• -La dose recommandée pour l'administration orale est de 20 mg trois fois par jour. Administrer les comprimés pelliculés à un intervalle d'environ 6-8 heures avec ou sans repas.
• +La dose recommandée pour l'administration orale est de 20 mg trois fois par jour. Administrer les comprimés pelliculés à un intervalle d'environ 6-8 heures avec ou sans repas.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles sévères de la fonction rénale, l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction rénale (soit une clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles sévères de la fonction rénale, l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction rénale (soit une clairance de la créatinine <30 ml/min).
• -La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée dans les groupes suivants: patients avec limitation sévère de la fonction hépatique (c.-à-d. de classe C selon Child-Pugh), patients avec antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou avec infarctus du myocarde, patients avec hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début du traitement.
• +La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée dans les groupes suivants: patients avec limitation sévère de la fonction hépatique (c.-à-d. de classe C selon Child-Pugh), patients avec antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou avec infarctus du myocarde, patients avec hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début du traitement.
• +La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les sous-groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affections cardiovasculaires sévères, par exemple insuffisance cardiaque sévère, angine de poitrine instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir "Propriétés/Effets" ).
• +Obstruction des veines pulmonaires
• +
• -La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les sous-groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affections cardiovasculaires sévères, p.ex. insuffisance cardiaque sévère, angine de poitrine instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir "Propriétés/Effets" ).
• +Des cas d'œdème pulmonaire potentiellement mortel ont été rapportés lors de l'utilisation de vasodilatateurs chez des patients présentant une obstruction des veines pulmonaires. Par conséquent, la possibilité d'une maladie d'obstruction veineuse doit être examinée avec soin lorsque des signes d'œdème pulmonaire apparaissent après l'administration de Sildenafil PAH à des patients atteints d'hypertension pulmonaire. En cas de confirmation, le traitement doit être interrompu.
• -Le sildénafil exerce des effets vasodilatateurs susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir "Propriétés/Effets" ). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si ces effets vasodilatateurs peuvent être nuisibles chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, p.ex. les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou d'une altération du mécanisme autonome.
• +Le sildénafil exerce des effets vasodilatateurs susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir "Propriétés/Effets" ). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si ces effets vasodilatateurs peuvent être nuisibles chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, p.ex. les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou d'une altération du mécanisme autonome.
• -Dans deux études épidémiologiques à grande échelle (avec un modèle de cas croisés), le risque de NAION a été évalué respectivement dans 5 temps de demi-vie après la prise chez les patients ayant, le cas échéant, utilisé des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil). Les deux études ont rapporté un doublement du risque pendant cette période (correspondant à environ 1 jour pour le sildénafil). Des cas de NAION ont également été signalés au cours de la surveillance post-marketing.
• -Une NAION est un événement rare. Son incidence dans la population générale est estimée entre 2,5 et 11,8 cas pour 100 000 hommes âgés de ≥50 ans par an. L'étude ci-dessus a estimé que 3 cas supplémentaires pour 100 000 hommes par an sont à prévoir chez les hommes qui utilisent un inhibiteur de la PDE5 toutes les semaines pour le traitement de la dysfonction érectile.
• -Une NAION est associée à une diminution de l'acuité visuelle, pouvant potentiellement entraîner une cécité définitive. L'éventuelle survenue d'une NAION doit donc être prise en compte dans l'évaluation du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de NAION. Ces facteurs incluent notamment un âge de 50 ans et plus, une hypertension artérielle, du diabète, de l'hyperlipidémie, du tabagisme et des angiopathies coronaires, ainsi qu'un rapport cupule/papille optique abaissé ( "crowded disc" ). En cas de troubles visuels, la NAION doit être comprise dans le diagnostic différentiel.
• +Dans deux études épidémiologiques à grande échelle (avec un modèle de cas croisés), le risque de NAION a été évalué respectivement dans 5 temps de demi-vie après la prise chez les patients ayant, le cas échéant, utilisé des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil). Les deux études ont rapporté un doublement du risque pendant cette période (correspondant à environ 1 jour pour le sildénafil). Des cas de NAION ont également été signalés au cours de la surveillance post-marketing.
