• -Topotécan sous forme de chlorhydrate de topotécan.
• +Topotécansous forme de chlorhydrate de topotécan.
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• -Acide tartrique, Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
• +Acide tartrique, Acide chlorhydrique(pourl’ajustement du pH), Hydroxyde de sodium(pourl’ajustement du pH), Eau pourpréparationsinjectables.
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• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour perfusioni.v.:flaconsampoules à 1 mg/1 ml et 4 mg/4 ml.
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• -·Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique à petites cellules en cas d'échec ou de récidive après une chimiothérapie de première ligne selon un schéma actuellement établi.
• -·Traitement du cancer de l'ovaire métastatique, après un échec du traitement primaire ou de plusieurs lignes de traitement.
• -·Traitement associé au cisplatine, de patientes souffrant de cancer du col de l'utérus récidivant, persistant ou de stade IV-B, attesté histologiquement, si une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas envisageables.
• +-Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique à petites cellules en cas d'échec ou de récidive après une chimiothérapie de première ligne selon un schéma actuellement établi.
• +-Traitement du cancer de l'ovaire métastatique, après un échec du traitement primaire ou de plusieurs lignes de traitement.
• +-Traitement associé au cisplatine, de patientes souffrant de cancer du col de l'utérus récidivant, persistant ou de stade IV-B, attesté histologiquement, si une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas envisageables.
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• +
• -Topotecan Accord doit seulement être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans les traitements cytostatiques.
• -Avant de pouvoir entreprendre un traitement par Topotecan Accord, les patients doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: ≥1500 neutrophiles/mm³, (≥3500 leucocytes/mm³), ≥100 000 plaquettes/mm³ et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).
• -Topotecan Accord est administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes après dilution. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration, voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
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• +Topotecan Accord doitseulement être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans les traitements cytostatiques.
• +Avant de pouvoir entreprendre un traitement parTopotecan Accord, les patients doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: ≥1500 neutrophiles/mm³, (≥3500 leucocytes/mm³), ≥100 000 plaquettes/mm³ et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).
• +Topotecan Accord est administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes après dilution. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration, voir "Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation" .
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• -La posologie i.v. de Topotecan Accord recommandée est de 1.5 mg/m² de surface corporelle par jour durant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début des cycles successifs de traitement. Il est recommandé de réaliser au moins 4 cycles de traitement.
• +La posologie i.v. de Topotecan Accord recommandée est de 1.5 mg/m² de surface corporelle par jour durant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de 3semaines entre le début des cycles successifs de traitement. Il est recommandé de réaliser au moins 4cycles de traitement.
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• -Il ne faut administrer les doses ultérieures de Topotecan Accord que si le nombre de neutrophiles est ≥1000/mm³, le nombre de plaquettes ≥100 000/mm³ et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).
• +Il ne faut administrer les doses ultérieures de Topotecan Accord que si le nombre de neutrophiles est ≥1000/mm³, le nombre de plaquettes ≥100 000/mm³ et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).
• -·réduction de la dose à 1.25 mg/m²/jour (et au besoin encore ultérieurement à 1,0 mg/m²/jour),
• -·ou administration de G-CSF à titre préventif pendant les cycles ultérieurs de traitement, de façon à éviter une réduction de la dose. L'administration de G-CSF doit commencer le 6e jour du cycle de traitement (c'est-à-dire le lendemain de la dernière perfusion de Topotecan Accord). Lorsque le G-CSF ne permet pas d'obtenir d'amélioration suffisante de la neutropénie, la dose doit être réduite.
• -Lorsque le nombre de plaquettes passe à moins de 25 000/mm³, il faut réduire la dose en conséquence.
• +réduction de la dose à 1.25 mg/m²/jour (et au besoin encore ultérieurement à 1,0 mg/m²/jour),
• +ou administration de G-CSF à titre préventif pendant les cycles ultérieurs de traitement, de façon à éviter une réduction de la dose. L'administration de G-CSF doitcommencer le 6ejour du cycle de traitement (c'est-à-dire le lendemain de la dernière perfusion de Topotecan Accord). Lorsque le G-CSF ne permet pas d'obtenir d'amélioration suffisante de la neutropénie, la dose doitêtre réduite.
• +Lorsque le nombre de plaquettes passe à moins de 25 000/mm³, il faut réduire la dose en conséquence.
