• -Hydroxyde de sodiumcorrespondant à 8,25 mg de sodium par ml, Acide chlorhydrique(ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
• +Hydroxyde de sodium correspondant à 8,25 mg de sodium par ml, Acide chlorhydrique (ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
• -Fluorouracil Accord 5000 mg (flacon à100 ml) est exclusivement destiné à la productioncentrale de cytostatique en milieu hospitalieret ne doit pas être administré tel quel au patient.
• +Fluorouracil Accord 5000 mg (flacon à 100 ml) est exclusivement destiné à la production centrale de cytostatique en milieu hospitalier et ne doit pas être administré tel quel au patient.
• -Fluorouracil Accord est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m2de surface corporelle par jour par voie i.v., non dilué en injection lente en bolus ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose journalièremaximale ne doit pas dépasser 1 g.
• +Fluorouracil Accord est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m2 de surface corporelle par jour par voie i.v., non dilué en injection lente en bolus ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 1 g.
• -En association avec des préparations à based'acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.
• -Préparation de la solution pour perfusion et stabilité: voir "Remarquesparticulières" .
• +En association avec des préparations à base d'acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.
• +Préparation de la solution pour perfusion et stabilité: voir "Remarques particulières" .
• -Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4000/mm3 et numération thrombocytaireinférieure à 100'000/mm3), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, la posologie du cycle suivant doit être réduite d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.
• -Chez les patients obèsesou si un œdème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide aprovoqué une prise de poids, il convient de déduire la posologie du poids théorique ou de la surface théorique.
• -Il convient d'interrompre immédiatement le traitement parFluorouracil Accord si l'un des symptômes suivants apparaît:
• -Effets secondaires gastrointestinaux:stomatite, mucite, diarrhées sévères, vomissements, ulcérationsou saignementsgastrointestinaux;
• -Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3000/mm3, numération thrombocytaireinférieure à 80 000/mm3;
• -Effets secondaires sur le système nerveux central oupériphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation;
• -Effets secondaires cardiaques: dysrythmie, ischémie etdéfaillance cardiaque, infarctus du myocarde.
• +Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4000/mm3 et numération thrombocytaire inférieure à 100'000/mm3), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, la posologie du cycle suivant doit être réduite d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.
• +Chez les patients obèses ou si un œdème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide a provoqué une prise de poids, il convient de déduire la posologie du poids théorique ou de la surface théorique.
• +Il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Fluorouracil Accord si l'un des symptômes suivants apparaît:
• +Effets secondaires gastrointestinaux: stomatite, mucite, diarrhées sévères, vomissements, ulcérations ou saignements gastrointestinaux;
• +Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3000/mm3, numération thrombocytaire inférieure à 80 000/mm3;
• +Effets secondaires sur le système nerveux central ou périphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation;
• +Effets secondaires cardiaques: dysrythmie, ischémie et défaillance cardiaque, infarctus du myocarde.
• -En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques sévères, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement parFluorouracil Accord.
• +En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques sévères, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement par Fluorouracil Accord.
• --Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, ne pas effectuer devaccinations actives et éviter le contact avec des personnes vaccinées contre la polio.
• +-Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, ne pas effectuer de vaccinations actives et éviter le contact avec des personnes vaccinées contre la polio.
• -Une période d'au moins4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil Accord.
• +Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil Accord.
• --Le fluorouracile ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un déficit complet avéréen dihydropyrimidinedéhydrogénase (DPD) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Le fluorouracile ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un déficit complet avéré en dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhées et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Il doit être indiqué auxpatients deconsulter leur médecin traitant dès l'apparition des premierssignes.
• +Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhées et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Il doit être indiqué aux patients de consulter leur médecin traitant dès l'apparition des premiers signes.
• -En cas d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhées et saignements) ou neurologiques, voir "Instructionsposologiques particulières" .
• +En cas d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhées et saignements) ou neurologiques, voir "Instructions posologiques particulières" .