• +Une NAION est un événement rare. Son incidence dans la population générale est estimée entre 2,5 et 11,8 cas pour 100'000 hommes âgés de ≥50 ans par an. L'étude ci-dessus a estimé que 3 cas supplémentaires pour 100'000 hommes par an sont à prévoir chez les hommes qui utilisent un inhibiteur de la PDE5 toutes les semaines pour le traitement de la dysfonction érectile.
• +Une NAION est associée à une diminution de l'acuité visuelle, pouvant potentiellement entraîner une cécité définitive. L'éventuelle survenue d'une NAION doit donc être prise en compte dans l'évaluation du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de NAION. Ces facteurs incluent notamment un âge de 50 ans et plus, une hypertension artérielle, du diabète, de l'hyperlipidémie, du tabagisme et des angiopathies coronaires, ainsi qu'un rapport cupule/papille optique abaissé ( "crowded disc" ). En cas de troubles visuels, la NAION doit être comprise dans le diagnostic différentiel.
• -Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (p.ex. angulation, sclérose des corps caverneux, Induratio penis plastica) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie.
• +Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (p.ex. angulation, sclérose des corps caverneux, induratio penis plastica) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie.
• -L'efficacité et la tolérance du sildénafil en cas d'utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 (y compris le Viagra) n'ont pas été étudiées. L'administration simultanée n'est pas recommandée.
• +L'efficacité et la tolérance du sildénafil en cas d'utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 (y compris Viagra) n'ont pas été étudiées. L'administration simultanée n'est pas recommandée.
• -L'association de sildénafil à l'état équilibre (80 mg par voie orale trois fois par jour) et de l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline bosentan à l'état équilibre (125 g deux fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C9, éventuellement également du CYP2C19, a entraîné une diminution de l'AUC du sildénafil de 62,6% et une baisse de la Cmax du sildénafil de 55,4%. L'association des deux médicaments n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la tension artérielle (en position debout et couchée) et a été bien tolérée par les volontaires sains.
• +L'association de sildénafil à l'état équilibre (80 mg par voie orale trois fois par jour) et de l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline bosentan à l'état équilibre (125 g deux fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C9, éventuellement également du CYP2C19, a entraîné une diminution de l'AUC du sildénafil de 62,6% et une baisse de la Cmax du sildénafil de 55,4%. L'association des deux médicaments n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la tension artérielle (en position debout et couchée) et a été bien tolérée par les volontaires sains.
• -L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'AUC plasmatique du sildénafil du facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration simultanée de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• -Des effets similaires à ceux observés sous ritonavir peuvent être attendus avec d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4, comme p.ex. l'itraconazole ou le voriconazole (voir "Contre-indications" ).
• +L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'AUC plasmatique du sildénafil du facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration simultanée de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• +Des effets similaires à ceux observés sous ritonavir peuvent être attendus avec d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4, comme par exemple l'itraconazole ou le voriconazole (voir "Contre-indications" ).
• -L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état équilibre (1200 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique), a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 2,4 et une augmentation de son AUC d'un facteur 3,1.
• -Chez les patients traités avec 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d'équilibre), l'exposition systémique au sildénafil (AUC) a augmenté de 182% après la prise d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil.
• +L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état équilibre (1200 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique), a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 2,4 et une augmentation de son AUC d'un facteur 3,1.
• +Chez les patients traités avec 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d'équilibre), l'exposition systémique au sildénafil (AUC) a augmenté de 182% après la prise d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil.
• -L'administration simultanée de sildénafil (50 mg par voie orale) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.
• -L'administration d'azithromycine (500 mg/jour pendant trois jours) n'a pas permis de constater d'effet significatif de cet antibiotique sur AUC, Cmax, tmax, taux d'élimination ou demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.
• +L'administration simultanée de sildénafil (50 mg par voie orale) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.
