• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Burosumab (aus gentechnologisch veränderten CHO (chinese hamster ovary)-Zellen hergestellt)
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Burosumab (produit à partir de cellules CHO (cellules issues d’ovaires de hamster chinois) modifiées génétiquement)
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -CRYSVITA ist indiziert für die Behandlung von X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung bei der Behandlung metabolischer Knochenerkrankungen initiiert und überwacht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die Behandlung soll nur dann initiiert werden, wenn die Nüchtern-Serumphosphatkonzentration unter dem altersbezogenen Referenzbereich liegt.
• -Orale Phosphatpräparate und aktive Vitamin D-Derivate (z.B. Calcitriol) müssen 1 Woche vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Im Verlauf der Therapie kann eine Vitamin D-Substitution mit inaktiven Vorläufern erwogen werden, um dem erhöhten Bedarf infolge der hohen Vitamin D-Aktivierungsrate unter Behandlung mit Burosumab abzudecken. Um eine Hypervitaminose zu vermeiden, sollten Vitamin D Spiegel regelmässig kontrolliert werden.
• -Dosierung bei Jugendlichen und Kindern (ab 1 Jahr)
• -Die Dosis von Burosumab wird titriert mit dem Ziel, Nüchtern-Serumphosphatwerte innerhalb des altersbezogenen Referenzbereichs zu erreichen. Um das Risiko einer ektopen Mineralisation zu minimieren, sollten nach Möglichkeit Nüchtern-Serumphosphatwerte am unteren Ende des Referenzbereichs angestrebt werden. Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0.4 mg/kg Körpergewicht, alle zwei Wochen verabreicht.
• -Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 15 kg können die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg beginnen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 15 kg oder mehr sollte die Dosis auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Die Mindestanfangsdosis beträgt 5 mg, die Höchstdosis 90 mg.
• -Der Nüchtern-Serumphosphatwert sollte im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochen, danach alle 4 Wochen für die nächsten 3 Monate gemessen werden und anschliessend nach Bedarf. Wenn der Serumphosphatwert innerhalb des altersbezogenen Referenzbereichs liegt, soll die gleiche Dosis beibehalten werden. Um den Serumphosphatwert innerhalb des unteren altersbezogenen Referenzbereichs zu halten, ist das untenstehende Dosisanpassungsschema zu befolgen.
• -Dosiserhöhung
• -Liegt der Nüchternserumphosphatwert 4 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Verlauf unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosis schrittweise allmählich bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg Körpergewicht (maximal 90 mg), alle 2 Wochen erhöht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 15 kg oder mehr sollen alle Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchternserumphosphatspiegel soll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Burosumab soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochen angepasst werden. Die untenstehende Tabelle 1 zeigt mögliche initiale Dosiserhöhungs-Schritte auf.
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für eine schrittweise Dosiserhöhung bei Jugendlichen und Kindern (ab 1 Jahr)
• -Körpergewicht (kg) Anfangsdosis (mg) (0.4 mg/kg) Erste Dosiserhöhung auf (mg) (0.8 mg/kg) Zweite Dosiserhöhung auf (mg) (1.2 mg/kg)*
• -< 15 5 10 15
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l’hypophosphatémie liée à l’X (HLX) chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir d’un an.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies osseuses métaboliques.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Le traitement ne doit être instauré que lorsque la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge.
• +Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs (par exemple calcitriol) doivent être arrêtés une semaine avant le début du traitement. Au cours du traitement, une supplémentation en vitamine D par des précurseurs inactifs peut être envisagée pour couvrir les besoins accrus induits par les taux d’activité de la vitamine D augmentés sous traitement par burosumab. Pour éviter une hypervitaminose, le taux de vitamine D doit faire l’objet d’un suivi régulier.
• +Posologie chez les adolescents et les enfants (à partir d’un an)
• +Le burosumab est dosé afin d’atteindre une phosphatémie à jeun à l’intérieur de l’intervalle de référence pour l’âge. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler, dans la mesure du possible, une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l’âge. La dose initiale recommandée chez les enfants et les adolescents est de 0,4 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les deux semaines.
• +Les enfants avec un poids corporel jusqu’à 15 kg peuvent commencer le traitement avec une dose de 5 mg. Chez les enfants avec un poids corporel de 15 kg ou plus, la dose doit être arrondie aux 10 mg les plus proches. La dose initiale minimale est de 5 mg; la dose initiale maximale est de 90 mg.
• +La phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement, puis toutes les 4 semaines pendant les 3 mois suivants, et selon les besoins par la suite. Si la phosphatémie est dans les valeurs de référence pour l'âge, la même dose doit être maintenue. Pour maintenir la phosphatémie au-dessus de la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l’âge, il convient de respecter le schéma d’ajustement posologique ci-dessous.
• +Augmentation de la dose
• +Si, 4 semaines après la dose initiale ou ultérieurement, la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être augmentée, progressivement et par paliers, jusqu’à une dose maximale de 2.0 mg/kg de poids corporel (90 mg maximum) toutes les 2 semaines. Chez les enfants avec un poids corporel de 15 kg ou plus, toutes les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La phosphatémie à jeun doit être mesurée 4 semaines après l’ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines. Le tableau 1 ci-dessous indique des étapes possibles d'augmentation de la dose initiale.
• +Tableau 1: Schéma posologique pour une augmentation de la dose par paliers chez les adolescents et les enfants (à partir d’un an)
• +Poids corporel (kg) Dose initiale (0.4 mg/kg) Première augmentation de la dose à (mg) (0.8 mg/kg) Deuxième augmentation de la dose à (mg) (1.2 mg/kg)*
• +<15 5 10 15
• -106 und mehr 40 90 90
• +106 et plus 40 90 90
• -* Die Tabelle zeigt die Dosiserhöhung bis 1.2 mg/kg auf. Weitere Dosiserhöhungen auf maximal 2.0 mg/kg bzw. 90 mg Höchstdosis sollen vom verschreibenden Arzt berechnet werden, wobei der geringere Wert massgeblich ist.
• -Dosissenkung
• -Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert 2 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Behandlungsverlauf über dem altersbezogenen Referenzbereich, soll die nächste Dosis ausgesetzt und der Nüchtern-Serumphosphatwert innerhalb von 4 Wochen erneut gemessen werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert muss unter dem altersbezogenen Referenzbereich liegen, damit die Burosumab-Behandlung wiederaufgenommen werden kann. Sobald der Serumphosphatwert unter dem altersbezogenen Referenzbereich liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der vorherigen Dosis – alle zwei Wochen verabreicht – wiederaufgenommen werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert ist 4 Wochen nach der Dosisanpassung erneut zu messen und die Dosisanpassung gemäss der Tabelle 2 vorzunehmen.
• -Tabelle 2: Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der Therapie bei Jugendlichen und Kindern (ab 1 Jahr)
• -Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• +* Le tableau indique l'augmentation de la dose jusqu'à 1.2 mg/kg. Les augmentations de dose ultérieures jusqu'à un maximum de 2.0 mg/kg ou 90 mg de dose maximale doivent être calculées par le médecin traitant, la valeur la plus faible étant déterminante.
• +Diminution de la dose
• +Si, 2 semaines après la dose initiale ou dans la suite du traitement, la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de 4 semaines. Le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l'âge pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab. Dès que la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l'âge, le traitement peut être repris avec une dose équivalente à la moitié de la dose précédente, administrée toutes les deux semaines. La phosphatémie à jeun doit être à nouveau mesurée 4 semaines après l’ajustement posologique et l’ajustement posologique doit être effectué conformément au Tableau 2.
• +Tableau 2: Schéma posologique pour la reprise du traitement chez les adolescents et les enfants (à partir d’un an)
• +Dose précédente (mg) Dose à la reprise (mg)
• -Dosierung bei Erwachsenen
• -Die empfohlene Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 1 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen, gerundet auf die nächsten 10 mg, bis zu einer Höchstdosis von 90 mg.
• -Nach Einleitung der Burosumab-Behandlung soll der Nüchtern-Serumphosphatwert 2 Wochen nach der Anwendung gemessen werden, dann alle 4 Wochen für die nächsten 3 Monate und anschliessend nach Bedarf. Wenn der Nüchtern-Serumphosphatwert im angestrebten Zielbereich liegt, soll die gleiche Dosis beibehalten werden.
• -Dosisanpassung
• -Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert über dem Normalbereich, soll die nächste Dosis ausgesetzt und der Nüchtern-Serumphosphatwert nach 4 Wochen erneut gemessen werden. Der Patient muss einen Nüchtern-Serumphosphatwert unterhalb des Normalbereichs aufweisen, damit die Behandlung mit Burosumab wiederaufgenommen werden kann. Sobald der Serumphosphatwert unterhalb des Normalbereichs liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der ursprünglichen Anfangsdosis wiederaufgenommen werden bis zu einer Höchstdosis von 40 mg alle 4 Wochen (gemäss Tabelle 3), wobei die Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert soll 2 Wochen nach einer Dosisänderung erneut bestimmt werden.
• -Tabelle 3: Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der Therapie bei Erwachsenen
• -Vorherige Dosis (mg) Dosis bei Wiederaufnahme (mg)
• +Posologie chez les adultes
• +La dose initiale recommandée chez les adultes est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les 4 semaines et arrondie aux 10 mg les plus proches, sans dépasser la dose maximale de 90 mg.
• +Après le début du traitement par burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée 2 semaines après l’administration, puis toutes les 4 semaines pendant les 3 mois suivants, et selon les besoins par la suite. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence ciblées, la même dose doit être maintenue.
• +Ajustement posologique
• +Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être mesurée après 4 semaines. Le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour que le traitement par burosumab puisse être repris. Dès que la phosphatémie est inférieure aux valeurs de référence, le traitement peut être repris avec une dose équivalente à la moitié de la dose initiale d’origine, sans dépasser la dose maximale de 40 mg. Cette dose, arrondie aux 10 mg les plus proches, est administrée toutes les 4 semaines (conformément au Tableau 3). La phosphatémie à jeun doit à nouveau être mesurée 2 semaines après un ajustement posologique.
