• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff:
• +Composition
• +Principe actif:
• -Hilfsstoffe:
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zur subkutanen Anwendung
• -L-Histidin, L-Histidin Hydrochlorid Monohydrat, L-Arginin, L-Arginin Hydrochlorid, L-Methionin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -·Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• -·Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• -·Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• -Injektionslösung zur subkutanen Anwendung:
• -Eine Fertigspritze zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• -Ein Fertigpen zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rheumatoide Arthritis (RA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]
• -Actemra ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome bei erwachsenen Patienten mit einer aktiven mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, die auf die Behandlung mit Methotrexat (MTX), anderen synthetischen DMARDs oder Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Es wurde eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit unter der Kombinationstherapie mit Methotrexat gezeigt. Actemra kann als Monotherapie, in Kombination mit Methotrexat und mit anderen herkömmlichen DMARDs verabreicht werden.
• -Rheumatoide Arthritis (RA) [i.v. Darreichungsform]
• -Bei unvorbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis wurde eine verbesserte Kontrolle der Symptome und Anzeichen der rheumatoiden Arthritis und eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden unter Actemra sowohl in der Kombinationstherapie mit Methotrexat als auch in der Monotherapie gezeigt (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Riesenzellarteriitis (RZA) [s.c. Darreichungsform]
• -Actemra ist in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoidtherapie für die Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bei Einleitung der Gabe von Actemra nicht mehr als 60 mg Prednison pro Tag (oder einen äquivalenten Wirkstoff) benötigen.
• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]
• -Actemra in Kombination mit Methotrexat ist indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter, die eine inadäquate Antwort auf Methotrexat zeigten. Bei einer Unverträglichkeit auf Methotrexat kann Actemra als Monotherapie verabreicht werden.
• -Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) [nur i.v. Darreichungsform]
• -Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.
• -Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) [nur i.v. Darreichungsform]
• -Actemra ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit schwerem oder lebensbedrohlichem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das von T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) induziert wird.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Hinweise
• -Intravenöse (i.v.) Darreichungsform
• -Die i.v. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die subkutane Verabreichung bestimmt.
• -Die Behandlung mit Actemra muss unter Aufsicht eines/einer in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet und durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Actemra sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»).
• -Die empfohlene Dauer der i.v. Infusion beträgt eine Stunde.
• -Subkutane (s.c.) Darreichungsform
• -Die s.c. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt.
• -Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung oder einem Fertigpen verabreicht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Patienten dürfen sich Actemra nur dann selbst injizieren, wenn der Arzt bzw. die Ärztin dies als angebracht erachtet, der Patient bzw. die Patientin mit der erforderlichen ärztlichen Nachbeobachtung einverstanden ist und in die ordnungsgemässe Injektionstechnik eingewiesen wurde.
• -Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarme) sollten jedes Mal gewechselt und Injektionen nie in Muttermale, Narben oder Bereiche mit empfindlicher, verletzter, geröteter, verhärteter oder nicht intakter Haut verabreicht werden. Patienten, die von einer i.v. Behandlung mit Tocilizumab zu einer s.c. Verabreichung wechseln, sollten sich die erste s.c. Dosis zum Zeitpunkt der nächsten planmässigen i.v. Dosis unter Aufsicht einer entsprechenden geschulten medizinischen Fachperson verabreichen.
• -Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten bzw. der Eltern oder der Betreuungsperson beurteilt werden. Die Patienten bzw. Eltern oder Betreuungspersonen müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen bzw. beim Patienten Symptome einer allergischen Reaktion bemerkt werden. Bei Entwicklung von Symptomen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion sollten die Patienten sofort ärztliche Hilfe aufsuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Erwachsene (Rheumatoide Arthritis) [i.v. und s.c. Darreichungsform]
• -Bei Erwachsenen mit RA kann Actemra als i.v. Infusion oder s.c. Injektion verabreicht werden.
• -Intravenöses Dosierungsschema
• -Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt 8 mg/kg Körpergewicht und wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht.
• -Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.
• -Subkutanes Dosierungsschema
• -Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt bei erwachsenen Patienten 162 mg, einmal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von <60 kg und Komedikation mit Methotrexat liegt die initiale Dosierung bei 162 mg alle 2 Wochen (siehe dazu auch Studie SC-II unter «Eigenschaften/Wirkungen» hier weiter hinten). Im Falle ungenügenden Ansprechens kann die Dosis auf 162 mg einmal wöchentlich erhöht werden.
• -Bei Patienten mit klinischem Ansprechen unter einmal wöchentlicher Dosierung von 162 mg Actemra in Kombination mit Methotrexat ist nach 12 Wochen eine Dosisreduktion auf 162 mg alle 2 Wochen in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit Monotherapie mit einmal wöchentlicher Dosierung wird nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen unter wöchentlicher Gabe von 162 mg subkutan und einem Körpergewicht von >100 kg ist ein Wechsel auf intravenöses Actemra 800 mg alle 4 Wochen in Erwägung zu ziehen.
• -Riesenzellarteriitis (RZA) [nur s.c. Darreichungsform]
• -Alle Patienten müssen vor dem Therapiebeginn mit Actemra vorgängig mit einer Steroidtherapie begonnen haben und die Dosis muss auf <60 mg Prednison-Aequivalent bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein. Eine «de novo» Therapie mit Actemra bei gleichzeitigem Beginn einer Steroidtherapie ist nicht untersucht worden. Dabei ist noch zu berücksichtigen, dass bisher kein Effekt von Actemra auf die okulären Manifestationen einer RZA belegt wurde und diese Patienten mit Augenmanifestationen mit Steroiden gemäss ärztlichem Urteil und geltenden Richtlinien behandelt werden müssen.
• -Patienten mit beginnender RZA
• -Dosierung bei Patienten mit der Erstmanifestation der RZA:
• -·s.c.,162 mg, alle 2 Wochen, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• -Patienten mit rezidivierender RZA
• -Dosierung bei Patienten mit einer rezidivierenden RZA:
• -·s.c.,162 mg, 1× pro Woche, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung
• -Fortsetzung der Therapie bei allen Patienten
• -Nach Beendigung des Glucocorticoid-Zyklus kann eine Actemra-Monotherapie bis zu einer Gesamtdauer von 52 Wochen fortgesetzt werden.
• -Bei Patienten, die während der Actemra -Therapie ein Rezidiv der RZA entwickeln, sollte der behandelnde Arzt in Erwägung ziehen, nach bestem medizinischem Ermessen/den Behandlungsleitlinien entsprechend die Begleitbehandlung mit Glucocorticoiden erneut zu beginnen (sofern diese bereits abgesetzt worden ist) und/oder deren Dosis zu erhöhen.
• -Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)) [i.v. und s.c. Darreichungsform]
• -Bei Patienten mit pJIA wird Actemra als i.v. Infusion oder als s.c. Injektion verabreicht. Eine Änderung der Dosis sollte nur auf Basis einer entsprechenden Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Verlauf der Zeit erfolgen. Tocilizumab kann allein oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.
• -Intravenöses Dosierungsschema
• -Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, einmal alle vier Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).
• -Bei Patienten unter 30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden.
• -Bei Patienten unter 5 Jahren liegen nur limitierte Daten vor.
• -Subkutanes Dosierungsschema (siehe «Warnhinweis zur subkutanen Anwendung von Actemra bei Kindern mit einer pJIA»).
• -Die empfohlene Dosis beträgt 162 mg:
• -·einmal alle drei Wochen für Patienten <30 kg Körpergewicht
• -·einmal alle zwei Wochen für Patienten ≥30 kg Körpergewicht.
• -Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA)) [i.v. Darreichungsform]
• -Bei Patienten mit sJIA wird Actemra als i.v. Infusion verabreicht.
• -Die empfohlene Dosis beträgt:
• -·12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht
• -·8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht
• -einmal alle zwei Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).
• -Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (erwachsene und pädiatrische Patienten) [i.v. Darreichungsform]
• -Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von CRS per intravenöse Infusion über 60 Minuten beträgt bei Patienten mit einem Gewicht ab 30 kg 8 mg/kg bzw. bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg 12 mg/kg. Actemra kann allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden.
• -Falls sich nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRS einstellt, können bis zu 3 weitere Actemra-Dosen gegeben werden. Zwischen den Dosen sollte jeweils ein Zeitabstand von mindestens 8 Stunden liegen. Dosen über 800 mg pro Infusion werden bei CRS-Patienten nicht empfohlen.
• -Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS weisen aufgrund der zugrunde liegenden malignen Tumorerkrankung, die der Chemotherapie zur Lymphodepletion oder dem CRS vorausgeht, häufig Zytopenien oder erhöhte ALT- oder AST-Werte auf.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht. Kinder unter zwei Jahren wurden nicht untersucht.
• -Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Für Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Actemra wurde bei Patienten mit einer moderaten bis schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Actemra wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Patienten mit erhöhten Transaminase Werten
• -Unter Actemra werden häufig Änderungen von Laborwerten beobachtet, die eine Anpassung der Dosierung erfordern:
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5× ULN) sollte die Therapie mit Actemra nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von >5× ULN sollten kein Actemra erhalten.
• -Bei erwachsenen RA Patienten sollten die Transaminasewerte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Bei Patienten mit pJIA oder sJIA sollten die Transaminasewerte zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3× ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Für Erhöhungen über >1 bis 3× ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine Dosisanpassung von Actemra vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte anzustreben (Reduktion der Dosis von Actemra auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Mit dauerhaft erhöhten Werten in diesem Bereich sollte der Injektionsrhythmus auf einmal alle zwei Wochen reduziert oder die Behandlung mit Tocilizumab unterbrochen werden, bis sich die ALT/AST-Werte normalisiert haben. Die Wiederaufnahme der Behandlung kann mit wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Injektionen erfolgen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Für ALT/AST-Werte von >3 bis 5× ULN, bestätigt durch mehrfache Messungen, sollte die Behandlung mit Actemra unterbrochen werden. Sobald die Transaminasen des Patienten wieder einen Wert von <3× ULN erreicht haben, kann die Behandlung mit Actemra mit einer Dosierung von 4 mg/kg oder 8 mg/kg KG wieder aufgenommen werden.
• -Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten:
• -Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5× 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50× 109/l wird von einer Behandlung abgeraten.
• -Die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl sollte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Bei Patienten mit pJIA und sJIA sollten die neutrophilen Granulozyten zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.
• -Neutrophile
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Falls die Neutrophilenzahl unter 1× 109/l fällt, aber immer noch über 0.5× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Thrombozyten:
• -Falls die Thrombozytenzahl unter 100× 109/l fällt, aber immer noch über 50× 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wieder aufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100× 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wieder aufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Kombination mit TNF-alfa Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-TNF-Antikörpern.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Schwere und in einigen Fällen fatale Infektionen wurden bei Patienten, die immunsupprimierende Substanzen, inklusive Tocilizumab, erhielten, beobachtet.
• -Actemra sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht verabreicht werden. Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
• -Bei Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer RA, pJIA oder sJIA, RZA mit Immunsuppressiva wie Actemra behandelt werden, wird zu erhöhter Achtsamkeit geraten, um eine schwerwiegende Infektion rechtzeitig zu erkennen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund einer Suppression der Akute-Phase-Reaktanden abgeschwächt sein können. Bei der Untersuchung eines Patienten wegen Verdachts auf eine Infektion ist die Auswirkung der IL-6-Hemmung auf das C-reaktive Protein (CRP) und die Neutrophilen zu bedenken. Durch die Hemmung von IL-6 kann die Reaktion auf die Infektion im Hinblick auf CRP-Konzentration und Neutrophilenzahl abgeschwächt ausfallen. Patienten (einschliesslich jüngerer Kinder, die möglicherweise ihre Symptome weniger gut zum Ausdruck bringen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Minderjährigen sollten angewiesen werden, sich sofort mit einer medizinischen Fachperson in Verbindung zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine rasche Beurteilung und eine angemessene Behandlung sicherzustellen.
• -Immunsuppression
• -Unter Actemra kann die humorale Immunantwort beeinträchtigt werden.
• -Komplikationen einer Divertikulitis
• -Bei Erwachsenen unter Behandlung mit Actemra wurde über Fälle von Divertikelperforation als Komplikation einer Divertikulitis berichtet. Tocilizumab sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.
• -Tuberkulose
• -Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Nach der Markteinführung sind Ereignisse einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit und Anaphylaxie aufgetreten, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang. Dies ereignete sich bei Patienten, welche mit verschiedenen Dosierungen von Actemra behandelt wurden mit oder ohne begleitende Arthritistherapien, Prämedikation oder einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion. Diese Ereignisse traten teilweise bereits bei der ersten Infusion von Actemra auf.
• -Anaphylaktische Reaktionen können sich namentlich mit Kreislaufsymptomen, Bronchoobstruktion, Angiooedem (u.U. der Atemwege), abdominalen oder Hautsymptomen (Urtikaria, Erythem, Pruritus) manifestieren. Vor der Verabreichung von Actemra sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen solche Symptome oder andere unerwünschte Wirkungen hatten und wie sie die Letzte ertragen haben. Zudem sollte sichergestellt werden, dass die geeigneten Notfall-Behandlungen einer anaphylaktischen Reaktion zur Verfügung stehen und die personellen Voraussetzungen dazu gegeben sind. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls anaphylaktische Reaktionen oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tocilizumab unverzüglich und permanent gestoppt und eine geeignete Behandlung (neben Lagerung, Sauerstoff und Volumengabe, Adrenalin in der Regel 0.3 mg-weise i.m., anschliessend weitere Medikamente wie Antihistaminika und Glukokortikosteroide) eingeleitet werden.
• -Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre „Was Sie über Actemra wissen sollten“, Arztbroschüre «Wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit» sowie «Leitfaden zur Dosierung/Anwendung»). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.
• -Aktive Lebererkrankung und Leberinsuffizienz
• -Während der Behandlung mit Actemra, insbesondere wenn das Präparat zusammen mit MTX verabreicht wird, kann es zu einer Erhöhung der Transaminasen kommen. Daher sollte Actemra bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz nur mit Vorsicht angewandt werden.
• -In den klinischen Studien wurden bei der Behandlung mit Actemra vorübergehend und teilweise wiederkehrend leicht bis moderat erhöhte Transaminasen (ALT oder AST) beobachtet, ohne dass dabei eine chronische Leberschädigung resultierte. Diese Erhöhung wurde häufiger beobachtet, wenn potentiell lebertoxische Arzneimittel (bsp. MTX) in Kombination mit Actemra verwendet wurden.
• -Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.
• -Hepatitis B Reaktivierung
• -Bei der Anwendung von immunosupressiven Therapien in der rheumatoiden Arthritis wurde in seltenen Fällen eine Hepatitis B Reaktivierung beobachtet. Bis jetzt liegen keine gesicherten Daten vor, dass eine Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, die mit Actemra behandelt werden, ausgeschlossen werden kann.
• -Schutzimpfungen
• -Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Actemra verabreicht werden, da klinische Daten zur Sicherheit nicht zur Verfügung stehen.
• -Es liegen keine Daten vor über sekundäre Übertragungen einer Infektion von Personen, die einen Lebendimpfstoff erhielten, auf Patienten, die Actemra erhalten. Bezüglich Virämie oder Beeinflussung der Impfreaktionen nach aktiven Impfungen liegen noch keine gesicherten Daten vor. Die Antikörperreaktion auf eine Schutzimpfung kann beeinträchtigt sein.
• -In einer klinischen Studie bei 91 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Immunantwort auf 12 untersuchten Pneumokokkenantigenen nach Impfung mit Pneumovax-23 vermindert war unter Actemra und Methotrexat im Vergleich zu einer Kontrollgruppe unter Methotrexat alleine. Der Anteil an Patienten mit Antikörpertiteranstieg gegen Tetanustoxoid lag in beiden Gruppen bei ca. 40% und ist damit niedriger als der bei gesunden geimpften Personen festgestellte Anteil von responders nach einer Impfung. Deshalb sollten Impfungen mit Pneumokokken und Tetanusantigenen vor Beginn einer Therapie mit Actemra erfolgen.
• -Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei pädiatrischen oder älteren Patienten, möglichst vor Beginn der Therapie mit Actemra alle Impfungen auf den neuesten Stand der aktuellen Impfrichtlinien zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Actemra sollte mit den aktuellen Impfrichtlinien bezüglich immunsupressiver Wirkstoffe übereinstimmen.
• -Beeinflussung der serologischen Diagnostik von Infektionen
• -Die Beeinflussung der serologischen Diagnostik von spezifischen Infektionen durch eine Behandlung mit Actemra kann nicht ausgeschlossen werden, da keine entsprechenden Untersuchungen durchgeführt wurden.
• -Blutbildveränderungen
• -Bei der Behandlung von Actemra wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet.
• -Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl unter 2× 109/l bzw. Thrombozytenzahl unter 100× 109/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden.
• -Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.
• -Maligne Erkrankungen
• -Das Risiko der Entstehung einer malignen Erkrankung ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner Erkrankungen nach Gabe von Actemra abzuschätzen, obwohl die vorliegenden Daten nicht auf ein erhöhtes Malignitätsrisiko hindeuten. Resultate der Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch nicht vorhanden.
• -Kardiovaskuläre Risiken
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).
• -Aktivierung des Komplementsystems
• -Unter der Behandlung mit Actemra kann eine Aktivierung des Komplementsystems nicht ausgeschlossen werden. Die bisherigen präklinischen und klinischen Daten geben keine entsprechenden Hinweise.