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• +
• -Avant le début de chaque cycle de traitement, les patientes doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: nombre de neutrophiles ≥1500/mm3, nombre de thrombocytes ≥100 000/mm3 et hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après transfusion).
• +Avant le début de chaque cycle de traitement, les patientes doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: nombre de neutrophiles ≥1500/mm3, nombre de thrombocytes ≥100 000/mm3 et hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après transfusion).
• -Chez les patientes dont le nombre de thrombocytes est inférieur à 25 000/mm3, il est recommandé de réduire la dose de topotécan de 20% en la portant à 0.60 mg/m².
• +Chez les patientes dont le nombre de thrombocytes est inférieur à 25 000/mm3, il est recommandé de réduire la dose de topotécan de 20% en la portant à 0.60 mg/m².
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• +
• -Topotecan Accord ne doit être réadministré que si le nombre de neutrophiles est ≥1000/mm3, le nombre de plaquettes ≥100 000/mm3 et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (le cas échéant après une transfusion).
• -Les patients souffrant d'une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) pendant sept jours ou plus, souffrant d'une neutropénie sévère accompagnée de fièvre, d'une infection ou chez lesquels le traitement a dû être repoussé en raison d'une neutropénie, doivent recevoir une dose réduite de 0.4 mg/m2/jour, c.-à-d. une dose de 1.9 mg/m2/jour (ou réduite ensuite, si nécessaire, à 1.5 mg/m2/jour). La dose doit être réduite de la même manière si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25 000/mm3. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1.5 mg/m2.
• +Topotecan Accordne doit être réadministré que si le nombre de neutrophiles est ≥1000/mm3, le nombre de plaquettes ≥100 000/mm3 et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (le cas échéant après une transfusion).
• +Les patients souffrant d'une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) pendant sept jours ou plus, souffrant d'une neutropénie sévère accompagnée defièvre, d'une infection ou chez lesquels le traitement a dû être repoussé en raison d'une neutropénie, doivent recevoir une dose réduite de 0.4 mg/m2/jour, c.-à-d. une dose de 1.9 mg/m2/jour (ou réduite ensuite, si nécessaire, à 1.5 mg/m2/jour). La dose doit être réduite de la même manière si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25 000/mm3. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1.5 mg/m2.
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• -Pour l'administration i.v. de topotécan chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, la dose recommandée en monothérapie est de 0.75 mg/m²/jour i.v. On ne dispose pas de données suffisantes pour formuler une recommandation posologique chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le peu de données chez des patients coréens suggèrent une ultérieure diminution de la dose pour les patients coréens présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).
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• +Pour l'administration i.v. de topotécan chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients dont la clairancede la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, la dose recommandée en monothérapie est de 0.75 mg/m²/jour i.v. On ne dispose pas de données suffisantes pour formuler une recommandation posologique chez les patients dont la clairancede la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Le peu de données chez des patients coréens suggèrent une ultérieure diminution de la dose pour les patients coréens présentant une insuffisance rénale (voir "Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients" ).
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• -Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire lors de l'administration i.v. de Topotecan Accord à des patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
• +Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire lors de l'administration i.v. deTopotecan Accord à des patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
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• -Une utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent, car les données disponibles sont limitées.
• +Une utilisationde ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent, car les données disponibles sont limitées.
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• +
• -·Hypersensibilité vis-à-vis du topotécan et/ou d'un excipient de Topotecan Accord;
• -·Grossesse et allaitement;
• -·Dépression médullaire sévère préexistante (neutrophiles <1500/mm3, leucocytes <3500/mm3 et/ou thrombocytes <100 000/mm3);
• -·Jusqu'ici, l'association de ce médicament avec d'autres cytostatiques n'a pas fait l'objet d'études; une telle association n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
• -
• +-Hypersensibilité vis-à-vis du topotécan et/ou d'un excipient de TopotecanAccord;
• +-Grossesse et allaitement;
• +-Dépression médullaire sévère préexistante (neutrophiles <1500/mm3, leucocytes <3500/mm3 et/ou thrombocytes <100 000/mm3);
• +-Jusqu'ici, l'association de ce médicament avec d'autres cytostatiques n'a pas fait l'objet d'études; une telle association n'est donc pas recommandée (voir "Interactions" ).
