• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Pelliculage: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Lactosum monohydricum, Glycerolum triacetas.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés: 20 mg.
• -Comprimés pelliculés blancs, ronds, légèrement bombés sur les deux faces, avec l'inscription «M» sur l'une des faces et «SL» au-dessus du numéro «20» sur l'autre face des comprimés pelliculés.
• +Pelliculage: Hypromellosum (E646), Titanii dioxidum (E171), Triacetinum.
• +
• -Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primaire ainsi que HTAP associée à une pathologie du tissu conjonctif) chez les patients en classes fonctionnelles II et III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité d'effort.
• +Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primaire ainsi que HTAP associée à une pathologie du tissu conjonctif) chez les patients en classes fonctionnelles II et III selon la classification de l'OMS afin d'améliorer la capacité d'effort physique.
• -La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour. Administrer les comprimés à un intervalle d'environ 6-8 heures avec ou sans repas.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• +La dose recommandée pour l'administration orale est de 20 mg trois fois par jour. Administrer les comprimés à un intervalle d'environ 6-8 heures avec ou sans repas.
• +Instructions posologiques particulières
• -Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient âgé, l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients.
• +Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient âgé, l'emploi du médicament requiert la prudence chez ces patients.
• -Patients avec troubles de la fonction rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles sévères de la fonction rénale, l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction rénale (soit une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.).
• -Patients avec troubles de la fonction hépatique
• -Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles légers à modérés de la fonction hépatique (soit classes Child-Pugh A et B), l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (soit appartenant à la classe Child-Pugh C).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient présentant des troubles sévères de la fonction rénale, l'emploi du médicament requiert la prudence chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par le sildénafil chez les patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction rénale (soit une clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (soit classes Child-Pugh A et B), l'emploi du médicament requiert la prudence chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par le sildénafil chez les patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (soit appartenant à la classe Child-Pugh C).
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex itraconazole, voriconazole, ritonavir) et de sildénafil est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Contre-indications»).
• -L'administration simultanée de sildénafil et d'érythromycine ou de saquinavir, deux inhibiteurs modérés du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'exposition systématique au sildénafil. En conséquence, l'utilisation simultanée de sildénafil et de ces substances requiert une prudence particulière (voir «Interactions»).
• -Une diminution de la dose à deux fois par jour 20 mg être envisagée en cas d'administration concomitante à des patients recevant déjà des inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'érythromycine ou le saquinavir. En cas d'utilisation simultanée avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, télithromycine et néfazodone), une diminution de la dose à une fois par jour 20 mg est recommandée.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, ritonavir) et de sildénafil est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Contre-indications»).
• +L'administration concomitante de sildénafil et d'érythromycine ou de saquinavir, deux inhibiteurs modérés du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'exposition systémique au sildénafil. En conséquence, l'utilisation concomitante de sildénafil et de ces substances requiert la prudence (voir «Interactions»).
• +Une diminution de la dose à 20 mg deux fois par jour devrait être envisagée en cas d'administration concomitante à des patients recevant déjà des inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'érythromycine ou le saquinavir. En cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, télithromycine et néfazodone), une diminution de la dose à 20 mg une fois par jour est recommandée.
• -L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 peut imposer des adaptations de la dose du sildénafil (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut imposer des adaptations de la dose du sildénafil (voir «Interactions»).
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi du sildénafil lors de l'administration simultanée d'autres médicaments destinés au traitement de l'HTAP (p.ex. ambrisentan, iloprost, autres inhibiteurs de la PDE5) n'ont pas été examinées au cours d'études cliniques contrôlées. C'est pourquoi une prudence particulière est de mise lors de l'administration simultanée de ces médicaments.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du sildénafil lors de l'administration concomitante d'autres médicaments destinés au traitement de l'HTAP (p.ex. ambrisentan, iloprost, autres inhibiteurs de la PDE5) n'ont pas été examinées au cours d'études cliniques contrôlées. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de l'administration concomitante de ces médicaments.
• -Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement par alpha-bloquants doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mis en évidence. C'est pourquoi son administration à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d'azote (p.ex. la molsidomine, un autre vasodilatateur coronarien avec nitro-composé ou un dérivé nitré, quel qu'il soit) est absolument contre-indiquée (voir «Interactions»). Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser les dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, appelés «poppers» (nitrite d'amyle), ni d'autres dérivés nitrés pendant un traitement par Sildenafil PAH Mylan.
• +En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mise en évidence. C'est pourquoi son administration à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d'azote (p.ex. la molsidomine, d'autres vasodilatateurs coronariens avec nitro-composés ou un dérivé nitré, quel qu'il soit) est absolument contre-indiquée (voir «Interactions»). Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser les dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, appelés «poppers» (nitrite d'amyle) ni d'autres dérivés nitrés pendant un traitement par Sildenafil PAH Mylan.
• -La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée dans les groupes suivants: patients avec limitation sévère de la fonction hépatique (c.à.d. de classe C selon Child-Pugh), patients avec antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou avec infarctus du myocarde, patients avec hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début du traitement.