• +L'administration d'azithromycine (500 mg/jour pendant trois jours) n'a pas permis de constater d'effet significatif de cet antibiotique sur AUC, Cmax, tmax, taux d'élimination ou demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.
• -La pharmacocinétique du sildénafil administré par voie orale n'est pas influencée par l'administration simultanée d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• +La pharmacocinétique du sildénafil administré par voie orale n'est pas influencée par l'administration simultanée d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• -Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 >150 µM) du cytochrome P450. On s'attend à ce que le sildénafil n'ait aucune influence sur la pharmacocinétique de substrats de ces enzymes CYP avec des concentrations cliniquement significatives.
• +Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 >150 µM) du cytochrome P450. On s'attend à ce que le sildénafil n'ait aucune influence sur la pharmacocinétique de substrats de ces enzymes CYP avec des concentrations cliniquement significatives.
• -Le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour par voie orale) a provoqué une augmentation de 49,8% de l'AUC du bosentan et une hausse de 42% de sa Cmax (125 mg deux fois par jour).
• -L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de tolbutamide (250 mg) et de warfarine (40 mg), deux substrats du CYP2C9, n'a mis en évidence aucune interaction significative.
• -Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) et l'acénocoumarol. Une influence sur l'anticoagulation ne peut toutefois pas être totalement exclue pour les antagonistes de la vitamine K commercialisés en Suisse (phenprocoumone, acénocoumarol). Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de Sildenafil PAH Viatris.
• -Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• +Le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour par voie orale) a provoqué une augmentation de 49,8% de l'AUC du bosentan et une hausse de 42% de sa Cmax (125 mg deux fois par jour).
• +L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de tolbutamide (250 mg) et de warfarine (40 mg), deux substrats du CYP2C9, n'a mis en évidence aucune interaction significative.
• +Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) et l'acénocoumarol. Une influence sur l'anticoagulation ne peut toutefois pas être totalement exclue pour les antagonistes de la vitamine K commercialisés en Suisse (phenprocoumone, acénocoumarol). Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de Sildenafil PAH Viatris.
• +Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• -Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg par voie orale) a été administré avec l'amlodipine à des sujets hypertendus, une diminution supplémentaire de la pression artérielle en position couchée a été observée qui s'élevait à 8 mmHg (systolique) et à 7 mmHg (diastolique). Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir "Propriétés/Effets" ).
• +Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg par voie orale) a été administré avec l'amlodipine à des sujets hypertendus, une diminution supplémentaire de la pression artérielle en position couchée a été observée qui s'élevait à 8 mmHg (systolique) et à 7 mmHg (diastolique). Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle ont été observées en position couchée et s'élevaient à 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et en position debout, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée occasionnellement. Parmi ces cas ont été rapportées des sensations vertigineuses et des sensations d'étourdissement, mais aucune syncope.
• -Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas renforcé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d'alcool de 0,08% (80 mg/dl).
• -Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l'aspirine (150 mg).
• +Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle ont été observées en position couchée et s'élevaient à 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et en position debout, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée occasionnellement. Parmi ces cas ont été rapportées des sensations vertigineuses et des sensations d'étourdissement, mais aucune syncope.
• +Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas renforcé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d'alcool de 0,08% (80 mg/dl).
• +Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l'aspirine (150 mg).
• -La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées sur l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de Sildenafil PAH Viatris par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment que sous placebo (différence >1%).
• +La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées sur l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de Sildenafil PAH Viatris par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment que sous placebo (différence >1%).
• -Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques allant jusqu'à 800 mg de sildénafil. Le type d'effets indésirables rapportés était similaire aux événements observés sous des doses plus faibles, alors que leur incidence et leur sévérité étaient plus élevées. Des doses de 200 mg n'ont pas augmenté l'efficacité, mais ont toutefois accru l'incidence des effets indésirables (céphalées, flushing, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).
• +Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques allant jusqu'à 800 mg de sildénafil. Le type d'effets indésirables rapportés était similaire aux événements observés sous des doses plus faibles, alors que leur incidence et leur sévérité étaient plus élevées. Des doses de 200 mg n'ont pas augmenté l'efficacité, mais ont toutefois accru l'incidence des effets indésirables (céphalées, flushing, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).