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• +
• -La toxicité hématologique est dose-dépendante et peut être sévère; la formule sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes, devrait être régulièrement contrôlée. Une suppression médullaire ayant entraîné une septicémie a été rapportée pour 5% des patients traités par le topotécan. Il existe des rapports de décès suite à des septicémies chez des patients traités par le topotécan.
• -Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (Interstitial Lung Disease - ILD), parfois létales, ont été signalés chez des patients traités par le topotécan (voir «Effets indésirables»). Les facteurs de risque comprenaient des antécédents d'ILD, la fibrose pulmonaire, le cancer des poumons, l'exposition du thorax à des radiations, et l'utilisation de médicament pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance (CSF). Les patients doivent être suivis pour des symptômes qui indiqueraient une pneumopathie interstitielle diffuse (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie). En cas de diagnostic d'ILD confirmé, il faut interrompre l'administration du topotécan.
• +La toxicité hématologique est dose-dépendante et peut être sévère; la formule sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes, devrait être régulièrement contrôlée. Une suppression médullaire ayant entraîné une septicémie a été rapportée pour 5% des patients traités par letopotécan. Il existe des rapports de décès suite à des septicémies chez des patients traités parle topotécan.
• +Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (Interstitial Lung Disease - ILD), parfois létales, ont été signalés chez des patients traités par le topotécan (voir "Effets indésirables" ). Les facteurs de risque comprenaient des antécédentsd'ILD, la fibrose pulmonaire, le cancer des poumons, l'exposition du thorax à des radiations, et l'utilisation de médicament pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance (CSF). Les patients doivent être suivis pour des symptômes qui indiqueraient une pneumopathie interstitielle diffuse (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie). En cas de diagnostic d'ILD confirmé, il faut interrompre l'administration dutopotécan.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon-ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
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• +Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium parflacon-ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sanssodium" .
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• -In vitro, le topotécan n'inhibe ni les enzymes du cytochrome P450 humain CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques humaines dihydropyrimidine déhydrogénase et xanthine oxydase.
• +In vitro, le topotécan n'inhibe ni les enzymes du cytochrome P450 humain CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques humaines dihydropyrimidinedéhydrogénase et xanthine oxydase.
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• -Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Topotecan Accord. Les femmes en âge de procréer doivent, si un traitement est nécessaire, utiliser une méthode de contraception fiable. Toutefois, en cas de grossesse, il faut informer immédiatement le médecin traitant et évaluer le risque potentiel pour le fœtus; la patiente doit être informée des risques encourus.
• -En raison du potentiel génotoxique du médicament, les hommes traités par Topotecan Accord doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la durée du traitement et au moins 3 mois après la fin de celui-ci.
• +Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement parTopotecan Accord.Les femmes en âge de procréer doivent, si un traitement est nécessaire, utiliser une méthode de contraception fiable. Toutefois, en cas de grossesse, il fautinformer immédiatement le médecin traitant et évaluer le risque potentiel pour le fœtus; la patiente doitêtre informée des risques encourus.
• +En raison du potentiel génotoxique du médicament, les hommes traités parTopotecanAccord doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la durée du traitement et au moins 3 mois après la fin de celui-ci.
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• -Topotecan Accord est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas si le topotécan passe dans le lait maternel humain, mais des données précliniques ont montré qu'à haute concentration, il passait dans le lait maternel chez l'animal (voir «Données précliniques»). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par une mère sous topotécan, il faut conseiller aux mères qui allaitent de s'abstenir d'allaiter pendant leur traitement par Topotecan Accord.
• +Topotecan Accord est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas si le topotécan passe dans le lait maternel humain, mais des données précliniques ont montré qu'à haute concentration, il passait dans le lait maternel chez l'animal(voir "Données précliniques" ). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par une mère sous topotécan, il faut conseiller aux mères qui allaitent de s'abstenir d'allaiter pendant leur traitement parTopotecan Accord.
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• -Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effets sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»). Toutefois, comme les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris masculine, ne peuvent donc pas être exclus.
• +Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effets sur la fertilité masculine ou féminine (voir "Données précliniques" ). Toutefois, comme les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris masculine, ne peuvent donc pas être exclus.
