les douleurs); GEE = generalized estimation equation (équation d'estimation généralisée); LS = Least Squares (moindres carrés); WOMAC = Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index (index d'évaluation de l'arthrose des universités de Western Ontario et McMaster)
• +a Les estimations des moyennes LS et des valeurs p à la semaine 24 ont été obtenues à partir du modèle d'équations d'estimations généralisées, qui tient compte de la variation depuis le début de l'étude du critère d'évaluation pertinent comme variable dépendante, de la région, de la date de visite, du schéma thérapeutique, de stratification réelle à la randomisation (pas à l'évaluation du score Worst Pain BPI) et du lien entre la date de visite et le schéma thérapeutique comme facteurs fixes, et de la valeur de départ du critère d'évaluation pertinent comme covariable, avec une structure de covariance à symétrie composée.
• -Dans l’étude UX023-CL303, une radiographie du squelette a été réalisée au début de l’étude pour détecter les fractures et pseudo-fractures associées à l’ostéomalacie. Au début de l’étude, 52% des patients présentaient soit des fractures actives (non guéries) (12%), soit des pseudo-fractures actives (47%). À la semaine 24, 36.9% des fractures/pseudo-fractures actives au début de l’étude étaient complètement guéries dans le groupe recevant le burosumab, contre 9.9% dans le groupe recevant le placebo.
• +Dans l'étude UX023-CL303, une radiographie du squelette a été réalisée au début de l'étude pour détecter les fractures et pseudo-fractures associées à l'ostéomalacie. Au début de l'étude, 52% des patients présentaient soit des fractures actives (non guéries) (12%), soit des pseudo-fractures actives (47%). À la semaine 24, 36.9% des fractures/pseudo-fractures actives au début de l'étude étaient complètement guéries dans le groupe recevant le burosumab, contre 9.9% dans le groupe recevant le placebo.
• -Dans l’étude UX023-CL304, après 48 semaines de traitement, on a observé une guérison de l’ostéomalacie chez 10 patients, comme le démontrait des baisses du ratio volume ostéoïde/volume osseux (OV/BV), passé d’un score moyen (ET) de 26.1% (12.4) au début de l’étude à 11.2% (6.5), soit une réduction de 57%.
• +Dans l'étude UX023-CL304, après 48 semaines de traitement, on a observé une guérison de l'ostéomalacie chez 10 patients, comme le démontrait des baisses du ratio volume ostéoïde/volume osseux (OV/BV), passé d'un score moyen (ET) de 26.1% (12.4) au début de l'étude à 11.2% (6.5), soit une réduction de 57%.
• -Sauf indication contraire, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été enregistrés chez les patients atteints d’HLX qui recevaient la dose initiale recommandée autorisée (pour un patient avec un poids corporel de 70 kg).
• -Le burosumab présentait une pharmacocinétique linéaire à la suite d’injections s.c. dans l’intervalle de doses de 0.1 à 1 mg/kg (soit 0.08 à 0.8 fois la dose maximale recommandée autorisée, pour un patient avec un poids corporel de 70 kg). La concentration minimale moyenne (± ET) de burosumab à l’état d’équilibre était de 5.8 (± 3.4) µg/ml chez les patients adultes.
• +Sauf indication contraire, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été enregistrés chez les patients atteints d'HLX qui recevaient la dose initiale recommandée autorisée (pour un patient avec un poids corporel de 70 kg).
• +Le burosumab présentait une pharmacocinétique linéaire à la suite d'injections s.c. dans l'intervalle de doses de 0.1 à 1 mg/kg (soit 0.08 à 0.8 fois la dose maximale recommandée autorisée, pour un patient avec un poids corporel de 70 kg). La concentration minimale moyenne (± ET) de burosumab à l'état d'équilibre était de 5.8 (± 3.4) µg/ml chez les patients adultes.
• -L’absorption de burosumab dans la circulation sanguine est pratiquement totale après une administration par voie sous-cutanée. Les valeurs moyennes de Tmax après l’administration de burosumab variaient de 8 à 11 jours.
• +L'absorption de burosumab dans la circulation sanguine est pratiquement totale après une administration par voie sous-cutanée. Les valeurs moyennes de Tmax après l'administration de burosumab variaient de 8 à 11 jours.
• -La voie exacte par laquelle le burosumab est métabolisé n’a pas été caractérisée. On peut supposer que le burosumab se dégrade en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques.
• +La voie exacte par laquelle le burosumab est métabolisé n'a pas été caractérisée. On peut supposer que le burosumab se dégrade en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques.
• -La clairance du burosumab dépend du poids corporel et elle est estimée à 0.290 L/jour et 0.136 L/jour respectivement chez un patient adulte (70 kg) et chez un patient pédiatrique type (30 kg) la demivie d’élimination sérique (t1/2) correspondante étant d’environ 19 jours. Après des administrations répétées, les concentrations sériques minimales atteignent un plateau 8 semaines après le début du traitement.