• -Le sildénafil entraîne une diminution faible et transitoire de la pression artérielle systémique, dans la plupart des cas sans retentissement clinique. Après l'administration d'une dose orale de sildénafil de 100 mg, la diminution maximale de la pression artérielle en position couchée était de 8,3 mmHg (systolique) et de 5,3 mmHg (diastolique). Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des volontaires sains du sexe masculin, la variation maximale de la pression artérielle en position couchée par rapport à la pression artérielle initiale était en moyenne de 9,0 mmHg (systolique) et de 8,4 mmHg (diastolique).
• -Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension systémique, une réduction de la pression artérielle par rapport à la pression artérielle initiale a été observée et était en moyenne de 9,4 mmHg (systolique) et de 9,1 mmHg (diastolique).
• -Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, une baisse moins prononcée de la pression artérielle a été observée (réduction de la pression artérielle de 2 mmHg pour les valeurs systoliques et diastoliques). Ces effets pourraient être attribués à une amélioration du débit cardiaque suite à l'effet positif du sildénafil sur la résistance vasculaire pulmonaire.
• -La prise de doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ECG chez les volontaires sains. Après l'administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, aucune modification cliniquement significative de l'ECG n'a été observée.
• -Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose >70% d'au moins une coronaire), la pression artérielle au repos a diminué en moyenne de 7% (systolique) et 6% (diastolique) par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans les artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
• +Le sildénafil entraîne une diminution faible et transitoire de la pression artérielle systémique, dans la plupart des cas sans retentissement clinique. Après l'administration d'une dose orale de sildénafil de 100 mg, la diminution maximale de la pression artérielle en position couchée était de 8,3 mmHg (systolique) et de 5,3 mmHg (diastolique). Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des volontaires sains du sexe masculin, la variation maximale de la pression artérielle en position couchée par rapport à la pression artérielle initiale était en moyenne de 9,0 mmHg (systolique) et de 8,4 mmHg (diastolique).
• +Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension systémique, une réduction de la pression artérielle par rapport à la pression artérielle initiale a été observée et était en moyenne de 9,4 mmHg (systolique) et de 9,1 mmHg (diastolique).
• +Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, une baisse moins prononcée de la pression artérielle a été observée (réduction de la pression artérielle de 2 mmHg pour les valeurs systoliques et diastoliques). Ces effets pourraient être attribués à une amélioration du débit cardiaque suite à l'effet positif du sildénafil sur la résistance vasculaire pulmonaire.
• +La prise de doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ECG chez les volontaires sains. Après l'administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, aucune modification cliniquement significative de l'ECG n'a été observée.
• +Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose >70% d'au moins une coronaire), la pression artérielle au repos a diminué en moyenne de 7% (systolique) et 6% (diastolique) par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans les artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
• -Une heure après la prise de 100 mg de sildénafil, le test Farnsworth-Munsell-100 de la vision des couleurs a mis en évidence, chez certains participants à l'étude, de légères modifications transitoires de la vision des couleurs (bleu/vert). Deux heures après la prise, ces modifications ne pouvaient plus être mises en évidence. Ces modifications de la vision des couleurs sont probablement associées à l'inhibition du PDE6, qui joue un rôle dans le processus de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou sur la perception des contrastes. Dans le cadre d'une petite étude contrôlée par placebo sur 9 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge documentée, au stade précoce, le sildénafil à la dose unique de 100 mg n'a pas produit de changement significatif au niveau des résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
• +Une heure après la prise de 100 mg de sildénafil, le test Farnsworth-Munsell-100 de la vision des couleurs a mis en évidence, chez certains participants à l'étude, de légères modifications transitoires de la vision des couleurs (bleu/vert). Deux heures après la prise, ces modifications ne pouvaient plus être mises en évidence. Ces modifications de la vision des couleurs sont probablement associées à l'inhibition du PDE6, qui joue un rôle dans le processus de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou sur la perception des contrastes. Dans le cadre d'une petite étude contrôlée par placebo sur 9 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge documentée, au stade précoce, le sildénafil à la dose unique de 100 mg n'a pas produit de changement significatif au niveau des résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
• -Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 mètres de plus (p<0,0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0,0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0,0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.