• +Tableau 3: Schéma posologique pour la reprise du traitement chez les adultes
• +Dose précédente (mg) Dose à la reprise (mg)
• -80 und mehr 40
• +80 et plus 40
• -Versäumte oder verspätete Dosisgabe
• -Die Behandlungen können bis zu 3 Tage vor oder nach dem vorgesehenen Behandlungsdatum verabreicht werden. Wird eine Dosis versäumt, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt werden. Anschliessend wird die Verabreichung entsprechend dem normalen Dosisintervall fortgesetzt.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Burosumab bei Kindern unter einem Jahr ist nicht erwiesen.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahren vor.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Burosumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Burosumab darf bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe “Kontraindikationen”).
• -Art der Anwendung
• -Zur subkutanen Anwendung.
• -Burosumab soll in Arm, Bauch, Gesäss oder Oberschenkel injiziert werden. Die Höchstmenge des Arzneimittels pro Injektionsstelle beträgt 1.5 ml. Wenn an einem Behandlungstag eine grössere Menge als 1.5 ml gegeben werden muss, muss die Gesamtmenge des Arzneimittels aufgeteilt und an zwei oder mehreren verschiedenen Injektionsstellen injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen immer wieder gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für mögliche Reaktionen überwacht werden.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -·Gleichzeitige Anwendung mit oralen Phosphatpräparaten und/oder aktiven Vitamin D-Derivaten .
• -·Nüchtern-Serumphosphatwert zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung innerhalb oder oberhalb des altersbezogenen Normalbereichs.
• -·Schwer eingeschränkte Nierenfunktion oder terminale Niereninsuffizienz.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ektopische Mineralisierung
• -Eine ektopische Mineralisierung, die sich in Form einer Nephrokalzinose manifestiert, wurde bei Patienten mit XLH beobachtet, die mit oralen Phosphatpräparaten und aktiven Vitamin D-Derivaten behandelt wurden. Diese Arzneimittel müssen mindestens 1 Woche vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt werden (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• -Eine Überwachung des Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nephrokalzinose, z. B. mittels Nieren-Ultrasonographie, wird zu Behandlungsbeginn sowie während der ersten 12 Behandlungsmonate alle 6 Monate empfohlen. Danach sollen jährliche Kontrollen stattfinden. Es wird eine Überwachung der alkalischen Phosphatase-, Kalzium-, Parathormon (PTH)- und Kreatinin-Werte im Plasma alle 6 Monate (bei Kindern von 1-2 Jahren alle 3 Monate) oder je nach Bedarf empfohlen.
• -Zu einer Kontrolle des Kalzium- und Phosphat-Wertes im Urin alle 3 Monate wird geraten.
• -Hyperphosphatämie
• -Der Nüchtern-Serumphosphatwert des Patienten muss wegen des Risikos einer Hyperphosphatämie überwacht werden. Zur Senkung des Risikos einer ektopischen Mineralisierung wird empfohlen, einen Nüchtern-Serumphosphatwert im unteren Bereich des altersbezogenen Normalbereichs anzustreben. Es kann eine Dosisunterbrechung und/oder -senkung erforderlich sein (siehe “Dosierung/Anwendung”). Eine regelmässige Messung des postprandialen Serumphosphats ist ratsam.
• -Serumparathormon
• -Bei manchen Patienten mit XLH wurden während der Burosumab-Behandlung Anstiege des Parathormons im Serum beobachtet. Es wird dazu geraten, den Serumparathormon-Wert in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Die Anwendung von Burosumab kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen. Bei jedem Patienten, der schwere Reaktionen an der Injektionsstelle zeigt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Überempfindlichkeit
• -Bei Auftreten schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss Burosumab abgesetzt werden.
• -Hilfsstoff von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält 45.91 mg Sorbitol pro Durchstechflasche; dies entspricht 45.91 mg/ml.
• -Interaktionen
• -Mit Burosumab wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Interaktionen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel “Präklinische Daten“).
• -Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Burosumab beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Burosumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit CRYSVITA verzichtet werden soll/die Behandlung mit CRYSVITA zu unterbrechen ist.
• -Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nach der Anwendung von Burosumab kann Schwindel auftreten. Aufgrunddessen kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Die Patienten sind zu entsprechender Vorsicht anzuhalten.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In Tabelle 4 und 5 unten sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die nach folgender Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit XLH
• -Die häufigsten (>10%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei pädiatrischen Patienten während bis zu 64 Behandlungswochen in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerz (50%), Fieber (43%), Schmerz in einer Extremität (40%), Erbrechen (39%), Zahnabszess (35%), erniedrigtes Vitamin D (32%), Diarrhoe (25%), Ausschlag (24%), Übelkeit (15%), Obstipation (11%), Karies (11%) und Myalgie (11%).
• -Tabelle 4: Gemeldete unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit XLH in den klinischen Studien UX023-CL201, 205 und 301 (N = 94)
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA-Datenbank Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Zahnabszess1 (35%)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Sehr häufig Husten2 (56%)
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (50%)
• -Häufig Schwindel3
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Erbrechen (39%) Übelkeit (15%) Diarrhoe (25%) Obstipation (11%) Karies (11%)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Ausschlag4 (24%)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Myalgie (11%)
• -Schmerz in einer Extremität (40%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Reaktion an der Injektionsstelle5 (56%) Fieber (43%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Vitamin D Mangel6 (32%)
• +Dose oubliée ou différée
• +Le traitement peut être administré jusqu’à 3 jours avant ou après la date d’administration prévue. Si une dose a été oubliée, elle doit être administrée dès que possible. La dose suivante est ensuite administrée conformément à l’intervalle d’administration normal.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du burosumab chez les enfants âgés de moins d’un an n’ont pas été établies.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n’est disponible concernant la sécurité ou l’efficacité chez les patients de plus de 65 ans.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité et l’efficacité du burosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le burosumab ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir « Contre-indications »).
• +Mode d’administration
• +Voie souscutanée.
• +Le burosumab doit être injecté dans le bras, l’abdomen, la fesse ou la cuisse. Le volume maximal de médicament par site d’injection est de 1.5 mL. Si un jour donné, le volume à administrer est supérieur à 1.5 mL le volume doit être fractionné et administré à deux sites d’injection différents ou plus. Les sites d’injection doivent être alternés et faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler des signes de réactions éventuelles.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +·Administration concomitante de phosphate oral et/ou d’analogues de la vitamine D actifs.
• +·Phosphatémie à jeun à l’intérieur ou au-dessus de l’intervalle de référence pour l’âge au moment du démarrage du traitement.
• +·Insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale terminale.
• +Mises en garde et précautions
• +Minéralisation ectopique
• +Des cas de minéralisation ectopique, se manifestant par une néphrocalcinose, ont été observés chez des patients atteints d’HLX traités par phosphate oral et analogues de la vitamine D actifs ; ces médicaments doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par le burosumab (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Il est recommandé de surveiller l’apparition de signes et symptômes de néphrocalcinose, par exemple par échographie rénale, au début du traitement puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, et une fois par an ensuite. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phosphatases alcalines, de calcium, d’hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois (tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique.
• +Une surveillance de la calciurie et de la phosphaturie tous les 3 mois est conseillée.
• +Hyperphosphatémie
• +La phosphatémie à jeun du patient doit être surveillée en raison du risque d’hyperphosphatémie. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l'âge. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Il est recommandé de mesurer régulièrement la phosphatémie postprandiale.
• +Taux sérique d’hormone parathyroïdienne
• +Des augmentations du taux sérique d’hormone parathyroïdienne ont été observées chez certains patients atteints d’HLXpendant le traitement par le burosumab. Il est recommandé de mesurer régulièrement le taux sérique d’hormone parathyroïdienne.
• +Réactions au site d’injection
• +L’administration de burosumab peut provoquer des réactions locales au site d’injection. L’administration doit être arrêtée chez tout patient présentant des réactions sévères au site d’injection.
• +Hypersensibilité
• +Le traitement par le burosumab doit être arrêté en cas de survenue de réactions d'hypersensibilité graves.
• +Excipients d’intérêt particulier
• +Ce médicament contient 45.91 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 45.91 mg/mL.
• +Interactions
• +Aucune étude portant sur les interactions pharmacocinétiques n’a été menée pour le burosumab.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (informations supplémentaires à la section «Données précliniques»).
• +Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le burosumab est excrété dans le lait maternel. À ce jour, aucune étude portant sur les effets du burosumab sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel n’a été menée. On sait que l’IgG humaine est présente dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre ou de s’abstenir du traitement avec CRYSVITA en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des vertiges peuvent survenir après l’administration de burosumab. Pour cette raison, l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines peuvent être altérées. Les patients doivent donc faire preuve de prudence.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Les tableaux 4 et 5 présentent les effets indésirables observés dans les études cliniques. Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1’000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10’000, < 1/1’000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d’HLX
• +Les effets indésirables les plus fréquents (> 10%) rapportés chez les enfants et adolescents traités pendant une durée allant jusqu’à 64 semaines au cours des études cliniques étaient: réactions au site d’injection (56%), toux (56%), céphalées (50%), pyrexie (43%), extrémités douloureuses (40 %), vomissements (39%), abcès dentaire (35%), vitamine D diminuée (32%), diarrhée (25%), éruption cutanée (24%), nausées (15%), constipation (11%), caries (11%) et myalgies (11%).
