• -alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E533b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).
• +alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E533b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).
• -Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 4000 (E1521), Carbonate de calcium (E170), talc (E533b).
• +Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 4000 (E1521), Carbonate de calcium (E170), talc (E533b).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé pelliculé.
• +Mektovi 15 mg:
• +Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de binimetinib.
• +Aspect: comprimés pelliculés jaunes à jaune foncé, non sécables, biconvexes, de forme quasi ovale d'environ 12 mm de longueur et 5 mm de largeur, gravés avec le logo "A" sur un côté du comprimé et "15" de l'autre côté.
• +Mektovi 45 mg:
• +Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de binimetinib.
• +Aspect: Comprimés pelliculés ovales, blancs à blanc cassé, non sécables, biconvexes, d'environ 15 mm de longeur et 6 mm de largeur, gravés avec "45" sur un côté.
• -Le binimetinib en association à l'encorafenib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600.
• +Le binimetinib en association à l'encorafenib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600.
• -Le binimetinib en association avec l'encorafenib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de cancer métastatique bronchopulmonaire non à petites cellules avec une mutation BRAF V600E.
• +Le binimetinib en association avec l'encorafenib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de cancer métastatique bronchopulmonaire non à petites cellules avec une mutation BRAF V600E.
• -Avant toute administration du binimetinib en association avec l'encorafenib, les patients doivent avoir la confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600E évalué par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) marqué CE et destiné à l'usage prévu. Si le DIV marqué CE n'est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé.
• -L'efficacité et la sécurité du binimetinib en association avec l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients atteints d'un mélanome porteur des mutations BRAF V600E et V600K, ou atteint d'un CBNPC porteur d'une mutation BRAF V600E. Le binimetinib en association avec l'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome ou d'un CBNPC ayant un statut BRAF de type sauvage.
• +Avant toute administration du binimetinib en association avec l'encorafenib, les patients doivent avoir la confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600E évalué par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) marqué CE et destiné à l'usage prévu. Si le DIV marqué CE n'est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé.
• +L'efficacité et la sécurité du binimetinib en association avec l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients atteints d'un mélanome porteur des mutations BRAF V600E et V600K, ou atteint d'un CBNPC porteur d'une mutation BRAF V600E. Le binimetinib en association avec l'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome ou d'un CBNPC ayant un statut BRAF de type sauvage.
• -La dose recommandée de binimetinib est de 45 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle (correspondant à une dose quotidienne totale de 90 mg).
• +La dose recommandée de binimetinib est de 45 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle (correspondant à une dose quotidienne totale de 90 mg).
• -En cas d'oubli d'une dose de binimetinib, la dose de binimetinib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
• +En cas d'oubli d'une dose de binimetinib, la dose de binimetinib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
• -La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableau 1).
• -Chez les patients recevant 45 mg de binimetinib deux fois par jour, la dose réduite recommandée de binimetinib est de 30 mg deux fois par jour. Une réduction de dose inférieure à 30 mg deux fois par jour n'est pas recommandée. Le traitement doit être arrêté si le patient n'est pas en mesure de tolérer 30 mg deux fois par jour.
• -Si l'effet indésirable à l'origine d'une réduction de dose est correctement pris en charge, une ré-augmentation de dose à 45 mg deux fois par jour peut être envisagée. Il n'est pas recommandé de revenir à la dose de 45 mg deux fois par jour si la réduction de la dose était due à une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) ou à un effet indésirable quelconque de grade 4 pour lequel un arrêt définitif du binimetinib est recommandé (voir tableau 1).
• -Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans les tableaux 1 et 2.
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableau 1).
• +Chez les patients recevant 45 mg de binimetinib deux fois par jour, la dose réduite recommandée de binimetinib est de 30 mg deux fois par jour. Une réduction de dose inférieure à 30 mg deux fois par jour n'est pas recommandée. Le traitement doit être arrêté si le patient n'est pas en mesure de tolérer 30 mg deux fois par jour.
• +Si l'effet indésirable à l'origine d'une réduction de dose est correctement pris en charge, une ré-augmentation de dose à 45 mg deux fois par jour peut être envisagée. Il n'est pas recommandé de revenir à la dose de 45 mg deux fois par jour si la réduction de la dose était due à une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) ou à un effet indésirable quelconque de grade 4 pour lequel un arrêt définitif du binimetinib est recommandé (voir tableau 1).
• +Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans les tableaux 1 et 2.
• -Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib (voir tableaux 1) compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.
• -Si l'encorafenib est interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib), le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.
• +Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib (voir tableaux 1) compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.
• +Si l'encorafenib est interrompu (voir "Posologie/Mode d'emploi" de l'information professionnelle de l'encorafenib), le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.
• -Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib (utilisé en association à l'encorafenib) en cas d'effets indésirables
• -Sévérité de l'effet indésirablea Binimetinib
• +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib (utilisé en association à l'encorafenib) en cas d'effets indésirables
• +Sévérité de l'effet indésirablea Binimetinib
• -·Grade 2 Le binimetinib doit être maintenu. ·Si l'éruption cutanée s'aggrave ou ne s'améliore pas au bout de 2 semaines de traitement, le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une amélioration au grade 0 ou 1, puis repris à la même dose s'il s'agit de la première survenue ou repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive de grade 2.
• -·Grade 3 Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une amélioration au grade 0 ou 1 et repris à la même dose s'il s'agit de la première survenue ou alors repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive de grade 3.
• -·Grade 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +-Grade 2 Le binimetinib doit être maintenu.-Si l'éruption cutanée
• + s'aggrave ou ne s'améliore pas au bout de 2 semaines de
• + traitement, le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une
• + amélioration au grade 0 ou 1, puis repris à la même dose s'il
• + s'agit de la première survenue ou repris à une dose réduite
• + s'il s'agit d'une récidive de grade 2.
• +-Grade 3 Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une amélioration
• + au grade 0 ou 1 et repris à la même dose s'il s'agit de la
• + première survenue ou alors repris à une dose réduite s'il
• + s'agit d'une récidive de grade 3.
• +-Grade 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) symptomatique (grade 2 ou 3) Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à 2 semaines et le contrôle ophtalmologique doit être répété, y compris l'acuité visuelle. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à la même dose. ·En cas de retour à un grade 2, le binimetinib doit être repris à une dose inférieure. ·En l'absence de retour à un grade 2, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·DEPR symptomatique (grade 4) associé à une réduction de l'acuité visuelle (grade 4) Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Occlusion de la veine rétinienne (OVR) Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +-Décollement de l'épithélium Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à 2 semaines et le
• +pigmentaire de la rétine (DEPR) contrôle ophtalmologique doit être répété, y compris l'acuité
• +symptomatique (grade 2 ou 3) visuelle.-En cas de retour à un grade 0 ou 1, le binimetinib
• + doit être repris à la même dose.-En cas de retour à un grade
• + 2, le binimetinib doit être repris à une dose inférieure.-En
• + l'absence de retour à un grade 2, le binimetinib doit être
• + définitivement arrêté.