• -L'analyse selon les classes fonctionnelles de l'OMS a révélé une augmentation statistiquement significative de la distance de marche parcourue en 6 minutes dans le groupe traité par 20 mg. L'amélioration corrigée par rapport au placebo a été respectivement de 49 m (p=0,0007) et 45 m (p=0,0031) pour les sujets des classes fonctionnelles II et III. Pour les classes de fonction I et IV, les nombres de cas (n=1, respectivement n=9) étaient trop faibles pour permettre une analyse statistique.
• +Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 mètres de plus (p<0,0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0,0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0,0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.
• +L'analyse selon les classes fonctionnelles de l'OMS a révélé une augmentation statistiquement significative de la distance de marche parcourue en 6 minutes dans le groupe traité par 20 mg. L'amélioration corrigée par rapport au placebo a été respectivement de 49 m (p=0,0007) et 45 m (p=0,0031) pour les sujets des classes fonctionnelles II et III. Pour les classes de fonction I et IV, les nombres de cas (n=1, respectivement n=9) étaient trop faibles pour permettre une analyse statistique.
• -Par rapport au placebo, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) a été obtenue sous toutes les doses de sildénafil. L'administration trois fois par jour de 20 mg de sildénafil a permis un effet thérapeutique corrigé par rapport au placebo de –2,7 mmHg (p=0,04). L'efficacité des doses testées plus élevées de sildénafil ne se distingue pas de celle de la dose de 20 mg. Sous 20 mg de sildénafil trois fois par jour, la modification moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux valeurs initiales était de –122 dyn.sec/cm5. Après 12 semaines sous 20 mg de sildénafil, la diminution en pour-cent de la PVR était proportionnellement supérieure (11,2%) à la réduction de la résistance vasculaire systémique (7,2%).
• +Par rapport au placebo, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) a été obtenue sous toutes les doses de sildénafil. L'administration trois fois par jour de 20 mg de sildénafil a permis un effet thérapeutique corrigé par rapport au placebo de –2,7 mmHg (p=0,04). L'efficacité des doses testées plus élevées de sildénafil ne se distingue pas de celle de la dose de 20 mg. Sous 20 mg de sildénafil trois fois par jour, la modification moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux valeurs initiales était de –122 dyn.sec/cm5. Après 12 semaines sous 20 mg de sildénafil, la diminution en pour-cent de la PVR était proportionnellement supérieure (11,2%) à la réduction de la résistance vasculaire systémique (7,2%).
• -Lors d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, 103 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP primaire et HTAP associée à une affection du tissu conjonctif) ont été étudiés, lesquels ont été traités pendant au moins 3 mois avec bosentan. Les patients ont été randomisés entre groupe placebo ou sildénafil (20 mg trois fois par jour), chacun en combinaison avec bosentan (62,5-125 mg deux fois par jour). Le critère d'efficacité primaire était la modification de la distance de marche parcourue en 6 minutes au bout de 12 semaines par rapport à la valeur de départ. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de la modification moyenne entre sildénafil 20 mg et le placebo (13,62 m ou 14,08 m).
• +Lors d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, 103 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP primaire et HTAP associée à une affection du tissu conjonctif) ont été étudiés, lesquels ont été traités pendant au moins 3 mois avec bosentan. Les patients ont été randomisés entre groupe placebo ou sildénafil (20 mg trois fois par jour), chacun en combinaison avec bosentan (62,5-125 mg deux fois par jour). Le critère d'efficacité primaire était la modification de la distance de marche parcourue en 6 minutes au bout de 12 semaines par rapport à la valeur de départ. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de la modification moyenne entre sildénafil 20 mg et le placebo (13,62 m ou 14,08 m).