• +La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée chez ces groupes: patients avec insuffisance hépatique sévère (c.-à-d. de classe C selon Child-Pugh), patients avec antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou avec infarctus du myocarde et patients avec hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début du traitement.
• -Les vasodilatateurs peuvent aggraver de manière significative l'état cardiovasculaire des patients atteints d'occlusion veineuse pulmonaire. L'administration de Sildenafil PAH Mylan à des patients atteints d'une maladie veino-occlusive pulmonaire n'est pas recommandée, car aucune donnée clinique n'est disponible à ce sujet.
• -La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les sous-groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affections cardiovasculaires sévères, p.ex. insuffisance cardiaque sévère, angine de poitrine instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir «Propriétés/Effets») ainsi que d'affection rétinienne dégénérative héréditaire connue p.ex. rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles d'origine génétique au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).
• +Les vasodilatateurs peuvent détériorer de manière significative l'état cardiovasculaire des patients atteints d'occlusion veineuse pulmonaire. L'administration de Sildenafil PAH Mylan à des patients atteints d'une maladie veino-occlusive pulmonaire n'est par conséquent pas recommandée, car aucune donnée clinique n'est disponible à ce sujet.
• +La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affection cardiovasculaire sévère, par exemple insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir «Propriétés/Effets») ainsi que d'affection rétinienne dégénérative héréditaire connue, par exemple rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles d'origine génétique au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).
• -Les patients atteints d'une affection cardiovasculaire aiguë ne doivent pas être traités par des dérivés nitrés s'ils ont pris ou s'il est possible qu'ils aient pris du sildénafil, car il pourrait s'ensuivre une hypotension sévère, potentiellement fatale. Le patient devra être informé en conséquence par le médecin prescripteur (voir «Interactions»).
• +Les patients présentant des événements cardiovasculaires aigus ne doivent pas être traités par des dérivés nitrés s'ils ont pris ou s'il est possible qu'ils aient pris du sildénafil, car il pourrait s'ensuivre une hypotension sévère, potentiellement fatale. Le patient devra être informé en conséquence par le médecin prescripteur (voir «Interactions»).
• -Le sildénafil exerce des effets vasodilatateurs susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si ces effets vasodilatateurs pourraient être nuisibles chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, par exemple les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. un rétrécissement aortique ou une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou d'une altération du mécanisme autonome.
• +Le sildénafil possède des propriétés vasodilatatrices susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si cet effet vasodilatateur pourrait être nuisible chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, p.ex. les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. une sténose aortique, une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou de dysfonction autonome.
• -Comme les inhibiteurs de la PDE5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) agissent sur le cGMP intracellulaire. Malgré des mécanismes d'action différents, les deux classes de substance exercent une action vasodilatatrice. Lorsque le taux de cGMP augmente avec l'association des deux principes actifs, un effet additif est attendu sur la tension artérielle systémique, avec une augmentation du risque d'hypotension symptomatique (voir aussi «Interactions»). Sildenafil PAH Mylan ne doit par conséquent pas être utilisé conjointement à des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• +Comme les inhibiteurs de la PDE5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) agissent sur le GMPc intracellulaire. Malgré un mécanisme d'action différent, les deux classes de substance exercent une action vasodilatatrice. Lorsque le taux de GMPc augmente avec l'association des deux principes actifs, un effet additif est attendu sur la tension artérielle systémique, avec un risque accru d'hypotension symptomatique (voir aussi «Interactions»). Sildenafil PAH Mylan ne doit par conséquent pas être utilisé concomitamment avec des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• -L'administration simultanée de sildénafil et d'un alpha-bloquant est susceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez les personnes sensibles (voir «Interactions»). Afin de minimiser les risques d'hypotension orthostatique, les patients traités par alpha-bloquant doivent être stabilisés sur le plan hémodynamique avant l'instauration d'un traitement par sildénafil. Les patients devront être informés de la conduite à tenir en cas de survenue des symptômes d'une hypotension orthostatique.
• +L'administration concomitante de sildénafil et d'alpha-bloquants est susceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez certaines personnes sensibles (voir «Interactions»). Afin de minimiser les risques d'hypotension orthostatique, les patients traités par alpha-bloquant doivent être stabilisés sur le plan hémodynamique avant l'instauration d'un traitement par sildénafil. Les patients devront être informés par le médecin de la conduite à tenir en cas de survenue des symptômes d'une hypotension orthostatique.
• -Au cours du suivi après commercialisation du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme, des événements cardiovasculaires graves tels qu'infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés, en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Selon les rapports, de nombreux événements sont survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns sont survenus peu après la prise du sildénafil mais sans activité sexuelle. D'autres événements ne se sont produits que plusieurs heures ou jours après la prise de sildénafil et l'activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés au sildénafil, à l'activité sexuelle, à la maladie cardio-vasculaire sous-jacente du patient ou à une combinaison de ces facteurs, voire même à d'autres facteurs.