• +-DEPR symptomatique (grade 4) Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +associé à une réduction de
• +l'acuité visuelle (grade 4)
• +-Occlusion de la veine rétinienne Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +(OVR)
• +
• -·Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de grade 2 ou diminution de la FEVG asymptomatique de plus de 10% en valeur absolue par rapport à la valeur initiale et en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines. ·Si asymptomatique: Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. Le binimetinib doit être repris à une dose réduite si tous les éléments suivants sont présents dans les 4 semaines: ·FEVG ≥ LIN, ·la diminution par rapport à la valeur initiale est de 10% en valeur absolue ou moins. ·Si la FEVG ne s'améliore pas au bout de 4 semaines, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Diminution de la FEVG de grade 3 ou 4 ou dysfonction ventriculaire gauche (DVG) symptomatique Le binimetinib doit être définitivement arrêté. La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• -Rhabdomyolyse/Élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
• -·Grade 3 (CPK >5–10× la limite supérieure de la normale [LSN]) asymptomatique Maintenir la dose de binimetinib et s'assurer que le patient est correctement hydraté.
• -·Grade 4 (CPK >10× la LSN) asymptomatique ·Grade 3 ou grade 4 (CPK >5× la LSN) avec symptômes musculaires ou atteinte de la fonction rénale Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour au grade 0 ou 1. S'assurer de la bonne hydratation du patient. ·En cas d'amélioration dans les 4 semaines, le binimetinib doit être repris à une dose réduite, ou ·Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
• -·Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) non compliquées ≤ grade 3 Le binimetinib doit être interrompu. ·En cas de retour au grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être arrêté définitivement.
• -·EP de grade 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +-Diminution de la fraction La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines.-Si
• +d'éjection ventriculaire gauche asymptomatique:Le binimetinib doit être interrompu pendant 4
• +(FEVG) de grade 2 ou diminution semaines au maximum. Le binimetinib doit être repris à une
• +de la FEVG asymptomatique de plus dose réduite si tous les éléments suivants sont présents dans
• +de 10% en valeur absolue par les 4 semaines:-FEVG ≥ LIN,-la diminution par rapport à la
• +rapport à la valeur initiale et valeur initiale est de 10% en valeur absolue ou moins.-Si la
• +en dessous de la limite FEVG ne s'améliore pas au bout de 4 semaines, le binimetinib
• +inférieure de la normale (LIN) doit être définitivement arrêté.
• +-Diminution de la FEVG de grade 3 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.La FEVG doit
• +ou 4 ou dysfonction ventriculaire être évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• +gauche (DVG) symptomatique
• +Rhabdomyolyse/Élévation de la
• +créatine phosphokinase (CPK)
• +-Grade 3 (CPK >5–10× la limite Maintenir la dose de binimetinib et s'assurer que le patient
• +supérieure de la normale [LSN]) est correctement hydraté.
• +asymptomatique
• +-Grade 4 (CPK >10× la LSN) Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour au grade
• +asymptomatique-Grade 3 ou grade 4 0 ou 1. S'assurer de la bonne hydratation du patient.-En cas
• +(CPK >5× la LSN) avec symptômes d'amélioration dans les 4 semaines, le binimetinib doit être
• +musculaires ou atteinte de la repris à une dose réduite, ou-Le binimetinib doit être
• +fonction rénale définitivement arrêté.
• +Maladie thromboembolique veineuse
• +(MTEV)
• +-Thrombose veineuse profonde Le binimetinib doit être interrompu.-En cas de retour au grade
• +(TVP) ou embolie pulmonaire (EP) 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à une dose réduite.-En
• +non compliquées ≤ grade 3 l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être arrêté
• + définitivement.
• +-EP de grade 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Grade 2 (aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) de grade 2>3×–≤5× la LSN) La dose de binimetinib doit être maintenue. ·En l'absence d'amélioration dans les 2 semaines, le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales/avant traitement, puis repris à la même dose.
• -·Premier épisode de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN) Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Premier épisode de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN) Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté. Ou le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Récidive de grade 3 (ASAT ou ALAT >5× la LSN et bilirubine sanguine >2× la LSN) L'arrêt définitif du binimetinib doit être envisagé.
• -·Récidive de grade 4 (ASAT ou ALAT >20× la LSN) Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -Pneumopathie interstitielle (PI)/pneumopathie inflammatoire
• -·Grade 2 Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour au grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration dans les 4 semaines, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Grade 3 ou 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +-Grade 2 (aspartate aminotransféra La dose de binimetinib doit être maintenue.-En l'absence
• +se (ASAT) ou alanine aminotransfér d'amélioration dans les 2 semaines, le binimetinib doit être
• +ase (ALAT) de grade 2>3×–≤5× la interrompu jusqu'à un retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs
• +LSN) initiales/avant traitement, puis repris à la même dose.
• +-Premier épisode de grade 3 (ASAT Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au
• +ou ALAT >5× la LSN et bilirubine maximum.-En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs
• +sanguine >2× la LSN) initiales, il doit être repris à une dose réduite.-En
• + l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être
• + définitivement arrêté.
• +-Premier épisode de grade 4 (ASAT Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au
• +ou ALAT >20× la LSN) maximum.-En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs
• + initiales, il doit être repris à une dose réduite.-En
• + l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être
• + définitivement arrêté.Ou le binimetinib doit être
• + définitivement arrêté.
• +-Récidive de grade 3 (ASAT ou L'arrêt définitif du binimetinib doit être envisagé.
• +ALAT >5× la LSN et bilirubine
• +sanguine >2× la LSN)
• +-Récidive de grade 4 (ASAT ou Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +ALAT >20× la LSN)
• +Pneumopathie interstitielle
• +(PI)/pneumopathie inflammatoire
• +-Grade 2 Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au
• + maximum.-En cas de retour au grade 0 ou 1, le binimetinib doit
• + être repris à une dose réduite.-En l'absence d'amélioration
• + dans les 4 semaines, le binimetinib doit être définitivement
• + arrêté.