• -Une étude visant à étudier les effets de différentes posologies de sildénafil sur la mortalité chez les adultes atteints d'HTAP a été menée suite à l'observation, dans la phase d'extension à long terme d'une étude pédiatrique, d'une mortalité accrue avec une dose élevée de sildénafil déterminée en fonction du poids corporel et répartie en 3 prises par jour, comparativement à une dose plus faible.
• -L'étude était une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 385 adultes atteints d'HTAP. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 dans l'un des trois groupes posologiques (5 mg trois fois par jour [soit 4 fois moins que la dose recommandée], 20 mg trois fois par jour [soit la dose recommandée] et 80 mg trois fois par jour [soit 4 fois la dose recommandée]). Globalement, la majorité des sujets n'avait jamais reçu de traitement de l'HTAP (83,4%). L'étiologie de l'HTAP était le plus souvent idiopathique (71,7%). La classe fonctionnelle de l'OMS la plus fréquente était la classe III (57,7% des sujets). Les trois groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques initiales relatives aux antécédents de traitement de l'HTAP, l'étiologie de l'HTAP, et les catégories de classe fonctionnelle de l'OMS. Les taux de mortalité étaient de 26,4% (n=34) pour la dose de 5 mg trois fois par jour, de 19,5% (n=25) pour la dose de 20 mg trois fois par jour et de 14,8% (n=19) pour la dose de 80 mg trois fois par jour.
• +Une étude visant à étudier les effets de différentes posologies de sildénafil sur la mortalité chez les adultes atteints d'HTAP a été menée suite à l'observation, dans la phase d'extension à long terme d'une étude pédiatrique, d'une mortalité accrue avec une dose élevée de sildénafil déterminée en fonction du poids corporel et répartie en 3 prises par jour, comparativement à une dose plus faible.
• +L'étude était une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 385 adultes atteints d'HTAP. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 dans l'un des trois groupes posologiques (5 mg trois fois par jour [soit 4 fois moins que la dose recommandée], 20 mg trois fois par jour [soit la dose recommandée] et 80 mg trois fois par jour [soit 4 fois la dose recommandée]). Globalement, la majorité des sujets n'avait jamais reçu de traitement de l'HTAP (83,4%). L'étiologie de l'HTAP était le plus souvent idiopathique (71,7%). La classe fonctionnelle de l'OMS la plus fréquente était la classe III (57,7% des sujets). Les trois groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques initiales relatives aux antécédents de traitement de l'HTAP, l'étiologie de l'HTAP, et les catégories de classe fonctionnelle de l'OMS. Les taux de mortalité étaient de 26,4% (n=34) pour la dose de 5 mg trois fois par jour, de 19,5% (n=25) pour la dose de 20 mg trois fois par jour et de 14,8% (n=19) pour la dose de 80 mg trois fois par jour.
• -Les pics plasmatiques après une prise par voie orale à jeun sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes). La biodisponibilité absolue moyenne orale du sildénafil est de 41% (intervalle 25–63%). Après la prise orale de sildénafil trois fois par jour, l'AUC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle des doses situé entre 20 mg et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, l'élévation des concentrations plasmatiques du sildénafil a légèrement dépassé une augmentation proportionnelle à la dose.
• -Dans une analyse cinétique de population, l'exposition au sildénafil était cinq fois plus élevée à une posologie de 80 mg trois fois par jour qu'à une posologie de 20 mg trois fois par jour.
• +Les pics plasmatiques après une prise par voie orale à jeun sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes). La biodisponibilité absolue moyenne orale du sildénafil est de 41% (intervalle 25–63%). Après la prise orale de sildénafil trois fois par jour, l'AUC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle des doses situé entre 20 mg et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, l'élévation des concentrations plasmatiques du sildénafil a légèrement dépassé une augmentation proportionnelle à la dose.
• +Dans une analyse cinétique de population, l'exposition au sildénafil était cinq fois plus élevée à une posologie de 80 mg trois fois par jour qu'à une posologie de 20 mg trois fois par jour.