• +Tableau 4: Effets indésirables rapportés chez des patients pédiatriques atteints d’HLXdans les études cliniques UX023-CL201, 205 et 301 (N = 94)
• +Classe de système d’organes MedDRA Catégorie de fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Très fréquent Abcès dentaire1 (35%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Toux2 (56%)
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (50%)
• +Fréquent Sensations vertigineuses3
• +Affections gastrointestinales Très fréquent Vomissements (39%) Nausées (15%) Diarrhée (25%) Constipation (11%) Caries (11%)
• +Affections de la peau et du tissu souscutané Très fréquent Rash4 (24%)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Myalgies (11%)
• +Extrémités douloureuses (40%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Réaction au site d’injection5 (56%) Fièvre (43%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Vitamine D diminuée6 (32%)
• -1Zahnabszess umfasst: Zahnabszess, Zahninfektion und Zahnschmerzen
• -2Husten umfasst: Husten und Husten mit Auswurf
• -3Schwindel umfasst: Schwindelgefühl und Schwindelgefühl bei Belastung
• -4Ausschlag umfasst: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös und Ausschlag pustulös
• -5Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle
• -6Erniedrigtes Vitamin D umfasst: Vitamin D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin D erniedrigt
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Kindern
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Etwa 56% der Patienten zeigten eine Reaktion an der Injektionsstelle. Die Reaktionen an der Injektionsstelle wurden im Allgemeinen im Schweregrad als leicht eingestuft, traten innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, schwellendes Gesicht, Dermatitis) wurden von 18% der Patienten berichtet. Alle berichteten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, erforderten keine Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
• -Immunogenität
• -Bei 6% der mit Burosumab behandelten Patienten wurden gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (ADA, Anti-Drug Antibodies) nachgewiesen. Diese Patienten waren jedoch bereits vor der Behandlung positiv auf ADA getestet worden. Eine Beziehung zu einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar.
• -Vitamin D erniedrigt
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der Patienten verminderte Spiegel an 25-Hydroxy-Vitamin D (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• -Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten mit XLH
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei erwachsenen Patienten im Verlauf klinischer Studien berichtet wurden, waren Rückenschmerzen (15%), Kopfschmerzen (13%), Zahninfektion (13%), Restless-Legs-Syndrom (12%), erniedrigtes Vitamin D (12%) und Schwindel (10%).
• -Tabelle 5: Gemeldete unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten mit XLH
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA-Datenbank Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (13%)
• -Sehr häufig Schwindel (10%)
• -Sehr häufig Restless Legs Syndrom (12%)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Rückenschmerz (15%)
• -Häufig Muskelspasmus
• -Häufig Spinalstenose
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Zahninfektion (13%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Obstipation
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Vitamin D Mangel (12%)
• -Häufig Hyperphosphatämie
• +1 Le terme « abcès dentaire » inclut : abcès dentaire, infection dentaire et douleur dentaire
• +2 Le terme « toux » inclut : toux et toux productive
• +3 Le terme « sensations vertigineuses » inclut : sensations vertigineuses et sensation vertigineuse à l’effort
• +4 Le terme « rash» inclut : rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash prurigineux, rash maculopapuleux et rash pustuleux
• +5Le terme « réaction au site d’injection » inclut : réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, rash au site d’injection, contusion au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection et urticaire au site d’injection
• +6 Le terme « vitamine D diminuée » inclut : déficience en vitamine D, 25hydroxycholécalciférol sanguine diminué et vitamine D diminuée
• +Description de certains effets indésirables chez les enfants
• +Réactions au site d’injection
• +Environ 56% des patients ont présenté une réaction au site d’injection. En général, les réactions au site d’injection étaient d’intensité légère, elles apparaissaient dans les 24 heures suivant l’administration du médicament, duraient environ 1 à 3 jour(s), ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d’hypersensibilité (incluant : éruption cutanée au site d’injection, éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage, dermatite) ont été rapportées chez 18 % des patients. Tous les effets indésirables rapportés présentaient un degré de gravité bénin à modéré, ne nécessitaient aucun traitement et ne survenaient en général plus dans la suite du traitement.
• +Immunogénicité
• +Des anticorps antimédicament (AAM) ont été détectés chez 6% de patients recevant le burosumab, chez lesquels les AAM étaient également positifs avant le traitement. Aucune corrélation n’a été mise en évidence avec une accumulation des événements indésirables ou avec une perte d’efficacité.
• +Vitamine D diminuée
• +Après le début du traitement par burosumab, une diminution de la concentration sérique de 25hydroxyvitamine D (vitamine D inactif) a été observée chez env. 8% des patients, possiblement en raison d’une transformation accrue en vitamine D active. La concentration plasmatique a pu revenir à la normale après une supplémentation en vitamine D inactive.
• +Effets indésirables chez les patients adultes atteints d’HLX
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les adultes au cours des études cliniques étaient douleurs dorsales (15%), céphalées (13%), infection dentaire (13%), syndrome des jambes sans repos (12%), vitamine D diminuée (12%) et sensations vertigineuses (10%).
• +Tableau 5: Effets indésirables rapportés chez des patients adultes atteints d’HLX
• +Classe de système d’organes MedDRA Catégorie de fréquence Effet indésirable
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (13%)
• +Très fréquent Sensations vertigineuses (10%)
• +Très fréquent Syndrome des jambes sans repos (12%)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Douleur dorsale (15%)
• +Fréquent Spasme musculaire
• +Fréquent Sténose spinale
• +Infections et infestations Très fréquent Infection dentaire (13%)
• +Affections gastrointestinales Fréquent Constipation
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Vitamine D diminuée (12%)
• +Fréquent Hyperphosphatémie
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Erwachsenen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle betrug sowohl in der Burosumab- als auch der Placebo-Behandlungsgruppe 12% (Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem, Ausschlag, blaue Flecken, Schmerz, Pruritus und Hämatom). Die Reaktionen an der Injektionsstelle wurden im Allgemeinen im Schweregrad als leicht eingestuft, traten innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Die Häufigkeit potentieller Überempfindlichkeitsreaktionen war in der mit Burosumab und der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar. Die Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• -Hyperphosphatämie
• -In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normalbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Die Hyperphosphatämie wurde durch eine Dosisminderung behandelt. Die Dosis für alle Patienten, die die im Prüfplan spezifizierten Kriterien erfüllten, wurde um 50% reduziert. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
• -Restless Legs Syndrom
• -Bei etwa 12% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe und 8% der Patienten in der Placebo-Gruppe kam es zu einer Verschlimmerung eines zu Studienbeginn vorhandenen Restless Legs Syndroms beziehungsweise zum neuen Einsetzen eines Restless Legs Syndroms von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• -Immunogenität
• -Arzneimittel-Antikörper wurden bei 10% der Burosumab-Patienten gefunden, die bereits vor der Verabreichung positiv auf Arzneimittel-Antikörper getestet worden waren; Eine Beziehung zu einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar.
• -Vitamin D erniedrigt
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 12% der Patienten verminderte Spiegel an 25-Hydroxy-Vitamin D (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• -Spinalstenose
• -Spinalstenose ist bei Erwachsenen mit XLH prävalent, und es wurde auch von Rückenmarkskompression berichtet. In den Studien der Phasen II und III bei Erwachsenen mit XLH (N gesamt = 176) haben sich insgesamt 6 Patienten einer Wirbelsäulenoperation unterzogen. Bei den meisten Fällen schien eine Progression einer vorbestehenden Spinalstenose beteiligt zu sein. Es ist nicht bekannt, ob die Therapie mit Burosumab eine Spinalstenose oder Rückenmarkskompression verschlimmert.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Im Fall einer Überdosierung sollte Burosumab abgesetzt und die biochemische Reaktion beobachtet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description de certains effets indésirables chez les adultes
• +Réactions au site d’injection
• +La fréquence des réactions au site d’injection était de 12% à la fois dans le groupe recevant le burosumab et dans le groupe recevant le placebo (réaction au site d’injection, érythème, éruption cutanée, bleus, douleur, prurit et hématome). Les réactions au site d’injection présentaient en général un degré de gravité bénin, survenaient dans les 24 heures suivant l’injection du médicament, duraient environ 1 à 3 jours, ne nécessitaient aucun traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
• +Hypersensibilité
• +La fréquence des réactions d’hypersensibilité potentielle était comparable dans le groupe qui recevait le burosumab et le groupe qui recevait le placebo. Les événements présentaient un degré de gravité bénin à modéré.
• +Hyperphosphatémie
• +Au cours de la phase en double aveugle de l’étude UX023-CL303, 7% des patients du groupe recevant le burosumab ont développé une hyperphosphatémie répondant aux critères de diminution de la dose spécifiés dans le protocole (soit une mesure de phosphatémie supérieure à 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl], soit deux mesures distinctes de phosphatémie supérieures à 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [limite supérieure de l’intervalle de référence]). L’hyperphosphatémie a été traitée par une diminution de la dose. La dose a été réduite de 50% pour tous les patients qui remplissaient les critères spécifiés dans le protocole. Chez un patient, une deuxième diminution de la dose a été nécessaire en raison de son hyperphosphatémie persistante.
• +Syndrome des jambes sans repos
• +Environ 12% des patients du groupe recevant le burosumab et 8% des patients recevant le placebo ont rapporté l’aggravation d’un syndrome des jambes sans repos préexistant ou la nouvelle apparition d’un syndrome des jambes sans repos avec un degré de gravité bénin à modéré.
• +Immunogénicité
• +Des anticorps anti-médicament ont été détectés chez 10% des patients recevant le burosumab, chez lesquels les anticorps anti-médicament étaient déjà positifs avant le traitement. Aucune corrélation avec une accumulation des événements indésirables ou avec une perte d’efficacité n’a été mise en évidence.
• +Vitamine D diminuée
• +Après le début du traitement par burosumab, une diminution de la concentration sérique de 25-hydroxy-vitamine D (vitamine D inactif) a été observée chez env. 12% des patients, possiblement en raison d’une transformation accrue en vitamine D active. La concentration plasmatique a pu revenir à la normale après une supplémentation en vitamine D inactive.