• -Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment à un infarctus du myocarde, une angine, des arythmies, unemyocardite, unchoc cardiogénique, undécès soudain, une cardiomyopathie provoquée par le stress (cardiomyopathie Tako-Tsubo) et des modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile que lors d'une injection en bolus. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque de certains événementscardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédentsde cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
• +Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment à un infarctus du myocarde, une angine, des arythmies, une myocardite, un choc cardiogénique, un décès soudain, une cardiomyopathie provoquée par le stress (cardiomyopathie Tako-Tsubo) et des modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile que lors d'une injection en bolus. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque de certains événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.
• -Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), l’encéphalopathie de Wernicke) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile après la mise sur le marché. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, un coma ou une ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination dutaux d'ammoniac dans le sérum et de vitamine B1. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérumou de déficit en vitamine B1, un traitement approprié doit être initié. Une encéphalopathie hyperammoniémique est souvent accompagnée d'une acidose lactique.
• +Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), l’encéphalopathie de Wernicke) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile après la mise sur le marché. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, un coma ou une ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum et de vitamine B1. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum ou de déficit en vitamine B1, un traitement approprié doit être initié. Une encéphalopathie hyperammoniémique est souvent accompagnée d'une acidose lactique.
• -Déficit en dihydropyrimidinedéhydrogénase (DPD)
• -L'activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du 5-fluorouracile (voir "Pharmacocinétique" ). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, par exemplestomatite, diarrhées, mucite, neutropénie et neurotoxicité.
• -La toxicité liéeà un déficit en DPD survientgénéralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la dose.
• +Déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD)
• +L'activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du 5-fluorouracile (voir "Pharmacocinétique" ). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, par exemple stomatite, diarrhées, mucite, neutropénie et neurotoxicité.
• +La toxicité liée à un déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la dose.
• -Le déficit complet en DPDest rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risqueaccru de toxicité engageant le pronostic vital voire d'issue fatale et ne doivent pas être traités par le fluorouracile (voir "Contreindications" ).
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité engageant le pronostic vital voire d'issue fatale et ne doivent pas être traités par le fluorouracile (voir "Contreindications" ).
• -Entre 3 et 9% environ de la population caucasienne présenteun déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et engageant potentiellement le pronostic vital. Unedose initiale réduite devra être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction de la dose initiale peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
• +Entre 3 et 9% environ de la population caucasienne présente un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction de la dose initiale peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
• -Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotypeet/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par le fluorouracile, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
• -Unealtérationde la fonction rénale peut entrainer une augmentation des taux sanguins d’uracile, conduisant à un risque accru de diagnostic erroné du déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.
• +Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par le fluorouracile, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
• +Une altération de la fonction rénale peut entrainer une augmentation des taux sanguins d’uracile, conduisant à un risque accru de diagnostic erroné du déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.
• -Il est avéré que certainesmutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (p.ex. des combinaisons des quatre variantsavec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) provoquent une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
• +Il est avéré que certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (p.ex. des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) provoquent une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
• -Les patients qui sont porteurs decertains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés àun risque accru de toxicité gravelorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• -La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, soit1,1% pour le variant c.2846A>T, de2,6 à 6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour le variant c.1679T>G.
• +Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, soit 1,1% pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour le variant c.1679T>G.
• -Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définirun déficit complet et partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et un risque accrude toxicité desfluoropyrimidines. Untaux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et un risque de toxicité des fluoropyrimidines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale.Les taux sanguins d’uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir "Recherche de déficit en DPD" ).
• +Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et un risque accru de toxicité des fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et un risque de toxicité des fluoropyrimidines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale. Les taux sanguins d’uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir "Recherche de déficit en DPD" ).
• -Polymorphisme de lathymidylate synthase
• -Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de lathymidylate synthase (TS). L'expression de laTS est due au promoteur du gène de laTS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire de bases28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R et au génotype hétérozygote 2R/3R, le risque de toxicité stade 3-4 est, respectivement, 20 fois et 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype homozygote 3R/3R.
• +Polymorphisme de la thymidylate synthase
• +Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TS). L'expression de la TS est due au promoteur du gène de la TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire de bases 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R et au génotype hétérozygote 2R/3R, le risque de toxicité stade 3-4 est, respectivement, 20 fois et 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype homozygote 3R/3R.
• -Ce médicament contient 8,25 mg de sodium par millilitre. La dose quotidienne maximale de ce médicament de 1 g équivaut à 8,3% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMSde 2 g de sodium.