• -Troubles visuels
• -En cas de perte soudaine de la vision d'un Å“il ou des deux yeux, il est recommandé aux patients d'arrêter immédiatement tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildenafil PAH Mylan et de se soumettre sans délai à un examen médical. Un tel événement peut être le symptôme d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), qui peut avoir pour conséquence une diminution de la vision, voire une perte définitive de la vue. D'après la littérature, la fréquence annuelle de manifestation de la NAION dans la population globale est de 2.5–11.8 cas pour 100'000 hommes âgés de 50 ans et plus chaque année.
• -La NAION a été rapportée dans de rares cas après commercialisation, simultanément à l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés ont révélé des facteurs de risques préexistants de développement d'une NAION tels que rapport «Cup/Disc-Ratio» bas («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge supérieur à 50 ans, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme.
• +Dans le cadre de la surveillance du marchée du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile, des événements cardiovasculaires graves tels qu'infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés, en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Selon les rapports, de nombreux événements sont survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns sont survenus peu après la prise du sildénafil, mais sans activité sexuelle. D'autres événements ne se sont produits que plusieurs heures ou jours après la prise de sildénafil et l'activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés au sildénafil, à l'activité sexuelle, à l'affection cardiovasculaire sous-jacente du patient ou à une association de ces facteurs, voire même à d'autres facteurs.
• +Répercussions sur l'acuité visuelle
• +En cas de perte soudaine de la vision d'un Å“il ou des deux yeux, il est recommandé aux patients d'arrêter immédiatement tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildenafil PAH Mylan et de se soumettre sans délai à un examen médical. Un tel événement peut être le symptôme d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION) qui peut avoir pour conséquence une diminution de la vision, voire une perte définitive de la vue. D'après la littérature, l'incidence annuelle de manifestation de la NAION dans la population globale est de 2.5–11.8 cas pour 100'000 hommes de ≥50 ans chaque année.
• +La NAION a été rapportée dans de rares cas après commercialisation, simultanément à l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés présentaient des facteurs de risques préexistants de développement d'une NAION tels que rapport «Cup/Disc-Ratio» bas («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge >50 ans, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme.
• -Des études in vitro sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium, un donneur de monoxyde d'azote. Il n'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. En conséquence, le sildénafil ne sera administré chez ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
• -L'incidence des épistaxis était plus élevée chez les patients dont l'hypertension artérielle pulmonaire était une conséquence d'une affection du tissu conjonctif (sildénafil 12.9%, placebo 0%) que chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire primaire (sildénafil 3.0%, placebo 2.4%). De même, une incidence plus élevée d'épistaxis a été observée chez les patients sous sildénafil traités simultanément par un antagoniste oral de la vitamine K (8.8% contre 1.7% chez les patients non traités par un antagoniste de la vitamine K).
• +Des études in vitro sur les thrombocytes humains montrent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium, un donneur de monoxyde d'azote. Il n'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. En conséquence, le sildénafil ne sera administré chez ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
• +L'incidence d'une épistaxis était plus élevée chez les patients dont l'hypertension artérielle pulmonaire était une conséquence d'une affection du tissu conjonctif (sildénafil 12.9%, placebo 0%) que chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire primaire (sildénafil 3.0%, placebo 2.4%). De même, une incidence plus élevée d'épistaxis a été observée chez les patients sous sildénafil traités simultanément par un antagoniste oral de la vitamine K (8.8% contre 1.7% chez les patients non traités par un antagoniste de la vitamine K).
• -Des cas d'érection prolongée et de priapisme ont été rapportés lors du suivi après commercialisation du sildénafil. Il faut indiquer au patient que si une érection devait durer plus de 4 heures, il doit immédiatement consulter un médecin. Un priapisme constitue une urgence urologique. Si un priapisme n'est pas traité tout de suite, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.
• +Des cas d'érection prolongée et de priapisme ont été rapportés dans le cadre de la surveillance du marché du sildénafil. Il faut indiquer au patient que si une érection devait durer plus de 4 heures, il doit immédiatement consulter un médecin. Un priapisme constitue une urgence urologique. Si un priapisme n'est pas traité tout de suite, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.
• -Utilisation simultanée avec bosentan
• -Lors d'une étude portant sur 103 patients souffrant de HTAP (HTAP primaire et HTAP secondaire associés à une affection du tissu conjonctif) et utilisant le bosentan en traitement de fond, il n'a été prouvé lors du test de marche de 6 minutes aucun bénéfice supplémentaire du sildénafil co-administré avec bosentan par rapport à l'utilisation de bosentan seul (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• -Utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5
• -L'efficacité et la tolérance du sildénafil en cas d'utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 (y compris le Viagra) n'ont pas été étudiées. L'administration simultanée n'est pas recommandée.
• +Utilisation concomitante avec le bosentan
• +Lors d'une étude portant sur 103 patients souffrant d'HTAP (HTAP primaire et HTAP secondaire associées à une affection du tissu conjonctif) et utilisant le bosentan en traitement de fond, il n'a été prouvé lors du test de marche de 6 minutes aucun bénéfice supplémentaire du sildénafil co-administré avec le bosentan par rapport à l'utilisation de bosentan seul (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• +Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5
• +L'efficacité et la tolérance du sildénafil en cas d'utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 (y compris le Viagra) n'ont pas été étudiées. L'administration concomitante n'est pas recommandée.