• +-Grade 3 ou 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Effets indésirables de grade 2 récidivants ou non acceptables ·Premier épisode d'effets indésirables de grade 3 Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Premier épisode d'effets indésirables de grade 4 Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. ·En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite. ·En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être définitivement arrêté. Ou le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• -·Récidive d'effets indésirables de grade 3 L'arrêt définitif du binimetinib doit être envisagé.
• -·Récidive d'effets indésirables de grade 4 Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +-Effets indésirables de grade 2 Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au
• +récidivants ou non acceptables-Pre maximum.-En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs
• +mier épisode d'effets initiales, il doit être repris à une dose réduite.-En
• +indésirables de grade 3 l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être
• + définitivement arrêté.
• +-Premier épisode d'effets Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au
• +indésirables de grade 4 maximum.-En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs
• + initiales, il doit être repris à une dose réduite.-En
• + l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être
• + définitivement arrêté.Ou le binimetinib doit être
• + définitivement arrêté.
• +-Récidive d'effets indésirables L'arrêt définitif du binimetinib doit être envisagé.
• +de grade 3
• +-Récidive d'effets indésirables Le binimetinib doit être définitivement arrêté.
• +de grade 4
• +
• -a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.
• + 
• +a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh).
• -L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh).
• +L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir "Posologie/Mode d'emploi" de l'information professionnelle de l'encorafenib).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»). Il est toutefois important de souligner que l'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir "Pharmacocinétique" ). Il est toutefois important de souligner que l'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir "Posologie/Mode d'emploi" de l'information professionnelle de l'encorafenib).
• -La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
• -Les données concernant l'association du binimetinib à l'encorafenib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association est inférieure chez ces patients.
• +Les données concernant l'association du binimetinib à l'encorafenib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association est inférieure chez ces patients.
• -Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'une diminution de la FEVG nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La sécurité du binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le binimetinib. En cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10% de la FEVG en valeur absolue par rapport à la valeur initiale, le binimetinib doit être arrêté et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• +Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'une diminution de la FEVG nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +La sécurité du binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le binimetinib. En cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10% de la FEVG en valeur absolue par rapport à la valeur initiale, le binimetinib doit être arrêté et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.
• -Une MTEV peut survenir lors d'un traitement par le binimetinib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de MTEV ou ayant des antécédents thromboemboliques veineux.
• -En cas de MTEV ou d'embolie pulmonaire survenue pendant le traitement, il conviendra de recourir à une interruption du traitement, à une réduction de dose ou à un arrêt du traitement (voir tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une MTEV peut survenir lors d'un traitement par le binimetinib (voir "Effets indésirables" ). Le traitement par le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de MTEV ou ayant des antécédents thromboemboliques veineux.
• +En cas de MTEV ou d'embolie pulmonaire survenue pendant le traitement, il conviendra de recourir à une interruption du traitement, à une réduction de dose ou à un arrêt du traitement (voir tableau 1, "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une pneumopathie inflammatoire/PI peut apparaître lors du traitement par le binimetinib. Il convient de renoncer au traitement par le binimetinib chez les patients présentant une pneumopathie inflammatoire ou une PI suspectée, notamment chez les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, comme toux, dyspnée, hypoxie, opacités réticulées ou infiltrats parenchymateux (voir tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»). Le binimetinib doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels un diagnostic de pneumopathie inflammatoire ou de PI a été posé.
• +Une pneumopathie inflammatoire/PI peut apparaître lors du traitement par le binimetinib. Il convient de renoncer au traitement par le binimetinib chez les patients présentant une pneumopathie inflammatoire ou une PI suspectée, notamment chez les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, comme toux, dyspnée, hypoxie, opacités réticulées ou infiltrats parenchymateux (voir tableau 1, "Posologie/Mode d'emploi" ). Le binimetinib doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels un diagnostic de pneumopathie inflammatoire ou de PI a été posé.
• -Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration de binimetinib (voir «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement et doit être prise en charge selon le tableau clinique (voir tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi).
• +Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration de binimetinib (voir "Effets indésirables" ). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement et doit être prise en charge selon le tableau clinique (voir tableau 1, "Posologie/Mode d'emploi).
• -Des effets indésirables oculaires, notamment décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) et occlusion de la veine rétinienne (OVR), peuvent se produire lors de l'administration de binimetinib. Des cas d'uvéite (dont iridocyclite et iritis) sont survenus chez des patients traités par le binimetinib en association à l'encorafenib (voir «Effets indésirables»).
• +Des effets indésirables oculaires, notamment décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) et occlusion de la veine rétinienne (OVR), peuvent se produire lors de l'administration de binimetinib. Des cas d'uvéite (dont iridocyclite et iritis) sont survenus chez des patients traités par le binimetinib en association à l'encorafenib (voir "Effets indésirables" ).
• -Le binimetinib doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une OVR (voir tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La survenue d'une DEPR symptomatique nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le binimetinib doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une OVR (voir tableau 1, "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +La survenue d'une DEPR symptomatique nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une élévation asymptomatique de la CPK a été observée chez les patients traités par le binimetinib (voir «Effets indésirables»). Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés occasionnellement. Une attention particulière devra être portée aux patients atteints de troubles neuromusculaires associés à l'élévation de la CPK et à la rhabdomyolyse.
• -Les taux de CPK et de créatinine doivent être contrôlés tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement et en fonction du tableau clinique. Les patients doivent être avisés de maintenir une bonne hydratation pendant le traitement. Selon la sévérité des symptômes, le degré d'élévation de la CPK ou de la créatinine, une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du binimetinib peut être nécessaire (voir tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une élévation asymptomatique de la CPK a été observée chez les patients traités par le binimetinib (voir "Effets indésirables" ). Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés occasionnellement. Une attention particulière devra être portée aux patients atteints de troubles neuromusculaires associés à l'élévation de la CPK et à la rhabdomyolyse.
• +Les taux de CPK et de créatinine doivent être contrôlés tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement et en fonction du tableau clinique. Les patients doivent être avisés de maintenir une bonne hydratation pendant le traitement. Selon la sévérité des symptômes, le degré d'élévation de la CPK ou de la créatinine, une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du binimetinib peut être nécessaire (voir tableau 1, "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante peut se produire lors de l'utilisation du binimetinib. La pression artérielle doit être mesurée à l'initiation du traitement et au cours du traitement, et toute hypertension doit être contrôlée par les thérapies usuelles, le cas échéant. En cas d'hypertension artérielle sévère, une interruption du binimetinib est recommandée jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée (voir tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante peut se produire lors de l'utilisation du binimetinib. La pression artérielle doit être mesurée à l'initiation du traitement et au cours du traitement, et toute hypertension doit être contrôlée par les thérapies usuelles, le cas échéant. En cas d'hypertension artérielle sévère, une interruption du binimetinib est recommandée jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée (voir tableau 1, "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib peut être poursuivi sans ajustement posologique.