• +Ce médicament contient 8,25 mg de sodium par millilitre. La dose quotidienne maximale de ce médicament de 1 g équivaut à 8,3% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium.
• -Desinteractions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration concomitantede fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
• +Des interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration concomitante de fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.
• -L'apparition d'unsyndrome hémolytique et urémique a été rapportée aprèsl'utilisation à long terme du fluorouracile associé à la mitomycine.
• -L'association avecdes préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation de l'effet du fluorouracile comme une élévation de sa toxicité.La conséquence clinique de cette interaction peut être une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m2de fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
• -Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en association avec la sorivudine et ses analogues, les inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidinedéhydrogénase (DPD), car l'inhibition enzymatique entraîne une accumulation et une toxicité accrue du fluorouracile.
• -En outre, une période d'au moins 4semaines doit être observée entre un traitement parla sorivudine et ledébut d'un traitement par fluorouracile.
• -Brivudine:Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tégafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydropyrimidinedéhydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité des fluoropyrimidines est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile (voir "Contreindications" et "Mises en garde et précautions" ). Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par le fluorouracile (voir "Contreindications" et "Mises engarde et précautions" ). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• -En cas d'administration concomitante de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée.Celle-ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• +L'apparition d'un syndrome hémolytique et urémique a été rapportée après l'utilisation à long terme du fluorouracile associé à la mitomycine.
• +L'association avec des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation de l'effet du fluorouracile comme une élévation de sa toxicité. La conséquence clinique de cette interaction peut être une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m2 de fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.
• +Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en association avec la sorivudine et ses analogues, les inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD), car l'inhibition enzymatique entraîne une accumulation et une toxicité accrue du fluorouracile.
• +En outre, une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre un traitement par la sorivudine et le début d'un traitement par fluorouracile.
• +Brivudine: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tégafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydropyrimidine déhydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité des fluoropyrimidines est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile (voir "Contreindications" et "Mises en garde et précautions" ). Une période d'au moins 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. À titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par le fluorouracile (voir "Contreindications" et "Mises en garde et précautions" ). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
• +En cas d'administration concomitante de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée. Celle-ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.
• -En cas d'utilisation concomitante de vinorelbine et de fluorouracile/d'acide folique, une mucite sévère à l'issue fatalepeut se produire.
• +En cas d'utilisation concomitante de vinorelbine et de fluorouracile/d'acide folique, une mucite sévère à l'issue fatale peut se produire.
• -Il n'existe aucune étude satisfaisante et bien contrôlée portant sur des femmes enceintes, toutefois des malformations fœtales et des fausses couches ont été rapportées. Des études expérimentales animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir "Donnéesprécliniques" ).
• -Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréerd'éviterune grossesse et d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par le fluorouracile et pendant au moins 6 mois par la suite.
• -Si le médicament est utilisé pendant une grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant la prise du médicament, la patiente doit être pleinement informée du risque potentiel pour le fœtus et un conseil génétique doit lui être recommandé. Le fluorouracile ne peut être utilisé en cours de grossesse que si le bénéfice potentiel justifie l'éventuel risquepour le fœtus. En particulier, le fluorouracile ne doit être utilisé que s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique plus sûre et qu'il n'est pas possible de reporter le traitement par le fluorouracile jusqu'à la fin de la grossesse.
• +Il n'existe aucune étude satisfaisante et bien contrôlée portant sur des femmes enceintes, toutefois des malformations fœtales et des fausses couches ont été rapportées. Des études expérimentales animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir "Données précliniques" ).
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par le fluorouracile et pendant au moins 6 mois par la suite.
• +Si le médicament est utilisé pendant une grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant la prise du médicament, la patiente doit être pleinement informée du risque potentiel pour le fœtus et un conseil génétique doit lui être recommandé. Le fluorouracile ne peut être utilisé en cours de grossesse que si le bénéfice potentiel justifie l'éventuel risque pour le fœtus. En particulier, le fluorouracile ne doit être utilisé que s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique plus sûre et qu'il n'est pas possible de reporter le traitement par le fluorouracile jusqu'à la fin de la grossesse.