• -Lipidparameter
• -Es wurden Erhöhungen der Lipidparameter wie z.B. Gesamtcholesterol, Trigyzeride und/oder Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) beobachtet.
• -Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss der lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
• -Demyelinisierende Erkrankungen
• -Der Arzt sollte auf Symptome achten, die möglicherweise auf eine neu auftretende demyelinisierende Erkrankung des ZNS hinweisen. Das Potential für eine zentralnervöse Demyelinisierung durch Tocilizumab ist derzeit unbekannt.
• -Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)
• -MAS ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit sJIA entwickeln kann. Actemra wurde in klinischen Studien bei Patienten während einer MAS-Episode nicht untersucht.
• -Subkutane Anwendung bei Kindern mit pJIA
• -In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Acterma häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• -Actemra wurde nicht in Kombination mit anderen gentechnisch hergestellten Arzneimitteln wie z.B. Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern untersucht.
• -Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL-6, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Tocilizumab eingeleitet wird.
• -In-vitro-Studien mit kultivierten humanen Hepatozyten haben gezeigt, dass IL-6 eine Verminderung der Expression der Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 bewirkt hat. Tocilizumab normalisiert die Expression dieser Enzyme.
• -Die Spiegel von Simvastatin, metabolisiert über CYP3A4, waren eine Woche nach einer Einzeldosis Tocilizumab um 57% reduziert. Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit Tocilizumab kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Tocilizumab auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Actemra bei Schwangeren vor.
• -Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Actemra darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der verabreichende Arzt oder die Ärztin taxieren die Gabe als eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -In Mäusen konnte die Ausscheidung eines Tocilizumab Surrogatantikörpers in die Muttermilch nachgewiesen werden (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Actemra in die Muttermilch übertritt, deshalb soll abgestillt werden, falls die Anwendung des Präparats als unumgänglich betrachtet wird.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass die Behandlung mit Actemra die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4510 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=240), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
• -Immunsystem
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen (z.T. fatal) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (12,4%).
• -Häufig: Oraler Herpes simplex, Herpes zoster.
• -Einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (auch schwere und in einigen Fällen tödliche) wurden gemeldet.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie.
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Endokrine Störung
• -Gelegentlich: Hypothyreose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypercholesterinämie.
• -Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Augen
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hypertonie.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Husten, Dyspnoe.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nach Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), von denen einige tödlich verliefen.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Stomatitis, Gastritis, Bauchschmerzen.
• -Gelegentlich: Divertikulitis, Gastrointestinale Perforation, Ulcus ventriculi.
• -Funktionsstörungen der Leber
• -Häufig: Transaminasen erhöht.
• -Gelegentlich: Gesamtbilirubin erhöht.
• -Funktionsstörungen der Haut
• -Häufig: Cellulitis, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Es wurde von unter der Behandlung mit Tocilizumab auftretendem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet.
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Nephrolithiasis.
• -Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (28,8%).
• -Häufig: Peripheres Ödem.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
• -Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296 während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren behandelt.
• -Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
• -Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten gemeldet wurden (bei ≥5% der Patienten unter Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit herkömmlichen DMARDs), waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT).
• -Immunogenität
• -i.v. Applikation: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.
• -Insgesamt wurden 1454 gegenüber s.c. Tocilizumab exponierte Patienten auf Anti-Tocilizumab Antikörper untersucht. Dreizehn Patienten (0,9%) entwickelten positive Anti-Tocilizumab-Antikörper; von diesen entwickelten zwölf Patienten (0,8%) neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper. Fünf Patienten (0,3%) wurden positiv auf Antikörper vom IgE-Isotyp getestet.
• -Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 10,1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra und 2,4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung.
• -Rheumatoide Arthritis im Frühstadium
• -In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In Studie VI wurden bei nicht mit MTX vorbehandelten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate) unter Actemra in Kombination mit MTX und auch als Monotherapie mit Actemra häufiger ein Abfall der Neutrophilen und der Thrombozyten sowie Erhöhungen der Lipidwerte als unter MTX alleine festgestellt, auch waren unter der Kombination von Actemra plus MTX, Erhöhungen der ALT, der AST und des Bilirubins häufiger als unter MTX alleine.
• -Riesenzellarteriitis
• -Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im «All Exposure»-Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Infektionen
• -Die Rate der Infektionen/schwerwiegenden Infektionsereignisse war in der wöchentlich mit Tocilizumab behandelten Gruppe (200,2/9,7 Ereignisse je 100 Patientenjahre) versus der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus einer 26-wöchigen Prednisongabe mit Dosisausschleichung (156,0/4,2 Ereignisse je 100 Patientenjahre) und in der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus 52-wöchiger Gabe von Prednison mit Dosisausschleichung (210,2/12,5 Ereignisse je 100 Patientenjahre) ausgewogen.
• -Bei Patienten mit RZA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.
• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
• -Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 240 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt, und in Studie WA28117 wurden 52 Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit s.c. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab und 50,4 Patientenjahre für s.c. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1), allerdings wurden quantitativ mehr Fälle von Neutropenie und von neutralisierenden Antikörpern beobachtet unter der subkutanen Anwendung von Actemra (siehe auch hier weiter unten). Bei Patienten mit pJIA wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle nach s.c. Injektionen von Tocilizumab beobachtet als bei erwachsenen Patienten mit RA (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Autoimmunkrankheiten
• -In den klinischen Studien wurden Einzelfälle von Myasthenia gravis, Systemsklerose und Uveitis beobachtet. Patienten mit pJIA weisen generell ein höheres Risiko für Autoimmunkrankheiten auf. Der Kausalzusammenhang mit Tocilizumab ist unklar.
• -Infektionen
• -Die am häufigsten bei pJIA beobachteten Ereignisse waren Infektionen. Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber i.v. Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege.
• -Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.
• -Infusionsreaktion
• -Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion von i.v. Tocilizumab auftreten. In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.
• -Immunogenität
• -In den drei Studien bei pJIA-Patienten entwickelten insgesamt sechs Patienten (0,5% [1/188] in der i.v. Studie WA19977 und 9.6% [5/52] in den s.c. Studien WA28117 und WA29231) positive neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper; bei keinem dieser Patienten kam es zu einer schwerwiegenden oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Drei dieser sechs Patienten schieden in der Folge aus der Studie aus. Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR)
• -Bei insgesamt 28,8% (15/52) pJIA-Patienten traten nach Gabe von s.c. Tocilizumab ISR auf. Diese ISR traten bei 44% der Patienten >30 kg auf, verglichen mit 14,8% der Patienten unter 30 kg. Die häufigsten ISR waren Erythem, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
• -Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten pJIA Population
• -Bei den routinemässigen Laboruntersuchungen der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten wurde bei 3,7% der mit i.v. Tocilizumab und 15,4% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1×109/l verzeichnet.
• -Bei Patienten mit pJIA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil der Laborwerte beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.
• -Systemische juvenile idiopathische Arthritis
• -Die Sicherheit von intravenösem Actemra bei sJIA wurde bei 112 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. In dem 12-wöchigen doppelblinden, kontrollierten Teil der klinischen Studie erhielten 75 Patienten eine Behandlung mit Actemra (je nach Körpergewicht 8 oder 12 mg/kg). Nach 12 Wochen oder bei Auftreten eines Escape-Phänomens wegen der Verschlimmerung der Erkrankung wurden die Patienten in der laufenden offenen Extensionsphase behandelt.
• -Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit CRS
• -Die Sicherheit von Tocilizumab bei CRS wurde in einer retrospektiven Analyse von Daten aus klinischen Studien untersucht, in denen 51 Patienten mit 8 mg/kg Tocilizumab (12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg) mit oder ohne Zusatzgabe hochdosierter Kortikosteroide wegen schwerer oder lebensbedrohlicher CAR-T-Zell-induziertem CRS behandelt worden waren. Es wurde durchschnittlich 1 Dosis Tocilizumab (Spanne: 1 bis 4 Dosen) verabreicht.
• -Überdosierung
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit Actemra vor. Ein Fall von versehentlicher Überdosierung wurde berichtet, bei dem ein Patient mit multiplem Myelom eine intravenöse Einzeldosis von 40 mg/kg Körpergewicht erhielt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Bei gesunden Probanden, die eine intravenöse Einzeldosis von bis zu 28 mg/kg Körpergewicht erhielten, wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet, wobei eine dosisbegrenzte Neutropenie festgestellt wurde.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AC07
• -Wirkungsmechanismus
• -Tocilizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-Rezeptor.
• -Tocilizumab bindet sowohl an die löslichen als auch an die membrangebundenen IL-6 Rezeptoren (sIL-6R und mIL-6R) und hemmt die Signalübertragung. IL-6 ist ein pleiotropes pro-inflammatorisches Zytokin, das von einer Vielzahl von Zellen gebildet wird einschliesslich T-und B-Zellen, Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten. IL-6 ist in unterschiedliche physiologische Prozesse wie die T-Zell-Aktivierung, das Auslösen der Ig-Sekretion durch B-Zellen, das Auslösen der Synthese von Akutphaseproteinen der Leber und der Stimulation der Hämatopoese involviert. IL-6 spielt eine Rolle bei der Pathogenese von Erkrankungen wie Entzündungsreaktionen, Osteoporose und Neoplasien.
• -Pharmakodynamik
• -Die Behandlung mit Actemra bei RA Patienten führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Actemra behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.
• -Unter Behandlung mit Tocilizumab wird eine Neutropenie beobachtet mit Nadir bei Tag 3-6 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Rheumatoide Arthritis
• -Patienten unter Behandlung mit intravenös verabreichtem Actemra
• -In zwei Dosisfindungsstudien wurde Actemra in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Actemra bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.
• -Als Primärendpunkt wurden die ACR20 (20%ige Besserung gemäss Kriterien des American College of Rheumatology) erfasst. Sekundärendpunkte waren ACR50, ACR70 und ACRn, Disease Activity Score DAS28 sowie EULAR Kriterien und zusätzlich in einzelnen Studien die Lebensqualität. Es wurden insgesamt 1406 Patienten mit Actemra, 1010 mit DMARD Basistherapie behandelt.
• -Die 24 Wochen Ergebnisse dieser Studien belegen im Primärendpunkt und allen anderen verwendeten Skalen die Wirksamkeit von Actemra sowohl für 4 wie auch 8 mg/kg, wobei mit Tocilizumab 8 mg/kg bessere Resultate erzielt wurden.
• -In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Actemra 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Actemra 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.
• -Diese Studie hat grosse Unterschiede in der ACR20 Response zwischen Patientengruppen unter Methotrexat und Tocilizumab nach Region und Subgruppen gezeigt: Nordamerika 38% vs. 48%, Europa 58% vs. 80%, und bei Rheumafaktor negativen Patienten fällt der Vergleich zu Methotrexat besser aus als bei Rheumafaktor positiven Patienten. Daten länger als 24 Wochen liegen noch nicht vor.
• -In zwei offenen Langzeitstudien wurden die Patienten weiterbehandelt. Bisher liegen hier Erfahrungen über 2 Jahre vor. Diese zeigen eine Beibehaltung des Effekts.
• -Bezüglich der Beeinflussung der radiologischen Progression liegen 2-Jahres-Daten aus der Studie WA17823 vor. Diese Daten zeigen, dass Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu Placebo und Methotrexat die radiologische Progression signifikant reduziert (gemessen über den Genant-modifizierten Sharp Score). 83% der Patienten zeigten kein Fortschreiten struktureller Schäden unter Behandlung mit Tocilizumab/Methotrexat gegenüber 67% der mit Placebo/MTX-behandelten Patienten.
• -RA im Frühstadium ohne MTX-Vorbehandlung (WA19926)
• -Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung
• - TCZ 8 mg/kg + MTX N=290 TCZ 8 mg/kg + Placebo N=292 Placebo + MTX N=287
• -Primärer Endpunkt
• -DAS28-Remission
• -Woche 24 n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 43 (15,0)
• -Wichtigste sekundäre Endpunkte
• -DAS 28-Remission
• -Woche 52 n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 56 (19,5)
• +Excipients:
• +Solution à diluer pour perfusion
• +Saccharose, polysorbate 80, phosphate disodique dodécahydrate, phosphate monosodique dihydrate, eau pour injections.
• +Solution pour injection par voie sous-cutanée
• +L-histidine, hydrochlorure de L-histidine monohydrate, L-arginine, hydrochlorure de L-arginine, L-méthionine, polysorbate 80, eau pour injections.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour perfusion:
• +·Un flacon de 4 ml contient 80 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
• +·Un flacon de 10 ml contient 200 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
• +·Un flacon de 20 ml contient 400 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
• +Solution pour injection par voie sous-cutanée:
• +Une seringue prête à l'emploi de 0,9 ml contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/ml).
• +Un stylo prérempli de 0,9 ml contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/ml).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Polyarthrite rhumatoïde (PR) [formes i.v. et s.c.]
• +Actemra est indiqué pour réduire les signes et les symptômes chez les patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui n'ont pas suffisamment répondu ou présenté des effets indésirables lors du traitement par le méthotrexate (MTX) ou par d'autres médications synthétiques modifiant le cours de l'affection rhumatismale (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) ou inhibant le facteur de nécrose tumorale (TNF). Un ralentissement de la progression des lésions structurelles et une amélioration de la capacité fonctionnelle physique ont été démontrés sous traitement combiné avec le méthotrexate (MTX). Actemra peut être administré en tant que monothérapie ou en association au méthotrexate et à d'autres DMARD usuels.
• +Polyarthrite rhumatoïde (PR) [forme i.v.]
• +Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère qui n'ont auparavant pas été traités, un contrôle amélioré des symptômes et des signes de la polyarthrite rhumatoïde et un ralentissement de la progression des lésions structurelles ont été démontrés sous Actemra, aussi bien en association thérapeutique au méthotrexate qu'en monothérapie (voir sous «Propriétés/Effets»).
• +Artérite à cellules géantes (ACG) [forme galénique s.c.]
• +Actemra est indiqué en association avec un traitement glucocorticoïde dégressif dans le traitement de l'artérite à cellules géantes (ACG) chez les patients adultes ne nécessitant pas plus de 60 mg de prednisone (ou d'un principe actif équivalent) par jour au moment de l'instauration du traitement par Actemra.
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) [forme i.v. et s.c.]
• +Actemra est indiqué, en combinaison avec le méthotrexate, pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez des patients âgés de 2 ans et plus présentant une réponse inadéquate au méthotrexate. En cas d'intolérance au méthotrexate, Actemra peut être administré en monothérapie.
• +Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) [uniquement forme i.v.]
• +Traitement des enfants dès 2 ans et des adolescents présentant une arthrite juvénile idiopathique systémique n'ayant pas suffisamment répondu à un précédent traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens et par des stéroïdes. Dans les études cliniques, Actemra a été administré en association avec des corticostéroïdes et des DMARD, méthotrexate inclus. Les expériences relatives à l'utilité d'une monothérapie par Actemra sans corticostéroïdes sont limitées.
• +Syndrome de relargage de cytokines (SRC) [uniquement forme i.v.]
• +Actemra est indiqué pour le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales
• +Forme intraveineuse (i.v.)
• +La forme i.v. d'Actemra n'est pas destinée à être administrée par voie sous-cutanée.
• +Le traitement par Actemra doit être initié et effectué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Actemra doit être dilué par du personnel médical qualifié, sous conditions d'asepsie stricte, dans une solution stérile de chlorure de sodium 0,9% (w/v) (voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»).
• +La durée recommandée de la perfusion i.v. est d'une heure.
• +Forme sous-cutanée (s.c.)
• +La forme s.c. d'Actemra n'est pas destinée à être administrée par voie intraveineuse.
• +La forme s.c. d'Actemra est administrée à l'aide d'une seringue prête à l'emploi à usage unique comportant un dispositif de sécurité de l'aiguille ou à l'aide d'un stylo prérempli. La première injection doit être faite sous la supervision de personnel médical spécialement formé à cet effet. On remettra aux patients la carte qui leur est destinée.
• +Les patients ne peuvent s'injecter eux-mêmes Actemra que si le médecin le juge opportun et si le patient accepte le suivi médical nécessaire et a été dûment formé à la technique d'injection correcte.
• +Il convient de changer de site à chaque nouvelle injection (sites recommandés: abdomen, cuisses et bras) et d'éviter toute injection au niveau des nævi, des cicatrices ou des zones cutanées sensibles, traumatisées, hyperémiées, indurées ou non-intactes. Les patients traités par le tocilizumab qui passent d'une administration i.v. à une administration s.c. doivent s'injecter la première dose s.c. au moment prévu de la dose i.v. suivante, sous la surveillance d'un professionnel de la santé formé à cet effet.
• +Pour l'administration s.c. à domicile, il convient d'évaluer l'aptitude du patient, des parents ou de l'aidant. Les patients, les parents ou les aidants doivent être avertis de la nécessité d'informer un professionnel de la santé avant d'administrer la dose suivante, s'ils présentent ou remarquent chez le patient des symptômes d'une réaction allergique. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin s'ils développent des symptômes de réactions allergiques graves (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Adultes (polyarthrite rhumatoïde) [formes i.v. et s.c.]
• +Chez les adultes atteints de PR, Actemra peut être administré sous forme de perfusion i.v. ou d'injection s.c.