• -En l'absence de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Dans une étude clinique à long terme réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, une mortalité accrue a été observée à fortes doses.
• +En l'absence de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Dans une étude clinique au long cours réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, une mortalité accrue a été observée à fortes doses.
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil
• -Etudes in vitro
• +Études in vitro
• -Etudes in vivo
• +Données in vivo
• -L'association de sildénafil à l'état équilibre (80 mg par voie orale trois fois par jour) et de l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline bosentan à l'état équilibre (125 g deux fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C9, éventuellement également du CYP2C19, a entraîné une diminution de l'AUC du sildénafil de 62.6% et une baisse de la Cmax du sildénafil de 55.4%. L'association des deux médicaments n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la tension artérielle (en position debout et couchée) et a été bien tolérée par les volontaires sains.
• -Une analyse cinétique de population sur les données de 3 études chez des patients atteints d'HTAP (dont une étude de 12 semaines sur l'efficacité et la sécurité du sildénafil administré par voie orale en complément à un traitement par bosentan) a montré, lors de l'administration concomitante de bosentan, une réduction de l'exposition au sildénafil comparable à celle observée dans l'étude sur des volontaires sains (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• -Lors d'une administration simultanée avec des inducteurs faibles du CYP3A4, l'analyse cinétique de population a montré une clairance du sildénafil augmentée d'un facteur 3 environ, ce qui est cohérent avec les résultats de l'étude d'interaction avec le bosentan. Il est attendu que l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et du sildénafil induise une réduction substantielle des concentrations plasmatiques en sildénafil.
• +L'association de sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg par voie orale trois fois par jour) et de bosentan, l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, à l'état d'équilibre (125 g deux fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C9, éventuellement également du CYP2C19, a entraîné une diminution de l'ASC du sildénafil de 62.6% et une baisse de la Cmax du sildénafil de 55.4%. L'association des deux médicaments n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la tension artérielle (en position debout et couchée) et a été bien tolérée par les volontaires sains.
• +Une analyse cinétique de population sur les données de 3 études chez des patients atteints d'HTAP (dont une étude de 12 semaines sur l'efficacité et la sécurité du sildénafil administré par voie orale en complément à un traitement par le bosentan) a montré, lors de l'administration concomitante de bosentan, une réduction de l'exposition au sildénafil comparable à celle observée dans l'étude sur des volontaires sains (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• +Lors d'une administration concomitante avec des inducteurs faibles du CYP3A4, l'analyse cinétique de population a montré une clairance du sildénafil augmentée d'un facteur trois environ, ce qui est cohérent avec les résultats de l'étude d'interaction avec le bosentan. Il est attendu que l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et du sildénafil induise une réduction substantielle des concentrations plasmatiques de sildénafil.
• -L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'AUC plasmatique du sildénafil du facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration simultanée de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'ASC plasmatique du sildénafil d'un facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état équilibre (1200 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique), a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 2.4 et une augmentation de son AUC d'un facteur 3.1.
• -Chez les patients traités par 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d'équilibre), l'exposition systémique au sildénafil (AUC) a augmenté de 182% après la prise d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil.
• -Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 30% lors de son administration concomitante à des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4.
• -On s'attend à ce que l'effet d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone se situe entre celui du ritonavir et celui du saquinavir ou de l'érythromycine, c.-à-d. que l'on suppose que l'exposition est environ 6 fois plus élevée. Un ajustement de la dose est donc recommandé lors de l'utilisation de ces inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique), a entraîné une augmentation de la Cmax du sildénafil d'un facteur 2.4 et une augmentation de son ASC d'un facteur 3.1.
• +Chez les patients traités avec 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d'équilibre), l'exposition systémique au sildénafil (ASC) a augmenté de 182% après la prise d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil.
• +Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 30% lors de son administration concomitante avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4.
• +On s'attend à ce que l'effet d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone, se situe entre celui du ritonavir et celui du saquinavir ou de l'érythromycine, c.-à-d. que l'on suppose que l'exposition est environ 6 fois plus élevée. Un ajustement de la dose est donc recommandé lors de l'utilisation de ces inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Autres interactions
• -L'administration simultanée de sildénafil (50 mg par voie orale) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.
• -L'administration d'azithromycine (500 mg/j pendant trois jours) n'a pas permis de constater d'effet significatif de cet antibiotique sur AUC, Cmax, tmax, taux d'élimination ou demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite.
• -Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 34% lors de son administration concomitante à des bêtabloquants.
• -La biodisponibilité du sildénafil administré par voie orale n'est pas modifiée par l'administration de doses uniques d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).
• -La pharmacocinétique du sildénafil administré par voie orale n'est pas influencée par l'administration simultanée d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• -Influence du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Etudes in vitro
• -Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50>150 µM) du cytochrome P450. On s'attend à ce que le sildénafil n'ait aucune influence sur la pharmacocinétique de substrats de ces enzymes CYP avec des concentrations cliniquement significatives.