• -Il convient de conseiller aux hommes traités par le fluorouracile de ne pas engendrer d'enfantpendant le traitement et jusqu'à 3mois après l'arrêt de celui-ci.
• +Il convient de conseiller aux hommes traités par le fluorouracile de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt de celui-ci.
• -La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection en bolus ouperfusion continue) et de l'état général du patient.
• -Les effets secondaires les plus fréquents sont des effets indésirables gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucite, diarrhées, stomatite, anorexie), une dépression médullaire et des effets indésirablescutanés (alopécie, érythèmes palmoplantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: "trèsfréquents" (≥1/10), "fréquents" (<1/10, ≥1/100), "occasionnels" (<1/100, ≥1/1000), "rares" (<1/1000, ≥1/10 000), "trèsrares" (<1/10 000), "fréquenceinconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection en bolus ou perfusion continue) et de l'état général du patient.
• +Les effets secondaires les plus fréquents sont des effets indésirables gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucite, diarrhées, stomatite, anorexie), une dépression médullaire et des effets indésirables cutanés (alopécie, érythèmes palmoplantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (<1/10, ≥1/100), "occasionnels" (<1/100, ≥1/1000), "rares" (<1/1000, ≥1/10 000), "très rares" (<1/10 000), "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence inconnue:acidose lactique, syndrome de lyse tumorale, hypertriglycéridémie, déficit en vitamine B1.
• +Fréquence inconnue: acidose lactique, syndrome de lyse tumorale, hypertriglycéridémie, déficit en vitamine B1.
• -Très rares: dysgueusie, leucoencéphalopathieaccompagnée desymptômes tels qu'un syndrome cérébelleux aigu, une confusion, une myasthénie, une aphasie, des convulsions ou un coma, des troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux parfoisirréversibles.
• +Très rares: dysgueusie, leucoencéphalopathie accompagnée de symptômes tels qu'un syndrome cérébelleux aigu, une confusion, une myasthénie, une aphasie, des convulsions ou un coma, des troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux parfois irréversibles.
• -Rares:hypersécrétion lacrymale en tant que premier signe d'une sténose du canal lacrymal, troubles de la vue, troubles de la mobilité oculaire, névrite optique, diplopie, baissede l'acuité visuelle, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion cicatriciel, fibrose lacrymale.
• +Rares: hypersécrétion lacrymale en tant que premier signe d'une sténose du canal lacrymal, troubles de la vue, troubles de la mobilité oculaire, névrite optique, diplopie, baisse de l'acuité visuelle, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion cicatriciel, fibrose lacrymale.
• -Fréquence inconnue:pneumatose intestinale, entérocolite, colite (y compris la colite nécrosante).
• +Fréquence inconnue: pneumatose intestinale, entérocolite, colite (y compris la colite nécrosante).
• -Très fréquents: érythème palmoplantaire associéà une dysesthésie ainsi qu'à une rougeur, un gonflement, une douleur et une desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
• +Très fréquents: érythème palmoplantaire associé à une dysesthésie ainsi qu'à une rougeur, un gonflement, une douleur et une desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.
• -Fréquence inconnue:lupus érythémateux cutané.
• +Fréquence inconnue: lupus érythémateux cutané.
• -Fréquence inconnue:réaction localisée provoquée par l’extravasation (douleur, gonflement, érythème).
• +Fréquence inconnue: réaction localisée provoquée par l’extravasation (douleur, gonflement, érythème).
• -Il est possible d'atténuerla nausée et les vomissements par l'administration d'anti-émétiques.
• -Lorsque le traitement par lefluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome main-pied peut également être traité par l'administration concomitantede pyroxidine par voie orale à une dosede 100 à 150 mg par jour.
• +Il est possible d'atténuer la nausée et les vomissements par l'administration d'anti-émétiques.
• +Lorsque le traitement par le fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome main-pied peut également être traité par l'administration concomitante de pyroxidine par voie orale à une dose de 100 à 150 mg par jour.
• -Description d'effets indésirablesspécifiques
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• -Une neutropénie survient après chaque cycle de traitement par injection i.v. en bolus en cas dedose suffisante. Le nadir est généralement atteintentre le 9e et le 14e jour de traitement, parfois seulement au bout du 20e jour de traitement;les valeurs normales sont généralement atteintesaprès le 30e jour.
