• -Comprimés pelliculés 60 mg
• -Mannitol (E421), hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).
• -1 comprimé pelliculé de 60 mg contient 0,25 mg de sodium.
• -Comprimés pelliculés 90 mg
• -Mannitol (E421), hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172).
• -1 comprimé pelliculé de 90 mg contient 0,38 mg de sodium.
• +Comprimés pelliculés 60 mg
• +Mannitol (E421), hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).
• +1 comprimé pelliculé de 60 mg contient 0,25 mg de sodium.
• +Comprimés pelliculés 90 mg
• +Mannitol (E421), hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172).
• +1 comprimé pelliculé de 90 mg contient 0,38 mg de sodium.
• -1 comprimé orodispersible contient 0,53 mg de sodium.
• +1 comprimé orodispersible contient 0,53 mg de sodium.
• -Posologie usuelle
• +Posologie usuelle
• -Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, le traitement par BRILIQUE doit être instauré avec une dose initiale de 180 mg (2 comprimés à 90 mg) puis poursuivi avec une dose de 90 mg deux fois par jour. Le traitement est recommandé pendant au moins 12 mois, à moins que l'arrêt de BRILIQUE soit cliniquement indiqué (voir "Propriétés/Effets" ).
• +Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, le traitement par BRILIQUE doit être instauré avec une dose initiale de 180 mg (2 comprimés à 90 mg) puis poursuivi avec une dose de 90 mg deux fois par jour. Le traitement est recommandé pendant au moins 12 mois, à moins que l'arrêt de BRILIQUE soit cliniquement indiqué (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Les patients qui, après 12 mois de traitement par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour suite à un événement athérothrombotique aigu, restent exposés à un risque élevé de développement d'un événement athérothrombotique peuvent poursuivre le traitement sans interruption par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour. Un risque élevé est défini par la présence d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir "Efficacité clinique" ).
• +Les patients qui, après 12 mois de traitement par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour suite à un événement athérothrombotique aigu, restent exposés à un risque élevé de développement d'un événement athérothrombotique peuvent poursuivre le traitement sans interruption par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour. Un risque élevé est défini par la présence d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir "Efficacité clinique" ).
• -Les comprimés orodispersibles de 90 mg peuvent être utilisés comme alternative à BRILIQUE 90 mg, comprimés pelliculés chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés pelliculés en entier. Le comprimé orodispersible doit être placé sur la langue, où il sera rapidement dispersé dans la salive. Il peut ensuite être avalé avec ou sans eau (voir "Pharmacocinétique" ). Le comprimé orodispersible peut aussi être dispersé dans de l'eau et administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de rincer la sonde naso-gastrique en y faisant passer de l'eau après administration du mélange. Le comprimé orodispersible de 60 mg n'est pas disponible.
• +Les comprimés orodispersibles de 90 mg peuvent être utilisés comme alternative à BRILIQUE 90 mg, comprimés pelliculés chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés pelliculés en entier. Le comprimé orodispersible doit être placé sur la langue, où il sera rapidement dispersé dans la salive. Il peut ensuite être avalé avec ou sans eau (voir "Pharmacocinétique" ). Le comprimé orodispersible peut aussi être dispersé dans de l'eau et administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de rincer la sonde naso-gastrique en y faisant passer de l'eau après administration du mélange. Le comprimé orodispersible de 60 mg n'est pas disponible.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de BRILIQUE chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies pour l'indication approuvée chez l'adulte (voir "Propriétés/Effets" ).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de BRILIQUE chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies pour l'indication approuvée chez l'adulte (voir "Propriétés/Effets" ).
• --En raison de la liaison réversible de ticagrelor, le rétablissement de l'agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients traités par BRILIQUE que chez ceux traités au clopidogrel. Dans l'étude OFFSET, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) atteinte en moyenne sous BRILIQUE 72 heures après l'administration était comparable à l'IAP moyenne sous clopidogrel 120 heures après l'administration. La régression plus rapide des effets pourrait indiquer un plus faible risque de complications hémorragiques, par exemple dans les situations exigeant une suspension du traitement antithrombotique à cause d'une opération ou d'un traumatisme (voir "Propriétés/Effets" ).
• +-En raison de la liaison réversible de ticagrelor, le rétablissement de l'agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients traités par BRILIQUE que chez ceux traités au clopidogrel. Dans l'étude OFFSET, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) atteinte en moyenne sous BRILIQUE 72 heures après l'administration était comparable à l'IAP moyenne sous clopidogrel 120 heures après l'administration. La régression plus rapide des effets pourrait indiquer un plus faible risque de complications hémorragiques, par exemple dans les situations exigeant une suspension du traitement antithrombotique à cause d'une opération ou d'un traumatisme (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Une exposition retardée ou réduite aux inhibiteurs du P2Y12 par voie orale, y compris le ticagrelor et son métabolite actif, a été rapportée chez des patients traités par la morphine (environ 35 % de réduction avec le ticagrelor). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et donc s'appliquer à d'autres opioïdes. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.
• +Une exposition retardée ou réduite aux inhibiteurs du P2Y12 par voie orale, y compris le ticagrelor et son métabolite actif, a été rapportée chez des patients traités par la morphine (environ 35 % de réduction avec le ticagrelor). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et donc s'appliquer à d'autres opioïdes. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.
• -L'administration concomitante de BRILIQUE, de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol d'environ 20 %, mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu sur l'efficacité contraceptive du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors d'une administration concomitante de BRILIQUE.
• +L'administration concomitante de BRILIQUE, de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol d'environ 20 %, mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu sur l'efficacité contraceptive du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors d'une administration concomitante de BRILIQUE.