• +Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib peut être poursuivi sans ajustement posologique.
• -En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs malignes associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant le binimetinib en association à l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement selon l'indication clinique. L'arrêt définitif du binimetinib et de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs malignes non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer le binimetinib en association à l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.
• +En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs malignes associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant le binimetinib en association à l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement selon l'indication clinique. L'arrêt définitif du binimetinib et de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs malignes non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer le binimetinib en association à l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.
• -La survenue de SLT, qui peut être fatale, a été associée à l'utilisation d'encorafenib en association avec le binimetinib (voir la section « Effets indésirables »). Les facteurs de risque du SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.
• +La survenue de SLT, qui peut être fatale, a été associée à l'utilisation d'encorafenib en association avec le binimetinib (voir la section "Effets indésirables" ). Les facteurs de risque du SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.
• -Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, peuvent survenir avec le binimetinib (voir «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent être contrôlées avant le début du traitement par le binimetinib et l'encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, peuvent survenir avec le binimetinib (voir "Effets indésirables" ). Les valeurs hépatiques doivent être contrôlées avant le début du traitement par le binimetinib et l'encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le métabolisme hépatique principalement via glycurono-conjugaison est la principale voie d'élimination du binimetinib (voir «Pharmacocinétique»). L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) et sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib en association à l'encorafenib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Le métabolisme hépatique principalement via glycurono-conjugaison est la principale voie d'élimination du binimetinib (voir "Pharmacocinétique" ). L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) et sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib en association à l'encorafenib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est presque « sans sodium ».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est presque "sans sodium" .
• -Le binimetinib est principalement métabolisé via glycurono-conjugaison médiée par UGT1A1 (voir «Pharmacocinétique»). L'effet des inhibiteurs ou inducteurs de l'UGT1A1 n'ayant pas été évalué dans une étude clinique formelle, les inhibiteurs de l'UGT1A1 (tels que l'indinavir, l'atazanavir et le sorafénib) et les inducteurs de l'UGT1A1 (tels que la rifampicine et le phénobarbital) doivent être administrés avec prudence.
• +Le binimetinib est principalement métabolisé via glycurono-conjugaison médiée par UGT1A1 (voir "Pharmacocinétique" ). L'effet des inhibiteurs ou inducteurs de l'UGT1A1 n'ayant pas été évalué dans une étude clinique formelle, les inhibiteurs de l'UGT1A1 (tels que l'indinavir, l'atazanavir et le sorafénib) et les inducteurs de l'UGT1A1 (tels que la rifampicine et le phénobarbital) doivent être administrés avec prudence.
• -In vitro, le binimetinib n'est pas un substrat des polypeptides de transport des anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) ni du transporteur de cations organiques de type 1 (OCT1).
• -Les inducteurs des enzymes CYP1A2 (tels que la carbamazépine et la rifampicine) et les inducteurs du transport de la P-gp (tels que le millepertuis ou la phénytoïne) peuvent réduire l'exposition au binimetinib, ce qui pourrait diminuer son efficacité.
• +In vitro, le binimetinib n'est pas un substrat des polypeptides de transport des anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) ni du transporteur de cations organiques de type 1 (OCT1).
• +Les inducteurs des enzymes CYP1A2 (tels que la carbamazépine et la rifampicine) et les inducteurs du transport de la P-gp (tels que le millepertuis ou la phénytoïne) peuvent réduire l'exposition au binimetinib, ce qui pourrait diminuer son efficacité.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le binimetinib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent le binimetinib en association avec l'encorafenib doivent être informées que l'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, il est conseillé aux patientes d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou alternative telle qu'une méthode barrière (p.ex. un préservatif) pendant le traitement associant les deux médicaments et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le binimetinib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent le binimetinib en association avec l'encorafenib doivent être informées que l'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, il est conseillé aux patientes d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou alternative telle qu'une méthode barrière (p.ex. un préservatif) pendant le traitement associant les deux médicaments et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• -Il n'existe pas de données sur l'utilisation du binimetinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le binimetinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'il ne soit absolument nécessaire. Si le binimetinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par le binimetinib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour l'enfant à naître.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du binimetinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir "Données précliniques" ). Le binimetinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'il ne soit absolument nécessaire. Si le binimetinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par le binimetinib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour l'enfant à naître.
• -Le binimetinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par le binimetinib pendant les études cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Le binimetinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par le binimetinib pendant les études cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
• -La sécurité du binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) en association avec l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) a été évaluée dans la population de sécurité intégrée (ISP) de372 patients, incluant des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 et des patients atteints d'un NSCLC avancé porteurs d'une mutation BRAF V600E (ci-après dénommé Combo-450-ISP). Dans le cadre du Combo-450-ISP, 274 patients ont reçu l'association pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301, partie 1) et 98 patients ont reçu la combinaison pour le traitement du NSCLC métastatique avec mutation BRAF V600E (dans une étude de phase II (ARRAY-818-202) métastatique (voir Propriétés/Effets).
• +La sécurité du binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) en association avec l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) a été évaluée dans la population de sécurité intégrée (ISP) de372 patients, incluant des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 et des patients atteints d'un NSCLC avancé porteurs d'une mutation BRAF V600E (ci-après dénommé Combo-450-ISP). Dans le cadre du Combo-450-ISP, 274 patients ont reçu l'association pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301, partie 1) et 98 patients ont reçu la combinaison pour le traitement du NSCLC métastatique avec mutation BRAF V600E (dans une étude de phase II (ARRAY-818-202) métastatique (voir Propriétés/Effets).