• -Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) s'élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé (UK-103'320) circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.
• +Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) s'élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé (UK-103,320) circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.
• -Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite pour les PDE est similaire à celui du sildénafil. Il démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 correspondant à environ 50% de celui de la substance mère. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondaient à environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, le rapport entre le métabolite (UK-103,320) et le sildénafil est toutefois plus élevé. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé. Après administration orale de 20 mg de sildénafil trois fois par jour, les taux plasmatiques de ce métabolite atteignaient près de 72% des valeurs observées pour le sildénafil (ce qui signifie que la contribution de ce métabolite aux effets pharmacologiques du sildénafil s'élève à environ 36%). L'influence de cette observation sur l'efficacité n'est pas connue.
• +Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite pour les PDE est similaire à celui du sildénafil. Il démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 correspondant à environ 50% de celui de la substance mère. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondaient à environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, le rapport entre le métabolite (UK-103,320) et le sildénafil est toutefois plus élevé. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé. Après administration orale de 20 mg de sildénafil trois fois par jour, les taux plasmatiques de ce métabolite atteignaient près de 72% des valeurs observées pour le sildénafil (ce qui signifie que la contribution de ce métabolite aux effets pharmacologiques du sildénafil s'élève à environ 36%). L'influence de cette observation sur l'efficacité n'est pas connue.
• -La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites à environ 80% dans les fèces et à environ 13% par voie rénale. Le sildénafil sous forme inchangée et son métabolite actif N-déméthylé sont éliminés en quantité infime par voie rénale (<4% de la dose).
• +La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites à environ 80% dans les fèces et à environ 13% par voie rénale. Le sildénafil sous forme inchangée et son métabolite actif N-déméthylé sont éliminés en quantité infime par voie rénale (<4% de la dose).
• -Chez les sujets présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'était pas significativement différente de celle observée chez des volontaires du même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l'AUC du métabolite N-déméthylé avaient augmenté en moyenne de 73% et 126% respectivement. Par contre, chez les volontaires présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil s'est avérée plus faible que chez les volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'AUC du métabolite N-déméthylé avait augmenté d'un facteur trois et la Cmax de 79%.
• +Chez les sujets présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'était pas significativement différente de celle observée chez des volontaires du même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l'AUC du métabolite N-déméthylé avaient augmenté en moyenne de 73% et 126% respectivement. Par contre, chez les volontaires présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil s'est avérée plus faible que chez les volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'AUC du métabolite N-déméthylé avait augmenté d'un facteur trois et la Cmax de 79%.
• -Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées que celles des volontaires sains sur l'échelle de doses étudiée de 20 à 80 mg par voie orale trois fois par jour. Un doublement de la Cmin a été observé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.
• +Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées que celles des volontaires sains sur l'échelle de doses étudiée de 20 à 80 mg par voie orale trois fois par jour. Un doublement de la Cmin a été observé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.
• -Chez les petits des rats ayant été traités durant la période prénatale et postnatale par 60 mg/kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids des jeunes animaux au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à une exposition correspondant environ à 50 fois l'exposition attendue chez l'être humain à une posologie de 20 mg trois fois par jour. Ces effets ont été observés à une exposition si largement supérieure à la dose maximale chez l'être humain qu'ils ont été considérés comme non pertinents pour l'utilisation clinique.
• +Chez les petits des rats ayant été traités durant la période prénatale et postnatale par 60 mg/kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids des jeunes animaux au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à une exposition correspondant environ à 50 fois l'exposition attendue chez l'être humain à une posologie de 20 mg trois fois par jour. Ces effets ont été observés à une exposition si largement supérieure à la dose maximale chez l'être humain qu'ils ont été considérés comme non pertinents pour l'utilisation clinique.
• -Comprimés pelliculés à 20 mg: 90. [B]
• +Comprimés pelliculés à 20 mg: 90. [B]
• -Avril 2024.
• -[Version 107 F]
• +Février 2026.
• +[Version 108 F]