• -Etudes in vivo
• -Le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour par voie orale) a provoqué une augmentation de 49.8% de l'AUC du bosentan et une hausse de 42% de sa Cmax (125 mg deux fois par jour).
• -L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substrats du CYP2C9, n'a mis en évidence aucune interaction significative.
• -Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) et l'acénocoumarol. Une influence sur l'anticoagulation ne peut toutefois pas être totalement exclue pour les antagonistes de la vitamine K commercialisés en Suisse (phenprocoumone, acénocoumarol). Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de Sildenafil PAH Mylan.
• -Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• -On ne dispose d'aucune donnée sur l'interaction entre le sildénafil et les inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.
• -Le nicorandil agit comme un activateur des canaux potassiques et comme un dérivé nitré. En raison des composants des dérivés nitrés, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.
• +Le nicorandil est un activateur des canaux potassiques et des dérivés nitrés. En raison des composants des dérivés nitrés, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.
• -Un effet additif sur la tension artérielle a été observé dans des modèles animaux lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). Dans certains cas, des effets synergiques sur la tension artérielle systémique se sont produits à des dosages élevés. Des effets hémodynamiques additifs ont aussi été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l'administration concomitante de Sildenafil PAH Mylan avec des stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.
• +Un effet additif sur la tension artérielle a été observé dans des modèles animaux lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). Dans certains cas, des effets synergiques sur la tension artérielle systémique se sont produits à des doses élevées. Des effets hémodynamiques additifs ont aussi été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l'administration concomitante de Sildenafil PAH Mylan avec des stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.
• -Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg par voie orale) a été administré avec l'amlodipine à des sujets hypertendus, une diminution supplémentaire de la pression artérielle en position couchée a été observée qui s'élévait à 8 mmHg (systolique) et à 7 mmHg (diastolique). Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir «Propriétés/Effets»).
• -L'administration simultanée de sildénafil et d'alpha-bloquants peut provoquer, chez certains patients sensibles, une hypotension symptomatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle ont été observées en position couchée et s'élevaient à 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et en position debout, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée occasionnellement. Parmi ces cas ont été rapportées des sensations vertigineuses et des sensations d'étourdissement, mais aucune syncope.
• +Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg par voie orale) a été administré avec l'amlodipine à des sujets hypertendus, une diminution supplémentaire de la pression artérielle en position couchée a été observée qui s'élevait à 8 mmHg (systolique) et à 7 mmHg (diastolique). Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'administration concomitante de sildénafil et d'alpha-bloquants peut provoquer, chez certains patients sensibles, une hypotension symptomatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés concomitamment à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle ont été observées en position couchée et s'élevaient à 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et en position debout, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée occasionnellement. Parmi ces cas ont été rapportées des sensations vertigineuses et des sensations d'obnubilation, mais aucune syncope.
• +Autres interactions
• +L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.
• +L'administration d'azithromycine (500 mg/jour pendant trois jours) n'a pas permis de constater d'effet significatif de cet antibiotique sur l'ASC, la Cmax, le tmax, le taux d'élimination ou la demi-vie du sildénafil ou de son métabolite principal.
• +Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 34% lors de son administration concomitante avec des bêtabloquants.
• +La biodisponibilité du sildénafil administré par voie orale n'est pas modifiée par l'administration de doses uniques d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).
• +La pharmacocinétique du sildénafil administré par voie orale n'est pas influencée par l'administration concomitante d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• +Effet du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Études in vitro
• +Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 >150 µM) du cytochrome P450. On s'attend à ce que le sildénafil n'ait aucune influence sur la pharmacocinétique des substrats de ces enzymes CYP à des concentrations cliniquement significatives.
• +Études in vivo
• +Le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour par voie orale) a provoqué une augmentation de 49.8% de l'ASC du bosentan et une hausse de 42% de sa Cmax (125 mg deux fois par jour).
• +L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de tolbutamide (250 mg) et de warfarine (40 mg), deux substrats du CYP2C9, n'a mis en évidence aucune interaction significative.
• +Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) et l'acénocoumarol. Une influence sur l'anticoagulation ne peut toutefois pas être totalement exclue pour les antagonistes de la vitamine K commercialisés en Suisse (phenprocoumone, acénocoumarol). Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de Sildenafil PAH Mylan.
• +Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'interaction entre le sildénafil et les inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.
• -Etant donné l'absence de données, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Étant donné l'absence de données, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Sildenafil PAH Mylan administré par voie orale par rapport au placebo (fréquence ≥10%) dans l'analyse commune de deux études contrôlées versus placebo ont été des céphalées, une diarrhée, un flushing, des douleurs aux extrémités et une dyspepsie.
• -La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de Sildenafil PAH Mylan par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment sous Sildenafil PAH Mylan que sous placebo (différence >1%).
• -Les effets indésirables sont classés par classe d'organe MedDRA et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10) et fréquence inconnue (se basant essentiellement sur des annonces spontanées provenant du suivi après commercialisation, la fréquence ne peut pas être évaluée avec précision). Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante dans chaque groupe de fréquences.