• -«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +"très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1'000 à <1/100), "rares" (≥1/10'000 à <1/1'000), "très rares" (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)
• +Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)
• -Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d, allongement de l'intervalle QT*
• +Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)d, allongement de l'intervalle QT*
• -* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
• -a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde et carcinome épidermoïde de la peau
• -b comprend, mais ne se limite pas à: urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité
• -c comprend: trouble lié au nerf facial, paralysie faciale, parésie faciale et Paralysie de Bell
• -d comprend: dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale
• -e comprend: hémorragie à différents sites y compris mais sans s'y limiter: hémorragie intracrânienne, hémorragie vaginale, saignement menstruel abondant, saignement intermenstruel
• +* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)
• +a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde et carcinome épidermoïde de la peau
• +b comprend, mais ne se limite pas à: urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité
• +c comprend: trouble lié au nerf facial, paralysie faciale, parésie faciale et Paralysie de Bell
• +d comprend: dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale
• +e comprend: hémorragie à différents sites y compris mais sans s'y limiter: hémorragie intracrânienne, hémorragie vaginale, saignement menstruel abondant, saignement intermenstruel
• -f comprend mais ne se limite pas à: embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose, phlébite, veine-cave-supérieure
• +f comprend mais ne se limite pas à: embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose, phlébite, veine-cave-supérieure
• -g comprend: colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
• -h comprend: myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
• -i comprend: rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé, œdème généralisé et gonflement
• +g comprend: colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite
• +h comprend: myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite
• +i comprend: rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé, œdème généralisé et gonflement
• -Dans Combo-450-ISP, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
• +Dans Combo-450-ISP, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).
• -Dans Combo-450-ISP, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 22,3% des patients (83/372). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 15,6% des patients (58/372), de grade 2 chez 5,1% des patients (19/372) et de grade 3 chez 1,6% des patients (6/372). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie séreuse centrale (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 3,8% des patients (14/372). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,4 mois (allant de 0,00 à 17,5 mois).
• -Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
• +Dans Combo-450-ISP, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 22,3% des patients (83/372). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 15,6% des patients (58/372), de grade 2 chez 5,1% des patients (19/372) et de grade 3 chez 1,6% des patients (6/372). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie séreuse centrale (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 3,8% des patients (14/372). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,4 mois (allant de 0,00 à 17,5 mois).
• +Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.
• -Dans Combo-450-ISP, une DVG a été rapportée chez 9,4% des patients (35/372). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,3% des patients (5/372). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372).
• -Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 5,2 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,3% dans Combo-450-ISP, passant d'une moyenne de 63,3% à l'inclusion à 58,0%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
• +Dans Combo-450-ISP, une DVG a été rapportée chez 9,4% des patients (35/372). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,3% des patients (5/372). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372).
• +Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 5,2 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,3% dans Combo-450-ISP, passant d'une moyenne de 63,3% à l'inclusion à 58,0%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.
• -Des événements hémorragiques ont été observés chez 16,7% des patients (62/372) dans Combo-450-ISP. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 13,2 %(49/372) et 3,5% (13/372) étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (2,4%, soit 49/372). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 2,7% des patients (10/372), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274), l'hématochézie chez 2,7% des patients (10/372) et rectorragie chez 2,2 % des patients (8/372). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale/intracrânienne est survenue chez 1,3% des patients (5/372), d'évolution fatale chez 4 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.
• +Des événements hémorragiques ont été observés chez 16,7% des patients (62/372) dans Combo-450-ISP. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 13,2 %(49/372) et 3,5% (13/372) étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (2,4%, soit 49/372). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 2,7% des patients (10/372), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274), l'hématochézie chez 2,7% des patients (10/372) et rectorragie chez 2,2 % des patients (8/372). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale/intracrânienne est survenue chez 1,3% des patients (5/372), d'évolution fatale chez 4 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.
• -Des événements indésirables liés à l'apparition ou à l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportés chez 11,0% des patients traités avec Combo-450-ISP (41/372). Les effets indésirables liés à l'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,3% [1/372]), étaient de grade 3 chez 5,1% des patients (19/372). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,2% des patients. 7,5% des patients (28/372) ont nécessité un traitement complémentaire en raison d'effets indésirables liés à l'hypertension.
• +Des événements indésirables liés à l'apparition ou à l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportés chez 11,0% des patients traités avec Combo-450-ISP (41/372). Les effets indésirables liés à l'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,3% [1/372]), étaient de grade 3 chez 5,1% des patients (19/372). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,2% des patients. 7,5% des patients (28/372) ont nécessité un traitement complémentaire en raison d'effets indésirables liés à l'hypertension.
• -Chez les patients traités par Combo-450-ISP, une MTEV est survenue chez 4,8% des patients (18/372), dont 1,9% des patients (7/372) ayant développé une embolie pulmonaire. lLa METV était de grade 1 ou 2 chez 4,0% des patients (15/372) et de grade 3 ou 4 chez 0,8% des patients (3/372). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (4/372) et 4,6% des patients (17/372) ont nécessité un traitement complémentaire.
• +Chez les patients traités par Combo-450-ISP, une MTEV est survenue chez 4,8% des patients (18/372), dont 1,9% des patients (7/372) ayant développé une embolie pulmonaire. lLa METV était de grade 1 ou 2 chez 4,0% des patients (15/372) et de grade 3 ou 4 chez 0,8% des patients (3/372). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (4/372) et 4,6% des patients (17/372) ont nécessité un traitement complémentaire.
• -Dans Combo-450-ISP, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 4,0% (15/372) et 7,8% (29/372) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,8% des patients (3/372). Chez ces toid patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,3% des patients (1/372).
• +Dans Combo-450-ISP, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 4,0% (15/372) et 7,8% (29/372) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,8% des patients (3/372). Chez ces toid patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,3% des patients (1/372).
• -Dans Combo-450ISP, un rash est survenu chez 20,4% des patients (76/372). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 1,1% des patients (4/372). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 2,4% des patients (9/372).
• +Dans Combo-450ISP, un rash est survenu chez 20,4% des patients (76/372). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 1,1% des patients (4/372). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 2,4% des patients (9/372).
• -Dans Combo-450-ISP, une EPP a été rapportée chez 5,1% des patients (19/372). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (2,7%) ou 2 (2,4%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (4/372).
• +Dans Combo-450-ISP, une EPP a été rapportée chez 5,1% des patients (19/372). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (2,7%) ou 2 (2,4%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (4/372).
• -Chez le Combo-450-ISP, une dermatite acnéiforme est survenue chez 4,0% des patients (15/372). Une dermatite acnéiforme de grade 1 ou 2 chez 3,8% (14/372) des patients de grade 3 chez 0,3 % (1/372) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,5% des patients (2/372).
• +Chez le Combo-450-ISP, une dermatite acnéiforme est survenue chez 4,0% des patients (15/372). Une dermatite acnéiforme de grade 1 ou 2 chez 3,8% (14/372) des patients de grade 3 chez 0,3 % (1/372) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,5% des patients (2/372).
• -Dans Combo-450-ISP, une photosensibilité a été observée chez 4,3% des patients (16/372). La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2; un événement de grade 3 a été rapporté chez 0,3% des patients (1/372). Aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,3% des patients (1/372).