• +La clairance du burosumab dépend du poids corporel et elle est estimée à 0.290 L/jour et 0.136 L/jour respectivement chez un patient adulte (70 kg) et chez un patient pédiatrique type (30 kg) la demi-vie d'élimination sérique (t1/2) correspondante étant d'environ 19 jours. Après des administrations répétées, les concentrations sériques minimales atteignent un plateau 8 semaines après le début du traitement.
• -Le burosumab présente une pharmacocinétique indépendante du temps qui est linéaire sur l’éventail de doses souscutanées de 0.1 à 1.0 mg/kg.
• +Le burosumab présente une pharmacocinétique indépendante du temps qui est linéaire sur l'éventail de doses sous-cutanées de 0.1 à 1.0 mg/kg.
• -Avec la voie d’administration souscutanée, une relation pharmacocinétique/pharmacodynamique directe entre les concentrations sériques de burosumab et les augmentations de la phosphatémie est observée et elle est bien décrite par un modèle CE50/Emax. Les concentrations sériques du burosumab et la phosphatémie, ainsi que le rapport TmP/DFG, augmentaient et diminuaient parallèlement et atteignaient des valeurs maximales à peu près au même moment après chaque administration, ce qui corrobore une relation pharmacocinétique/pharmacodynamique directe. L’ASC pour la variation de la phosphatémie, du rapport TmP/DFG et du taux de 1,.25dihydroxyvitamine D par rapport aux valeurs initiales augmentait de façon linéaire avec l’augmentation de l’ASC du burosumab.
• +Avec la voie d'administration sous-cutanée, une relation pharmacocinétique/pharmacodynamique directe entre les concentrations sériques de burosumab et les augmentations de la phosphatémie est observée et elle est bien décrite par un modèle CE50/Emax. Les concentrations sériques du burosumab et la phosphatémie, ainsi que le rapport TmP/DFG, augmentaient et diminuaient parallèlement et atteignaient des valeurs maximales à peu près au même moment après chaque administration, ce qui corrobore une relation pharmacocinétique/pharmacodynamique directe. L'ASC pour la variation de la phosphatémie, du rapport TmP/DFG et du taux de 1,.25-dihydroxy-vitamine D par rapport aux valeurs initiales augmentait de façon linéaire avec l'augmentation de l'ASC du burosumab.
• -Il n’a pas été observé de différences significatives de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique chez les patients pédiatriques par rapport à la pharmacocinétique/pharmacodynamique dans la population adulte. La clairance et le volume de distribution du burosumab dépendent du poids corporel. Il n’a pas été observé de différences cliniquement significatives liées à l’âge dans la pharmacocinétique de burosumab.
• +Il n'a pas été observé de différences significatives de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique chez les patients pédiatriques par rapport à la pharmacocinétique/pharmacodynamique dans la population adulte. La clairance et le volume de distribution du burosumab dépendent du poids corporel. Il n'a pas été observé de différences cliniquement significatives liées à l'âge dans la pharmacocinétique de burosumab.
• -Les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du burosumab n’ont pas été examinés.
• +Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du burosumab n'ont pas été examinés.
• -Dans les études précliniques effectuées chez des animaux sains, des effets indésirables ont été observés à des expositions entraînant une phosphatémie supérieure aux valeurs normales. Ces effets concordaient avec une réponse exagérée à l’inhibition du taux normal de FGF23, entraînant ainsi une augmentation supraphysiologique de la phosphatémie audelà de la valeur normale supérieure.
• -Les études effectuées chez le lapin et chez le singe cynomolgus adulte et juvénile ont montré des élévations dosedépendantes de la phosphatémie et du taux sérique de 1,25dihydroxyvitamine D confirmant les actions pharmacologiques du burosumab chez ces espèces. Une minéralisation ectopique de plusieurs tissus et organes (par exemple rein, cœur, poumon et aorte), ayant des conséquences cliniques comme la néphrocalcinose, dans certains cas, due à une hyperphosphatémie, a été observée chez des animaux sains à des doses de burosumab entraînant des valeurs de la phosphatémie supérieures à 8 mg/dL (2.6 mmol/L) approximativement. Ces observations ont été faites à des expositions qui étaient équivalentes ou inférieures à l’intervalle d’exposition correspondant au dosage recommandé. Dans un modèle murin d’HLX, il a été constaté une réduction significative de l’incidence de minéralisation ectopique à des valeurs équivalentes de la phosphatémie, ce qui semble indiquer un risque moindre de minéralisation en présence de FGF23 en excès.
• -Des modifications osseuses ont été observées chez le singe adulte et juvénile (modifications des marqueurs du métabolisme osseux, également augmentation de la densité osseuse totale et épaississement des os longs). Ces observations étaient une conséquence des valeurs de la phosphatémie supérieures à la normale, ce qui accélérait le remodelage osseux et entraînait également une hyperostose périostique et une diminution de la solidité osseuse chez les animaux adultes, mais pas chez les animaux juvéniles aux doses testées. Le burosumab n’a pas favorisé un développement osseux anormal, car il n’a pas été constaté de modifications de la longueur du fémur ou de la solidité osseuse chez les animaux juvéniles. Les modifications osseuses étaient cohérentes avec la pharmacologie du burosumab et avec le rôle du phosphate dans la minéralisation, le métabolisme et le remodelage osseux.