• +Une neutropénie survient après chaque cycle de traitement par injection i.v. en bolus en cas de dose suffisante. Le nadir est généralement atteint entre le 9e et le 14e jour de traitement, parfois seulement au bout du 20e jour de traitement; les valeurs normales sont généralement atteintes après le 30e jour.
• -Des effets secondairescardiotoxiques surviennent la plupart du temps pendant ou quelques heures après le premier cycle de traitement.
• +Des effets secondaires cardiotoxiques surviennent la plupart du temps pendant ou quelques heures après le premier cycle de traitement.
• -Le fluorouracile (5-FU), une pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (vial'inhibition de la thymidylatesynthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile).
• +Le fluorouracile (5-FU), une pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (via l'inhibition de la thymidylate synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile).
• -Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidinedéhydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en αfluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminé via les urines. L'activité de la dihydropyrimidinedéhydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir "Contreindications" et "Mises en garde et précautions" ).
• +Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en αfluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminé via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir "Contreindications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Lesétudes animales ont montré un effet inhibiteur significatif sur la croissance d'une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d'un soulagement et d'une diminution de la douleur.
• +Les études animales ont montré un effet inhibiteur significatif sur la croissance d'une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d'un soulagement et d'une diminution de la douleur.
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chezles patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• -Le 5fluorouracile agit préférentiellement sur les cellules prolifératives et a eu un effethématotoxique, nocif pour les muqueuses etimmunotoxiquedans lesétudesexpérimentales animales, comme la plupart des médicaments cytostatiques.
• +Le 5fluorouracile agit préférentiellement sur les cellules prolifératives et a eu un effet hématotoxique, nocif pour les muqueuses et immunotoxique dans les études expérimentales animales, comme la plupart des médicaments cytostatiques.
• -Des investigationsin vitroetin vivodécrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.
• +Des investigations in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.
• -Ce médicament ne peutêtre mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous "Remarques concernant la manipulation" .
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous "Remarques concernant la manipulation" .
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C) (ne pas conserver au réfrigérateur ou congélateur).Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C) (ne pas conserver au réfrigérateur ou congélateur). Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
• -Les solutions mélangées au NaCI à 0,9% ouau glucose à 5% à une concentration de 0,98 mg/ml de fluorouracilesont physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à une température ambiante de 15 à 25 °C. D'un point de vue microbiologique et en raison de la durée d'administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.
• +Les solutions mélangées au NaCI à 0,9% ou au glucose à 5% à une concentration de 0,98 mg/ml de fluorouracile sont physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à une température ambiante de 15 à 25 °C. D'un point de vue microbiologique et en raison de la durée d'administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.
• -Lors de la manipulation deFluorouracil Accord, de la préparation de la solutionpour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• -En raison de l'effet mutagène et carcinogène potentiel, des consignes de sécurité plus strictes sont applicables au personnel soignant et aux médecins. Lors de la manipulation du fluorouracile, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. La préparation doit être réalisée au moyen d'une technique aseptique (l'utilisation d'un banc avec hotte à flux laminaire [LAF]est recommandée). Lors de la manipulation du fluorouracile, un équipement de protection doit être porté et la manipulation est interdite au personnel féminin enceinte.
• -Fluorouracil Accord est irritant:éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• +Lors de la manipulation de Fluorouracil Accord, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• +En raison de l'effet mutagène et carcinogène potentiel, des consignes de sécurité plus strictes sont applicables au personnel soignant et aux médecins. Lors de la manipulation du fluorouracile, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. La préparation doit être réalisée au moyen d'une technique aseptique (l'utilisation d'un banc avec hotte à flux laminaire [LAF] est recommandée). Lors de la manipulation du fluorouracile, un équipement de protection doit être porté et la manipulation est interdite au personnel féminin enceinte.
• +Fluorouracil Accord est irritant: éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.
• -1 flacon 2500 mg/50 ml(actuellement indisponible dans le commerce)[A].
• +1 flacon 2500 mg/50 ml (actuellement indisponible dans le commerce) [A].
• -AccordHealthcare AG, 4103 Bottmingen.
• +Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.