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• -La liste ci-après présente les effets indésirables par classe de système d'organes et par fréquence. Indication des fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 et <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 et <1/100), «rares» (≥1/10 000 et <1/1000), «très rares» (<1/10 000) et «fréquence inconnue» (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +La liste ci-après présente les effets indésirables par classe de système d'organes et par fréquence. Indication des fréquences: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 et <1/10), "occasionnels" (≥1/1000 et <1/100), "rares" (≥1/10 000 et <1/1000), "très rares" (<1/10 000) et "fréquence inconnue" (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être estimée).
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• -Fréquents: sepsis (voir «Mises en garde et précautions»).
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• +Fréquents:sepsis(voir "Mises en garde et précautions" ).
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• -Très fréquents: neutropénie sévère (80%), neutropénie accompagnée de fièvre ou d'infections (20%) ou sepsis (4%), leucopénie (32%), thrombopénie sévère (27%), anémie modérée à sévère (36%).
• +Très fréquents: neutropénie sévère (80%), neutropénie accompagnée de fièvre ou d'infections (20%) ou sepsis(4%), leucopénie (32%), thrombopénie sévère (27%), anémie modérée à sévère (36%).
• -Une neutropénie et une thrombopénie apparaissent généralement en l'espace des 2 premières semaines d'un cycle de traitement. La durée ne dépasse pas 7 jours dans la plupart des cas. Dans 11% des cycles, une neutropénie sévère a duré plus de 7 jours.
• +Une neutropénie et une thrombopénie apparaissent généralement en l'espace des 2premières semaines d'un cycle de traitement. La durée ne dépasse pas 7jours dans la plupart des cas. Dans 11% des cycles, une neutropénie sévère a duré plus de 7jours.
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• -Fréquents: hypersensibilité, y compris rash cutanée.
• -Rares: réaction anaphylactique, angiœdème.
• +Fréquents: hypersensibilité, y compris rashcutanée.
• +Rares:réaction anaphylactique, angiœdème.
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• -Rares: pneumopathie interstitielle diffuse.
• +Rares:pneumopathie interstitielle diffuse.
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• -Fréquents: malaise.
• -Très rares: extravasation*.
• +Fréquents:malaise.
• +Très rares:extravasation*.
• -Fréquence inconnue: inflammation muqueuse.
• +Fréquence inconnue:inflammationmuqueuse.
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• -Des cas de surdosage (allant jusqu'à 10 fois la dose prescrite par voie i.v. et jusqu'à 5 fois par voie orale) ont été rapportés sous traitement par le topotécan. La principale complication attendue est une dépression médullaire. Les signes et symptômes observés sont consistants avec les effets indésirables connus du topotécan (voir «Effets indésirables»). Comme conséquence d'un surdosage par le topotécan, une mucite et en outre sous traitement i.v. une augmentation des valeurs hépatiques ont été rapportées.
• +Des cas de surdosage (allant jusqu'à 10 fois la dose prescrite par voie i.v. et jusqu'à 5 fois par voie orale) ont été rapportés sous traitement par le topotécan. La principale complication attendue est une dépression médullaire. Les signes et symptômes observés sont consistants avec les effets indésirables connus dutopotécan (voir "Effets indésirables" ). Comme conséquence d'un surdosage par le topotécan, une muciteet en outre sous traitement i.v. une augmentation des valeurs hépatiques ont été rapportées.
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• -Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [IC à 95%; 18, 28] contre 14% [IC à 95%; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [IC à 95%; 22, 33] contre 22 semaines [IC à 95%; 16, 34]) (risque relatif: 0,77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées par le topotécan que chez celles traitées par le paclitaxel (19 semaines [IC à 95%; 12, 24] contre 15 semaines [IC à 95%; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (IC à 95%; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (IC à 95%; 42, 69) (risque relatif: 0.97 [0.7; 1.3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de 9 semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.
• -Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée chez 523 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, afin d'évaluer l'utilité d'un traitement prolongé par le topotécan. 18% de ces patientes ayant répondu au traitement ont fourni une réponse initiale après 5 cycles thérapeutiques ou davantage. De plus, le taux de survie des patientes ayant montré des résultats positifs (réponse complète, réponse partielle et évolution stable de la maladie), qui avaient fini leur traitement après 6 cycles sans avoir développé d'effet secondaire indésirable ou connu de progression de la maladie, a été comparé au taux de survie des patientes traitées avec 7 cycles ou plus. Le taux de survie moyen chez les patientes ayant fini leur traitement après exactement 6 cycles de traitement était de 84 semaines, et de 107 semaines chez les patientes dont le traitement avait été prolongé.