• +Posologie intraveineuse
• +La dose d'Actemra recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel et est administrée une fois toutes les quatre semaines en perfusion intraveineuse d'une heure.
• +Les patients d'un poids supérieur à 100 kilogrammes (kg) ne doivent pas recevoir plus de 800 mg par dose isolée.
• +Posologie sous-cutanée
• +La dose d'Actemra recommandée chez l'adulte est de 162 mg une fois par semaine en injection sous-cutanée. Chez les patients dont le poids corporel est <60 kg et qui reçoivent du méthotrexate en co-médication, la dose initiale est de 162 mg toutes les 2 semaines (voir à ce propos aussi l'étude SC-II au chapitre «Propriétés/Effets»). En cas de réponse insuffisante, la dose peut être portée à 162 mg une fois par semaine.
• +Chez les patients répondant cliniquement à une dose hebdomadaire de 162 mg d'Actemra combinée avec le méthotrexate, on peut envisager une réduction des doses à 162 mg toutes les 2 semaines après 12 semaines de traitement. Une réduction des doses chez les patients sous doses hebdomadaires en monothérapie n'est pas recommandée.
• +Chez les patients présentant une réponse insuffisante sous une dose hebdomadaire de 162 mg par voie sous-cutanée et un poids corporel >100 kg, on prendra en considération le passage à la forme intraveineuse d'Actemra à raison de 800 mg toutes les 4 semaines.
• +Artérite à cellules géantes (ACG) [seulement forme galénique s.c.]
• +Avant de débuter le traitement par Actemra, tous les patients doivent avoir préalablement commencé un traitement stéroïdien et la dose doit avoir été réduite en dessous de 60 mg d'équivalent prednisone. Un traitement «de novo» par Actemra, débuté en même temps qu'un traitement stéroïdien, n'a pas été évalué. Il faut également prendre en compte le fait qu'aucun effet d'Actemra sur les manifestations oculaires d'une ACG n'a été démontré à ce jour et que les patients présentant des manifestations oculaires doivent être traités par des stéroïdes selon l'avis du médecin et les directives en vigueur.
• +Patients présentant une ACG débutante
• +Posologie chez les patients présentant une première manifestation de l'ACG:
• +·162 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines, en association avec un cycle de glucocorticoïdes à dose dégressive
• +Patients présentant une ACG récidivante
• +Posologie chez les patients présentant une ACG récidivante:
• +·162 mg par voie s.c. 1× par semaine, en association avec un cycle de glucocorticoïdes à dose dégressive
• +Poursuite du traitement chez tous les patients
• +Après la fin du cycle de glucocorticoïdes, Actemra peut être poursuivi en monothérapie pendant une durée totale maximale de 52 semaines.
• +Chez les patients développant une récidive de l'ACG au cours du traitement par Actemra, le médecin traitant devrait envisager de recommencer le traitement glucocorticoïde associé (si celui-ci a déjà été arrêté) et/ou d'en augmenter la dose, selon l'appréciation du médecin/les directives thérapeutiques.
• +Enfants et adolescents: 2 à 18 ans (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)) [forme i.v. und s.c.]
• +Chez les patients atteints d'AJIp, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v. ou en injection s.c. La dose ne doit être modifiée qu'en cas de variation correspondante du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du méthotrexate.
• +Posologie intraveineuse
• +La dose recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les quatre semaines (perfusion intraveineuse pendant 1 heure).
• +Chez les patients de moins de 30 kg qui n'ont pas répondu, après 8 semaines, à la dose standard recommandée de 8 mg/kg, la dose peut être augmentée à 10 mg/kg.
• +Il n'existe que des données limitées concernant les enfants de moins de 5 ans.
• +Posologie sous-cutanée (voir «la mise en garde concernant l'utilisation sous-cutanée d'Actemra chez les enfants atteints d'AJIp»)
• +La dose recommandée est de 162 mg:
• +·une fois toutes les trois semaines chez les patients dont le poids corporel est <30 kg
• +·une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids corporel est ≥30 kg.
• +Enfants et adolescents: 2 à 18 ans (arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs)) [uniquement forme i.v.]
• +Chez les patients atteints d'AJIs, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v.
• +La dose recommandée est de:
• +·12 mg/kg chez les patients de moins de 30 kg de poids corporel
• +·8 mg/kg pour les patients ≥30 kg de poids corporel
• +une fois toutes les deux semaines (perfusion intraveineuse pendant une heure).
• +Syndrome de relargage de cytokines (SRC) (patients adultes et patients pédiatriques) [uniquement forme i.v.]
• +La dose recommandée pour le traitement d'un SRC par perfusion intraveineuse sur 60 minutes est de 8 mg/kg chez les patients d'un poids de 30 kg ou plus et de 12 mg/kg chez ceux pesant moins de 30 kg. Actemra peut être administré seul ou associé à des corticostéroïdes. Si aucune amélioration clinique des signes et des symptômes du SRC n'apparait après la première administration, il peut être administré jusqu'à 3 doses supplémentaires d'Actemra. Un intervalle d'au moins 8 heures doit être respecté entre chaque dose. Il n'est pas recommandé d'utiliser des doses supérieures à 800 mg par perfusion chez les patients atteints d'un SRC. Les patients atteints d'un SRC de formes sévères ou menaçant le pronostic vital, présentent fréquemment des cytopénies ou une élévation des ALAT ou ASAT en rapport avec le cancer sous-jacent, avant même la déplétion lymphocytaire induite par la chimiothérapie ou le SRC.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Utilisation chez les enfants et les adolescents
• +L'innocuité et l'efficacité d'Actemra n'ont pas été étudiées chez les enfants et chez les adolescents souffrant d'autres affections articulaires que l'AJIp ou l'AJIs. Les enfants de moins de deux ans n'ont pas fait l'objet d'études.
• +Utilisation chez des patients âgés (≥65 ans)
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Actemra n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
• +Patients avec insuffisance hépatique
• +Actemra n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique.
• +Patients avec transaminases augmentées
• +Des modifications des résultats des examens biologiques nécessitant un ajustement posologique sont fréquemment observées sous Actemra:
• +Chez les patients dont les transaminases sont augmentées (ALAT ou ASAT supérieures à 1,5× ULN), le traitement par Actemra ne doit être instauré qu'avec la plus grande prudence. Actemra ne doit pas être administré aux patients présentant des taux d'ALAT ou d'ASAT >5× ULN.
• +Chez les patients adultes atteints de PR, les taux de transaminases doivent être contrôlés 4 à 8 semaines après le début du traitement, puis aussi souvent que le médecin traitant le juge utile.
• +Chez les patients souffrant d'AJIp ou d'AJIs, les taux de transaminases doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis aussi souvent que le médecin traitant le juge utile.
• +En cas d'augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT >1 à 3× ULN, il est recommandé de procéder à un ajustement de la dose des DMARD, tels que MTX, léflunomide ou sulfasalazine, administrés en même temps qu'Actemra.
• +Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:
• +En cas d'augmentation supérieure à 1 à 3× ULN, persistante malgré ces mesures, un ajustement de la dose d'Actemra doit être entrepris afin d'obtenir la normalisation des taux d'ALAT/ASAT (réduction de la dose d'Actemra à 4 mg/kg ou interruption du traitement jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT, puis reprise du traitement à raison de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, si cela est possible du point de vue clinique).
• +Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:
• +En cas de taux durablement augmenté à ce niveau, il convient de réduire le rythme des injections à une fois toutes les deux semaines ou d'interrompre le traitement par le tocilizumab jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT. La reprise du traitement peut avoir lieu à raison d'une injection par semaine ou toutes les deux semaines si cela est possible du point de vue clinique.
• +En cas de taux d'ALAT/ASAT >3 à 5× ULN confirmés lors de plusieurs dosages, le traitement par Actemra doit être interrompu. Le traitement par Actemra peut être repris, à la dose de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg de poids corporel, dès que les transaminases du patient ont à nouveau atteint des taux <3× ULN.
• +Patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés:
• +Le traitement est déconseillé chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l.
• +La numération des neutrophiles et des thrombocytes doit être contrôlée 4 à 8 semaines après le début du traitement, puis aussi souvent que le médecin traitant le juge utile.
• +Chez les patients atteints d'AJIp ou d'AJIs, les granulocytes neutrophiles doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis selon l'appréciation du médecin traitant.
• +Neutrophiles
• +Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:
• +Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu. Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris à la dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé si cela est possible du point de vue clinique.
• +Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:
• +Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
• +Thrombocytes
• +Lorsque le nombre de thrombocytes devient inférieur à 100× 109/l, mais reste supérieur à 50× 109/l, le traitement doit être interrompu.
• +Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:
• +Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris à la dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé si cela est possible du point de vue clinique.
• +Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:
• +Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition de la préparation.
• +Combinaison avec les inhibiteurs du TNF-alfa simultanément ou jusqu'à 1 mois après traitement par des anticorps anti-TNF.
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +Des infections sévères et dans certains cas fatales ont été observées chez des patients ayant reçu des substances immunosuppressives, dont le tocilizumab.
• +Actemra ne devrait pas être administré à des patients présentant une infection active. Chez les patients avec infections récidivantes ou chez ceux qui souffrent d'une maladie favorisant la survenue d'infections (par exemple diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle), la prudence est de mise lors du traitement.
• +Chez les patients traités par des immunosuppresseurs tels qu'Actemra en raison d'une RA modérée à sévère, d'une AJIp, d'une AJIs ou d'une ACG il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance afin de détecter à temps une infection grave, car les signes et les symptômes d'une inflammation aiguë peuvent être atténués suite à la suppression des réactifs de phase aiguë. Lors de l'examen d'un patient chez qui l'on suspecte une infection, il faut penser aux effets de l'inhibition de l'IL-6 sur la protéine C réactive (CRP) et les neutrophiles. L'inhibition de l'IL-6 peut atténuer la réponse à l'infection en termes de concentration de CRP et de nombre de neutrophiles.Les patients (y compris les jeunes enfants qui peuvent être moins capables de faire part de leurs symptômes) et les parents/tuteurs des mineurs doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement un professionnel de la santé en cas de survenue de quelconques symptômes suggérant une infection, afin d'assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.
• +Immunosuppression
• +La réponse immunitaire humorale peut être perturbée sous traitement par Actemra.
• +Complications d'une diverticulite
• +Chez les adultes traités par Actemra, des cas de perforation diverticulaire ont été rapportés en tant que complications d'une diverticulite. Le tocilizumab doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un ulcère gastro-intestinal ou une diverticulite ou des antécédents correspondants. Si des douleurs abdominales aiguës surviennent, les patients doivent être évalués sans délai afin qu'une perforation gastro-intestinale puisse être identifiée à temps.
• +Tuberculose
• +Comme cela est également recommandé avec d'autres traitements biologiques, tous les patients devraient faire l'objet d'un examen visant à rechercher la présence d'une infection latente par la tuberculose avant toute instauration d'un traitement par Actemra. Les patients avec tuberculose latente devraient recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'instauration d'un traitement par Actemra.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Après la mise sur le marché, des événements de type hypersensibilité sévère et anaphylaxie sont survenus, dont certains d'issue fatale. Ces cas ont été observés chez des patients ayant reçu différentes doses d'Actemra, avec ou sans traitements concomitants contre l'arthrite, prémédication ou antécédents de réaction d'hypersensibilité. Ces événements sont en partie survenus dès la première perfusion d'Actemra.
• +Les réactions anaphylactiques peuvent notamment se manifester par des symptômes circulatoires, une obstruction bronchique, un angio-œdème (éventuellement des voies respiratoires) et des symptômes abdominaux ou cutanés (urticaire, érythème, prurit). Avant d'administrer Actemra, il convient de demander aux patients s'ils ont eu de tels symptômes ou d'autres effets indésirables lors de perfusions antérieures et comment ils ont supporté ceux-ci. En outre, il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés et du personnel nécessaire pour traiter en urgence une réaction anaphylactique. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité sévères, arrêter immédiatement et définitivement l'administration du tocilizumab et instaurer un traitement approprié (outre positionnement, oxygène et substitution volumique, adrénaline IM généralement à une dose de 0,3 mg à répéter évent, puis autres médicaments tels que des antihistaminiques et des glucocorticoïdes).
• +Si on envisage une application sous-cutanée du médicament sans supervision médicale, les patients doivent avant l'instauration du traitement être informés des symptômes possibles d'une réaction d'hypersensibilité. A cette fin, Roche met à disposition du personnel médical et des patients une série de brochures de formation et d'information (passeport-patient, brochure pour les patients «Ce que vous devez savoir à propos d'Actemra», brochure pour les médecins «Informations importantes sur l'efficacité et la sécurité», ainsi que la «Marche à suivre pour le dosage/l'utilisation»). En cas de réaction d'hypersensibilité, les patients doivent immédiatement informer leur médecin et, le cas échéant, le consulter en urgence.
• +Hépatopathie active et insuffisance hépatique
• +Une augmentation des transaminases peut survenir pendant le traitement par Actemra, notamment en cas d'administration conjointe avec du MTX. Pour cette raison, la prudence est de rigueur lors du traitement par Actemra chez les patients présentant une hépatopathie active ou une insuffisance hépatique.
• +Lors des études cliniques, une augmentation légère à modérée, transitoire et parfois répétée, des transaminases (ALAT ou ASAT) a été observée sous traitement par Actemra, sans qu'il en résulte une atteinte hépatique chronique. Une telle augmentation était plus souvent observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple le MTX) étaient utilisés en combinaison avec Actemra.
• +Les recommandations relatives à l'ajustement posologique chez les patients avec transaminases augmentées sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
• +Réactivation d'une hépatite B
• +De rares cas de réactivation d'une hépatite B ont été observés lors de l'utilisation de traitements immunosuppresseurs dans la polyarthrite rhumatoïde. A ce jour, il n'existe pas de données permettant d'exclure avec certitude la possibilité d'une réactivation d'une hépatite chez les patients sous traitement par Actemra.
• +Vaccinations préventives
• +Les vaccins vivants de même que les vaccins atténués ne devraient pas être administrés en même temps qu'Actemra, car on ne dispose d'aucune donnée clinique sur la sécurité de telles associations.
• +Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'une infection à des patients traités par Actemra à partir de personnes ayant reçu un vaccin vivant. De même, on ne dispose d'aucunes données sûres concernant la virémie ou les effets sur les réactions vaccinales après vaccination active. La formation d'anticorps en réaction à une vaccination préventive peut être perturbée.
• +Une étude clinique réalisée chez 91 patients a montré que la réponse immunitaire à 12 antigènes pneumococciques après vaccination par Pneumovax-23 était diminuée chez les patients sous Actemra et méthotrexate par rapport au groupe témoin de patients sous méthotrexate seulement. Dans ces deux groupes, la proportion de patients avec augmentation du titre d'anticorps contre l'anatoxine tétanique se situait à env. 40% et était donc inférieure à la proportion de répondeurs observée dans une population vaccinée en bonne santé. C'est pourquoi les vaccinations par des antigènes pneumococciques et tétaniques doivent être réalisées avant le début d'un traitement par Actemra.
• +Il est recommandé, chez tous les patients, en particulier chez les patients pédiatriques ou âgés, de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux directives de vaccination, et ce si possible avant le début du traitement par Actemra. L'intervalle temporel entre un vaccin vivant et l'instauration d'un traitement par Actemra doit correspondre aux directives actuelles de vaccination relatives aux principes actifs immunosuppresseurs.
• +Influence sur le diagnostic sérologique des infections
• +Il n'est pas possible d'exclure un éventuel retentissement du traitement par Actemra sur le diagnostic sérologique d'infections spécifiques, car aucune investigation sur cette question n'a été entreprise.
• +Effets sur la numération/formule sanguine
• +Des cas de diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes ont été observés sous traitement par Actemra.
• +Chez les patients présentant un faible nombre de granulocytes neutrophiles ou de thrombocytes (c'est-à-dire un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 2× 109/l resp. un nombre de thrombocytes inférieur à 100× 109/l), le traitement par Actemra doit être instauré avec prudence.
• +Les recommandations relatives à l'ajustement posologique chez les patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
• +Affections malignes
• +Le risque de survenue d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les données cliniques disponibles ne permettent pas d'estimer l'incidence des affections malignes après administration d'Actemra, bien que ces données ne suggèrent pas que le risque soit augmenté. Les résultats des études sur la sécurité d'emploi au long cours ne sont pas encore disponibles.
• +Risques cardiovasculaires
• +Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent un risque de maladies cardiovasculaires augmenté. C'est notamment le cas des patients avec facteurs de risque tels qu'hypertension artérielle, dyslipidémie et diabète sucré chez lesquels une surveillance étroite (ECG, mesure de la pression sanguine) est indispensable.
• +Activation du système du complément
• +Il n'est pas possible d'exclure une éventuelle activation du système du complément sous traitement par Actemra. Les données précliniques et cliniques actuellement disponibles ne fournissent aucun indice suggérant que ce serait le cas.
• +Paramètres du métabolisme des lipides
• +Des élévations des paramètres du métabolisme des lipides comme p.ex. le cholestérol total, les triglycérides et/ou les lipoprotéines de basse densité (LDL) ont été observées.
