• -Excipients: lactosum anhydricum, maltrodextrinum, maydis amylum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, talcum.
• +Excipients: lactosum anhydricum, maltodextrinum, maydis amylum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum, alcohol polyvinylicus, titanii dioxidum, talcum.
• -·chez les patients présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants,
• -·ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants.
• +·chez les patients présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants,
• +·ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants.
• -·chez les patients déjà traités lorsqu'une augmentation de la dose est envisagée.
• +·chez les patients déjà traités, lorsqu'une augmentation de la posologie est envisagée.
• -Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'acide acétylsalicylique.
• -Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l'ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi: inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, bêtabloquants, diurétiques, antagonistes de l'aldostérone, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres traitements antiplaquettaires.
• +Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'acide acétylsalicylique (Aspirine).
• +Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l'ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi: antagonistes de l'angiotensine II, bêta-bloquants, diurétiques, antagonistes de l'aldostérone, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres traitements antiplaquettaires.
• -Des études de toxicité de la reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, ivabradine est contre-indiqué durant la grossesse.
• +Des études de toxicité de la reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, ivabradine est contreindiqué durant la grossesse.
• -Fréquents: Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), Extrasystoles ventriculaires, Fibrillation auriculaire.
• -Occasionnels: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires.
• +Fréquents: Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), extrasystoles ventriculaires, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
• +Occasionnels: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
• +Rares*: Torsade de pointes.
• -Occasionnels: Angio œdème*, Rash*.
• +Occasionnels: Angio-œdème*, Rash*.
• -Ivabradine en association avec un bêtabloquant
• -Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez des patients déjà traités par bêtabloquant, le profil d'effets indésirables rapportés est similaire à celui qui a été décrit précédemment. Néanmoins, la fréquence d'effets indésirables liés au traitement pour l'association d'ivabradine à un bêtabloquant a été de 9,1% versus 2,7% pour le bêtabloquant associé au placebo, différence essentiellement due à une incidence augmentée des bradycardies (de 4,2% versus 0,5%) le plus souvent asymptomatiques (3,1% versus 0,5%).
• +Ivabradine en association avec un bêta-bloquant
• +Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez des patients déjà traités par bêta-bloquant, le profil d'effets indésirables rapportés est similaire à celui qui a été décrit précédemment. Néanmoins, la fréquence d'effets indésirables liés au traitement pour l'association d'ivabradine à un bêta-bloquant a été de 9,1% versus 2,7% pour le bêtabloquant associé au placebo, différence essentiellement due à une incidence augmentée des bradycardies (de 4,2% versus 0,5%) le plus souvent asymptomatiques (3,1% versus 0,5%).
• +Au cours de l'étude SHIFT, une tachycardie ventriculaire a été rapportée comme un effet indésirable fréquent avec une incidence de 1,86% dans le groupe ivabradine comparativement à 2,15% dans le groupe placebo.
• +
• -Chez l'animal, dans des modèles d'ischémie à l'effort, qui est la cause de l'angor chez l'homme, l'ivabradine réduit de façon significative l'ischémie myocardique ainsi que les troubles de contractilité myocardique induits par sidération myocardique. La contractilité myocardique est restaurée plus rapidement avec l'ivabradine qu'avec les bêtabloquants.
• +Chez l'animal, dans des modèles d'ischémie à l'effort, qui est la cause de l'angor chez l'homme, l'ivabradine réduit de façon significative l'ischémie myocardique ainsi que les troubles de contractilité myocardique induits par sidération myocardique. La contractilité myocardique est restaurée plus rapidement avec l'ivabradine qu'avec les bêta-bloquants.
• -La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7%), stable depuis au moins 4 semaines une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
• -Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine:placebo: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
• -La réduction de survenue du critère principal a été observée de façon similaire quels que soient le sexe, la classe NYHA, la prise ou non de bêtabloquants, l'étiologie ischémique ou non de l'insuffisance cardiaque et les antécédents de diabète ou d'hypertension.
• +La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7%), stable depuis au moins 4 semaines une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêta-bloquants (89%), des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
• +Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine: placebo: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
• +La réduction de survenue du critère principal a été observée de façon similaire quels que soient le sexe, la classe NYHA, la prise ou non de bêta-bloquants, l'étiologie ischémique ou non de l'insuffisance cardiaque et les antécédents de diabète ou d'hypertension.
• -·mortalité cardiovasculaire/hospitalisation pour aggravation​ de l'insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde non fatal 825 (25.46) 979 (29.99) 0.82 [0.74;0.89] <0.0001
• -Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l'absence d'effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et quelques foetus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées, durant l'organogenèse, avec une exposition reflétant les doses thérapeutiques.
• +Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l'absence d'effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et quelques fétus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées, durant l'organogenèse, avec une exposition reflétant les doses thérapeutiques.
• -Conserver dans l'emballage original et ne pas conserver à plus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• -Juillet 2016.
• -Numéro de version interne: 1.2
• +Octobre 2018.
• +Numéro de version interne: 2.1