• +Sténose spinale
• +La sténose spinale est répandue chez les adultes atteints d’HLX et des compressions médullaires ont également été rapportées. Dans les études de phases II et III chez les adultes atteints d’HLX (N total = 176), 6 patients ont au total subi une chirurgie du rachis. Dans la plupart des cas, une progression d’une sténose spinale préexistante semblait être impliquée. On ne sait pas si le traitement par le burosumab exacerbe une sténose spinale ou une compression médullaire.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, il est recommandé d’arrêter le traitement par le burosumab et de surveiller la réponse biochimique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Burosumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23), hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie. Burosumab bindet an den FGF23 und hemmt dessen Aktivität. Durch die Hemmung von FGF23 steigert Burosumab die tubuläre Rückresorption von Phosphat aus der Niere und erhöht die Serumkonzentration von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe oben.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Wirksamkeit bei Kindern mit XLH
• -Studie UX023-CL301
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL301 wurden 61 Patienten im Alter von 1 bis 12 Jahren (56% weiblich; 44% männlich, Alter bei der ersten Dosis: Mittelwert [SD]: 6.3 [3.31] Jahre) randomisiert einer Behandlung mit Burosumab (n = 29) oder einer aktiven Kontrolle (n = 32; orales Phosphatpräparat und aktives Vitamin D) zugewiesen. Beim Eintritt in die Studie mussten alle Patienten seit mindestens 6 Monaten mit einem oralen Phosphatpräparat und aktivem Vitamin D behandelt worden sein. Von allen Patienten lagen röntgenologische Nachweise einer XLHbedingten Knochenerkrankung (Rachitis-Severity-Score ≥2) vor. Die Behandlung mit Burosumab wurde mit einer Dosis von 0.8 mg/kg alle 2 Wochen eingeleitet und bei unzureichendem Ansprechen laut Nüchtern-Serumphosphatwert auf 1.2 mg/kg gesteigert. Patienten, die in die aktive Kontrollgruppe randomisiert wurden, erhielten mehrere tägliche Dosen eines oralen Phosphatpräparats und von aktivem Vitamin D.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Rachitis-Schweregrades in Woche 40 gemäss RGI-C-Score (Radiographic Global Impression of change; radiographischer Gesamteindruck der Veränderung) im Vergleich zwischen der Burosumab-Gruppe und der aktiven Kontrollgruppe.
• -Der RGI-C ist eine relative Beurteilungsskala zum Vergleich der Rachitis vor und nach einer Behandlung mithilfe einer 7 Punkte umfassenden Ordinalskala, welche die Veränderung bei den gleichen Anomalien beurteilt, die anhand des (unten beschriebenen) RSS bewertet wurden. Die Punktbewertungen (Scores) reichen von -3 (schwere Verschlechterung der Rachitis) bis +3 (vollständige Heilung der Rachitis).
• -Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde mithilfe des RSS bestimmt, einer Bewertungsmethode für Röntgenaufnahmen basierend auf dem Grad der Ausfransung oder Becherung der Metaphyse und inwieweit die Wachstumsfuge betroffen ist. In Studie UX023-CL301 wurde der RSS anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, die spezifische Anomalien der Handgelenke und Knie berücksichtigte.
• -Alle Patienten durchliefen mindestens 64 Wochen der randomisierten Behandlung. Bei keinem der Patienten wurde die Dosis reduziert und bei 8 (28%) der mit Burosumab behandelten Patienten wurde die Dosis auf 1.2 mg/kg erhöht.
• -Primäre Wirksamkeitsergebnisse
• -Bei der Behandlung mit Burosumab wurde im Vergleich zur aktiven Kontrolle eine bessere Heilung der Rachitis in Woche 40 beobachtet. Diese Wirkung hielt bis Woche 64 an, wie aus Abbildung 1 hervorgeht.
• -Abbildung 1: RGI-C-Gesamtscore (Mittelwert ± SE) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 40 und 64 (Gesamtgruppe)
• +Mécanisme d’action
• +Le burosumab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG1 dirigé contre le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), produit grâce à la technologie de l’ADN recombinant. Le burosumab se lie au FGF23 et inhibe son activité. En inhibant le FGF23, le burosumab augmente la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmente le taux sérique de 1,25dihydroxyvitamine D.
• +Pharmacodynamique
• +Voir ci-dessus.
• +Efficacité clinique
• +Efficacité clinique chez les enfants atteints d’HLX
• +Étude UX023-CL301
• +Dans l’étude pédiatrique UX023-CL301, 61 patients âgés de 1 à 12 ans (56% de filles, 44% de garçons, âge lors de la première dose : moyenne [SD]: 6.3 [3.31] ans) ont été randomisés pour recevoir le burosumab (n = 29) ou le comparateur actif (n = 32; phosphate oral et analogue de la vitamine D actif). À leur inclusion dans l’étude, tous les patients devaient être traités depuis au moins 6 mois avec un phosphate oral et un analogue de la vitamine D actif. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de maladie osseuse associée à l’HLX (Rickets Severity Score ≥2). Le traitement par burosumab a été démarré avec une dose de 0.8 mg/kg administrée toutes les 2 semaines; cette dose augmentait à 1.2 mg/kg si la phosphatémie à jeun mettait en évidence une réponse insuffisante. Les patients affectés aléatoirement au groupe recevant le comparateur actif ont reçu plusieurs doses quotidiennes d’un phosphate oral et d’un analogue de la vitamine D actif.
• +Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation de la sévérité du rachitisme à la semaine 40, évaluée par le score RGI-C (Radiographic Global Impression of change - Impression globale du changement radiographique), comparé entre les groupes recevant le burosumab et le traitement comparateur actif.
• +L’outil RGI-C est une échelle d’évaluation relative destinée à comparer le rachitisme d’un patient avant et après un traitement à l’aide d’une échelle ordinale en 7 points qui évalue l’évolution au niveau des mêmes anomalies que celles cotées avec l’échelle RSS (décrite ci-dessous). Les scores vont de -3 (indiquant une aggravation sévère du rachitisme) à +3 (indiquant la guérison complète du rachitisme).
• +Le degré de gravité du rachitisme chez les patients pédiatriques a été déterminé à l’aide de l’échelle RSS, une méthode d’évaluation radiographique qui se base sur le degré d’effilochage ou d’évasement métaphysaire et sur la proportion de cartilage de conjugaison touché. Dans l’étude UX023-CL301, l’échelle RSS était mesuré à l’aide d’une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux.
• +Tous les patients ont été traités pendant au moins 64 semaines. La dose n’a été diminuée chez aucun des patients; chez 8 (28%) des patients traités par burosumab, la dose a été augmentée à 1.2 mg/kg.
• +Résultats du critère d’efficacité principal
• +L’amélioration du rachitisme observée à la semaine 40 était supérieure chez les patients recevant le burosumab par rapport au groupe recevant le comparateur actif. Cet effet a perduré jusqu’à la semaine 64, comme il ressort de la Figure 1.
• +Figure 1 : Score RGI-C global (moyenne ± erreur standard [ES]) aux semaines 40 et 64 – Critère d’efficacité principal (groupe entier)
• -Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse
• -Die wichtigsten Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6 Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte
• -Endpunkt Woche Aktive Kontrolle LS Mittelwert (SE) Burosumab LS Mittelwert (SE) Unterschied (Burosumab – aktive Kontrolle)
• -Missbildung der unteren Gliedmassen; gemäss RGI-C (GEE-Modell) 40 +0.22 (0.080) +0.62 (0.153) +0.40 [95%-KI: 0.07, 0.72] p = 0.0162
• -64 +0.29 (0.119) +1.25 (0.170) +0.97 [95%-KI: +0.57, +1.37] p < 0.0001
• -Grösse; Z-Score Studienbeginn -2.05 (0.87) -2.32 (1.17)
• -40a +0.03 (0.031) +0.16 (0.052) +0.12 [95%-KI: 0.01, 0.24] p = 0.0408
• -64b +0.02 (0.035) +0.17 (0.066) +0.14 [95%-KI: 0.00, 0.29] p = 0.0490
• -Rachitis-Schweregrad, RSS-Gesamtscore Studienbeginn 3.19 (1.141) 3.17 (0.975)
• -40a -0.72 (0.162) -2.08 (0.104) -1.34 [95%-KI: -1.74, -0.94] p < 0.0001
• -64b -1.01 (0.151) -2.23 (0.117) -1.21 [95%-KI: -1.59, -0.83] p < 0.0001
• -Alkalische Phosphatase im Serum (U/L) Studienbeginn 523 (154) 511 (125)
• -40a 489 (189) 381 (99) -97 [95% KI: -138, -56] p < 0.0001
• -64b 495 (182) 337 (86) -147 [95% KI: -192, -102] p < 0.0001
• -Sechs-Minuten-Gehtest (m) Studienbeginn 450 (106) 385 (86)
• -40a +4 (14) +47 (16) +43 [95%-KI: -0.3, 87]; p = 0.0514
• -64b +29 (17) +75 (13) +46 [95%-KI: 2, 89]; p = 0.0399
• +Résultats des critères d’efficacité secondaires
• +Les résultats des principaux critères d’efficacité secondaires sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6 Résultats des critères d’efficacité secondaires
• +Critère d’évaluation Semaine Comparateur actif Moyenne des MC (ES) Burosumab Moyenne des MC (ES) Différence (burosumab – comparateur actif)
• +Déformation des membres inférieurs ; évaluée par le score RGI-C (modèle d’équations d’estimation généralisées - GEE) 40 +0.22 (0.080) +0.62 (0.153) +0.40 [IC à 95%: 0.07, 0.72] p = 0.0162
• +64 +0.29 (0.119) +1.25 (0.170) +0.97 [IC à 95%: +0.57, +1.37] p < 0.0001
• +Taille; Z-Score Début de l’étude -2.05 (0.87) -2.32 (1.17)
• +40a +0.03 (0.031) +0.16 (0.052) +0.12 [IC à 95%: 0.01, 0.24] p = 0.0408
• +64b +0.02 (0.035) +0.17 (0.066) +0.14 [IC à 95%: 0.00, 0.29] p = 0.0490
• +Sévérité du rachitisme, score RSS total Début de l’étude 3.19 (1.141) 3.17 (0.975)
• +40a -0.72 (0.162) -2.08 (0.104) -1.34 [IC à 95%: -1.74, -0.94] p < 0.0001
• +64b -1.01 (0.151) -2.23 (0.117) -1.21 [IC à 95%: -1.59, -0.83] p < 0.0001
• +Phosphatase alcaline sérique (U/L) Début de l’étude 523 (154) 511 (125)
• +40a 489 (189) 381 (99) -97 [IC à 95%: -138, -56] p < 0.0001
• +64b 495 (182) 337 (86) -147 [IC à 95%: -192, -102] p < 0.0001
• +Test de marche de 6 minutes (m) Début de l’étude 450 (106) 385 (86)
• +40a +4 (14) +47 (16) +43 [IC à 95%: -0.3, 87]; p = 0.0514
• +64b +29 (17) +75 (13) +46 [IC à 95%: 2, 89]; p = 0.0399
• -a Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 40 laut ANCOVA-Modell.