• +Dans Combo-450-ISP, une photosensibilité a été observée chez 4,3% des patients (16/372). La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2; un événement de grade 3 a été rapporté chez 0,3% des patients (1/372). Aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,3% des patients (1/372).
• -Dans Combo-450-ISP, une parésie faciale est survenue chez 0,8% des patients (3/372), dont des événements de grade 3 chez 0,3% des patients (1/372). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,3% des patients (1/372).
• +Dans Combo-450-ISP, une parésie faciale est survenue chez 0,8% des patients (3/372), dont des événements de grade 3 chez 0,3% des patients (1/372). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,3% des patients (1/372).
• -Dans Combo-450-ISP, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 23,9% des patients (89/372). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,1% (19/372). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,8 mois (allant de 0,5 à 26 mois).
• -Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
• +Dans Combo-450-ISP, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 23,9% des patients (89/372). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,1% (19/372). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,8 mois (allant de 0,5 à 26 mois).
• +Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.
• -Dans Combo-450-ISP, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 9,4% des patients (35/372). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,8% (3/372). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,5% des patients (13/372) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 1,9% des patients (7/372). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
• +Dans Combo-450-ISP, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 9,4% des patients (35/372). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,8% (3/372). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,5% des patients (13/372) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 1,9% des patients (7/372). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.
• -Dans Combo-450-ISP, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 16,4% des patients (61/372), dont 6,5% (24/372) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 11,3% des patients (42/372), dont 6,7 % (25/372) de grade 3 ou 4.
• +Dans Combo-450-ISP, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 16,4% des patients (61/372), dont 6,5% (24/372) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 11,3% des patients (42/372), dont 6,7 % (25/372) de grade 3 ou 4.
• -Dans Combo-450-ISP, une diarrhée a été observée chez 41,7% des patients (1555/372) et était de grade 3 à 4 chez 3,8% des patients (14/372). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 8,1% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,7% des patients (92/372). Une douleur abdominale a été observée chez 28,5% des patients (106/372) et était de grade 3 chez 2,2% des patients (8/372). Des nausées sont survenues chez 46,0% des patients (171/372) avec un grade 3 ou 4 observé chez 3,0% des patients (11/372). Des vomissements sont survenus chez 31,2% des patients (116/372) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 1,9% des patients (7/372).
• +Dans Combo-450-ISP, une diarrhée a été observée chez 41,7% des patients (1555/372) et était de grade 3 à 4 chez 3,8% des patients (14/372). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 8,1% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,7% des patients (92/372). Une douleur abdominale a été observée chez 28,5% des patients (106/372) et était de grade 3 chez 2,2% des patients (8/372). Des nausées sont survenues chez 46,0% des patients (171/372) avec un grade 3 ou 4 observé chez 3,0% des patients (11/372). Des vomissements sont survenus chez 31,2% des patients (116/372) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 1,9% des patients (7/372).
• -Dans Combo-450-ISP, une anémie a été observée chez 23,1% des patients (86/372); 7,0% des patients (26/372) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement
• +Dans Combo-450-ISP, une anémie a été observée chez 23,1% des patients (86/372); 7,0% des patients (26/372) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement
• -Dans Combo-450-ISP, des céphalées sont survenues chez 18,8% des patients (70/372) et étaient de grade 3 chez 1,1% des patients (4/372).
• +Dans Combo-450-ISP, des céphalées sont survenues chez 18,8% des patients (70/372) et étaient de grade 3 chez 1,1% des patients (4/372).
• -Dans Combo-450-ISP, une fatigue est survenue chez 48,1% des patients (179/372); cet événement était de grade 3 chez 4,3% des patients (16/372). Dans l'étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, une fatigue est survenue chez 33,5 % des patients (86/257) avec un grade 3-4 observé chez 1,6 % des patients (4/257).
• +Dans Combo-450-ISP, une fatigue est survenue chez 48,1% des patients (179/372); cet événement était de grade 3 chez 4,3% des patients (16/372). Dans l'étude CMEK162B2301, partie 2, bras COMBO300, une fatigue est survenue chez 33,5 % des patients (86/257) avec un grade 3-4 observé chez 1,6 % des patients (4/257).
• -Parmi les patients traités par Combo-450-ISP (n = 372), 230 patients (61,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 107 patients (28,8%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 35 patients (9,4%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes à l'exception de la diarrhée et du prurit qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés.
• +Parmi les patients traités par Combo-450-ISP (n = 372), 230 patients (61,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 107 patients (28,8%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 35 patients (9,4%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes à l'exception de la diarrhée et du prurit qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés.
• -La dose la plus élevée de binimetinib administré seul, évaluée dans les études cliniques était de 80 mg deux fois par jour par voie orale. Elle était associée à des effets indésirables oculaires (choriorétinopathie) et cutanés (dermatite acnéiforme).
• -Dans le cadre des études cliniques réalisées avec le binimetinib associé à l'encorafenib, un cas de surdosage accidentel a été signalé. Le patient avait pris une surdose de 135 mg de binimetinib (9 comprimés). Aucun cas de surdosage à l'encorafenib et aucun effet indésirable n'ont été rapportés.
• +La dose la plus élevée de binimetinib administré seul, évaluée dans les études cliniques était de 80 mg deux fois par jour par voie orale. Elle était associée à des effets indésirables oculaires (choriorétinopathie) et cutanés (dermatite acnéiforme).
• +Dans le cadre des études cliniques réalisées avec le binimetinib associé à l'encorafenib, un cas de surdosage accidentel a été signalé. Le patient avait pris une surdose de 135 mg de binimetinib (9 comprimés). Aucun cas de surdosage à l'encorafenib et aucun effet indésirable n'ont été rapportés.
• -Le binimetinib est un inhibiteur oral, non compétitif de l'ATP, réversible de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'ordre de 12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. In vitro, le binimetinib bloque efficacement la phosphorylation de l'ERK, qui est MEK-dépendante, dans les lignées cellulaires de mélanome humain exprimant les mutations NRAS et BRAF et inhibe ainsi de manière significative la prolifération et la viabilité de ces lignées cellulaires. In vivo, l'action inhibitrice du binimetinib sur la phosphorylation de l'ERK et la croissance tumorale ont été étudiées dans de nombreux modèles de xénogreffe chez des souris nudes.
• +Le binimetinib est un inhibiteur oral, non compétitif de l'ATP, réversible de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50% (CI50) de l'ordre de 12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. In vitro, le binimetinib bloque efficacement la phosphorylation de l'ERK, qui est MEK-dépendante, dans les lignées cellulaires de mélanome humain exprimant les mutations NRAS et BRAF et inhibe ainsi de manière significative la prolifération et la viabilité de ces lignées cellulaires. In vivo, l'action inhibitrice du binimetinib sur la phosphorylation de l'ERK et la croissance tumorale ont été étudiées dans de nombreux modèles de xénogreffe chez des souris nudes.