• +Une détermination des paramètres du métabolisme des lipides doit être effectuée chez les patients traités par Actemra 4 à 8 semaines après le début du traitement par Actemra. Les patients doivent être traités d'après les directives cliniques locales pour le traitement de l'hyperlipidémie.
• +Affections démyélinisantes
• +Le médecin doit être attentif aux symptômes qui pourraient éventuellement suggérer l'apparition nouvelle d'une maladie démyélinisante du SNC. En effet, le potentiel du tocilizumab à induire une démyélinisation du système nerveux central est inconnu à l'heure actuelle.
• +Syndrome d'activation macrophagique (SAM)
• +Le SAM est une affection grave, engageant le pronostic vital, susceptible de se développer chez des patients souffrant d'AJIs. Actemra n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patients pendant un épisode de SAM.
• +Administration sous-cutanée chez les enfants atteints d'AJIp
• +Lors de l'administration sous-cutanée d'Actemra dans le cadre d'une étude exploratoire de phase 1b, menée auprès de 52 enfants atteints d'AJIp, l'incidence des neutropénies et des anticorps neutralisants a été plus élevée que lors de l'administration intraveineuse d'Actemra dans le cadre d'une étude de phase 3 menée auprès d'enfants atteints d'AJIp.
• +Interactions
• +L'administration concomitante d'autres médicaments antirhumatismaux – MTX, chloroquine et ses dérivés (antimalariens), d'immunosuppresseurs (azathioprine, léflunomide), de corticostéroïdes (prednisone et ses dérivés), d'acide folique et ses dérivés, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (diclofénac, ibuprofène, naproxène, méloxicam), d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (célécoxib) – ou d'analgésiques (paracétamol, tramadol, codéine et ses dérivés) n'influence pas la pharmacocinétique du tocilizumab chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints d'ACG, aucun effet de la dose cumulée de corticostéroïdes n'a été observé sur l'exposition à Actemra.
• +L'administration simultanée d'une dose unique de 10 mg d'Actemra par kg sur un fond de 10-25 mg de MTX une fois par semaine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au MTX.
• +L'association d'Actemra et d'autres médicaments produits par génie génétique tels que, par exemple, des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) n'a pas été étudiée.
• +L'expression des enzymes CYP450 hépatiques est réprimée par les cytokines qui stimulent les inflammations chroniques, comme p.ex. l'IL-6. Pour cette raison, l'expression des CYP450 peut être modifiée lorsqu'une inhibition des cytokines est déclenchée par le tocilizumab.
• +Les études in vitro conduites avec des hépatocytes humains ont montré que l'IL-6 induit une diminution de l'expression des enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Le tocilizumab normalise l'expression de ces enzymes.
• +Les concentrations de simvastatine, qui est métabolisée par le CYP3A4, étaient diminuées de
• +57% une semaine après une dose unique de tocilizumab. Pour cette raison, les patients qui prennent des médicaments dont la posologie est ajustée individuellement et qui sont métabolisés par le CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. l'atorvastatine, les bloqueurs des canaux calciques, la théophylline, la warfarine, la phénytoïne, la ciclosporine et les benzodiazépines) doivent être contrôlés au début et à la fin d'un traitement par le tocilizumab et la posologie de ces autres substances doit être ajustée si nécessaire. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination du tocilizumab, son effet sur l'activité des enzymes CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après la fin du traitement.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'Actemra chez les femmes enceintes.
• +Une étude menée sur des singes n'a pas révélé de potentiel tératogène mais a cependant mis en évidence un nombre accru d'avortements spontanés/de décès embryo-fœtaux avec des doses élevées.
• +Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Actemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant considère qu'il est absolument indispensable d'y avoir recours.
• +Allaitement
• +Chez la souris, l'excrétion d'un anticorps succédané du tocilizumab dans le lait maternel a pu être démontrée (voir «Données précliniques»). On ne sait pas si Actemra passe dans le lait maternel; il convient donc d'interrompre l'allaitement si on considère indispensable l'utilisation du médicament.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant l'aptitude à la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines n'a été entreprise. Aucun indice ne suggère toutefois que le traitement par Actemra puisse affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité figurant dans ce paragraphe est établi sur la base de 4510 patients traités par le tocilizumab dans le cadre d'études cliniques; la plupart de ces patients ont participé à des études portant sur la PR (n=4009), tandis que les données restantes proviennent d'études portant sur l'AJIp (n=240), l'AJIs (n=112) et l'ACG (n=149). Le profil de sécurité du tocilizumab demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.
• +Les effets indésirables ont été classés par type d'organe et fréquence et répartis entre les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); fréquence inconnue (ne peut être déterminée sur la base de l'expérience post-commercialisation).
• +Système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
• +Occasionnels: réactions anaphylactiques (dont certaines ont été fatales) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (12,4%).
• +Fréquents: herpes simplex bucco-labial, zona.
• +Des cas isolés d'infections opportunistes (également sévères et dans certains cas mortelles) ont été rapportés.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Fréquents: leucopénie, neutropénie.
• +Occasionnels: thrombopénie.
• +Troubles endocriniens
• +Occasionnels: hypothyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypercholestérolémie.
• +Occasionnels: hypertriglycéridémie.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: céphalées, vertiges.
• +Troubles oculaires
• +Fréquents: conjonctivite.
• +Troubles fonctionnels vasculaires
• +Fréquents: hypertension artérielle.
• +Organes respiratoires
• +Fréquents: toux, dyspnée.
• +Fréquence inconnue: des cas de pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: stomatite, gastrite, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: diverticulite, perforation gastro-intestinale, ulcère gastrique.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation des transaminases.
• +Occasionnels: augmentation de la bilirubine totale.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquents: cellulite, éruption, prurit, urticaire.
• +Fréquence inconnue: des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés sous traitement par tocilizumab.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Occasionnels: lithiase rénale.
• +Troubles généraux et réactions au site d'administration
• +Très fréquents: réaction au niveau du site d'injection (28,8%).
• +Fréquents: œdème périphérique.
• +Investigations
• +Fréquents: prise pondérale.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:
• +Parmi les 4009 patients atteints de PR inclus dans des études cliniques, 3577 ont été traités pendant au moins 6 mois, 3296 pendant au moins 1 an, 2806 pendant au moins 2 ans et 1222 pendant au moins 3 ans.
• +Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:
• +La sécurité d'Actemra par voie sous-cutanée chez les patients atteints de PR a été évaluée dans le cadre de l'étude SC-I (WA22762). Cette dernière a porté sur l'efficacité et la sécurité du tocilizumab à raison de 162 mg administrés une fois par semaine par rapport à 8 mg/kg en i.v. chez 1262 patients d'âge adulte atteints de PR. Tous les patients de cette étude ont reçu un traitement de fond constitué d'un ou de plusieurs DMARD non biologiques. La sécurité et l'immunogénicité observées avec le tocilizumab administré par voie s.c. a correspondu au profil de sécurité connu du tocilizumab administré par voie i.v. Aucun nouvel effet indésirable ni effet indésirable inattendu n'a été observé. Les réactions au site d'injection ont été observées avec une fréquence plus élevée dans les bras traités par le tocilizumab par voie s.c. que lors des injections s.c. d'un placebo dans les bras traités par voie i.v. (voir «Efficacité clinique»).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez ≥5% des patients traités en monothérapie ou en association avec des DMARD usuels) étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, des céphalées, une hypertension et une augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT).
• +Immunogénicité
• +Application i.v.: des anticorps dirigés contre le tocilizumab ont été observés dans 1,6% des cas et des anticorps neutralisants dans 1,1% des cas, ces derniers n'ayant eu aucune influence sur l'efficacité.
• +Au total, 1454 patients exposés au tocilizumab s.c. ont été testés pour les anticorps anti-tocilizumab. Treize patients (0,9%) ont développé des anticorps anti-tocilizumab positifs, dont 12 (0,8%) avaient des anticorps anti-tocilizumab neutralisants. Cinq patients (0,3%) étaient positifs pour des anticorps d'isotype IgE.
• +On n'a pas observé de corrélation entre le développement des anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets indésirables.
• +Réactions au niveau du site d'injection
• +Pendant la phase contrôlée de six mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au niveau du site d'injection était de 10,1% (64/631) sous injections s.c. hebdomadaires d'Actemra contre 2,4% (15/631) sous injections s.c. hebdomadaires de placebo (groupe IC). Ces réactions au niveau du site d'injection (comprenant un érythème, un prurit, des douleurs ou un hématome) étaient de grade de sévérité léger à moyen. La plupart de ces réactions ont cicatrisé sans traitement particulier et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement par Actemra.
• +Polyarthrite rhumatoïde au stade précoce
• +Au cours de l'étude VI (WA19926), 1162 patients présentant une PA modérée à sévère au stade précoce et n'ayant auparavant été traités ni par le MTX, ni par un agent biologique ont été investigués. Le profil de sécurité dans les groupes de traitement par le tocilizumab a dans l'ensemble correspondu au profil de sécurité connu du tocilizumab (voir aussi sous «Effets indésirables»).
• +Dans l'étude VI, chez les patients adultes qui présentaient une PA active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois) et qui n'avaient auparavant pas été traités par le MTX, une diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes ainsi que des élévations des taux des lipides ont été constatées plus fréquemment sous Actemra en association au MTX et également en monothérapie par Actemra que sous MTX seul; par ailleurs, sous association d'Actemra et de MTX, les élévations des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine ont également été plus fréquentes que sous MTX seul.
• +Artérite à cellules géantes
• +La sécurité du tocilizumab administré par voie sous-cutanée a été évaluée au cours d'une étude de phase III (WA28119) conduite auprès de 251 patients atteints d'ACG. Pendant la phase de 12 mois menée en double aveugle et contrôlée contre placebo de l'étude, la durée totale de participation de la population «All Exposure» traitée par le tocilizumab a été au total de 138,5 années-patients. Le profil de sécurité global, observé dans les groupes traités par le tocilizumab était cohérent avec le profil de sécurité connu du tocilizumab (tableau 4, voir «Efficacité clinique»).
• +Infections
• +Les taux d'infections/d'événements infectieux graves étaient équilibrés entre le groupe traité par le tocilizumab toutes les semaines (200,2/9,7 événements pour 100 années-patients), le groupe traité par le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines (156,0/4,2 événements pour 100 années-patients) et le groupe traité par le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 52 semaines (210,2/12,5 événements pour 100 années-patients).
• +Chez les patients atteints d'ACG, le profil d'effets indésirables a été comparable à celui observé dans d'autres études menées avec Actemra.
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
• +Le profil de sécurité du tocilizumab a été évalué chez 240 patients pédiatriques atteints d'AJIp. Lors de l'étude WA19977, 188 patients (âgés de 2 à 17 ans) ont été traités par le tocilizumab par voie i.v., et lors de l'étude WA28117, 52 patients (âgés de 1 à 17 ans) ont été traités par le tocilizumab par voie s.c. L'exposition globale dans la population de tous les patients atteints d'AJIp, exposés au tocilizumab était de 184,4 années-patients pour le tocilizumab i.v. et de 50,4 années-patients pour le tocilizumab s.c. Le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'AJIp a généralement concordé avec le profil de sécurité connu du tocilizumab, à l'exception des réactions au site d'injection (voir Tableau 1); toutefois, quantitativement plus de cas de neutropénie et d'anticorps neutralisants ont été observés lors de l'administration sous-cutanée d'Actemra (voir également plus bas). Après des injections s.c. de tocilizumab, la fréquence des réactions au site d'injection était plus élevée chez les patients atteints d'AJIp que chez les patients adultes atteints de PR (voir «Effets indésirables»).
• +Maladies auto-immunes
• +Au cours des études cliniques, des cas isolés de myasthénie (myasthenia gravis), de sclérose systémique et d'uvéite ont été observés. Les patients souffrant d'AJIp présentent habituellement un risque plus élevé de maladies auto-immunes. La relation de causalité avec le tocilizumab n'est mal comprise.
• +Infections
• +Les événements les plus fréquemment observés en cas d'AJIp étaient des infections.
• +Dans la population de tous les patients atteints d'AJIp et exposés au tocilizumab administré par voie i.v., le taux d'infections était de 163,7 pour 100 années-patients. Les événements les plus souvent observés étaient des rhinopharyngites et des infections des voies aériennes supérieures.
• +La fréquence des infections graves était numériquement plus élevée, de 12,2 pour 100 années-patients, avec 3 événements chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab, que chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (3,7 pour 100 années-patients, pour 1 événement) et que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 pour 100 années-patients, pour 1 événement). En outre, la proportion de patients présentant des infections ayant entraîné l'arrêt du traitement était numériquement plus élevée (21,4%) chez les patients <30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%). Chez les patients atteints d'AJIp traités par le tocilizumab par voie s.c., le taux d'infections était comparable à celui observé chez les patients atteints d'AJIp traités par le tocilizumab par voie i.v.
• +Réaction à la perfusion
• +Sont définies comme des réactions à la perfusion tous les événements qui surviennent pendant une perfusion de tocilizumab par voie i.v. ou au cours des 24 heures qui suivent. Dans la population de l'ensemble des patients exposés au tocilizumab, 11 patients (5,9%) ont présenté une réaction à la perfusion pendant celle-ci et 38 patients (20,2%) au cours des 24 heures suivantes. Les événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion étaient des céphalées, des nausées et une hypotension; les événements survenus au cours des 24 heures après la perfusion les plus fréquents étaient des vertiges et une hypotension. De manière générale, la nature des effets indésirables observés pendant ou au cours des 24 heures après la perfusion était comparable à celle des effets indésirables chez les patients atteints de PR ou d'AJIs. Aucune hypersensibilité en relation avec le tocilizumab ayant nécessité un arrêt du traitement n'a été rapportée.
• +Immunogénicité
• +Dans les trois études réalisées auprès de patients atteints d'AJIp, au total six patients (0,5% [1/188] dans l'étude i.v. WA19977 et 9,6% [5/52] dans les études s.c. WA28117 et WA29231) ont développé des anticorps anti-tocilizumab neutralisants; aucun de ces patients n'a présenté de réaction d'hypersensibilité grave ou cliniquement significative. Trois de ces six patients sont ensuite sortis de l'étude. Aucune corrélation n'a été établie entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables.
• +Réactions au niveau du site d'injection (RSI)
• +Après l'administration s.c. de tocilizumab, des RSI sont survenues chez au total 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp. Ces RSI ont été observées chez 44% des patients d'un poids >30 kg et chez 14,8% des patients d'un poids inférieur à 30 kg. Les RSI les plus fréquentes étaient: érythème, gonflement, hématome, douleurs et prurit au site d'injection. Toutes les RSI rapportées étaient des événements non graves de grade 1 et aucune des RSI n'a nécessité l'arrêt définitif ou temporaire du traitement.
• +Paramètres de laboratoire dans la population de patients atteints d'AJIp exposée au tocilizumab
• +Les examens de laboratoire de routine réalisés dans la population de tous les patients exposés au tocilizumab ont révélé une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1× 109/l chez 3,7% des patients traités par le tocilizumab par voie i.v. et chez 15,4% des patients traités par le tocilizumab par voie s.c.
• +Le profil d'anomalies biologiques, observé chez les patients atteints d'AJIp, a été comparable à celui rapporté dans les autres études réalisées avec Actemra.
• +Arthrite juvénile idiopathique systémique
• +L'innocuité d'Actemra par voie intraveineuse dans l'AJIs a été étudiée chez 112 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans. Dans la phase contrôlée en double aveugle d'une durée de 12 semaines de l'étude clinique, 75 patients ont été traités par Actemra (8 ou 12 mg/kg en fonction du poids corporel). Après 12 semaines ou à la survenue d'un phénomène d'échappement dû à l'aggravation de la maladie, les patients ont été traités dans la phase d'extension ouverte en cours.
• +De manière générale, les effets indésirables observés chez les patients souffrant d'AJIs étaient comparables à ceux observés chez les patients souffrant de PR (voir ci-dessus «Effets indésirables»).
• +Patients atteints de SRC
• +La tolérance du tocilizumab dans le SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données provenant d'essais cliniques dans lesquels 51 patients ont été traités par tocilizumab par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (12 mg/kg pour les patients de moins de 30 kg) avec ou sans administration supplémentaire de corticostéroïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le pronostic vital induit par un traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CART). En moyenne, une dose de tocilizumab a été administrée (intervalle de 1 à 4 doses).
• +Surdosage
• +Il n'existe que peu de données concernant le surdosage par Actemra. Un cas de surdosage accidentel a été rapporté: il s'agissait d'un patient avec myélome multiple ayant reçu une dose unique de 40 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse. Aucun effet indésirable n'a été observé.
• +Chez des volontaires en bonne santé ayant reçu des doses unitaires allant jusqu'à 28 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse, aucun effet secondaire grave n'a été constaté et un cas de neutropénie dose-dépendante a été rapporté.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AC07
• +Mécanisme d'action
• +Le tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé de type IgG1 dirigé contre les récepteurs de l'interleukine-6 humaine.
• +Le tocilizumab se lie aussi bien aux récepteurs solubles qu'aux récepteurs liés aux membranes de l'IL-6 (sIL-6R et mIL-6R) et inhibe la transmission des signaux. L'IL-6 est une cytokine pléiotrope pro-inflammatoire produite par de nombreuses cellules dont les cellules T et B, les lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes. L'IL-6 intervient dans différents processus physiologiques tels que l'activation des cellules T, le déclenchement de la sécrétion des Ig par les cellules B, le déclenchement de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de l'hématopoïèse. L'IL-6 joue un rôle dans la pathogenèse d'affections telles que les réactions inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.