• -Toxicité en cas d’administration répétée
• -Dans les études de toxicologie en administration répétée d’une durée allant jusqu’à 40 semaines effectuées chez le singe cynomolgus, une minéralisation du rete testis et des tubules séminifères a été observée chez les animaux mâles, mais il n’a pas été constaté de modifications du spermogramme. Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur les organes reproducteurs femelles dans ces études.
• +Dans les études précliniques effectuées chez des animaux sains, des effets indésirables ont été observés à des expositions entraînant une phosphatémie supérieure aux valeurs normales. Ces effets concordaient avec une réponse exagérée à l'inhibition du taux normal de FGF23, entraînant ainsi une augmentation supraphysiologique de la phosphatémie au-delà de la valeur normale supérieure.
• +Les études effectuées chez le lapin et chez le singe cynomolgus adulte et juvénile ont montré des élévations dose-dépendantes de la phosphatémie et du taux sérique de 1,25-dihydroxy-vitamine D confirmant les actions pharmacologiques du burosumab chez ces espèces. Une minéralisation ectopique de plusieurs tissus et organes (par exemple rein, cœur, poumon et aorte), ayant des conséquences cliniques comme la néphrocalcinose, dans certains cas, due à une hyperphosphatémie, a été observée chez des animaux sains à des doses de burosumab entraînant des valeurs de la phosphatémie supérieures à 8 mg/dL (2.6 mmol/L) approximativement. Ces observations ont été faites à des expositions qui étaient équivalentes ou inférieures à l'intervalle d'exposition correspondant au dosage recommandé. Dans un modèle murin d'HLX, il a été constaté une réduction significative de l'incidence de minéralisation ectopique à des valeurs équivalentes de la phosphatémie, ce qui semble indiquer un risque moindre de minéralisation en présence de FGF23 en excès.
• +Des modifications osseuses ont été observées chez le singe adulte et juvénile (modifications des marqueurs du métabolisme osseux, également augmentation de la densité osseuse totale et épaississement des os longs). Ces observations étaient une conséquence des valeurs de la phosphatémie supérieures à la normale, ce qui accélérait le remodelage osseux et entraînait également une hyperostose périostique et une diminution de la solidité osseuse chez les animaux adultes, mais pas chez les animaux juvéniles aux doses testées. Le burosumab n'a pas favorisé un développement osseux anormal, car il n'a pas été constaté de modifications de la longueur du fémur ou de la solidité osseuse chez les animaux juvéniles. Les modifications osseuses étaient cohérentes avec la pharmacologie du burosumab et avec le rôle du phosphate dans la minéralisation, le métabolisme et le remodelage osseux.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans les études de toxicologie en administration répétée d'une durée allant jusqu'à 40 semaines effectuées chez le singe cynomolgus, une minéralisation du rete testis et des tubules séminifères a été observée chez les animaux mâles, mais il n'a pas été constaté de modifications du spermogramme. Il n'a pas été observé d'effets indésirables sur les organes reproducteurs femelles dans ces études.
• -Dans les études de toxicité sur la reproduction et sur le développement menées sur des femelles singes gestantes, une phosphatémie maximale supérieure à env. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) et une minéralisation modérée du placenta ont été observées à une exposition correspondant à 64 fois l’exposition attendue chez l’homme d’après le dosage recommandé. Une diminution de la durée de gestation et l’incidence plus élevée de naissances prématurées ont été observées chez les femelles gestantes aux doses ≥ 0.3 mg/kg qui correspondaient à des expositions au burosumab représentant ≥ 0.875 à 1.39 fois les concentrations attendues chez l’homme. Le burosumab a été détecté dans le sérum des fœtus, ce qui indique qu’il était transporté jusqu’au fœtus en traversant la barrière placentaire. Il n’a pas été mis en évidence d’effets tératogènes. Il n’a pas été observé de minéralisation ectopique chez les fœtus ou les petits, et le burosumab n’a pas eu d’effets délétères sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la capacité de survie des petits.
• +Aucune étude de fertilité chez l’animal n’a été menée avec le burosumab.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction et sur le développement menées sur des femelles singes gestantes, une phosphatémie maximale supérieure à env. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) et une minéralisation modérée du placenta ont été observées à une exposition correspondant à 64 fois l'exposition attendue chez l'homme d'après le dosage recommandé. Une diminution de la durée de gestation et l'incidence plus élevée de naissances prématurées ont été observées chez les femelles gestantes aux doses ≥0.3 mg/kg qui correspondaient à des expositions au burosumab représentant ≥0.875 à 1.39 fois les concentrations attendues chez l'homme. Le burosumab a été détecté dans le sérum des fœtus, ce qui indique qu'il était transporté jusqu'au fœtus en traversant la barrière placentaire. Il n'a pas été mis en évidence d'effets tératogènes. Il n'a pas été observé de minéralisation ectopique chez les fœtus ou les petits, et le burosumab n'a pas eu d'effets délétères sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la capacité de survie des petits.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à marron clairjaunâtre.
• +Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à marron clair-jaunâtre.
• -Janvier 2023
• +Août 2024