• +Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des patientesatteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [IC à 95%; 18, 28] contre 14% [IC à 95%; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [IC à 95%; 22, 33] contre 22 semaines [IC à 95%; 16, 34]) (risque relatif: 0,77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées par letopotécan que chez celles traitées par lepaclitaxel (19 semaines [IC à 95%; 12, 24] contre 15 semaines [IC à 95%; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (IC à 95%; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (IC à 95%; 42, 69) (risque relatif: 0.97 [0.7; 1.3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de 9semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.
• +Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée chez 523 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, afin d'évaluer l'utilité d'un traitement prolongé par letopotécan. 18% de ces patientes ayant répondu au traitement ont fourni une réponse initiale après 5cycles thérapeutiques ou davantage. De plus, le taux de survie des patientes ayant montré des résultats positifs (réponse complète, réponse partielle et évolution stable de la maladie), qui avaient fini leur traitement après 6cycles sans avoir développé d'effet secondaire indésirable ou connu de progression de la maladie, a été comparé au taux de survie des patientes traitées avec 7cycles ou plus. Le taux de survie moyen chez les patientes ayant fini leur traitement après exactement 6cycles de traitement était de 84 semaines, et de 107 semaines chez les patientes dont le traitement avait été prolongé.
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• -Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie le traitement par le topotécan plus le cisplatine (n=147) a été comparé au traitement par le cisplatine seul (n=146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par le cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p=0.01).
• -Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée à 4.6 contre 2.9 mois; (p=0.03), ainsi que la durée de survie totale à 9.4 contre 6.5 mois; (p=0.03).
• +Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le GynaecologicalOncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie le traitement par le topotécan plus le cisplatine (n=147) a été comparé au traitement par le cisplatine seul (n=146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par le cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p=0.01).
• +Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée à 4.6 contre 2.9 mois;(p=0.03), ainsi que la durée de survietotale à 9.4 contre 6.5 mois; (p=0.03).
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• -Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n=107 et n=104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (IC à 95%; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (IC à 95%; 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0,86 [0.6; 1.2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1.3 [0.6; 2.9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1,17 [0.8; 1.6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités par le topotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une hémoptysie s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités par CAV. Chez les patients traités par le topotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités par CAV: dyspnée*, anorexie*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour l'hémoptysie, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0.05).
• -Dans le cadre de trois études de phase II avec des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient sensibles à un traitement de première intention (sans traitement pendant 3 mois), le taux de réponse au topotécan variait entre 11 et 31%. Une réponse complète a été obtenue chez 4 à 11% des patients, et une stabilisation de la maladie chez 13 à 25% des patients. Dans le cadre de trois études de phase II chez des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient réfractaires à un traitement de première intention (échec immédiat du traitement ou en l'espace de 3 mois), le taux de réponse variait entre 2 et 7%. Dans deux cas, les patients ont obtenu une réponse complète. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 4 à 23% des patients. Toutes les données radiologiques de réponse ont été recueillies par des experts indépendants.
• -Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade «extensive disease», 48 patients ont été traités par le topotécan à une dose de 2.0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design «window of opportunity», les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités par le cisplatine et l'étoposide ou par le carboplatine et l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement par le topotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type «salvage» par cisplatine/carboplatine et par étoposide).
• +Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n=107 et n=104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (IC à 95%; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (IC à 95%; 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0,86 [0.6; 1.2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1.3 [0.6; 2.9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1,17 [0.8; 1.6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités par letopotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une hémoptysie s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités parCAV. Chez les patients traités par letopotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités parCAV: dyspnée*, anorexie*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour l'hémoptysie, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0.05).
• +Dans le cadre de trois études de phase II avec des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient sensibles à un traitement de première intention (sans traitement pendant 3 mois), le taux de réponse autopotécan variait entre 11 et 31%. Une réponse complète a été obtenue chez 4 à 11% des patients, et une stabilisation de la maladie chez 13 à 25% des patients. Dans le cadre de trois études de phase II chez des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient réfractaires à un traitement de première intention (échec immédiat du traitement ou en l'espace de 3mois), le taux de réponse variait entre 2 et 7%. Dans deux cas, les patients ont obtenu une réponse complète. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 4 à 23% des patients. Toutes les données radiologiques de réponse ont été recueillies par des experts indépendants.