• +Pharmacodynamique
• +Le traitement par Actemra chez les patients atteints de PR provoque une diminution rapide de la protéine C-réactive, de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, de la protéine amyloïde sérique A, des protéines de la phase aiguë et du nombre de plaquettes, ainsi qu'une augmentation du taux d'hémoglobine. L'inhibition de l'IL-6 entraîne une augmentation de la disponibilité du fer suite à la diminution du taux d'hepcidine, une protéine de la phase aiguë. Chez les patients sous traitement par Actemra, une normalisation de la CRP était observée dès la deuxième semaine et le taux est ensuite resté constant pendant toute la période de traitement.
• +Une neutropénie s'observe sous traitement par le tocilizumab avec un nadir vers les jours 3 à 6 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Efficacité clinique
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Patients traités par Actemra par voie intraveineuse
• +L'effet d'Actemra, aux doses de 2, 4 et 8 mg/kg toutes les quatre semaines, en combinaison avec du méthotrexate ou en monothérapie, a été évalué lors de deux études de posologie. Cinq études contrôlées en double aveugle de phase III – d'une durée comprise entre 3 et 6 mois – ont évalué les effets d'Actemra chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde d'intensité modérée à sévère (score DAS28 moyen de 6,5 à 7) et réfractaires à un traitement préalable par 1 à 3 DMARD. La maladie devait évoluer depuis une durée moyenne d'au moins 6 mois et, pour l'ensemble des patients, la durée médiane d'évolution était de 7 à 9 ans. Tous les patients avaient bénéficié d'un traitement préalable par du méthotrexate à une dose comprise entre 10 et 25 mg dans les études WA17822 et WA17823 ou par un DMARD dans l'étude WA18063. L'étude WA18062 incluait des patients ayant préalablement également reçu, en traitement de complément, des inhibiteurs du TNF-alfa.
• +Le critère de jugement principal était le score ACR20 (amélioration de 20% selon les critères de l'American College of Rheumatology). Les critères de jugement secondaires étaient l'ACR50, l'ACR70 et l'ACRn, le Disease Activity Score DAS28 ainsi que les critères EULAR, auxquels s'ajoutaient, dans certaines études, la qualité de vie. Le nombre total de patients traités par Actemra s'élevait à 1'406, et celui des patients bénéficiant d'un traitement de fond par un DMARD à 1'010.
• +Les résultats à 24 semaines de ces études démontrent l'efficacité d'Actemra tant au niveau du critère de jugement principal que sur les autres échelles utilisées à cet effet, et ce à la dose de 4 mg/kg comme à celle de 8 mg/kg, les meilleurs résultats étant obtenus avec 8 mg/kg de tocilizumab.
• +Dans une autre étude, WA17824, l'efficacité du tocilizumab a été comparée à celle du méthotrexate. Cet essai incluait des patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde d'intensité modérée à sévère qui n'avaient pas reçu de méthotrexate au cours des six derniers mois et chez lesquels l'arrêt du traitement par le méthotrexate n'avait pas été motivé par une intolérance ou par l'absence de réponse au traitement. La durée d'évolution médiane de la maladie était de 3 ans. Le traitement préalable par un DMARD avait été poursuivi pendant une durée médiane de 1,0 (0-7) an. Après une période de run-in de 8 semaines (au cours de laquelle un traitement de secours était autorisé), les participants ont été randomisés entre soit 7,5 mg de méthotrexate (dose augmentée par la suite jusqu'à 20 mg), soit 8 mg/kg d'Actemra. Avec un taux de 70% pour le critère de jugement principal, le score ACR20 après 24 semaines, Actemra 8 mg/kg s'est montré supérieur au méthotrexate (52,5%).
• +Cette étude avait mis en évidence des différences marquées, en termes de réponse ACR20, entre les groupes de patients sous méthotrexate et ceux sous tocilizumab selon les régions et les sous-groupes: 38% contre 48% en Amérique du Nord, 58% contre 80% en Europe, les résultats, par rapport au méthotrexate, étant meilleurs chez les patients négatifs pour le facteur rhumatoïde que chez les patients positifs pour ce facteur. Il n'existe pas encore de données pour une période de plus de 24 semaines.
• +Le traitement a été poursuivi chez des patients lors de deux études ouvertes de longue durée. Les résultats de plus de deux ans disponibles à ce jour montrent que les effets bénéfiques persistent.
• +En ce qui concerne l'influence sur la progression radiologique, on dispose de données sur 2 ans provenant de l'étude WA17823. Ces données montrent que le tocilizumab associé au méthotrexate ralentit significativement la progression radiologique (quantifiée par le score de Sharp modifié par Genant) par rapport au placebo associé au méthotrexate. 83% des patients n'ont en effet présenté aucune progression de leurs lésions structurelles sous traitement par le tocilizumab/méthotrexate, contre 67% des patients traités par le placebo/MTX.
• +PA au stade précoce sans traitement antérieur par le MTX (WA19926)
• +L'étude VI, une étude qui a porté sur une période de plus de 2 ans, a examiné 1162 patients adultes qui n'avaient auparavant pas été traités par le MTX et qui présentaient une PA active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois). Dans cette étude, l'efficacité d'un traitement associant du tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 4 ou de 8 mg/kg toutes les 4 semaines et du MTX, celle d'une monothérapie par le tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 8 mg/kg et celle d'une monothérapie par le MTX ont été examinées sur une période de 104 semaines en ce qui concerne la réduction des signes et des symptômes ainsi que la vitesse de progression des lésions articulaires. Le critère d'évaluation primaire était la proportion des patients présentant une rémission du score DAS28 (DAS28<2,6) à la semaine 24. Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX et également dans celui sous monothérapie par le tocilizumab, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez significativement plus de patients que dans le groupe sous monothérapie par le MTX (voir les indications exactes concernant 3 des 4 groupes de traitement de cette étude dans le tableau 1 ci-dessous). Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX, des résultats statistiquement significatifs ont été obtenus également en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires les plus importants.
• +Tableau 1: Résultats de l'étude VI (WA19926) concernant l'efficacité chez les patients présentant une PA au stade précoce sans traitement antérieur par le MTX
• + TCZ 8 mg/kg + MTX N=290 TCZ 8 mg/kg + placebo N=292 placebo + MTX N=287
• +Critère d'évaluation primaire
• +Rémission selon le score DAS28
• +Semaine 24 n (%) 130 (44.8)*** 113 (38.7)*** 43 (15.0)
• +Critères d'évaluation secondaires les plus importants
• +Rémission selon le score DAS28
• +Semaine 52 n (%) 142 (49.0)*** 115 (39.4) 56 (19.5)
• -Woche 24
• -ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 187 (65,2)
• -ACR50, n (%) 165 (56,9)** 139 (47,6) 124 (43,2)
• -ACR70, n (%) 112 (38,6)** 88 (30,1) 73 (25,4)
• -Woche 52
• -ACR20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 164 (57,1)
• -ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 117 (40,8)
• -ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 83 (28,9)
• -HAQ-DI (berichtigte mittlere Veränderung gegenüber Baseline)
• -Woche 52 -0,81* -0,67 -0,64
• -Radiographische Endpunkte (mittlere Veränderung gegenüber Baseline)
• -Woche 52 mTSS 0,08*** 0,26 1,14
• -Erosionsscore 0,05** 0,15 0,63
• -JSN 0,03 0,11 0,51
• -Radiographische Nicht-Progression n (%) (Veränderung des mTSS gegenüber Baseline von ≤0) 226 (83)‡ 226 (82)‡ 194 (73)
• +Semaine 24
• +ACR20, n (%) 216 (74.5)* 205 (70.2) 187 (65.2)
• +ACR50, n (%) 165 (56.9)** 139 (47.6) 124 (43.2)
• +ACR70, n (%) 112 (38.6)** 88 (30.1) 73 (25.4)
• +Semaine 52
• +ACR20, n (%) 195 (67.2)* 184 (63.0) 164 (57.1)
• +ACR50, n (%) 162 (55.9)** 144 (49.3) 117 (40.8)
• +ACR70, n (%) 125 (43.1)** 105 (36.0) 83 (28.9)
• +HAQ-DI (modification moyenne ajustée par rapport au niveau de départ)
• +Semaine 52 -0.81* -0.67 -0.64
• +Critères d'évaluation radiologiques (modification moyenne par rapport au niveau de départ)
• +mTSS à la semaine 52 0.08*** 0.26 1.14
• +Score d'érosion 0.05** 0.15 0.63
• +JSN 0.03 0.11 0.51
• +Non-progression radiographique n (%)(Modification du score mTSS ≤0 par rapport au niveau de départ) 226 (83)‡ 226 (82)‡ 194 (73)
• -Alle Vergleiche der Wirksamkeit vs Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
• -‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX.
• -Monotherapie: Actemra im Vergleich zu Adalimumab
• -In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3.3 95% CI -1.5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
• -Patienten unter Behandlung mit subkutan verabreichtem Actemra
• -Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit aktiver RA beurteilt. In die Studie (SC-I) wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 4 schmerzhaften und 4 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD.
• -Studie SC-I
• -In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer unzureichend angesprochen. In der Studie SC-I wurden 1262 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal wöchentlich s.c. oder mit 8 mg/kg Tocilizumab alle vier Wochen i.v. in Kombination mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD randomisiert zugewiesen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz des Anteils der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2: Klinisches Ansprechen in Woche 24 in der Subkutan-Studie (Anteil der Patienten)
• +Toutes les comparaisons de l'efficacité vs placebo + MTX. *** p≤0.0001; ** p<0.001; * p<0.05;
• +‡ p <0.05 vs placebo + MTX.
• +Monothérapie: Actemra en comparaison avec l'adalimumab
• +Au cours d'une étude randomisée en double aveugle incluant 326 patients souffrant de PR et chez qui soit une intolérance au MTX était présente, soit la poursuite du traitement par le MTX n'était pas envisageable, un effet statistiquement significatif du traitement, en termes de contrôle de l'activité de la maladie, a été mis en évidence pour Actemra (TCZ) à raison de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines par rapport à l'adalimumab (ADA) à raison de 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (le critère de jugement principal était la différence au DAS28 à la semaine 24 par rapport à l'inclusion: ADA -1,8, TCZ -3,3 IC 95% -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
• +Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée
• +L'efficacité d'Actemra administré par voie sous-cutanée a été testée dans une étude multicentrique contrôlée en double aveugle chez des patients atteints de PR active. Les patients inclus dans l'étude (SC-I) avaient plus de 18 ans, souffraient d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée sur la base des critères ACR et avaient au moins 4 articulations douloureuses et 4 articulations tuméfiées au début de l'étude. Tous les patients ont reçu un traitement de base avec un ou plusieurs DMARD non-biologiques.
• +Etude SC-I
• +L'étude SC-I a porté sur des patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, ayant insuffisamment répondu au traitement rhumatologique en cours et comprenant un ou plusieurs DMARD. Environ 20% avaient insuffisamment répondu à au moins un inhibiteur du TNF-alpha. Dans l'étude SC-I, 1262 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 soit dans un groupe traité par 162 mg de tocilizumab une fois par semaine par voie s.c., soit dans un groupe recevant 8 mg/kg de tocilizumab toutes les 4 semaines sous forme de perfusion i.v., en combinaison avec un ou plusieurs DMARD non-biologiques. Le critère principal de l'étude était la différence entre les groupes en termes de proportion des patients atteignant une réponse ACR-20 à la semaine 24. Les résultats de l'étude SC-I sont résumés dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Réponse clinique à la semaine 24 dans l'étude sous-cutanée (proportion des patients)
• - TCZ 162 mg einmal wöchentlich s.c. + DMARD(s) N=558 TCZ 8 mg/kg i.v. + DMARD(s) N=537
• + TCZ 162 mg une fois par semaine s.c. + DMARD(s) n=558 TCZ 8 mg/kg i.v. + DMARD(s) n=537
• -Woche 24 69,4% 73,4%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -4,0 (-9,2, 1,2)
• +Semaine 24 69.4% 73.4%
• +Différence pondérée (IC 95%) -4.0 (-9.2, 1.2)
• -Woche 24 47,0% 48,6%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -1,8 (-7,5, 4,0)
• +Semaine 24 47.0% 48.6%
• +Différence pondérée (IC 95%) -1.8 (-7.5, 4.0)
• -Woche 24 24,0% 27,9%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) -3,8 (-9,0, 1,3)
• -Veränderung des DAS28 [adjustierter Mittelwert]
• -Woche 24 3,5 3,5
• -Adjustierte mittlere Differenz (95%-KI) 0 (-0,2, 0,1)
• +Semaine 24 24.0% 27.9%
• +Différence pondérée (IC 95%) -3.8 (-9.0, 1.3)
• +Modification du DAS28 [moyenne ajustée]
• +Semaine 24 3.5 3.5
• +Différence moyenne ajustée (IC 95%) 0 (-0.2, 0.1)
• -Woche 24 38,4% 36,9%
• -Gewichtete Differenz (95%-KI) 0,9 (-5,0, 6,8)
• -EULAR-Ansprechen (%)
• -Kein Ansprechen 3,3% 4,8%
• -Mässiges Ansprechen 41,7% 42,7%
• -Gutes Ansprechen 55,0% 52,4%
• +Semaine 24 38.4% 36.9%
• +Différence pondérée (IC 95%) 0.9 (-5.0, 6.8)
• +Réponse EULAR (%)
• +Absence de réponse 3.3% 4.8%
• +Réponse modérée 41.7% 42.7%
• +Bonne réponse 55.0% 52.4%
• -TCZ = Tocilizumab.
• -a = Per-Protocol-Population.
• -Studie SC-II
• -Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.
• -In der Studie SC-II wurde die Hemmung struktureller Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung des durch van der Heijde modifizierten mittleren Sharp-Gesamtscores (mTSS) ausgedrückt. In Woche 24 wurde eine Hemmung struktureller Gelenkschäden mit einer signifikant geringeren Progression bei Patienten unter s.c. Tocilizumab im Vergleich zu Placebo (mTSS 0,62 vs. 1,23, p=0,0149 (van Elteren)) gezeigt.
• -Die Ergebnisse aus Studie SC-II sind in Tabelle 3 zu finden.
• -Tabelle 3: ACR-Ansprechen in Studie SC-II (Patientenanteil in %) in Woche 24
• +TCZ = tocilizumab.
• +a = population per protocole.
• +Etude SC-II
• +Les réponses clinique et radiologique d'Actemra par voie sous-cutanée ont été testées dans une étude multicentrique contrôlée en double aveugle chez des patients atteints de PR et sous traitement combiné avec le méthotrexate. L'étude (SC-II) a porté sur des patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant insuffisamment répondu à leur traitement rhumatologique existant qui comprenait un ou plusieurs DMARD. Environ 20% avaient insuffisamment répondu à au moins un inhibiteur du TNF-alpha. Les patients inclus dans l'étude avaient plus de 18 ans, souffraient d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée sur la base des critères ACR et avaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulations tuméfiées au début de l'étude. Dans l'étude SC-II, 656 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 soit dans un groupe traité par 162 mg de tocilizumab une fois toutes les deux semaines par voie s.c. soit dans un groupe sous placebo.
• +L'étude SC-II comprenait une évaluation radiologique de l'inhibition des lésions articulaires structurelles, exprimée par le changement moyen du score total Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS). On a pu documenter à la semaine 24 une inhibition des lésions articulaires structurelles avec une diminution significative de la progression chez les patients sous tocilizumab s.c. versus placebo (mTSS 0,62 vs. 1,23, p=0,0149 (van Elteren)).
• +Les résultats de l'étude SC-II sont résumés dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Réponse ACR dans l'étude SC-II (proportion des patients en %) à la semaine 24
• - TCZ SC 162 mg alle zwei Wochen + DMARD N=437 Placebo + DMARD N=219
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn Van der Heijde mTSS 0,62 1,23*
• + TCZ SC 162 mg toutes les 2 semaines+ DMARD n=437 Placebo + DMARD n=219
• +Changement p.r. au début de l'étude Van der Heijde mTSS 0.62 1.23*
• -TCZ = Tocilizumab.
• -Mittlerer Sharp-Gesamtscore (mean Total Sharp Score) = mTSS.
• -* p<0,05, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD.
• -** p<0,0001, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD.
• -b Intent-To-Treat-Population.
• -Der mittlere DAS28-Score zu Studienbeginn betrug bei den Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung 6,7 und im Placeboarm 6,6. In Woche 24 wurde bei den Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung eine signifikante Verringerung des DAS28-Scores um 3,1 gegenüber dem Anfangswert festgestellt, bei den Patienten im Placeboarm lag dieser Wert bei 1,7. Eine Senkung des DAS28-Score <2,6 wurde bei 32% der Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung und bei 4,0% der Patienten im Placeboarm beobachtet.
• -Riesenzellarteriitis (RZA)
• -Bei Studie WA28119 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Überlegenheit der Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab bei Patienten mit RZA.
• -Es wurden 251 Patienten mit neu aufgetretener oder rezidivierender RZA aufgenommen und jeweils einem von vier Behandlungsarmen zugeteilt.