• -Le binimetinib et l'encorafenib un (inhibiteur de BRAF, voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle de l'encorafenib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue par rapport à un traitement avec l'une des deux substances seule.
• +Le binimetinib et l'encorafenib un (inhibiteur de BRAF, voir "Mécanisme d'action/Pharmacodynamique" de l'information professionnelle de l'encorafenib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue par rapport à un traitement avec l'une des deux substances seule.
• -Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
• -La sécurité et l'efficacité du binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
• -Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• -Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib. Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC et à l'aide d'un examen local étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
• -La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
• -L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH), 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
• -À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].
• -Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
• -Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
• -Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (07 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
• -Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
• +Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
• +La sécurité et l'efficacité du binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
• +Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib. Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC et à l'aide d'un examen local étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.
• +La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).
• +L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH), 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de "points de contrôle" (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.
• +À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].
• +Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].
• +Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.
• +Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (07 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.
• +Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de "point de contrôle" , principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).
• - Binimétinib avec encorafénib
• -Thérapie naïf (N=59) Traité auparavant (N=39)
• -ORR par IRR
• -ORR, % (95% KI) 75% (62: 85) 46% (30; 63)
• -CR, % DE 15% 10%
• -PR, % DE 59% 36%
• -DoR par IRR N=44 N=18
• -Médiane DoR, mois (95%IC ) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*
• -% avec DoR ≥12 mois 64% 44%
• + Binimétinib avec encorafénib
• +Thérapie naïf (N=59) Traité auparavant(N=39)
• +ORR par IRR
• +ORR, % (95% KI) 75% (62: 85) 46% (30; 63)
• +CR, % DE 15% 10%
• +PR, % DE 59% 36%
• +DoR par IRR N=44 N=18
• +Médiane DoR, mois (95%IC ) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*
• +% avec DoR ≥12 mois 64% 44%
• + 
• +
• -La pharmacocinétique du binimetinib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides. Après une administration répétée deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. L'accumulation correspondait à une concentration multipliée par 1,5 environ, et la variabilité interindividuelle (CV en %) de l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre était inférieure à 40%. La pharmacocinétique du binimetinib s'est révélée approximativement linéaire dans une fourchette de doses allant de 30 mg à 60 mg administrées 2 fois par jour.
• +La pharmacocinétique du binimetinib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides. Après une administration répétée deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. L'accumulation correspondait à une concentration multipliée par 1,5 environ, et la variabilité interindividuelle (CV en %) de l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre était inférieure à 40%. La pharmacocinétique du binimetinib s'est révélée approximativement linéaire dans une fourchette de doses allant de 30 mg à 60 mg administrées 2 fois par jour.
• -Après administration orale, le binimetinib est rapidement absorbé avec un Tmax médian de 1,5 heure. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, au moins 50% de la dose de binimetinib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 45 mg de binimetinib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (Cmax) de 17%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition au binimetinib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).
• +Après administration orale, le binimetinib est rapidement absorbé avec un Tmax médian de 1,5 heure. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, au moins 50% de la dose de binimetinib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 45 mg de binimetinib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (Cmax) de 17%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition au binimetinib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).
• -Le binimetinib se lie aux protéines plasmatiques humaines à 97,2% in vitro. La distribution du binimetinib est plus importante dans le plasma que dans le sang. Chez l'homme, le rapport sang/plasma est de 0,718. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, le volume apparent de distribution (Vz/F) du binimetinib est de 374 l.
• +Le binimetinib se lie aux protéines plasmatiques humaines à 97,2% in vitro. La distribution du binimetinib est plus importante dans le plasma que dans le sang. Chez l'homme, le rapport sang/plasma est de 0,718. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, le volume apparent de distribution (Vz/F) du binimetinib est de 374 l.
• -Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, les principales voies de biotransformation du binimetinib observées chez l'homme comprennent la glycurono-conjugaison, la N-désalkylation, l'hydrolyse de l'amide et la perte d'éthylène glycol de la chaîne latérale. La contribution maximale de la glycurono-conjugaison directe à la clairance du binimetinib a été estimée à 61,2%. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, environ 60% de l'ASC de radioactivité circulante dans le plasma était attribuable au binimetinib. In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif, ce qui cliniquement représente moins de 20% de l'exposition au binimetinib.
• +Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, les principales voies de biotransformation du binimetinib observées chez l'homme comprennent la glycurono-conjugaison, la N-désalkylation, l'hydrolyse de l'amide et la perte d'éthylène glycol de la chaîne latérale. La contribution maximale de la glycurono-conjugaison directe à la clairance du binimetinib a été estimée à 61,2%. Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, environ 60% de l'ASC de radioactivité circulante dans le plasma était attribuable au binimetinib. In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif, ce qui cliniquement représente moins de 20% de l'exposition au binimetinib.
• -Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, une moyenne de 62,3% de la radioactivité a été éliminée dans les selles alors que 31,4% étaient éliminés dans l'urine. Dans l'urine, 6,5% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée de binimetinib alors que cette excrétion était de 29,8% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) du binimetinib était de 28,2 l/h (17,5%). La demi-vie terminale médiane du binimetinib (T1/2) était de 8,66 heures (8,10 à 13,6 heures).
• +Après une dose orale unique de 45 mg [14C] de binimetinib chez des sujets sains, une moyenne de 62,3% de la radioactivité a été éliminée dans les selles alors que 31,4% étaient éliminés dans l'urine. Dans l'urine, 6,5% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée de binimetinib alors que cette excrétion était de 29,8% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) du binimetinib était de 28,2 l/h (17,5%). La demi-vie terminale médiane du binimetinib (T1/2) était de 8,66 heures (8,10 à 13,6 heures).
• -Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique sur le binimetinib seul indiquent des expositions similaires chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) et chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. L'exposition au binimetinib (ASC) a été doublée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Cette augmentation passe à trois, voire quatre fois plus en cas de troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères lorsque l'on considère l'exposition au binimetinib libre (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique sur le binimetinib seul indiquent des expositions similaires chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) et chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. L'exposition au binimetinib (ASC) a été doublée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh) (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Cette augmentation passe à trois, voire quatre fois plus en cas de troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères lorsque l'on considère l'exposition au binimetinib libre (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'élimination rénale du binimetinib est minime. Les résultats d'une étude clinique spécifique ont montré que les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2), avaient eu une augmentation de 29% de l'exposition (ASCinf), une augmentation de 21% de la Cmax et une baisse de 22% de la CL/F par rapport aux sujets sains correspondants.