• -La sécurité d'emploi de BRILIQUE a été évaluée dans deux grandes études de phase III (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39 000 patients (voir "Propriétés/Effets" ). Les effets indésirables médicamenteux importants observés lors de ces études sont discutés ci-dessous.
• +La sécurité d'emploi de BRILIQUE a été évaluée dans deux grandes études de phase III (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39 000 patients (voir "Propriétés/Effets" ). Les effets indésirables médicamenteux importants observés lors de ces études sont discutés ci-dessous.
• -"très fréquents" (≥1/10),
• +"très fréquents" (≥1/10),
• -"rares" (≥1/10 000 à <1/1000),
• -"très rares" (<1/10 000).
• +"rares" (≥1/10 000 à <1/1000),
• +"très rares" (<1/10 000).
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 12 mois (PLATO)
• - Critères de sécurité BRILIQUE 90 mg deux Clopidogrel 75 mg Valeur p
• +Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 12 mois (PLATO)
• + Critères de sécurité BRILIQUE 90 mg deux Clopidogrel 75 mg Valeur p
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• -"Hémorragie TIMI majeure" : hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15 %.
• +"Hémorragie TIMI majeure" : hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15 %.
• -Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe BRILIQUE (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3 %) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2 %), avec 11 saignements fatals sous BRILIQUE et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
• +Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe BRILIQUE (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3 %) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2 %), avec 11 saignements fatals sous BRILIQUE et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
• - BRILIQUE 60 mg deux AAS en monothérapie
• + BRILIQUE 60 mg deux AAS en monothérapie
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• -Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6 % et une réduction du risque relatif [RRR] de 12 % à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9 % et un RRR de 16 % à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par BRILIQUE jusqu'à 12 mois (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par BRILIQUE à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir Figure 1 et Tableau 3).
• +Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6 % et une réduction du risque relatif [RRR] de 12 % à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9 % et un RRR de 16 % à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par BRILIQUE jusqu'à 12 mois (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par BRILIQUE à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir Figure 1 et Tableau 3).
• - Critère primaire Patients avec
• + Critère primaire Patients avec
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• -Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3'000 patients, dont environ 2'000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous BRILIQUE (6,0 %) que sous clopidogrel (3,5 %) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2 % et 1,6 % à un mois (voir "Mises en garde et précautions" ). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous BRILIQUE ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique (9,2 % versus 5,4 % des patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque chronique; pour les patients sous clopidogrel: 4,0 % de ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique versus 3,6 % de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 2,0 % versus 2,1 % pour les patients sous BRILIQUE avec et sans antécédents d'insuffisance cardiaque chronique et 3,8 % versus 1,4 % sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• +Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3'000 patients, dont environ 2'000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous BRILIQUE (6,0 %) que sous clopidogrel (3,5 %) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2 % et 1,6 % à un mois (voir "Mises en garde et précautions" ). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous BRILIQUE ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique (9,2 % versus 5,4 % des patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque chronique; pour les patients sous clopidogrel: 4,0 % de ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique versus 3,6 % de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 2,0 % versus 2,1 % pour les patients sous BRILIQUE avec et sans antécédents d'insuffisance cardiaque chronique et 3,8 % versus 1,4 % sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• - BRILIQUE 60 mg deux AAS en monothérapieN Valeur de p
• + BRILIQUE 60 mg deux AAS en monothérapieN Valeur de p
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• -Les comprimés orodispersibles de ticagrelor, dispersés dans la salive et avalés sans eau ou mis en suspension dans de l'eau et administrés par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés avalés (AUC et Cmax compris entre 80 et 125 % pour le ticagrelor et son métabolite actif). Lorsque le comprimé orodispersible est dispersé dans la salive et avalé avec de l'eau, l'AUC du ticagrelor est similaire, alors que la Cmax est diminuée d'environ 15 % par rapport au comprimé pelliculé. Il est peu probable que la différence observée pour la Cmax soit cliniquement pertinente.
• +Les comprimés orodispersibles de ticagrelor, dispersés dans la salive et avalés sans eau ou mis en suspension dans de l'eau et administrés par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés avalés (AUC et Cmax compris entre 80 et 125 % pour le ticagrelor et son métabolite actif). Lorsque le comprimé orodispersible est dispersé dans la salive et avalé avec de l'eau, l'AUC du ticagrelor est similaire, alors que la Cmax est diminuée d'environ 15 % par rapport au comprimé pelliculé. Il est peu probable que la différence observée pour la Cmax soit cliniquement pertinente.
• -Il a été montré que le ticagrelor administré à des rates à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et administré à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'influence pas la fertilité.
• +Il a été montré que le ticagrelor administré à des rates à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et administré à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'influence pas la fertilité.
• -Aux doses orales inférieures à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et à des doses allant jusqu'à 42 mg/kg/jour chez le lapin (correspond à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), le ticagrelor n'a eu aucun effet sur le développement fœtal. À part cela, le ticagrelor administré à des rats à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'a eu aucun effet sur la mise bas ou le développement postnatal des petits. Aux doses supérieures présentant une toxicité pour la mère, des effets non spécifiques ont été observés chez la progéniture.
• +Aux doses orales inférieures à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et à des doses allant jusqu'à 42 mg/kg/jour chez le lapin (correspond à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), le ticagrelor n'a eu aucun effet sur le développement fœtal. À part cela, le ticagrelor administré à des rats à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'a eu aucun effet sur la mise bas ou le développement postnatal des petits. Aux doses supérieures présentant une toxicité pour la mère, des effets non spécifiques ont été observés chez la progéniture.