• -Zwei subkutane (s.c.) Dosen von Tocilizumab (162 mg jede Woche und 162 mg alle zwei Wochen) wurden mit zwei verschiedenen Placebokontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.
• -Alle Patienten erhielten vor Einschluss in der Studie eine Glucocorticoid-Basistherapie (Prednison), welche bei Studieneinschluss 60 mg/Tag nicht überschreiten durfte. Jede der mit Tocilizumab behandelten Gruppen und eine der Placebogruppen folgten einem im Voraus festgelegten Behandlungsplan mit 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung, während die zweite Placebogruppe einem im Voraus festgelegten Behandlungsplan mit 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung folgte, der sich stärker an die Standardpraxis anlehnte.
• -Es wurde ein statistisch signifikanter überlegener Behandlungseffekt zugunsten von Tocilizumab gegenüber dem Placebo in Bezug auf das Erreichen einer steroidfreien anhaltenden Remission in Woche 52 bei Behandlung mit Tocilizumab plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung im Vergleich zur Placebogabe plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung und zur Placebogabe plus 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung festgestellt.
• -In der nachstehenden Tabelle 4 ist der prozentuale Anteil der Patienten angegeben, die in Woche 52 eine anhaltende Remission erreicht hatten.
• -Sekundäre Endpunkte
• -Die Beurteilung der Dauer des Zeitraums bis zum ersten RZA-Schub ergab ein signifikant niedrigeres Schubrisiko in der wöchentlich mit Tocilizumab subkutan behandelten Gruppe verglichen mit der Gruppe unter Placebogabe plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung und mit der Gruppe unter Placebogabe plus 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung.
• -Die mediane kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 war in beiden Tocilizumab-Gruppen (1862,0 mg in beiden Gruppen) signifikant niedriger (p≤0,0003) als in den beiden Placebogruppen (3296,0 mg (Ausschleichung über 26 Wochen) und 3817,0 mg (Ausschleichung über 52 Wochen)).
• -Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus Studie WA28119
• - PBO + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=50 PBO + 52-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=51 TCZ 162 mg s.c. qw + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=100 TCZ 162 mg s.c. q2w + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung N=49
• -Primärer Endpunkt
• -Anhaltende Remission (TCZ-Gruppen vs PBO+26)
• -Responder in Woche 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• -Differenz der Anteile vor Berichtigung (99,5-%-KI) n. z. n. z. 42%* (18,00, 66,00) 39,06%* (12,46 , 65,66)
• -Wichtigster sekundärer Endpunkt
• -Anhaltende Remission (TCZ-Gruppen vs PBO+52)
• -Responder in Woche 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• -Differenz der Anteile vor Berichtigung (99,5-%-KI) n. z. n. z. 38,35%* (17,89 , 58,81) 35,41%** (10,41 ,60,41)
• +TCZ = tocilizumab.
• +Score total moyen Sharp (mean Total Sharp Score) = mTSS.
• +* p<0,05, tocilizumab vs. placebo + DMARD.
• +** p<0,0001, tocilizumab vs. placebo + DMARD.
• +b population en intention de traiter.
• +Le score DAS28 moyen au début de l'étude était de 6,7 chez les patients traités par voie s.c. et de 6,6 chez ceux du groupe placebo. A la semaine 24, les résultats étaient marqués par une diminution significative du score DAS28 de 3,1 versus valeur initiale dans le groupe traité par voie s.c. contre 1,7 dans le groupe placebo. Une diminution du score DAS28<2,6 a été observée chez 32% des patients traités par voie s.c. contre 4,0% des patients sous placebo.
• +Artérite à cellules géantes (ACG)
• +L'étude WA28119 est une étude de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visant à évaluer la supériorité de l'efficacité et de la sécurité du tocilizumab chez les patients atteints d'ACG.
• +251 patients atteints d'ACG nouvellement diagnostiquée ou récidivante ont été inclus et randomisés dans l'un des quatre bras de traitement.
• +Deux doses de tocilizumab administrées par voie sous-cutanée (s.c.) (162 mg toutes les semaines et 162 mg toutes les deux semaines) ont été comparées à deux groupes témoins différents sous placebo, selon un rapport de randomisation 2:1:1:1.
• +Avant l'inclusion dans l'étude, tous les patients ont reçu un traitement de fond par glucocorticoïdes (prednisone) qui ne devait pas dépasser 60 mg/jour à l'inclusion dans l'étude. Tous les groupes traités par le tocilizumab et l'un des groupes sous placebo ont suivi un schéma thérapeutique préalablement fixé, comportant l'administration d'une dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines, tandis que le second groupe sous placebo a suivi un schéma thérapeutique préalablement fixé, comportant l'administration d'une dose dégressive de prednisone pendant 52 semaines, lequel s'inspire plus de la pratique standard.
• +Un effet supérieur du traitement, statistiquement significatif, a été observé en faveur du tocilizumab, par rapport au placebo, en termes d'obtention d'une rémission durable sans stéroïdes à la semaine 52 lors du traitement par le tocilizumab en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines, par rapport à l'administration de placebo en association avec une dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines et par rapport à l'administration de placebo en association avec une dose dégressive de prednisone pendant 52 semaines.
• +Le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission durable à la semaine 52 figure dans le tableau 4 ci-dessous.
• +Critères d'évaluation secondaires
• +L'évaluation du délai avant la première poussée d'ACG a montré un risque de poussée significativement inférieur dans le groupe ayant reçu le traitement sous-cutané hebdomadaire par le tocilizumab, par rapport au groupe ayant reçu le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines et par rapport au groupe ayant reçu le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 52 semaines.
• +La dose médiane cumulée de prednisone à la semaine 52 était significativement plus faible (p ≤0,0003) dans les deux groupes sous tocilizumab (1862,0 mg dans les deux groupes) que dans les deux groupes sous placebo (3296,0 mg (dose dégressive pendant 26 semaines) et 3817,0 mg (dose dégressive pendant 52 semaines)).
• +Tableau 4: Résultats en termes d'efficacité de l'étude WA28119
• + PBO + dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines N=50 PBO + dose dégressive de prednisone pendant 52 semaines N=51 TCZ 162 mg s.c. qw + dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines N=100 TCZ 162 mg s.c. q2w + dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines N=49
• +Critère d'évaluation principal
• +Rémission durable (groupes sous TCZ vs PBO+26)
• +Répondeurs à la semaine 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• +Différence en termes de proportions avant correction (IC à 99,5%) n. a. n. a. 42%* (18,00; 66,00) 39,06%* (12,46; 65,66)
• +Principal critère d'évaluation secondaire
• +Rémission durable (groupes sous TCZ vs PBO+52)
• +Répondeurs à la semaine 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)
• +Différence en termes de proportions avant correction (IC à 99,5%) n. a. n. a. 38,35%* (17,89; 58,81) 35,41%** (10,41; 60,41)
• -* p<0,0001
• -** p<0,005 (Signifikanzschwellenwert für Überlegenheitstests in Bezug auf den primären und den wichtigsten sekundären Endpunkt)
• -*** Deskriptiver p-Wert <0,005
• -¹ Analyse des Zeitraums (in Tagen) zwischen der klinischen Remission und dem ersten Krankheitsschub
• -2 p-Werte werden mit einer Analyse nach Van Elteren für nicht-parametrische Daten bestimmt
• -§ Es wurden keine statistischen Analysen durchgeführt
• -n. z. = nicht zutreffend
• -HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall
• -TCZ: Tocilizumab
• -PBO: Placebo
• -qw: wöchentliche Dosierung
• -q2w: Dosierung alle zwei Wochen
• -Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
• -Die Wirksamkeit von intravenösem Actemra wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Actemra (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Actemra-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Actemra in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem JIA ACR-30-Flare in Woche 40 im Vergleich zu Woche 16. Achtundvierzig Prozent (48,1%, 39/81) der mit Placebo behandelten Patienten zeigten ein Aufflammen im Vergleich zu 25,6% (21/82) der mit Actemra behandelten Patienten (p=0,0024).
• -Nach den ersten 16 Behandlungswochen, betrug der Anteil der Patienten mit einem JIA ACR30, 50, 70 bzw. 90-Ansprechen 89,4%, 83,0%, 62,2% bzw. 26,1%. Nach der placebo-kontrollierten Entzugsphase (Woche 40) betrug die JIA ACR30, 50 bzw. 70 Antwort 74,4%, 73,2% bzw. 64,6% verglichen mit Placebo behandelten Patienten (54,3%, 51,9% bzw. 42,0%) (p<0,01).
• -Während der placebo-kontrollierten Phase (Woche 40) war das JIA ACR30-, 50-, 70- bzw. 90- Ansprechen bei Methotrexat-komedizierten Patienten unter Actemra höher (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) verglichen mit den Patienten unter Actemra die kein Methotrexat bekommen haben (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Die Ansprechraten waren auch höher in Patienten ohne vorgängige Therapie mit Biologika (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% gegenüber 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).
• -Bei pädiatrischen pJIA-Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde eine 52-wöchige offene explorative multizentrische PK-PD und Sicherheitsstudie (WA28117) durchgeführt. Die Patienten erhielten Tocilizumab in zwei verschiedenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts (KGW), wobei Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 2 Wochen (Q2W) und Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg (n = 27) 162 mg Tocilizumab alle 3 Wochen (Q3W) erhielten. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71%) nicht mit Tocilizumab vorbehandelt; 15 (29%) hatten i.v. TCZ erhalten und wechselten bei Studienbeginn zu s.c. TCZ.
• -Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.
• -Systemische juvenile idiopathische Arthritis
• -In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38 °C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.
• -Der Primärendpunkt war Anteil der Patienten mit 30%iger Reduktion im JIA ACR (JIA-ACR30) bei 12 Wochen und kein Fieber in den vorausgegangenen 7 Tagen. Dies wurde im Tocilizumab Arm vs. Placebo von 85% vs. 24,3% erreicht. In den Sekundärendpunkten JIA-ACR50, JIA-ACR70 und JIA-ACR90 wurde dies mit Tocilizumab bei 85,3%, 70,7% und 37,5% erreicht. In der Schmerzreduktion fand sich ebenfalls ein gegenüber Placebo signifikanter Effekt. Die Dosis der Kortikosteroide konnte bis Woche 12 bei 24% der Tocilizumab Patienten um 20% reduziert werden.
• -Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.
• -CRS
• -Die Wirksamkeit von Actemra zur Behandlung von CRS wurde in einer retrospektiven Analyse von Daten aus klinischen Studien mit CAR-T-Zell-Therapien (Tisagenlecleucel und Axicabtagen-Ciloleucel) gegen Blutkrebserkrankungen untersucht. Auswertbare Patienten waren mit 8 mg/kg Körpergewicht Tocilizumab (12 mg/kg bei Patienten <30 kg) mit oder ohne Zusatzgabe hochdosierter Kortikosteroide gegen schwere oder lebensbedrohliche CRS behandelt worden; bei der Analyse wurde nur die erste CRS-Episode berücksichtigt. Das Kollektiv zur Bestimmung der Wirksamkeit in der mit Tisagenlecleucel behandelten Kohorte umfasste 28 männliche und 23 weibliche Patienten (insgesamt 51 Patienten) mit einem medianen Alter von 17 Jahren (Spanne: 3 bis 68 Jahre). Die mediane Dauer des Zeitraums vom Beginn des CRS bis zur ersten Dosis Tocilizumab betrug 3 Tage (Spanne: 0 bis 18 Tage). Eine Remission des CRS lag definitionsgemäss vor, wenn der Patient mindestens 24 Stunden kein Fieber hatte und keine Vasopressoren erhalten hatte. Die Patienten wurden als Responder gewertet, wenn das CRS innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Tocilizumab-Dosis reversibel war, wenn nicht mehr als 2 Dosen Actemra erforderlich waren und zur Behandlung ausser Actemra und Kortikosteroiden keine sonstigen Arzneimittel verwendet wurden. 39 Patienten (76,5%; 95-%-KI: 62,5%–87,2%) erzielten ein Ansprechen. In einer unabhängigen Kohorte mit 15 Patienten (Spanne: 9 bis 75 Jahre alt) mit Axicabtagen-Ciloleucel-induziertem CRS betrug der Anteil der Responder 53%.
• -Pharmakokinetik
• -Die PK von Tocilizumab ist gekennzeichnet durch eine nicht-lineare Elimination als Kombination aus linearer Clearance und Elimination mit Michaelis-Menten-Kinetik. Der nicht-lineare Teil der Tocilizumab-Elimination führt zu einer Erhöhung der Exposition, die überproportional zur Dosis ist. Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab sind keinen zeitlichen Veränderungen unterworfen. Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die Halbwertszeit von Tocilizumab konzentrationsabhängig und schwankt je nach Serumkonzentration. Bei keinem bislang geprüften Patientenkollektiv ergaben die populationspharmakokinetischen Analysen bislang einen Zusammenhang zwischen der scheinbaren Clearance und dem Vorhandensein von Anti-Wirkstoff-Antikörpern.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die Pharmakokinetiken bei gesunden Probanden und bei RA-Patienten legen nahe, dass die PK in beiden Gruppen ähnlich ist.
• -Die nachstehende Tabelle zeigt Modellvorhersagen für sekundäre PK-Parameter bei jedem der vier zugelassenen Dosispläne. Das populationspharmakokinetische (popPK) Modell wurde mit einem Analyse-Datensatz entwickelt, der aus einem Datensatz von 1793 i.v. behandelten Patienten aus den Studien WA17822, WA17824, WA18062 und WA18063 und einem Datensatz von 1759 i.v. und s.c. behandelten Patienten aus den Studien WA22762 und NA25220 zusammengesetzt war. Die Tabelle enthält auch Angaben zur CMittel, da bei Dosierungsplänen mit unterschiedlichen Zeitabständen zwischen den Dosen die mittlere Konzentration im Dosierungszeitraum die vergleichende Exposition besser beschreibt als der Integral- bzw. AUCτ-Wert.
• -Tabelle 5: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwert ± Std.-Abw.) im Steady-State nach i.v. und nach s.c. Dosisgabe bei RA
• +* p <0,0001
• +** p <0,005 (seuil de significativité pour les tests de supériorité concernant le critère d'évaluation principal et le principal critère d'évaluation secondaire)
• +*** Valeur descriptive de p <0,005
• +¹ Analyse du délai (en jours) entre la rémission clinique et la première poussée de la maladie
• +2 Les valeurs de p sont déterminées en utilisant une analyse Van Elteren pour les données non paramétriques
• +§ Aucune analyse statistique n'a été réalisée
• +n.a. = non applicable
• +HR = Hazard Ratio; IC = intervalle de confiance
• +TCZ: tocilizumab
• +PBO: placebo
• +qw: administration toutes les semaines
• +q2w: administration toutes les deux semaines
• +Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
• +L'efficacité d'Actemra par voie intraveineuse a été évaluée dans une étude de phase 3 y compris une phase d'extension en ouvert chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (AJIp) qui présentaient une réponse insuffisante à un traitement par le méthotrexate ou qui ne toléraient pas un tel traitement. A une phase d'induction de 16 semaines en ouvert avec Actemra (n=188), faisait suite une phase de sevrage randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de 24 semaines (ITT, n=163). La phase d'extension en ouvert qui faisait suite avait duré 64 semaines. Chez les patients ≥30 kg, la dose d'Actemra était de 8 mg/kg, alors que pour les patients <30 kg, deux groupes étaient comparés, l'un recevant 8 mg/kg et l'autre 10 mg/kg. Les patients ayant présenté une réponse lors de la phase d'induction (AJI ACR 30) ont été inclus dans la phase de sevrage contrôlée par placebo et ont soit reçu soit Actemra à la même dose que lors de la phase d'induction, soit un placebo. L'analyse a été menée dans les deux strates avec et sans co-médication par du méthotrexate resp. des corticostéroïdes.
• +Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une poussée AJI ACR 30 à la semaine 40 comparé à la semaine 16. Quarante-huit pourcent (48,1%, 39/81) des patients ayant reçu le placebo ont présenté une poussée, contre 25,6% (21/82) de ceux traités par Actemra (p=0,0024).
• +Après les 16 premières semaines de traitement, la proportion de patients avec réponse AJI ACR 30, 50, 70 resp. 90 était de 89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%. Après la phase de sevrage contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50 resp. 70 s'élevait à 74,4%, 73,2% resp. 64,6% contre 54,3%, 51,9% resp. 42,0%) chez les patients ayant reçu le placebo (p<0,01).
• +Pendant la phase contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50, 70 resp. 90 était plus élevée chez les patients sous Actemra ayant bénéficié d'une co-médication par le méthotrexate (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) que chez ceux sous Actemra, n'ayant pas reçu de méthotrexate (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Les taux de réponses étaient également plus élevés chez les patients n'ayant pas été traités précédemment par une biothérapie (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% contre 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).
• +Une étude PC/PD et de sécurité, exploratoire, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 52 semaines (WA28117) a été réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'AJIp, âgés de 1 à 17 ans.
• +Les patients ont reçu le tocilizumab à deux posologies différentes en fonction de leur poids corporel (PC); les patients d'un poids ≥30 kg (n = 25) ont reçu 162 mg de tocilizumab toutes les 2 semaines (Q2W) et les patients d'un poids inférieur à 30 kg (n = 27) 162 mg de tocilizumab toutes les 3 semaines (Q3W). Sur ces 52 patients, trente-sept (71%) n'avaient pas été prétraités par le tocilizumab; 15 (29%) avaient reçu le TCZ par voie i.v. et sont passés au début de l'étude au TCZ par voie s.c.