• -b Veränderung zwischen Studienbeginn und Woche 64 laut GEE-Modell.
• -Serumphosphat
• -Bei jedem Studientermin, bei dem in beiden Gruppen die Serumphosphatwerte beurteilt wurden, waren die Veränderungen der Serumphosphatwerte gegenüber Studienbeginn in der Burosumab-Gruppe grösser als in der aktiven Kontrollgruppe (p < 0.0001; GEE-Modell) (Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Serumphosphatkonzentration und Veränderung gegenüber Studienbeginn (mg/dl) (Mittelwert ± SE) nach Behandlungsgruppe (PD Analysegruppe)
• -Hinweis: Die gestrichelte Linie in der Abbildung zeigt die untere Grenze des Serumphosphat-Referenzbereichs von 3.2 mg/dl an (1.03 mmol/L).
• +a variation à la semaine 40 par rapport à la valeur initiale selon un modèle ANCOVA.
• +b variation à la semaine 64 par rapport à la valeur initiale selon un modèle GEE.
• +Phosphatémie
• +À chaque visite d’étude où la phosphatémie était mesurée dans les deux groupes, les variations de la phosphatémie par rapport au début de l’étude étaient plus importantes dans le groupe recevant le burosumab que dans le groupe recevant le comparateur actif (p < 0.0001; modèle GEE) (Figure 2).
• +Figure 2 : Phosphatémie et variation par rapport à la valeur initiale (mg/dL) (moyenne ± ES), par groupe de traitement (population d’analyse pharmacodynamique)
• +Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 3.2 mg/dL (1.03 mmol/L).
• -Pädiatrische PROMIS-Fragebögen
• -In der Burosumab-Gruppe wurden in den Wochen 40 und 64 klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf Schmerzbeeinträchtigung und Erschöpfung (erhoben für Patienten ≥ 5 Jahren) festgestellt, wobei zwischen den Behandlungsgruppen in Woche 40 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Burosumab-Gruppe hinsichtlich der Schmerzbeeinträchtigung beobachtet wurde (p = 0.0212). In der aktiven Kontrollgruppe gab es in den Wochen 40 oder 64 keine klinisch bedeutsame Veränderung gegenüber den Ausgangswerten.
• -Studie UX023-CL201
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL201 wurden 52 Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren (mittleres Alter 8.5 Jahre; Standardabweichung (SD) 1.87) mit XLH über 64 Wochen behandelt. Bei fast allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor und sie waren zuvor über eine mittlere (SD) Zeitdauer von 7 (2.4) Jahren mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten behandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 4 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Burosumab-Dosis wurde an einen Zielwert für den Nüchtern-Serumphosphatwert von 3.50 bis 5.02 mg/dl (1.13 bis 1.62 mmol/l) angepasst. Von den 52 Patienten erhielten 26 Burosumab alle 4 Wochen (Q4W). Ebenfalls 26 der 52 Patienten erhielten Burosumab alle zwei Wochen (Q2W) in einer Durchschnittsdosis (Min., Max.) von 0.73 (0.3; 1.5), 0.98 (0.4; 2.0) und 1.04 (0.4; 2.0) mg/kg in Woche 16, 40 bzw. 64 und bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg.
• -Burosumab erhöhte die Serumphosphat-Konzentration und den Quotienten aus maximaler tubulärer Rückresorption von Phosphat und glomerulärer Filtrationsrate (TmP/GFR-Quotienten). In der Patientengruppe, die Burosumab alle 2 Wochen erhielt, erhöhte sich die mittlere (SD) Serumphosphat-Konzentration von 2.38 (0.405) mg/dl (0.77 (0.13) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.30 (0.396) mg/dl (1.07 (0.13) mmol/l) in Woche 40 und blieb bis Woche 64 auf einem Wert von 3.35 (0.445) mg/dl (1.08 (0.14) mmol/l).
• -Aktivität der alkalischen Phosphatase
• -Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug bei Ausgangswerterhebung 459 (105) E/l und sank auf 369 (76) E/l in Woche 64 (-19.6%; p <0.0001).
• -Der Gehalt an knochenspezifischer alkalischer Phosphatase im Serum betrug 165 (52) μg/l [Mittel (SD)] bei Ausgangswerterhebung und 115 (31) μg/l in Woche 64 (mittlere Veränderung: -28.5%).
• -Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde in Studie UX023-CL201 mithilfe des RSS (siehe oben) bestimmt. In Studie UX023-CL201 wurde der RSS anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, die spezifische Anomalien der Handgelenke und Knie berücksichtigte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Als Ergänzung zur Beurteilung des RSS wurde die RGI-C Bewertungsskala verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Ansprechen der Rachitis bei Kindern von 5 bis 12 Jahren, die in Studie UX023-CL201 mit Burosumab behandelt wurden
• -Endpunkt Dauer der Burosumab-Behandlung (Woche) Effektgrösse
• -Alle 2 Wochen (N=26) Alle 4 Wochen (N=26)
• -RSS Gesamtscore Mittelwert (SD) zu Studienbeginn Veränderung des LS Mittelwertes (SE) des Gesamtscoresa gegenüber Baseline (ein reduzierter RSS-Score zeigt eine Besserung des Schweregrades der Rachitis)
• +Questionnaire pédiatrique PROMIS
• +Dans le groupe recevant le burosumab, des améliorations cliniquement significatives ont été constatées aux semaines 40 et 64 en termes d’incapacité en lien avec la douleur et d’épuisement (relevés pour les patients ≥5 ans), un écart statistiquement significatif en faveur du groupe recevant le burosumab ayant été observé entre les deux groupes de traitement à la semaine 40 en ce qui concerne l’incapacité en lien avec la douleur (p = 0.0212). Dans le groupe recevant le comparateur actif, aucune variation cliniquement significative n’a été observée aux semaines 40 ou 64 par rapport aux valeurs de départ.
• +Étude UX023-CL201
• +Dans l’étude pédiatrique UX023-CL201, 52 enfants et adolescents âgés de 5 à 12 ans (moyenne, 8.5 ans ; écarttype [ET] 1.87) atteints d’HLX ont été traités pendant 64 semaines. Presque tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l’inclusion et avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 7 (2.4) ans. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 4 semaines avant le début du traitement par le burosumab. La dose de burosumab était ajustée pour atteindre une valeur cible de la phosphatémie à jeun de 3.50 à 5.02 mg/dL (1.13 à 1.62 mmol/L). 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines (Q4S). Également 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) à une dose moyenne (min, max) de 0.73 (0.3, 1.5), 0.98 (0.4, 2.0) et 1.04 (0.4, 2.0) mg/kg aux semaines 16, 40 et 64 respectivement et jusqu’à une dose maximale de 2.0 mg/kg.
• +Le burosumab a augmenté la phosphatémie et le rapport entre la réabsorption tubulaire maximale du phosphate et le débit de filtration glomérulaire (TmP/DFG). Dans le groupe qui recevait le burosumab toutes les deux semaines, la phosphatémie moyenne (ET) a augmenté de 2.38 (0.405) mg/dL (0.77 (0.13) mmol/L) au début de l’étude à 3.30 (0.396) mg/dL (1.07 (0.13) mmol/L) à la semaine 40 et était maintenue à 3.35 (0.445) mg/dL (1.08 (0.14) mmol/L) à la semaine 64.
• +Activité de la phosphatase alcaline
• +L’activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 459 (105) U/L au début de l’étude et avait diminué à 369 (76) U/L à la semaine 64 (-19.6%, p < 0,0001).
• +Le taux sérique de phosphatase alcaline osseuse était de 165 (52) μg/L [moyenne (ET)] au début de l’étude et de 115 (31) μg/L à la semaine 64 (variation moyenne : -28.5%).
• +La sévérité du rachitisme pédiatrique dans l’étude UX023-CL201 a été évaluée à l’aide de l’échelle RSS (voir cidessus). Dans l’étude UX023-CL201, le l’échelle RSS était mesuré à l’aide d’une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 7.
• +L’échelle d’évaluation RGI-C était utilisée en complément de l’évaluation du l’échelle RSS. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Réponse du rachitisme chez des enfants âgés de 5 à 12 ans recevant le burosumab dans l’étude UX023-CL201
• +Critère d’évaluation Durée du traitement par le burosumab (semaines) Ampleur de l’effet
• +Q2S (N=26) Q4S (N=26)
• +Score RSS total Score initial moyen (ET) Variation de la moyenne des MC (erreur standard [ES]) du score total par rapport au score initiala (une diminution du score RSS indique une amélioration du rachitisme)
• -RGI-C Gesamtscore LS Mittelwert (SE)a (positive weist auf Heilung hin) 40 +1.66 (0.1) (p < 0.0001) +1.47 (0.1) (p < 0.0001)
• +Score RGI-C total Moyenne des MC (ES)a (un score positif indique une amélioration) 40 +1.66 (0.1) (p < 0.0001) +1.47 (0.1) (p < 0.0001)
• -a Schätzungen des LS Mittelwerts und der p-Werte stammen von dem Gleichungsmodell für generalisierte Schätzungen, das den Ausgangs-RSS, Besuchstermine und Behandlungsregime sowie deren Interaktionen berücksichtigt.