• +L'élimination rénale du binimetinib est minime. Les résultats d'une étude clinique spécifique ont montré que les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2), avaient eu une augmentation de 29% de l'exposition (ASCinf), une augmentation de 21% de la Cmax et une baisse de 22% de la CL/F par rapport aux sujets sains correspondants.
• -L'administration orale de binimetinib chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (à des doses de 100 mg/kg/j pendant 4 semaines et jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 6 mois) a été associée à des lésions cutanées, à une minéralisation des tissus mous et à des changements des paramètres biochimiques minimes à légers et réversibles. L'exposition plasmatique des animaux à la DSENO (1 mg/kg/j chez les femelles, 3 mg/kg/j chez les mâles) a été 2 à 3 fois supérieure à l'exposition plasmatique chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude sur l'irritation gastrique chez le rat, comportant l'administration d'une dose unique, une augmentation de l'incidence des lésions de la muqueuse superficielle et des ulcères hémorragiques a été observée à la dose de 100 mg/kg.
• +L'administration orale de binimetinib chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (à des doses de 100 mg/kg/j pendant 4 semaines et jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 6 mois) a été associée à des lésions cutanées, à une minéralisation des tissus mous et à des changements des paramètres biochimiques minimes à légers et réversibles. L'exposition plasmatique des animaux à la DSENO (1 mg/kg/j chez les femelles, 3 mg/kg/j chez les mâles) a été 2 à 3 fois supérieure à l'exposition plasmatique chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude sur l'irritation gastrique chez le rat, comportant l'administration d'une dose unique, une augmentation de l'incidence des lésions de la muqueuse superficielle et des ulcères hémorragiques a été observée à la dose de 100 mg/kg.
• -L'effet potentiel du binimetinib sur le développement embryofœtal a été évalué chez le rat et le lapin. Chez le rat, une diminution significative du poids corporel a été observée chez les mères (dose de 100 mg/kg/jour) ainsi que chez les fœtus (dose de 30 mg/kg/jour). À partir d'une dose de 10 mg/kg/jour, un nombre significativement réduit de sternèbres fœtaux ossifiés a été noté. La dose de 10 mg/kg/jour correspond environ à une exposition plasmatique environ 12 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine).
• -Chez le lapin, une mortalité, des signes cliniques de toxicité maternelle, un plus faible poids corporel et des avortements ont été observés chez les femelles gestantes à partir d'une dose de 10 mg/kg/j. Le nombre de fœtus viables et le poids des fœtus étaient réduits, et les pertes et résorptions post-implantation augmentées. Une augmentation de l'incidence des portées avec des fœtus présentant des malformations viscérales, telles que des communications interventriculaires et des altérations du tronc pulmonaire, a été observée à la dose de 20 mg/kg/j. À la dose la plus faible (2 mg/kg/j) à laquelle aucun effet sur la viabilité et le développement des fœtus de lapin n'était observé, l'exposition plasmatique des mères était environ 2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique humaine.
• -Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le binimetinib. Il n'existe pas de données sur les effets du binimetinib sur la fertilité chez les humains. Dans les études de toxicologie en administration répétée, aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence à partir des examens histologiques des organes reproducteurs chez le rat et le singe. Toutefois, quasiment tous les singes mâles de l'étude de 9 mois n'avaient pas encore atteint la maturité sexuelle à la fin de la période de traitement. Il n'est donc pas possible de tirer de conclusions définitives quant aux effets sur la fertilité dans ce modèle animal.
• -Le binimetinib s'est révélé phototoxique in vitro lors du test de phototoxicité 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). Un risque minime de phototoxicité/photosensibilisation a été mis en évidence in vivo chez la souris à une dose orale correspondant à une exposition 3,8 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.
• +L'effet potentiel du binimetinib sur le développement embryofœtal a été évalué chez le rat et le lapin. Chez le rat, une diminution significative du poids corporel a été observée chez les mères (dose de 100 mg/kg/jour) ainsi que chez les fœtus (dose de 30 mg/kg/jour). À partir d'une dose de 10 mg/kg/jour, un nombre significativement réduit de sternèbres fœtaux ossifiés a été noté. La dose de 10 mg/kg/jour correspond environ à une exposition plasmatique environ 12 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine).
• +Chez le lapin, une mortalité, des signes cliniques de toxicité maternelle, un plus faible poids corporel et des avortements ont été observés chez les femelles gestantes à partir d'une dose de 10 mg/kg/j. Le nombre de fœtus viables et le poids des fœtus étaient réduits, et les pertes et résorptions post-implantation augmentées. Une augmentation de l'incidence des portées avec des fœtus présentant des malformations viscérales, telles que des communications interventriculaires et des altérations du tronc pulmonaire, a été observée à la dose de 20 mg/kg/j. À la dose la plus faible (2 mg/kg/j) à laquelle aucun effet sur la viabilité et le développement des fœtus de lapin n'était observé, l'exposition plasmatique des mères était environ 2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique humaine.
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le binimetinib. Il n'existe pas de données sur les effets du binimetinib sur la fertilité chez les humains. Dans les études de toxicologie en administration répétée, aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence à partir des examens histologiques des organes reproducteurs chez le rat et le singe. Toutefois, quasiment tous les singes mâles de l'étude de 9 mois n'avaient pas encore atteint la maturité sexuelle à la fin de la période de traitement. Il n'est donc pas possible de tirer de conclusions définitives quant aux effets sur la fertilité dans ce modèle animal.
• +Le binimetinib s'est révélé phototoxique in vitro lors du test de phototoxicité 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). Un risque minime de phototoxicité/photosensibilisation a été mis en évidence in vivo chez la souris à une dose orale correspondant à une exposition 3,8 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Comprimés pelliculés de 15 mg:
• -Emballages contenant des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/alu de 84 comprimés pelliculés (7 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) et de 168 comprimés pelliculés (14 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) (A)
• -Comprimés pelliculés de 45 mg:
• -Emballages contenant des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/alu de 28 comprimés pelliculés (2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés chacune) et de 56 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés chacune) (A)
• +Comprimés pelliculés de 15 mg:
• +Emballages contenant des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/alu de 84 comprimés pelliculés (7 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) et de 168 comprimés pelliculés (14 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) (A)
• +Comprimés pelliculés de 45 mg:
• +Emballages contenant des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/alu de 28 comprimés pelliculés (2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés chacune) et de 56 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés chacune) (A)