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse exploratoire ont montré que le tocilizumab administré par voie s.c. permettait d'améliorer le Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 médian chez les patients naïfs de TCZ dans les deux groupes de poids (inférieur à 30 kg et ≥ 30 kg) pendant toute la durée de l'étude et de maintenir le JADAS-71 médian chez les patients passés d'un traitement i.v. à un traitement s.c par le TCZ. Toutefois, lors d'une exposition différente à Actemra, la réponse à 52 semaines (inactive disease, rémission clinique) a été plus élevée chez les plus petits patients d'un poids <30 kg que chez les enfants plus âgés d'un poids >30 kg. Inversement, les cas de neutropénie de grade 3 ont été plus nombreux chez les enfants d'un poids <30 kg.
• +Arthrite juvénile idiopathique systémique
• +Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, des patients ont été traités par des perfusions intraveineuses de tocilizumab ou de placebo administrées toutes les deux semaines; les patients avec un poids corporel de <30 kg ont reçu 12 mg/kg de tocilizumab (n= 38), les patients de >30 kg en ont reçu 8 mg/kg (n= 37) et n= 37 ont reçu un placebo. Pour être inclus, les patients devaient présenter une activité persistante de la maladie (fièvre, sérite, rash, splénomégalie) d'au moins 6 mois avec ≥5 articulations avec atteinte évolutive ou 2 articulations avec atteinte évolutive plus de la fièvre (>38 °C). L'évaluation des articulations était réalisée par un examinateur indépendant avec procédure en aveugle. La dose de corticostéroïdes ne pouvait être modifiée que conformément aux règles prédéfinies dans le protocole d'étude.
• +Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients présentant une réduction de 30% au JIA ACR (JIA-ACR30) à 12 semaines et l'absence de fièvre au cours des 7 jours précédents. Ce résultat a été atteint par 85% des patients dans le bras sous tocilizumab contre 24,3% sous placebo. En ce qui concerne les critères de jugement secondaires JIA-ACR50, JIA-ACR70 et JIA-ACR90, ce résultat a été atteint par 85,3%, 70,7% et 37,5% des patients sous tocilizumab. Concernant la réduction de la douleur, on a également enregistré un effet significatif par rapport au placebo. Jusqu'à la semaine 12, la dose de corticostéroïdes a pu être réduite de 20% chez 24% des patients sous tocilizumab.
• +À l'inclusion, en moyenne 54,7% des patients avaient de la fièvre et 28% présentaient un rash, ce qui était un peu plus marqué dans le groupe des enfants avec un poids corporel <30 kg avec respectivement 68,4% et 34,2%. Sous traitement par tocilizumab, 85% des patients n'avaient plus de fièvre. À l'inclusion, la lymphadénopathie, la splénomégalie et l'hépatomégalie étaient de 9,3%, 5,3% et 6,7%, puis de 5,4%, 1,5% et 0% après 12 semaines de traitement par tocilizumab. De plus, chez les patients avec des valeurs initiales pathologiques, outre la CRP et l'ESR, on a également enregistré une amélioration des taux d'Hb, de la numération plaquettaire et de l'amyloïde A sérique. L'amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score CHAQ-DI, était de 77% sous tocilizumab et de 19% sous placebo.
• +SRC
• +L'efficacité d'Actemra pour le traitement du SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données provenant d'essais cliniques menés sur des traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (tisagenlecleucel et axicabtagène ciloleucel) dans des hémopathies malignes. Les patients évaluables ont reçu 8 mg/kg de tocilizumab (12 mg/kg pour les patients <30 kg) avec ou sans administration supplémentaire de corticostéroïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le pronostic vital. Seul le premier épisode de SRC a été inclus dans cette analyse. La population évaluable pour l'efficacité dans la cohorte tisagenlecleucel incluait 28 hommes et 23 femmes (51 patients au total) avec un âge moyen de 17 ans (intervalle de 3 à 68 ans). Le délai médian entre le début du SRC et la première dose de tocilizumab était de 3 jours (intervalle de 0 à 18 jours). La résolution du SRC a été définie comme l'absence de fièvre et d'utilisation de vasoconstricteurs pendant au moins 24 heures. Les patients étaient considérés comme des répondeurs si le SRC disparaissait dans les 14 jours suivant la première dose de tocilizumab, si pas plus de 2 doses d'Actemra étaient nécessaires et si aucun autre médicament qu'Actemra et les corticostéroïdes n'était utilisé pour le traitement. Trente-neuf patients (76,5%; IC 95%: 62,5%-87,2%) ont été répondeurs. Dans une cohorte indépendante de 15 patients (âgés de 9 à 75 ans) atteints de SRC induit par l'axicabtagène ciloleucel, 53% des patients ont été répondeurs.
• +Pharmacocinétique
• +La PC du tocilizumab est caractérisée par une élimination non linéaire qui est une combinaison de clairance linéaire et d'élimination suivant une cinétique de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de l'élimination du tocilizumab entraîne une augmentation de l'exposition qui est plus que proportionnelle à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab ne changent pas avec le temps. La clairance totale étant dépendante des concentrations sériques de tocilizumab, la demi-vie du tocilizumab est également dépendante des concentrations de tocilizumab et varie selon le niveau de concentration sérique. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont à ce jour pas montré de relation entre la clairance apparente et la présence d'anticorps anti-tocilizumab dans toutes les populations de patients testées jusqu'à présent.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les volontaires sains et chez les patients atteints de PR suggèrent que la PC est similaire dans les deux groupes.
• +Le tableau ci-dessous montre les prédictions du modèle pour les paramètres PC secondaires, pour chacun des quatre schémas posologiques autorisés. Le modèle pharmacocinétique de population (popPC) a été développé à partir d'un ensemble de données d'analyse, composé des données de 1793 patients traités par voie i.v. dans les études WA17822, WA17824, WA18062 et WA18063 et des données de 1759 patients traités par voie i.v. et s.c. dans les études WA22762 et NA25220. Le tableau contient également des indications sur la Cmoyenne, car la concentration moyenne durant la période de traitement décrit mieux l'exposition comparative que la valeur intégrale ou l'AUCτ, lors de schémas posologiques comportant des intervalles différents entre les doses.
• +Tableau 5: Paramètres PC prédits (valeur moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. et après administration s.c. lors de PR
• -TCZ PK-Parameter 4 mg/kg q4w 8 mg/kg q4w 162 mg q2w 162 mg qw
• +Paramètres PC du TCZ 4 mg/kg q4w 8 mg/kg q4w 162 mg q2w 162 mg qw
• -CTal (µg/ml) 0,5 ± 1,5 15,9 ± 13,1 5,7 ± 6,8 43,0 ± 19,8
• -CMittel (µg/ml) 17,8 ± 6,1 56,6 ± 19,3 10,2 ± 8,0 47,4 ± 20,5
• -Akkumulierung Cmax 1,01 1,09 2,12 5,27
• -Akkumulierung CTal 2,62 2,47 6,02 6,30
• -Akkumulierung CMittel oder AUCτ * 1,09 1,32 2,67 6,32
• +Cmin (µg/ml) 0,5 ± 1,5 15,9 ± 13,1 5,7 ± 6,8 43,0 ± 19,8
• +Cmoyenne (µg/ml) 17,8 ± 6,1 56,6 ± 19,3 10,2 ± 8,0 47,4 ± 20,5
• +Accumulation Cmax 1,01 1,09 2,12 5,27
• +Accumulation Cmin 2,62 2,47 6,02 6,30
• +Accumulation Cmoyenne ou AUCτ * 1,09 1,32 2,67 6,32
• -* τ = 4 Wochen bei i.v. Gabe, 2 Wochen oder 1 Woche bei den beiden Plänen mit s.c. Gabe
• -Aus den geschätzten Populationsparametern wurde eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 21,5 Tagen abgeleitet, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• -Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.
• -Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Gaben von 4 und 8 mg/kg q4w sind in Bezug auf AUC und Cmax niedrig, in Bezug auf CTal jedoch höher (2,62 und 2,47). Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Dosen waren im Rahmen jedes subkutanen Behandlungsplans höher als nach i.v. Gabe, wobei die höchsten Verhältnisse in Bezug auf CTal erhalten wurden (6,02 und 6,30). Die höhere Akkumulierung in Bezug auf CTal war in Anbetracht des Einflusses der nicht-linearen Clearance bei niedrigeren Konzentrationen erwartungsgemäss.
• -Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion, nach der zwölften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans qw und nach der fünften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans q2w mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg und nach der sechsten s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans q2w und nach der zwölften s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans qw erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion und nach der sechsten bzw. zwölften s.c. Injektion erreicht.
• -In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wegen der bei s. c. Verabreichung von Tocilizumab verwendeten Pauschaldosierung sind bei dieser Art der Anwendung keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +* τ = 4 semaines lors de l'administration i.v., 2 semaines ou 1 semaine lors des deux schémas d'administration s.c.
• +Une demi-vie terminale d'environ 21,5 jours a été déduite des estimations des paramètres de population, lorsque la clairance totale du tocilizumab est dominée par la clairance linéaire à des concentrations sériques élevées.
• +Tandis qu'aux doses comprises entre 4 et 8 mg/kg administrées par voie i.v. toutes les 4 semaines, la concentration maximale (Cmax) augmentait de manière proportionnelle à la dose, l'augmentation de la concentration moyenne (Cmoyenne) et de la concentration minimale (Cmin) était plus que proportionnelle à la dose. À l'état d'équilibre, la Cmoyenne et la Cmin étaient respectivement 3,2 et 32 fois plus élevées après l'administration de 8 mg/kg qu'après l'administration de 4 mg/kg [74,88]. L'exposition après l'administration de 162 mg par voie s.c. toutes les semaines était de 4,6 (Cmoyenne) à 7,5 fois (Cmin) plus élevée qu'après l'administration de 162 mg par voie s.c. toutes les deux semaines.
• +Après plusieurs doses de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines, les taux d'accumulation pour l'AUC et la Cmax sont faibles, mais ils sont plus élevés pour la Cmin (2,62 et 2,47). Après plusieurs doses, les taux d'accumulation étaient plus élevés avec tous les schémas thérapeutiques sous-cutanés qu'après l'administration i.v., les taux les plus élevés ayant été obtenus pour la Cmin (6,02 et 6,30). L'accumulation plus élevée pour la Cmin était attendue, compte tenu de l'influence de la clairance non linéaire à faibles concentrations.
• +En ce qui concerne la Cmax, plus de 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. et après la douzième injection s.c. lors du schéma posologique administré toutes les semaines, ainsi qu'après la cinquième injection s.c. lors du schéma posologique administré toutes les deux semaines. En ce qui concerne l'AUCτ et la Cmoyenne, 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. de 4 mg/kg, après la troisième perfusion i.v. de 8 mg/kg et après la sixième injection s.c. de 162 mg lors du schéma posologique administré toutes les deux semaines, ainsi qu'après la douzième injection s.c. de 162 mg lors du schéma posologique administré toutes les semaines. En ce qui concerne la Cmin, environ 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la quatrième perfusion i.v. ainsi qu'après la sixième et la douzième injection s.c.
• +Lors de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme étant une covariable significative influençant la pharmacocinétique du tocilizumab. Après administration intraveineuse, les personnes dont le poids corporel est ≥100 kg devraient donc présenter des concentrations moyennes à l'état d'équilibre (sur la base de mg/kg) supérieures aux valeurs moyennes de la population de patients. Il convient donc de ne pas administrer de doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion aux patients dont le poids est ≥ 100 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné qu'une posologie standard est utilisée lors de l'administration s. c. du tocilizumab, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de ce type d'utilisation.
• -Nach subkutaner Dosisgabe an Patienten mit RA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die SC Formulierung ist 0.8.
• -Nach s.c. Verabreichung an Patienten mit pJIA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 2 Tage. Die Bioverfügbarkeit der s.c. Darreichungsform ist abhängig von Körpergewicht und erreicht bei Kindern mit einem body mass index unterhalb von 20 kg/m2 gegen 100%.
• +Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la demi-vie d'absorption était d'environ 4 jours. La biodisponibilité pour la formulation s.c. est de 0,8. Après administration s.c. à des patients atteints d'AJIp, la demi-vie d'absorption a été d'environ 2 jours. La biodisponibilité de la formulation s.c. dépend du poids corporel et atteint près de 100% chez les enfants présentant un indice de masse corporelle inférieur à 20 kg/m2.
• -Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 2.54 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
• -Elimination
• -Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 7.1 ml/h bzw. 5.8 ml/h.
• -Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die t½ von Tocilizumab konzentrationsabhängig und kann nur bei einer bestimmten Serumkonzentration berechnet werden.
• -Die scheinbare t½ von intravenös verabreichtem Tocilizumab beträgt bei erwachsenen RA Patienten im Steady State für 8 mg/kg alle 4 Wochen 13 Tage.
• -Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht. Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• -Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche mit sJIA
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 75 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) einmal alle 2 Wochen behandelt wurden. Die vorausberechneten Mittelwerte (± SD) für AUC2Wochen, Cmax und Ctrough von Tocilizumab betrugen 32200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml und 57,5 ± 23,3 µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis für Ctrough (Woche 12/Woche 2) betrug 3,2 ± 1,3. Die Ctrough von Tocilizumab war ab Woche 12 stabilisiert. Die erwarteten mittleren Expositionsparameter von Tocilizumab waren zwischen beiden Körpergewichtsgruppen vergleichbar. Die t½ von Tocilizumab beträgt bei Kindern mit sJIA in beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 12 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) in Woche 12 bis zu 23 Tage.
• -Kinder und Jugendliche mit pJIA
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder 162 mg s.c. alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 162 mg s.c. alle 3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• -Tabelle 6: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v. bzw. s.c. Gabe bei pJIA
• +Le volume de répartition en steady state était de 6,4 l chez les patients adultes avec PR, de 2,54 l chez les patients avec AJIs et de 4,08 l chez les patients avec AJIp.
• +Élimination
• +La clairance est dépendante de la concentration et comprend une part linéaire et une part non linéaire. A des concentrations >50 µg/ml, la clairance non linéaire est saturée et c'est essentiellement la clairance linéaire qui détermine la clairance. La clairance linéaire estimée est de 12,5 ml/h chez les patients adultes avec PR, de 6,7 ml/h chez les patients avec ACG et respectivement de 7,1 ml/h et 5,8 ml/h chez les patients pédiatriques avec AJIs et AJIp.
• +La clairance totale étant dépendante des concentrations sériques de tocilizumab, la t½ du tocilizumab est également dépendante de la concentration et ne peut être calculée que pour une concentration sérique donnée.
• +Chez les patients adultes avec PR, la t½ apparente du tocilizumab administré par voie intraveineuse à l'état d'équilibre est de 13 jours pour 8 mg/kg toutes les 4 semaines.
• +Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la t1/2 dépendant de la concentration atteint jusqu'à 13 jours à l'état stationnaire pour une dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours pour une dose de 162 mg toutes les deux semaines. Après des doses de 162 mg s.c. une fois par semaine ou toutes les deux semaines, 90% de l'état stationnaire était atteint après la 12e et la 6e semaine respectivement.
• +Une t½ terminale d'environ 21,5 jours a été déduite des estimations des paramètres de population, lorsque la clairance totale du tocilizumab est dominée par la clairance linéaire à des concentrations sériques élevées.
• +À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie i.v. atteint jusqu'à 17 jours chez les enfants atteints d'AJIp et jusqu'à 23 jours chez les enfants atteints d'AJIs, dans les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg et 10 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg). À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie sous-cutanée atteint jusqu'à 10 jours chez les patients atteints d'AJIp dans les deux catégories de poids corporel (schéma posologique toutes les deux semaines pour un poids corporel ≥30 kg et schéma posologique toutes les trois semaines pour un poids corporel inférieur à <30 kg).
• +Cinétique pour certains groupes particuliers de patients
• +Fonction rénale perturbée
• +La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec atteinte de la fonction rénale.
• +Fonction hépatique perturbée
• +La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec atteinte de la fonction hépatique.
• +Enfants et adolescents atteints d'AJIs
• +La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 75 patients souffrant d'arthrite juvénile systémique, qui ont été traités par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés une fois toutes les 2 semaines. Les valeurs moyennes attendues (± ET) pour l'AUC2 semaines, la Cmax et la Ctrough du tocilizumab étaient respectivement de 32 200 ± 9960 µg⋅h/ml, 245 ±57,2 µg/ml et 57,5 ± 23,3 µg/ml. Le rapport d'accumulation pour la Ctrough (semaine 12/semaine 2) était de 3,2 ± 1,3. La Ctrough du tocilizumab était stabilisée à partir de la semaine 12. Les paramètres d'exposition moyens attendus du tocilizumab étaient comparables entre les deux groupes de poids corporel. Chez les enfants avec AJIs, la t1/2 du tocilizumab peut comporter jusqu'à 23 jours à la semaine 12 dans les deux classes de poids corporels (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg ou 12 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg).
• +Enfants et adolescents avec AJIp
• +Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d'AJIp ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population regroupant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 10 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg), ou par 162 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 162 mg par voie s.c. toutes les 3 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg).