• -Studie UX023-CL205
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL205 wurde Burosumab an 13 Kindern mit XLH im Alter von 1 bis 4 Jahren (mittleres Alter 2.9 Jahre; SD 1.1) über 40 Wochen untersucht. Bei allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor und zwölf Patienten waren für eine mittlere (SD) Zeitdauer von 16.7 (14.4) Monaten mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten vorbehandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 6 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Patienten erhielten Burosumab in einer Dosis von 0.8 mg/kg alle zwei Wochen.
• -In Studie UX023-CL205 stieg die mittlere (SD) Nüchtern-Serumphosphat-Konzentration von 2.51 (0.284) mg/dl (0.81 (0.092) mmol/l) zu Studienbeginn auf 3.47 (0.485) mg/dl (1.12 (0.158) mmol/l) in Woche 40.
• -Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum
• -Die mittlere (SD) Gesamtaktivität der alkalischen Phosphatase im Serum betrug 549 (193.8) E/l zu Studienbeginn und sank auf 335 (87.6) E/l in Woche 40 (mittlere Veränderung: -36.3%).
• -Rachitis-Severity-Score (RSS; Score zur Erfassung des Schweregrads der Rachitis)
• -Nach 40 Behandlungswochen mit Burosumab besserte sich der mittlere Gesamt-RSS von 2.92 (1.367) zu Studienbeginn auf 1.19 (0.522); dies entsprach einer Veränderung des angepassten Mittelwerts (SE) gegenüber dem Ausgangswert von -1.73 (0.132) (p < 0.0001).
• -Radiographic Global Impression of Change (RGI-C; Radiographischer Gesamteindruck der Veränderung)
• -Nach 40 Behandlungswochen mit Burosumab betrug der angepasste Mittelwert (SE) des RGI-C-Gesamtscores +2.33 (0.08) bei allen 13 Patienten (p < 0.0001), was eine Besserung der Rachitis belegte. Alle 13 Patienten wurden als RGI-C-Responder gemäss der Definition durch einen RGI-C-Gesamtscore ≥ +2.0 eingestuft.
• -Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen mit XLH
• -Studie UX023-CL303 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 134 erwachsenen XLH-Patienten. Die Studie umfasste eine 24-wöchige placebokontrollierte Behandlungsphase, gefolgt von einer 24-wöchigen offenen Phase, in der alle Patienten Burosumab erhielten. Burosumab wurde in einer Dosis von 1 mg/kg alle 4 Wochen verabreicht. Ein Patient in der Burosumab-Gruppe brach die Behandlung ab. Zu Studienbeginn lag das mittlere Alter der Patienten bei 40 Jahren (Spanne 19 bis 66 Jahre) und 35% waren männlich. Die mittlere (SE) Phosphatkonzentration im Serum zu Studienbeginn lag unterhalb der unteren Normalgrenze bei 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• -Studie UX023-CL304 ist eine 48-wöchige, einarmige Studie an 14 erwachsenen XLH-Patienten zur Beurteilung der positiven Wirkungen von Burosumab auf Osteomalazie bestimmt worden basierend auf einer Evaluation von Biopsien aus dem Beckenkamm. Die Patienten erhielten 1.0 mg/kg Burosumab alle 4 Wochen.
• -Serumphosphat
• -In Studie UX023-CL303 lag der Serumphosphatwert zu Studienbeginn bei 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) in der Placebo- und bei 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l in der Burosumab-Gruppe. Im Verlauf der 24 Behandlungswochen betrug der mittlere (SD) Serumphosphatwert in der Mitte der Verabreichungsintervalle (2 Wochen nach Verabreichung) 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) in der Placebo- bzw. 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) in der Burosumab-Gruppe. Für den primären Wirksamkeitsendpunkt sind die Resultate in Tabelle 8 aufgeführt.
• -Tabelle 8: Anteil der erwachsenen Patienten, die in Studie UX023-CL303 (doppelblinde Phase) in der Mitte des Verabreichungsintervalls einen mittleren Serumphosphatwert über der LLN erreichten
• +a Les estimations des moyennes des MC et des valeurs p sont issues du modèle d’équations d’estimation généralisées prenant en compte le score RSS initial, les visites et le schéma posologique et leur interaction.
• +Étude UX023-CL205
• +Dans l’étude pédiatrique UX023-CL205, le burosumab a été évalué chez 13 patients atteints d’HLX âgés de 1 à 4 ans (âge moyen, 2.9 ans, ET 1.1) pendant 40 semaines. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l’inclusion et 12 patients avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 16.7 (14.4) mois. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 6 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab à la dose de 0.8 mg/kg toutes les deux semaines.
• +Dans l’étude UX023-CL205, la phosphatémie à jeun moyenne (ET) a augmenté de 2.51 (0,284) mg/dL (0.81 (0.092) mmol/L) au début de l’étude à 3.47 (0.485) mg/dL (1.12 (0.158) mmol/L) à la semaine 40.
• +Activité de la phosphatase alcaline sérique
• +L’activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 549 (193.8) U/L au début de l’étude et avait diminué à 335 (87.6) U/L à la semaine 40 (variation moyenne : -36.3%).
• +Rickets Severity Score - Score de sévérité du rachitisme (RSS)
• +Après 40 semaines de traitement par le burosumab, le score RSS total moyen était amélioré de 2.92 (1.367) au début de l’étude à 1.19 (0.522), ce qui correspond à une variation de la moyenne des MC (ES) de -1.73 (0.132) par rapport au score initial (p < 0.0001).
• +Radiographic Global Impression of Change (Impression globale du changement radiographique (RGI-C))
• +Après 40 semaines de traitement par le burosumab, la moyenne des MC (ES) du score RGI-C total était de +2.33 (0.08) chez les 13 patients (p < 0.0001), ce qui démontre l’amélioration du rachitisme. Les 13 patients ont été considérés comme répondeurs RGI-C selon la définition d’un score RGI-C total ≥ +2.0.
• +Efficacité clinique chez les adultes atteints d’HLX
• +L’étude UX023-CL303 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant 134 patients adultes atteints d’HLX. L’étude comprenait une phase de traitement contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines, suivie d’une phase ouverte de 24 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu le burosumab. Le burosumab a été administré selon une dose de 1 mg/kg toutes les 4 semaines. Un patient du groupe recevant le burosumab a arrêté le traitement. Au début de l’étude, l’âge moyen des patients était de 40 ans (fourchette de 19 à 66 ans) et 35% étaient de sexe masculin. La phosphatémie moyenne (ES) au début de l’étude était inférieure à la limite inférieure de la normale et s’élevait à 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• +L’étude UX023-CL304 est une étude à un seul bras d’une durée de 48 semaines, incluant 14 patients adultes atteints d’HLX et visant à évaluer les effets positifs de burosumab sur l’ostéomalacie en s’appuyant sur une évaluation de biopsies de la crête iliaque. Les patients ont reçu 1.0 mg/kg de burosumab toutes les 4 semaines.
• +Phosphatémie
• +Dans l’étude UX023-CL303, la phosphatémie au début de l’étude était de 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) dans le groupe recevant le placebo et de 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l) dans le groupe recevant le burosumab. Au cours des 24 semaines de traitement, la phosphatémie moyenne (ET) au milieu de l’intervalle d’administration (2 semaines après l’administration) était de 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) dans le groupe recevant le placebo et de 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) dans le groupe recevant le burosumab. Pour le critère d’efficacité primaire, les résultats sont récapitulés dans le Tableau 8.
• +Tableau 8: Proportion des patients adultes de l’étude UX023-CL303 (phase en double aveugle) ayant atteint une phosphatémie moyenne supérieure à la LIN au milieu de l’intervalle d’administration
• -In der Mitte der Verabreichungsintervalle bis Woche 24 ein mittleres Serumphosphat > LLN erreicht - n (%) 7.6% (5/66) 94.1% (64/68)
• -95%-KI (3.3, 16.5) (85.8, 97.7)
• -p-Werta < 0.0001
• +N (%) ayant atteint une phosphatémie moyenne > LIN au milieu de l’intervalle d’administration avant la semaine 24 7.6% (5/66) 94.1% (64/68)
• +IC à 95% (3.3, 16.5) (85.8, 97.7)
• +Valeur pa < 0.0001
• -Die 95%-KIs wurden mithilfe der Wilson-Score-Methode berechnet.
• -a Der P-Wert stammt aus einem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) Test auf Assoziation zwischen dem Erreichen des primären Endpunkts und der Behandlungsgruppe zur Adjustierung für die Stratifizierungen der Randomisierung.
• -Die drei wichtigsten sekundären, von den Patienten berichteten Endpunkte Steifigkeit, stärkster Schmerz (Worst Pain) und körperliche Tätigkeit (Physical Function) wurden in Woche 24 ausgewertet und mit den Ausgangswerten verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• -Tabelle 9: Veränderung der von den Patienten berichteten Ergebnisse zwischen Studienbeginn und Woche 24 sowie Auswertung des Unterschieds in Woche 24
• +Les IC à 95% ont été calculés à l’aide de la méthode Wilson.
• +a La valeur p est obtenue à partir d’un test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) portant sur l’association entre l’atteinte du critère d’évaluation principal et le groupe de traitement pour l’ajustement aux stratifications de la randomisation.
• +Les trois principaux critères d’évaluation secondaires rapportés par les patients que sont la raideur, la pire douleur (Worst Pain) et la fonction physique (Physical Function) ont été évalués à la semaine 24 et comparés aux valeurs de départ. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau 9.