• +Administration par voie orale
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Sildenafil PAH Mylan administré par voie orale par rapport au placebo (fréquence ≥10%) dans l'analyse commune de deux études contrôlées versus placebo ont été des céphalées, de la diarrhée, un flushing, des douleurs aux extrémités et de la dyspepsie.
• +La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de Sildenafil PAH Mylan par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment sous Sildenafil PAH Mylan que sous placebo (différence >1%). Pour les données portant sur la sécurité de l'administration intraveineuse, voir plus loin dans le texte.
• +Les effets indésirables sont classés par classe d'organe MedDRA et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et fréquence inconnue (se basant essentiellement sur des rapports spontanés provenant du suivi après commercialisation, la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante dans chaque groupe de fréquences.
• -Fréquent: cellulite, grippe, sinusite.
• +Fréquents: cellulite, grippe, sinusite.
• -Fréquent: anémie.
• +Fréquents: anémie.
• -Fréquent: rétention hydrique, prise de poids.
• +Fréquents: rétention hydrique, prise de poids.
• -Fréquent: insomnie, anxiété.
• +Fréquents: insomnie, anxiété.
• -Très fréquent: céphalées (50.4%).
• -Fréquent: migraine, tremblements, paresthésie, sensation de brûlures, hypoesthésie.
• +Très fréquents: céphalées (50.4%).
• +Fréquents: migraine, tremblements, paresthésie, sensation de brûlure, hypoesthésie.
• -Fréquent: baisse de l'acuité visuelle, hémorragies rétiniennes, troubles de la vue, photophobie, diplopie, chromatopsie, cyanopsie, sensation anormale dans l'Å“il, irritation oculaire, vision trouble.
• -Inconnu: altérations du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION; voir «Mises en garde et précautions»), occlusion de vaisseaux rétiniens.
• +Fréquents: baisse de l'acuité visuelle, hémorragies rétiniennes, troubles de la vue, photophobie, diplopie, chromatopsie, cyanopsie, sensation anormale dans l'Å“il, irritations oculaires, vision trouble.
• +Fréquence inconnue: altérations du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION; voir «Mises en garde et précautions»), occlusion de vaisseaux rétiniens.
• -Fréquent: vertiges.
• -Des annonces isolées de perte auditive unilatérale ou bilatérale allant jusqu'à une surdité (irréversible) ont été faites, partiellement de manière conjointe à des acouphènes et/ou des vertiges. On ne sait pas si un rapport causal existe entre ces annonces et la prise d'inhibiteurs de la PDE5, sildénafil inclus.
• +Fréquents: vertiges.
• +Des rapports isolés de perte auditive unilatérale ou bilatérale allant jusqu'à une surdité (irréversible) ont été faits, partiellement de manière conjointe à des acouphènes et/ou des vertiges. On ne sait pas si un rapport causal existe entre ces rapports et la prise d'inhibiteurs de la PDE5, sildénafil inclus.
• -Très fréquent: flushing (14.7%).
• -Inconnu: hypotension, diverses hémorragies (p.ex. hémorragies oculaires, cérébrales, pulmonaires).
• +Très fréquents: flushing (14.7%).
• +Fréquence inconnue: hypotension, diverses hémorragies (p.ex. hémorragies oculaires, cérébrales, pulmonaires).
• -Fréquent: bronchite, épistaxis, rhinite, toux, gonflement de la muqueuse nasale.
• +Fréquents: bronchite, épistaxis, rhinite, toux, gonflement de la muqueuse nasale.
• -Très fréquent: diarrhée (17.0%), dyspepsie (13.2%).
• -Fréquent: gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes, sensation de tension abdominale, sécheresse buccale.
• +Très fréquents: diarrhée (17.0%), dyspepsie (13.2%).
• +Fréquents: gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-Å“sophagien, hémorroïdes, sensation de tension abdominale, sécheresse buccale.
• -Fréquent: alopécie, érythème.
• -Inconnu: éruption cutanée.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquent: douleurs aux extrémités (13.5%).
• -Fréquent: myalgie, dorsalgies.
• +Fréquents: alopécie, érythème.
• +Fréquence inconnue: éruption cutanée.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquents: douleurs aux extrémités (13.5%).
• +Fréquents: myalgie, dorsalgies.
• -Fréquent: gynécomastie.
• -Inconnu: érection prolongée, priapisme
• +Fréquents: gynécomastie.
• +Fréquence inconnue: érection prolongée, priapisme.
• -Fréquent: pyrexie, transpiration nocturne.
• +Fréquents: pyrexie, transpiration nocturne.
• -Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques allant jusqu'à 800 mg de sildénafil. Le type d'effets indésirables rapportés était similaire aux événements observés sous des doses plus faibles alors que leur incidence et leur sévérité étaient plus élevées. Des doses de 200 mg n'ont pas augmenté l'efficacité mais ont toutefois accru l'incidence des effets indésirables (céphalées, flushing, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).