• +Tableau 6: Paramètres PC attendus (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre après administration i.v. ou s.c. chez les patients atteints d'AJIp
• -PK-Parameter von TCZ 8 mg/kg alle 4 Wochen ≥30 kg 10 mg/kg alle 4 Wochen unter 30 kg 162 mg alle 2 Wochen ≥30 kg 162 mg alle 3 Wochen unter 30 kg
• +Paramètres PC du TCZ 8 mg/kg toutes les 4 semaines ≥30 kg 10 mg/kg toutes les 4 semaines inférieur à 30 kg 162 mg toutes les 2 semaines ≥30 kg 162 mg toutes les 3 semaines inférieur à 30 kg
• -Cmean (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8
• -Akkumulationsverhältnis Cmax 1,04 1,01 1,72 1,32
• -Akkumulationsverhältnis Ctrough 2,22 1,43 3,58 2,08
• -Akkumulationsverhältnis Cmean bzw. AUCτ * 1,16 1,05 2,04 1,46
• +Cmoyenne (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8
• +Rapport d'accumulation pour la Cmax 1,04 1,01 1,72 1,32
• +Rapport d'accumulation pour la Ctrough 2,22 1,43 3,58 2,08
• +Rapport d'accumulation pour la Cmoyenne ou l'AUCτ * 1,16 1,05 2,04 1,46
• -* τ = 4 Wochen bei den i.v. Dosierungsschemata und 2 Wochen bzw. 3 Wochen bei den s.c. Dosierungsschemata
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Studien zur Karzinogenität und Fertilität wurden mit Tocilizumab nicht durchgeführt, da keine geeigneten Modelle für Antikörper existieren, die keine Reaktivität zu IL-6-Rezeptoren von Nagetieren aufweisen.
• -Verfügbare präklinische Daten zeigten die Mitwirkung von IL-6 auf die maligne Progression und Apoptoseresistenz verschiedener Tumortypen und deuteten darauf hin, dass bei Therapie mit Tocilizumab ein relevantes Risiko zur Tumorinitiation und/oder zum Tumorwachstum nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. In einer 6-monatigen Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen als auch bei IL-6 knock-out-Mäusen wurden keine proliferativen Läsionen gefunden.
• -Vorhandene präklinische Daten lassen keinen Einfluss bei der Therapie mit Tocilizumab auf die Fertilität vermuten. In einer Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen wurde kein Einfluss auf die endokrine Aktivität oder auf Organe des reproduktiven Systems beobachtet. Bei Mäusen, die kein IL-6 exprimieren, wurde die reproduktive Leistung nicht beeinträchtigt.
• -Wird Tocilizumab während der frühen Schwangerschaft Rhesusaffen gegeben, so wurde keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder die embryonal-fötale Entwicklung festgestellt. Allerdings wurde bei hohen systemischen Konzentrationen (über 100mal höher als die Konzentration beim Menschen) bei einer kumulativen Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht im Vergleich zu Placebo oder geringeren Dosierungen ein leichter Anstieg der Aborte/der embryonalen-fötalen Todesfälle beobachtet. Obwohl IL-6 keine kritische Rolle beim fötalen Wachstum oder bei der immunologischen Kontrolle der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus zu spielen scheint, kann eine Wechselwirkung mit Tocilizumab nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenöser Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.
• -Die Behandlung juveniler Mäuse mit einem murinen Analogon verursachte keine Toxizität, insbesondere keine Beeinträchtigung des Skelettwachstums, der Immunfunktionen und der sexuellen Reifung. Das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei Cynomolgus-Affen deutet nicht auf einen Unterschied zwischen dem i.v. und dem s.c Verabreichungsweg hin.
• -Präklinische Versuche mit der Kombination Tocilizumab/Methotrexat wurden nicht durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Intravenöse Darreichungsform:
• -Ausser mit der unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten 0,9% Natriumchloridlösung, darf Actemra nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Actemra und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen festgestellt.
• -Subkutane Darreichungsform:
• -Actemra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Intravenöse Verabreichung
• -Nach dem Verdünnen in 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung wurde für die Infusionslösung chemische und physikalische in-use Stabilität für 24 Stunden bei 30 °C gezeigt.
• -Da die verdünnte Infusionslösung keine Konservierungsmittel enthält, sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sofort verwendet werden. Falls sie nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Subkutane Verabreichung
• -Vor der Anwendung sollte die Fertigspritze und der Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen und die Fertigspritze mindestens 25-30 Minuten und der Fertigpen mindestens 45 Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Nicht über 30 °C lagern. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank soll die Injektionslösung innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Intravenöse Verabreichung
• -Konzentrat im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Subkutane Verabreichung
• -Fertigspritze und Fertigpen im Kühlschrank bei 2-8 °C lagern. Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Intravenöse Verabreichung
• -Actemra wird in einer pyrogenfreien Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch ohne Konservierungsmittel geliefert.
• -1.Entnehmen Sie von einer oder mehreren ungebrauchten Durchstechflaschen unter aseptischen Bedingungen mittels einer separaten ungebrauchten Spritze das erforderliche Volumen Actemra (eine Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht entspricht 0,4 ml/kg Körpergewicht, 10 mg/kg entspricht 0,5 ml/kg, 12 mg/kg entspricht 0,6 ml/kg). Der in der Durchstechflasche verbleibende Arzneimittelrest ist zu verwerfen.
• -2.Mit einer anderen ungebrauchten Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg)
• -3.Geben Sie unter aseptischen Bedingungen das zuvor entnommene Volumen Actemra in den oben erwähnten 100 ml bzw. 50 ml Infusionsbeutel. Die Zubereitung enthält nun die erforderliche Menge Actemra in einem Volumen von total 100 ml bzw. 50 ml 0,9% Natriumchloridlösung.
• -4.Um die Lösung zu durchmischen, den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, damit Schaumbildung vermieden wird.
• -5.Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden. Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.
• -6.Nicht verwendete Arzneimittelreste (Konzentrat sowie verdünnte Infusionslösung) sind zu verwerfen und nach den geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• -Entsorgen nicht verwendeter oder verfallener Arzneimittel
• -Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Arzneimittel sollten nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Subkutane Verabreichung
• -Die Packungsbeilage (Patienteninformation) enthält eine detaillierte Gebrauchsanleitung zu der Fertigspritze bzw. zum Fertigpen.
• -Nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist, Partikel enthält oder verfärbt (d.h. nicht farblos oder gelblich) ist, oder wenn irgendein Bestandteil der Fertigspritze, der Nadelsicherheitsvorrichtung oder des Fertigpens beschädigt erscheint.
• -Fertigspritze:
• -Sobald die Nadelkappe entfernt wurde, soll die Spritze umgehend (innerhalb max. 5 Minuten) verwendet werden.
• -Fertigpen:
• -Der Fertigpen soll nicht geschüttelt werden. Nachdem die Schutzkappe entfernt wurde, muss die Injektion innerhalb von 3 Minuten begonnen werden.
• -Wenn sich der violette Indikator nicht bewegt, nachdem die Auslösetaste gedrückt wurde, muss der Fertigpen entsorgt werden. Es soll nicht versucht werden, den Fertigpen wiederzuverwenden.
• -Entsorgung vom Material
• -Patienten sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Verwendung und Entsorgung der Fertigspritze und der Nadelsicherheitsvorrichtung sowie des Fertigpens folgende Punkte streng beachtet werden müssen:
• -·Fertigspritzen und Fertigpens dürfen nicht wieder verwendet werden.
• -·Alle gebrauchten Fertigspritzen und Fertigpens müssen in einen Spritzenabwurfbehälter (durchstichsicherer Einwegbehälter) weggeworfen werden.
• -·Behälter von Kindern fernhalten.
• -·Gebrauchte Spritzenabwurfbehälter nicht im Haushaltsabfall, aber gemäss den Anweisungen des Arztes oder Apothekers bzw. der Ärztin oder Apothekerin entsorgen.
• -Für die Anwendung zu Hause sollten die Patienten einen durchstichsicheren Behälter für die Entsorgung der gebrauchten Fertigspritzen und Fertigpens bereitstellen.
• -Zulassungsnummer
• +*τ = 4 semaines dans le schéma posologique i.v. et 2 semaines ou 3 semaines dans le schéma posologique s.c.
• +Données précliniques
• +Fondées sur des études pharmacologiques conventionnelles de sécurité, de toxicité par administration répétée et de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.
• +Il n'a pas été mené d'études sur la carcinogénicité et la fertilité avec le tocilizumab, car il n'existe pas de modèle utilisable pour des anticorps ne réagissant pas aux récepteurs de l'IL-6 de rongeurs.
• +Les données précliniques disponibles montrent que l'IL-6 intervient dans la progression et la résistance à l'apoptose de différents types de tumeurs, suggérant ainsi qu'en cas de traitement par le tocilizumab, le risque d'une initiation tumorale et/ou de croissance tumorale ne peut être formellement exclu. Lors d'une étude de toxicité de 6 mois sur des singes Rhésus ainsi que sur des souris knock-out pour l'IL-6, aucune lésion proliférative n'a été mise en évidence.
• +Les données précliniques disponibles suggèrent que le traitement par le tocilizumab n'a pas d'influence sur la fertilité. Lors d'une étude de toxicité sur des singes Rhésus, aucun effet sur l'activité endocrine ou sur les organes du système reproducteur n'a été observé. Chez des souris n'exprimant pas l'IL-6, la fonction reproductrice n'a pas été affectée.
• +L'administration de tocilizumab à des guenons Rhésus au stade précoce de la grossesse n'a entraîné aucune conséquence délétère directe ou indirecte sur la grossesse ou sur le développement embryonnaire ou fœtal. Toutefois, à des concentrations systémiques élevées (plus de 100 fois plus élevées que les concentrations utilisées chez l'être humain) obtenues lors de l'administration cumulative de 50 mg/kg de poids corporel, une légère augmentation, par rapport au placebo ou aux doses moins élevées, des cas d'avortements/de mort de l'embryon ou du fœtus a été constatée. Bien que l'IL-6 ne joue pas un rôle important dans la croissance fœtale ou dans le contrôle immunologique de l'interface entre la mère et le fœtus, une interaction avec le tocilizumab ne peut pas être exclue.
• +Chez les souris en période de lactation, l'excrétion d'un anticorps succédané du tocilizumab d'origine murine dans le lait maternel a été constatée après son administration unique par voie intraveineuse.
• +Le traitement de souris juvéniles par un analogue murin n'a entraîné aucune toxicité, en particulier pas d'altération de la croissance du squelette, des fonctions immunitaires et de la maturation sexuelle. Le profil de sécurité non-clinique du tocilizumab chez des singes Cynomolgus ne suggère pas de différence entre les voies d'administration s.c. et i.v.
• +Il n'a pas été entrepris d'essais précliniques portant sur la combinaison tocilizumab/méthotrexate.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Forme intraveineuse:
• +A l'exception de la solution stérile de chlorure de sodium 0,9% mentionnée dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation», Actemra ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Aucune incompatibilité entre Actemra et les poches ou systèmes pour perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène n'a été mise en évidence.
• +Forme sous-cutanée:
• +Actemra ne doit pas être mélangé avec d'autres substances médicamenteuses.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Forme intraveineuse
• +Après la dilution dans une solution de chlorure de sodium 0,9% (w/v), la stabilité in-use tant chimique que physique de la solution pour perfusion a été démontrée pour une durée de 24 heures à 30 °C.
• +La solution pour perfusion diluée ne contenant pas d'agents conservateurs, celle-ci devrait, en raison de considérations microbiologiques, être utilisée immédiatement après avoir été préparée. Si celle-ci ne peut pas être directement administrée, les délais de conservation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur; le délai de conservation ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si la dilution a eu lieu sous conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Forme sous-cutanée
• +La seringue prête à l’emploi et le stylo prérempli doivent être retirés du réfrigérateur avant l’emploi, sortis de leur emballage et entreposés à température ambiante (15-25 °C) durant au moins 25 à 30 minutes pour la seringue prête à l’emploi et au moins 45 minutes pour le stylo prérempli. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Une fois retirée du réfrigérateur, la solution pour injection doit être administrée dans les 8 heures.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Forme intraveineuse
• +Conserver la solution à diluer au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans le carton d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Forme sous-cutanée
• +Conserver la seringue prête à l'emploi et le stylo prérempli au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour protéger le contenu de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Forme intraveineuse
• +Actemra est livré en flacons apyrogènes, sans agents conservateurs, pour usage unique.
• +1.Prélevez sous conditions d'asepsie, dans un ou plusieurs flacons non entamés et à l'aide d'une seringue non utilisée, le volume d'Actemra nécessaire (une dose de 8 mg/kg de poids corporel correspond à 0,4 ml/kg de poids corporel, de 10 mg/kg à 0,5 ml/kg, de 12 mg/kg à 0,6 ml/kg). Le reste de médicament dans le flacon doit être jeté.
• +2.Avec une autre seringue non utilisée, prélevez le même volume d'une solution isotonique de chlorure de sodium (solution stérile et apyrogène de chlorure de sodium 0,9% (w/v)) que le volume d'Actemra nécessaire à partir d'une poche pour perfusion de 100 ml (pour les patients ≥30 kg) ou d'une poche pour perfusion de 50 ml (pour les patients avec AJIp ou AJIs <30 kg).
• +3.Toujours sous conditions d'asepsie, introduisez le volume d'Actemra prélevé auparavant dans les poches pour perfusion de 100 ml ou 50 ml mentionnées ci-dessus. La préparation ainsi obtenue contient désormais la quantité de tocilizumab nécessaire dans un volume total de 100 ml ou de 50 ml de solution de chlorure de sodium 0,9%.
• +4.Afin de bien mélanger la solution, retournez avec précaution la poche pour perfusion pour éviter la formation de mousse.
• +5.Les médicaments destinés à l'administration par voie parentérale devraient faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou de modifications de la coloration. Seules des solutions claires ou opalescentes, incolores ou jaune clair et sans particules en suspension peuvent être utilisées pour les perfusions.
• +6.Les restes de médicament non utilisés (concentré ou solution diluée pour perfusion) doivent être jetés et éliminés conformément aux prescriptions en vigueur.
• +Élimination des médicaments non utilisées ou périmés
• +La libération de préparations pharmaceutiques dans l'environnement doit être réduite à un minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usagées et leur élimination avec les ordures ménagères doit être évitée. Au terme du traitement ou après la date de péremption, les médicaments non utilisés doivent être restitués dans leur emballage d'origine à l'endroit où ils ont été remis (chez le médecin ou en pharmacie) pour être éliminés de façon appropriée.
• +Forme sous-cutanée
• +La notice d’emballage (information destinée aux patients) contient un mode d’emploi détaillé pour la seringue prête à l’emploi et pour le stylo prérempli.
• +Ne pas utiliser si la solution a un aspect trouble, si elle contient des particules, si elle présente une dyscoloration (par ex. si elle n’est pas incolore ou jaunâtre) ou si une partie quelconque de la seringue prête à l’emploi, du dispositif de sécurité de l’aiguille ou du stylo prérempli semble abîmée.
• +Seringue prête à l’emploi:
• +Une fois que le capuchon protecteur a été retiré de l’aiguille, l’injection doit être effectuée immédiatement (dans les 5 minutes au maximum).
• +Stylo prérempli:
• +Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. L’injection doit être débutée dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon de protection.
• +Si l’indicateur violet ne se déplace pas après avoir appuyé sur le bouton d’activation, le stylo prérempli doit être éliminé. Il ne faut pas essayer de réutiliser le stylo prérempli.
• +Élimination du matériel
• +Il convient de rendre attentifs les patients au fait qu’ils doivent impérativement se conformer aux points suivants concernant l’utilisation et l’élimination de la seringue prête à l’emploi et du dispositif de sécurité de l’aiguille ainsi que du stylo prérempli:
• +·Les seringues prêtes à l’emploi et les stylos préremplis ne doivent pas être réutilisés.
• +·Toutes les seringues prêtes à l’emploi et tous les stylos préremplis usagé(e)s doivent être jeté(e)s dans un container spécial (conteneur de sécurité à voie unique et imperçable).
• +·Conserver le conteneur pour aiguille hors de la portée des enfants.
• +·Les conteneurs pour aiguilles usagées ne doivent pas être jetés avec les ordures ménagères; ils doivent être éliminés conformément aux indications du médecin ou du pharmacien.
• +Pour une utilisation à domicile, les patients devront se procurer un conteneur de sécurité imperçable destiné à l’élimination des seringues prêtes à l’emploi et des stylos préremplis usagés.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionlösung
• -Durchstechflaschen mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -4 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 80 mg: 1 [A]
• -10 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 200 mg: 1 [A]
• -20 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 400 mg: 1 [A]
• -Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung
• -Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• -Einweg-Fertigpen 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
• -Stand der Information
• -Dezember 2018.
• +Présentation
• +Solution à diluer pour perfusion
• +Flacons de solution à diluer pour perfusion:
• +·4 ml de solution (20 mg/ml) avec 80 mg: 1 [A]
• +·10 ml de solution (20 mg/ml) avec 200 mg: 1 [A]
• +·20 ml de solution (20 mg/ml) avec 400 mg: 1 [A]
• +Solution pour injection sous-cutanée
• +Seringue prête à l'emploi à usage unique de 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• +Stylo prérempli à usage unique de 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2018.