• +Tableau 9: Évolution des résultats rapportés par les patients entre le début de l’étude et la semaine 24 et évaluation de l’écart à la semaine 24
• -WOMAC-Steifigkeitsscore (Abnahme bedeutet geringere Steifigkeit)
• -Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 61.36 (20.77) 64.71 (20.25)
• -Mittelwert (SD) in Woche 24 60.38 (21.83) 53.73 (20.76)
• -Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen Studienbeginn und Woche 24 +0.46 (3.14) -7.85 (3.03)
• -Unterschied im LS Mittelwert (SE) (Burosumab vs. Placebo) -8.3 (3.25)
• -p-Wert 0.0106
• -WOMAC Physical Function-Score (Abnahme bedeutet Besserung der körperlichen Tätigkeit)
• -Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 43.89 (19.94) 50.79 (19.66)
• -Mittelwert (SD) in Woche 24 42.65 (22.76) 43.43 (19.51)
• -Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen Studienbeginn und Woche 24 +1.79 (2.72) -3.11 (2.55)
• -Unterschied (SE) (Burosumab vs. Placebo) -4.9 (2.48)
• -p-Wert 0.0478
• -BPI-SF Worst Pain-Score (Abnahme bedeutet weniger Schmerz)
• -Mittelwert (SD) zu Studienbeginn 6.54 (1.43) 6.81 (1.31)
• -Mittelwert (SD) in Woche 24 6.09 (2.01) 5.82 (1.92)
• -Veränderung des LS Mittelwertes (SE) zwischen Studienbeginn und Woche 24 -0.32 (0.22) -0.79 (0.21)
• -Unterschied (SE) (Burosumab vs. Placebo) -0.5 (0.28)
• -p-Werta 0.0919
• -BPI-SF = Brief Pain Inventory (Schmerzfragebogen); GEE = generalized estimation equation (generalisierte Schätzgleichung); LS = least squares (kleinste Quadrate); WOMAC = Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index (Arthroseindex der Universitäten Western Ontario und McMaster) a Schätzungen der LS-Mittelwerte und der p-Werte in Woche 24 stammen von dem Gleichungsmodell für generalisierte Schätzungen, das die Veränderung seit Studienbeginn für den Endpunkt von Interesse als abhängige Variable, Region, Besuchstermin, Behandlungsregime, tatsächliche Stratifizierung bei Randomisierung (nicht bei der Auswertung des BPI Worst Pain-Scores) und die Interaktion zwischen Besuchstermin und Behandlungsregime als Festfaktoren sowie den Ausgangswert für den Endpunkt von Interesse als Kovariable mit einer zusammengesetzt-symmetrischen Kovarianzstruktur berücksichtigt.
• +Score de raideur WOMAC (une diminution indique une raideur moins importante)
• +Moyenne (ET) au début de l’étude 61.36 (20.77) 64.71 (20.25)
• +Moyenne (ET) à la semaine 24 60.38 (21.83) 53.73 (20.76)
• +Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l’étude et la semaine 24 +0.46 (3.14) -7.85 (3.03)
• +Écart de la moyenne LS (ES) (burosumab vs placebo) -8.3 (3.25)
• +Valeur p 0.0106
• +Score Physical Function WOMAC (une diminution indique une amélioration de la fonction physique)
• +Moyenne (ET) au début de l’étude 43.89 (19.94) 50.79 (19.66)
• +Moyenne (ET) à la semaine 24 42.65 (22.76) 43.43 (19.51)
• +Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l’étude et la semaine 24 +1.79 (2.72) -3.11 (2.55)
• +Écart (ES) (burosumab vs placebo) -4.9 (2.48)
• +Valeur p 0.0478
• +Score Worst Pain BPI-SF (une diminution indique une douleur moins forte)
• +Moyenne (ET) au début de l’étude 6.54 (1.43) 6.81 (1.31)
• +Moyenne (ET) à la semaine 24 6.09 (2.01) 5.82 (1.92)
• +Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de l’étude et la semaine 24 -0.32 (0.22) -0.79 (0.21)
• +Écart (ES) (burosumab vs placebo) -0.5 (0.28)
• +Valeur pa 0.0919
• +BPI-SF = Brief Pain Inventory (questionnaire concis sur les douleurs); GEE = generalized estimation equation (équation d’estimation généralisée); LS = Least Squares (moindres carrés); WOMAC = Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index (index d’évaluation de l’arthrose des universités de Western Ontario et McMaster) a Les estimations des moyennes LS et des valeurs p à la semaine 24 ont été obtenues à partir du modèle d’équations d’estimations généralisées, qui tient compte de la variation depuis le début de l’étude du critère d’évaluation pertinent comme variable dépendante, de la région, de la date de visite, du schéma thérapeutique, de stratification réelle à la randomisation (pas à l’évaluation du score Worst Pain BPI) et du lien entre la date de visite et le schéma thérapeutique comme facteurs fixes, et de la valeur de départ du critère d’évaluation pertinent comme covariable, avec une structure de covariance à symétrie composée.
• -Radiologische Beurteilung von Frakturen und Pseudofrakturen
• -In Studie UX023-CL303 wurde zu Studienbeginn ein Skelettröntgen durchgeführt, um osteomalaziebedingte Frakturen und Pseudofrakturen zu identifizieren. Zu Studienbeginn hatten 52% der Patienten entweder aktive (nicht verheilte) Frakturen (12%) oder aktive Pseudofrakturen (47%). In Woche 24 waren 36.9% der zu Studienbeginn aktiven Frakturen/Pseudofrakturen in der Burosumab-Gruppe vollständig abgeheilt, vergleichen mit 9.9% in der Placebo-Gruppe.
• -Histomorphometrische Untersuchungen der Knochenstruktur bei Erwachsenen
• -Nach 48 Behandlungswochen in Studie UX023-CL304 wurde bei 10 Patienten anhand von Abnahmen des Osteoidvolumens/Knochenvolumens (OV/BV) von einem mittleren (SD) Score von 26.1% (12.4) bei Studienbeginn auf 11.2% (6.5), einer Reduktion um 57%, eine Heilung der Osteomalazie beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden, soweit nicht anders angegeben, bei Patienten mit XLH erhoben, die die zugelassene empfohlene Anfangsdosis – bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg – erhielten.
• -Burosumab zeigte nach Injektion s.c. in Dosen innerhalb einer Spanne von 0.1 bis 1 mg/kg (dem 0.08- bis 0.8-fachen der zugelassenen empfohlenen Höchstdosis, bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg) eine lineare Pharmakokinetik. Die mittlere (± SD) Talkonzentration von Burosumab im Steady-State belief sich bei erwachsenen Patienten auf 5.8 (± 3.4) µg/ml.
• +Évaluation radiographique des fractures et pseudo-fractures
• +Dans l’étude UX023-CL303, une radiographie du squelette a été réalisée au début de l’étude pour détecter les fractures et pseudo-fractures associées à l’ostéomalacie. Au début de l’étude, 52% des patients présentaient soit des fractures actives (non guéries) (12%), soit des pseudo-fractures actives (47%). À la semaine 24, 36.9% des fractures/pseudo-fractures actives au début de l’étude étaient complètement guéries dans le groupe recevant le burosumab, contre 9.9% dans le groupe recevant le placebo.
• +Examens histomorphométriques de la structure osseuse chez les adultes
• +Dans l’étude UX023-CL304, après 48 semaines de traitement, on a observé une guérison de l’ostéomalacie chez 10 patients, comme le démontrait des baisses du ratio volume ostéoïde/volume osseux (OV/BV), passé d’un score moyen (ET) de 26.1% (12.4) au début de l’étude à 11.2% (6.5), soit une réduction de 57%.
• +Pharmacocinétique
• +Sauf indication contraire, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été enregistrés chez les patients atteints d’HLX qui recevaient la dose initiale recommandée autorisée (pour un patient avec un poids corporel de 70 kg).
• +Le burosumab présentait une pharmacocinétique linéaire à la suite d’injections s.c. dans l’intervalle de doses de 0.1 à 1 mg/kg (soit 0.08 à 0.8 fois la dose maximale recommandée autorisée, pour un patient avec un poids corporel de 70 kg). La concentration minimale moyenne (± ET) de burosumab à l’état d’équilibre était de 5.8 (± 3.4) µg/ml chez les patients adultes.
• -Die Absorption von Burosumab in den Blutkreislauf ist nach subkutaner Gabe nahezu vollständig. Die mittleren Tmax-Werte nach Verabreichung von Burosumab bewegten sich in einem Bereich zwischen 8 und 11 Tagen.
• +L’absorption de burosumab dans la circulation sanguine est pratiquement totale après une administration par voie sous-cutanée. Les valeurs moyennes de Tmax après l’administration de burosumab variaient de 8 à 11 jours.
• -Das scheinbare Distributionsvolumen von Burosumab beträgt 8 l.
• -Metabolismus
• -Eine genaue Beschreibung des Stoffwechselwegs, auf dem Burosumab metabolisiert wird, liegt nicht vor. Es ist davon auszugehen, dass Burosumab über katabole Wege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -Die Clearance von Burosumab ist abhängig vom Körpergewicht und liegt bei schätzungsweise 0.290 L/Tag bei einem typischen Erwachsenen (70 kg) bzw. 0.136 L/Tag bei einem typischen pädiatrischen Patienten (30 kg) mit XLH, wobei die entsprechende Dispositions-Halbwertszeit (t1/2) im Serum bei etwa 19 Tagen liegt. Nach mehrfacher Dosisgabe erreichen die Serumtalkonzentrationen 8 Wochen nach Behandlungsbeginn ein Plateau.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Burosumab zeigt eine zeitinvariante, dosislineare Pharmakokinetik über den subkutanen Dosisbereich von 0.1 bis 1.0 mg/kg.
• -Pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang
• -Bei subkutaner Anwendung ist ein direkter pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang zwischen den Burosumab-Serumkonzentrationen und den Anstiegen der Serumphosphat-Konzentration zu beobachten, der durch ein Emax/EC50-Modell gut dargestellt wird. Die Burosumab- und Phosphat-Serumkonzentrationen sowie TmP/GFR stiegen und sanken parallel und erreichten Höchstkonzentrationen zu etwa dem gleichen Zeitpunkt nach jeder Dosis, was auf einen direkten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhang hindeutet. Die AUC für die Veränderung von Serumphosphat, TmP/GRF und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert stiegen mit einer ansteigenden Burosumab-AUC linear an.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Kindern und Jugendlichen
• -In Bezug auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Kindern und Jugendlichen wurde kein signifikanter Unterschied zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Erwachsenen festgestellt. Clearance und Verteilungsvolumen von Burosumab sind vom Körpergewicht abhängig. Es wurden keine klinisch bedeutsamen altersabhängigen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Burosumab beobachtet.