• +Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques allant jusqu'à 800 mg de sildénafil. Le type d'effets indésirables rapportés était similaire aux événements observés sous des doses plus faibles, alors que leur incidence et leur sévérité étaient plus élevées. Des doses de 200 mg n'ont pas augmenté l'efficacité, mais ont toutefois accru l'incidence des effets indésirables (céphalées, flushing, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).
• -Code ATC: G04BE03
• -Pharmacodynamie/Mécanisme d'action
• -Le sildénafil est un inhibiteur efficace et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc située dans la musculature lisse du système vasculaire pulmonaire, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil entraîne une augmentation du GMPc dans les cellules de la musculature lisse, ce qui provoque une relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, cet effet provoque une vasodilatation sélective des vaisseaux pulmonaires, et, dans une moindre mesure, une vasodilatation dans la circulation corporelle.
• +Code ATC
• +G04BE03
• +Mécanisme d'action
• +Le sildénafil est un inhibiteur efficace et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc située dans la musculature lisse du système vasculaire pulmonaire, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil entraîne une augmentation du GMPc dans les cellules de la musculature lisse, ce qui provoque une relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, cet effet peut provoquer une vasodilatation sélective des vaisseaux pulmonaires, et, dans une moindre mesure, une vasodilatation dans la circulation corporelle.
• +Pharmacodynamique
• +
• -Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose >70% d'au moins une coronaire), la pression artérielle au repos a diminué en moyenne de 7% (systolique) et 6% (diastolique) par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque, ni aucune diminution de débit sanguin dans les artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
• +Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose >70% d'au moins une artère coronaire), la pression artérielle au repos a diminué en moyenne de 7% (systolique) et 6% (diastolique) par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans les artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
• -Une heure après la prise de 100 mg de sildénafil, le test Farnsworth-Munsell-100 de la vision des couleurs a mis en évidence, chez certains participants à l'étude, de légères modifications transitoires de la vision des couleurs (bleu/vert). Deux heures après la prise, ces modifications ne pouvaient plus être mises en évidence. Ces modifications de la vision des couleurs sont probablement associées à l'inhibition du PDE6, qui joue un rôle dans le processus de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou sur la perception des contrastes. Dans le cadre d'une petite étude contrôlée par placebo sur 9 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge documentée, au stade précoce, le sildénafil à la dose unique de 100 mg n'a pas produit de changement significatif au niveau des résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
• +Une heure après la prise de 100 mg de sildénafil, le test Farnsworth-Munsell-100 de la vision des couleurs a mis en évidence, chez certains participants à l'étude, de légères modifications transitoires de la vision des couleurs (bleu/vert). Deux heures après la prise, ces modifications ne pouvaient plus être mises en évidence. Ces modifications de la vision des couleurs sont probablement associées à l'inhibition de la PDE6 qui joue un rôle dans le processus de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou sur la perception des contrastes. Dans le cadre d'une petite étude contrôlée par placebo sur 9 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge documentée, au stade précoce, le sildénafil à la dose unique de 100 mg n'a pas produit de changement significatif au niveau des résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).
• -Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 m de plus (p<0,0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0.0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0.0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.
• +Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 m de plus (p<0.0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0.0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0.0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.
• -L'amélioration de la distance parcourue a été observée pour la première fois après la quatrième semaine de traitement, et s'est maintenue également durant les semaines 8 et 12.
• -Par rapport au placebo, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) a été obtenue sous toutes les doses de sildénafil. L'administration trois fois par jour de 20 mg de sildénafil a permis un effet thérapeutique corrigé par rapport au placebo de –2.7 mmHg (p=0.04). L'efficacité des doses testées plus élevées de sildénafil ne se distingue pas de celle de la dose de 20 mg. Sous 20 mg de sildénafil trois fois par jour, la modification moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux valeurs initiales était de –122 dyn.sec/cm5. Après 12 semaines sous 20 mg de sildénafil, la diminution en pour-cent de la PVR était proportionnellement supérieure (11.2%) à la réduction de la résistance vasculaire systémique (7.2%).
• +L'amélioration de la distance parcourue a été observée pour la première fois après la quatrième semaine de traitement et s'est maintenue également durant les semaines 8 et 12.
• +Par rapport au placebo, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) a été obtenue sous toutes les doses de sildénafil. L'administration trois fois par jour de 20 mg de sildénafil a permis un effet thérapeutique corrigé par rapport au placebo de –2.7 mmHg (p=0.04). L'efficacité des doses testées plus élevées de sildénafil ne se distingue pas de celle de la dose de 20 mg. Sous 20 mg de sildénafil trois fois par jour, la modification moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux valeurs initiales était de –122 dyn.sec/cm5. Après 12 semaines sous 20 mg de sildénafil, la diminution en pourcentage de la PVR était proportionnellement supérieure (11.2%) à la réduction de la résistance vasculaire systémique (7.2%).