• +Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade "extensivedisease" , 48 patients ont été traités par letopotécan à une dose de 2.0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design "window of opportunity" , les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités par le cisplatine et l'étoposide ou par lecarboplatine et l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement par letopotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type "salvage" parcisplatine/carboplatine et par étoposide).
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• -Le topotécan est partiellement métabolisé. Au niveau du foie le métabolisme du topotécan s'effectue principalement de façon non enzymatique (<30%) par hydrolyse dépendante du pH du cycle lactone en acide hydroxycarboxylique inactif. En outre, il est métabolisé à <10% en Ndesméthyltopotécan présentant une activité similaire ou inférieure par rapport à la substance de départ et en Oglucuronides inactifs de topotécan et de Ndesméthyltopotécan.
• +Le topotécan est partiellement métabolisé. Au niveau du foie le métabolisme dutopotécan s'effectue principalement de façon non enzymatique (<30%)par hydrolyse dépendante du pH du cycle lactone en acide hydroxycarboxylique inactif. En outre, il est métabolisé à <10% en Ndesméthyltopotécan présentant une activité similaire ou inférieure par rapport à la substance de départ et en Oglucuronides inactifs de topotécan et de Ndesméthyltopotécan.
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• -La clairance est de 64 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale varie entre 2 et 3 heures.
• +La clairanceest de 64 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale varie entre 2 et 3 heures.
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• -La clairance plasmatique du topotécan était passée à 67% environ chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique par rapport aux patients du groupe de contrôle, la clairance totale du topotécan et de la forme à cycle ouvert n'avait diminué que d'environ 10%.
• +La clairanceplasmatique du topotécanétaitpassée à 67% environ chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique par rapport aux patients du groupe de contrôle, la clairance totale du topotécan et de la forme à cycle ouvert n'avait diminué que d'environ 10%.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7.5 mg/m2, soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0.75 et 1.9 mg/m2/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clairance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.
• -Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6.1 ng × h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7.5 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9.1 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13.9 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21.4, de 26.4 de 36.7 et de 56.6 ng*h/ml respectivement.
• -L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (36 patients non-asiatiques, n = 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6.1 (n = 1), de 8.7, de 11.0 et de 18.2 ng × h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22.2 (n = 1), de 30.5, de 36.9 et de 73.9 ng × h/ml respectivement.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7.5 mg/m2, soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0.75 et 1.9 mg/m2/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clairance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.
• +Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6.1 ng × h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7.5 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9.1 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13.9 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21.4, de 26.4 de 36.7 et de 56.6 ng*h/ml respectivement.
• +L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (36 patients non-asiatiques, n = 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6.1 (n = 1), de 8.7, de 11.0 et de 18.2 ng × h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22.2 (n = 1), de 30.5, de 36.9 et de 73.9 ng × h/ml respectivement.
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• -Les études de toxicité du topotécan sur la reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles. Toutefois, une superovulation et une légère augmentation des pertes préimplantatoires ont été observées chez les rates.
• -Après administration intraveineuse de topotécan à des rates allaitantes à une dose de 4,72 mg/m² (soit environ le double de la dose clinique en mg/m²), le topotécan est passé dans le lait à des concentrations jusqu'à 48 fois plus élevées que dans le plasma. Après 72 heures, la concentration dans le lait était redescendue au double de la concentration plasmatique.
• +Les études de toxicité du topotécan sur la reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité desmâles ou des femelles. Toutefois, une superovulation et une légère augmentation des pertes préimplantatoires ont été observées chez les rates.
• +Après administration intraveineuse de topotécan à des rates allaitantes à une dose de 4,72 mg/m² (soit environ ledouble de la dose clinique en mg/m²), le topotécan est passé dans le lait à des concentrations jusqu'à 48 fois plus élevées que dans le plasma. Après 72 heures, la concentration dans le lait était redescendue au double de la concentration plasmatique.
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• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
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• -Avant d'administrer la solution au patient il faudra effectuer la dilution dans le volume approprié d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou d’une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %), afin d’obtenir une concentration finale en topotécan comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml dans la solution pour perfusion.
• +Avant d'administrer la solution au patient il faudraeffectuer la dilution dans le volume approprié d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) ou d’une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %), afin d’obtenir une concentration finale entopotécan comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml dans la solution pour perfusion.
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