• -Die Auswirkung einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Burosumab ist nicht bekannt.
• -Präklinische Daten
• -In präklinischen Studien an gesunden Tieren wurden nach Expositionen, die zu Serumphosphatkonzentrationen über den Normalwerten führten, unerwünschte Wirkungen beobachtet. Diese Wirkungen stimmten mit einer übersteigerten Reaktion auf die Hemmung normaler FGF23-Spiegel überein, die zu einem supraphysiologischen Anstieg des Serumphosphats über den oberen Normalwert hinausführten.
• -Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige Anstiege von Serumphosphat und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, welche die pharmakologischen Wirkungen von Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen, die zu Serumphosphatkonzentrationen über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) bei den Tieren führten, ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose) infolge von Hyperphosphatämie beobachtet. Diese Befunde wurden bei Expositionen die äquivalent oder niedriger als der Expositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung festgestellt. In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegeln beobachtet, was darauf schliessen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einer übermässig grossen Menge an FGF23 geringer ist.
• -Knochenveränderungen wurden bei erwachsenen und juvenilen Affen beobachtetet (Veränderungen von Knochenstoffwechselmarkern sowie einer Zunahme der Gesamtknochendichte und Verdickung der Röhrenknochen). Diese Befunde waren eine Folge der über den Normalwert hinaus erhöhten Serumphosphatspiegel, die bei den untersuchten Dosen zu einer Beschleunigung des Knochenumsatzes und auch zu periostaler Hyperostose sowie einer Abnahme der Knochenfestigkeit bei erwachsenen Tieren, jedoch nicht bei juvenilen Tieren führten. Burosumab begünstigte keine abnormale Knochenentwicklung, da bei juvenilen Tieren keine Veränderungen der Femurlänge oder Knochenfestigkeit festzustellen waren. Die Knochenveränderungen waren mit der Pharmakologie von Burosumab und der Rolle, die Phosphat für die Knochenmineralisierung, den Knochenstoffwechsel und den Knochenumsatz spielt, vereinbar.
• -In Studien zur Toxikologie nach mehrmaliger Anwendung mit einer Dauer von bis zu 40 Wochen an Makakenaffen wurde bei männlichen Affen eine Mineralisierung des Rete testis/der Samenkanälchen beobachtet. Bei der Analyse der Samenflüssigkeit wurden jedoch keine Veränderungen festgestellt. In diesen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der weiblichen Tiere beobachtet.
• -In den Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität in trächtigen Affen wurde bei einer Exposition, die dem 64-fachen der humanen Exposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine Serumphosphat-Höchstkonzentration von über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) und eine moderate Mineralisierung der Plazenta beobachtet. Nach Dosen von ≥ 0.3 mg/kg, die einer Burosumab-Exposition vom ≥0.875- bis 1.39-Fachen der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, wurden eine Verkürzung der Trächtigkeitsdauer und eine damit verbundene erhöhte Inzidenz von vorzeitigen Würfen bei trächtigen Affenweibchen beobachtet. Burosumab wurde im Serum von Foeten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Burosumab die Plazentaschranke passiert und auf den Foetus übergeht. Es gab keine Anzeichen für teratogene Wirkungen. Bei Foeten oder bei den Nachkommen wurde keine ektopische Mineralisierung beobachtet. Burosumab hatte keinen Einfluss auf das prä- und postnatale Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Nachkommen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis schwach bräunlich-gelbe Lösung.
• -Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Durchstechflasche vor der Anwendung nicht schütteln.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent du burosumab est de 8 l.
• +Métabolisme
• +La voie exacte par laquelle le burosumab est métabolisé n’a pas été caractérisée. On peut supposer que le burosumab se dégrade en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques.
• +Élimination
• +La clairance du burosumab dépend du poids corporel et elle est estimée à 0.290 L/jour et 0.136 L/jour respectivement chez un patient adulte (70 kg) et chez un patient pédiatrique type (30 kg) la demivie d’élimination sérique (t1/2) correspondante étant d’environ 19 jours. Après des administrations répétées, les concentrations sériques minimales atteignent un plateau 8 semaines après le début du traitement.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le burosumab présente une pharmacocinétique indépendante du temps qui est linéaire sur l’éventail de doses souscutanées de 0.1 à 1.0 mg/kg.
• +Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Avec la voie d’administration souscutanée, une relation pharmacocinétique/pharmacodynamique directe entre les concentrations sériques de burosumab et les augmentations de la phosphatémie est observée et elle est bien décrite par un modèle CE50/Emax. Les concentrations sériques du burosumab et la phosphatémie, ainsi que le rapport TmP/DFG, augmentaient et diminuaient parallèlement et atteignaient des valeurs maximales à peu près au même moment après chaque administration, ce qui corrobore une relation pharmacocinétique/pharmacodynamique directe. L’ASC pour la variation de la phosphatémie, du rapport TmP/DFG et du taux de 1,.25dihydroxyvitamine D par rapport aux valeurs initiales augmentait de façon linéaire avec l’augmentation de l’ASC du burosumab.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Pharmacocinétique/pharmacodynamique dans la population pédiatrique
• +Il n’a pas été observé de différences significatives de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique chez les patients pédiatriques par rapport à la pharmacocinétique/pharmacodynamique dans la population adulte. La clairance et le volume de distribution du burosumab dépendent du poids corporel. Il n’a pas été observé de différences cliniquement significatives liées à l’âge dans la pharmacocinétique de burosumab.
• +L’effet d’une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du burosumab est inconnu.
• +Données précliniques
• +Dans les études précliniques effectuées chez des animaux sains, des effets indésirables ont été observés à des expositions entraînant une phosphatémie supérieure aux limites normales. Ces effets concordaient avec une réponse exagérée à l’inhibition du taux normal de FGF23, entraînant ainsi une augmentation supraphysiologique de la phosphatémie audelà de la limite supérieure de la normale.
• +Les études effectuées chez le lapin et chez le singe cynomolgus adulte et juvénile ont montré des élévations dosedépendantes de la phosphatémie et du taux sérique de 1,25dihydroxyvitamine D confirmant les actions pharmacologiques du burosumab chez ces espèces. Une minéralisation ectopique de plusieurs tissus et organes (par exemple rein, cœur, poumon et aorte), ayant des conséquences cliniques comme la néphrocalcinose, dans certains cas, due à une hyperphosphatémie, a été observée chez des animaux sains à des doses de burosumab entraînant des valeurs de la phosphatémie supérieures à 8 mg/dL (2.6 mmol/L) approximativement. Ces observations ont été faites à des expositions qui étaient équivalentes ou inférieures à l’intervalle d’exposition correspondant au dosage recommandé. Dans un modèle murin d’HLX, il a été constaté une réduction significative de l’incidence de minéralisation ectopique à des valeurs équivalentes de la phosphatémie, ce qui semble indiquer un risque moindre de minéralisation en présence de FGF23 en excès.
• +Des modifications osseuses ont été observées chez le singe adulte et juvénile (modifications des marqueurs du métabolisme osseux, également augmentation de la densité osseuse totale et épaississement des os longs). Ces observations étaient une conséquence des valeurs de la phosphatémie supérieures à la normale, ce qui accélérait le remodelage osseux et entraînait également une hyperostose périostique et une diminution de la solidité osseuse chez les animaux adultes, mais pas chez les animaux juvéniles aux doses testées. Le burosumab n’a pas favorisé un développement osseux anormal, car il n’a pas été constaté de modifications de la longueur du fémur ou de la solidité osseuse chez les animaux juvéniles. Les modifications osseuses étaient cohérentes avec la pharmacologie du burosumab et avec le rôle du phosphate dans la minéralisation, le métabolisme et le remodelage osseux.
• +Dans les études de toxicologie en administration répétée d’une durée allant jusqu’à 40 semaines effectuées chez le singe cynomolgus, une minéralisation du rete testis et des tubules séminifères a été observée chez les animaux mâles, mais il n’a pas été constaté de modifications du spermogramme. Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur les organes reproducteurs femelles dans ces études.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction et sur le développement menées sur des femelles singes gestantes, une phosphatémie maximale supérieure à env. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) et une minéralisation modérée du placenta ont été observées à une exposition correspondant à 64 fois l’exposition attendue chez l’homme d’après le dosage recommandé. Une diminution de la durée de gestation et l’incidence plus élevée de naissances prématurées ont été observées chez les femelles gestantes aux doses ≥ 0.3 mg/kg qui correspondaient à des expositions au burosumab représentant ≥ 0.875 à 1.39 fois les concentrations attendues chez l’homme. Le burosumab a été détecté dans le sérum des fœtus, ce qui indique qu’il était transporté jusqu’au fœtus en traversant la barrière placentaire. Il n’a pas été mis en évidence d'effets tératogènes. Il n’a pas été observé de minéralisation ectopique chez les fœtus ou les petits, et le burosumab n’a pas eu d’effets délétères sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la capacité de survie des petits.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à marron clairjaunâtre.
• +Chaque flacon est à usage unique.
• +Ne pas agiter le flacon avant utilisation.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -CRYSVITA 10 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• -CRYSVITA 20 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 20 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• -CRYSVITA 30 mg/ml Injektionslösung: Packung mit 1 Durchstechflasche mit 30 mg Burosumab in 1 ml Lösung. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +CRYSVITA 10 mg/ml solution injectable: boîte de 1 flacon contenant 10 mg de burosumab dans 1 ml de solution. (B)
• +CRYSVITA 20 mg/ml solution injectable: boîte de 1 flacon contenant 20 mg de burosumab dans 1 ml de solution. (B)
• +CRYSVITA 30 mg/ml solution injectable: boîte de 1 flacon contenant 30 mg de burosumab dans 1 ml de solution. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information