• +Administration associée au bosentan
• +Lors d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, 103 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP primaire et HTAP associée à une affection du tissu conjonctif) ont été étudiés, lesquels ont été traités pendant au moins 3 mois par bosentan. Les patients ont été randomisés entre groupe placebo ou sildénafil (20 mg trois fois par jour), chacun en association au bosentan (62.5-125 mg deux fois par jour). Le critère d'efficacité primaire était la modification de la distance de marche parcourue en 6 minutes au bout de 12 semaines par rapport à la valeur de départ. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de la modification moyenne entre sildénafil 20 mg et le placebo (13.62 m ou 14.08 m).
• +
• -Administration combinée avec bosentan
• -Lors d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, 103 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP primaire et HTAP associée à une affection du tissu conjonctif) ont été étudiés, lesquels ont été traités pendant au moins 3 mois avec bosentan. Les patients ont été randomisés entre groupe placebo ou sildénafil (20 mg trois fois par jour), chacun en combinaison avec bosentan (62.5-125 mg deux fois par jour). Le critère d'efficacité primaire était la modification de la distance de marche parcourue en 6 minutes au bout de 12 semaines par rapport à la valeur de départ. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de la modification moyenne entre sildénafil 20 mg et le placebo (13.62 m ou 14.08 m).
• -Les pics plasmatiques après une prise par voie orale à jeun sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes). La biodisponibilité absolue moyenne orale du sildénafil est de 41% (intervalle: 25–63%). Après la prise orale de sildénafil trois fois par jour, l'AUC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle des doses situé entre 20 mg et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, l'élévation des concentrations plasmatiques du sildénafil a légèrement dépassé une augmentation proportionnelle à la dose.
• -Dans une analyse cinétique de population, l'exposition au sildénafil était 5 fois plus élevée à une posologie de 80 mg 3 fois par jour qu'à une posologie de 20 mg 3 fois par jour.
• -Lorsque le sildénafil est pris en même temps que de la nourriture, le taux d'absorption diminue. La tmax était retardée de 60 minutes en moyenne, alors que la Cmax diminuait en moyenne de 29%. L'étendue de l'absorption n'était cependant pas significativement affectée (l'AUC a diminué de 11%).
• +Les pics plasmatiques après une prise par voie orale à jeun sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes). La biodisponibilité absolue moyenne orale du sildénafil est de 41% (dispersion 25–63%). Après la prise orale de sildénafil trois fois par jour, l'ASC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle des doses situé entre 20 mg et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, l'élévation des concentrations plasmatiques du sildénafil a légèrement dépassé une augmentation proportionnelle à la dose.
• +Dans une analyse cinétique de population, l'exposition au sildénafil était cinq fois plus élevée à une posologie de 80 mg trois fois par jour qu'à une posologie de 20 mg trois fois par jour.
• +Lorsque le sildénafil est pris en même temps que de la nourriture, le taux d'absorption diminue. La tmax était retardée de 60 minutes en moyenne, alors que la Cmax diminuait en moyenne de 29%. L'étendue de l'absorption n'était cependant pas significativement affectée (l'ASC a diminué de 11%).
• -Elimination
• -La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites à environ 80% dans les fèces et à environ 13% par voie rénale. Le sildénafil sous forme inchangée et son métabolite actif N-déméthylé sont éliminés en quantité infime par voie rénale (moins de 4% de la dose).
• +Élimination
• +La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites à environ 80% dans les fèces et à environ 13% par voie rénale. Le sildénafil sous forme inchangée et son métabolite actif N-déméthylé sont éliminés en quantité infime par voie rénale (<4% de la dose).
• -Insuffisance rénale
• -Chez les sujets présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'était pas significativement différente de celle observée chez des volontaires du même âge sans insuffisance rénale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l'AUC du métabolite Ndéméthylé avaient augmenté en moyenne de 73% et 126% respectivement. Par contre, chez les volontaires présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil s'est avérée plus faible que chez les volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 100%) et de la Cmax (de 88%). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'AUC du métabolite N-déméthylé avait augmenté d'un facteur 3 et la Cmax de 79%.
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez les volontaires du même âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) n'a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les sujets présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'était pas significativement différente de celle observée chez des volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale. Après une dose orale unique de 50 mg, la Cmax et l'ASC du métabolite N-déméthylé avaient augmenté en moyenne de 73% et 126%, respectivement. Par contre, chez les volontaires présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil s'est avérée plus faible que chez les volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'ASC (de 100%) et de la Cmax (de 88%). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC du métabolite N-déméthylé avait augmenté d'un facteur trois et la Cmax de 79%.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez les volontaires du même âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'ASC (de 85%) et de la Cmax (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) n'a pas été étudiée.
• -Les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain. Ce résultat se fonde sur les études habituelles réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la génotoxicité, la carcinogenèse et la toxicité reproductive.
• +Les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain. Ce résultat se fonde sur les études habituelles réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la génotoxicité, la carcinogenèse et la toxicité sur la reproduction.
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Comprimés pelliculés: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -Conserver dans l'emballage d'origine,
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Comprimés pelliculés 20 mg: 90. [B].
• +Comprimés pelliculés de 20 mg: 90 [B].
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
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