• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Pegaspargasum*.
• -Hilfsstoffe:
• -Injektionslösung: Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung (i.v., i.m.)
• -Eine Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 3750 E. Pegaspargase (750 E/ml)
• -Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v., i.m.)
• -Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 3750 E Pegaspargase. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 750 E Pegaspargase (750 E/ml).
• -* Der Wirkstoff ist ein kovalentes Konjugat einer von Escherichia coli abgeleiteten L-Asparaginase mit Monomethoxypolyethylenglycol
• -* Eine Einheit ist als die Menge Enzym definiert, die benötigt wird, um bei pH 7.3 und 37 °C 1 μmol Ammoniak pro Minute freizusetzen
• -Die Stärke des Arzneimittels darf nicht mit der anderer pegylierter oder nicht pegylierter Proteine derselben Arzneimittelklasse verglichen werden.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Oncaspar ist als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) angezeigt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Es wird empfohlen, dass Oncaspar nur von Ärzten und anderem medizinischem Fachpersonal verschrieben und verabreicht wird, die mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln vertraut sind. Es sollte nur in einem Krankenhaus verabreicht werden, in dem angemessene Wiederbelebungsgeräte verfügbar sind.
• -Oncaspar wird normalerweise als Teil von Kombinationschemotherapieprotokollen zusammen mit anderen antineoplastischen Mitteln verwendet (siehe auch Abschnitt «Interaktionen»).
• -Oncaspar kann entweder durch intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht werden.
• -Oncaspar soll im Abstand von wenigstens 14 Tagen verabreicht werden (siehe auch «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung
• -Patienten ≤21 Jahre
• -Die empfohlene Dosis bei Patienten mit einer Körperoberfläche von ≥0.6 m2 und einem Alter ≤21 Jahren ist 2500 E Pegaspargase (entsprechend 3.3 ml Oncaspar)/m² Körperoberfläche alle 14 Tage.
• -Erwachsene Patienten >21 Jahre
• -Sofern nicht anders verschrieben, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene im Alter >21 Jahre 2000 E/m2 alle 14 Tage.
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder
• -Kinder mit einer Körperoberfläche von <0.6 m² sollten 82.5 E Pegaspargase (entsprechend 0.1 ml Oncaspar)/kg Körpergewicht alle 14 Tage erhalten.
• -Niereninsuffizienz
• -Pegaspargase ist ein Protein mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Dosierung von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisänderung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Ãœber die Anwendung bei Patienten über 65 Jahren stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.
• -Art der Anwendung
• -Die bevorzugte Art der Anwendung bei kleineren Mengen von Oncaspar ist die intramuskuläre Injektion. Bei intramuskulärer Injektion von Oncaspar sollte das an einer Stelle injizierte Volumen bei Kindern und Jugendlichen maximal 2 ml und bei Erwachsenen 3 ml betragen. Sollte ein grösseres Volumen verabreicht werden, ist die Dosis auf mehrere Injektionsstellen zu verteilen.
• -Die intravenöse Infusion von Oncaspar erfolgt normalerweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml bzw. 0.9%) oder 5%iger Glukoselösung zusammen mit einer bereits laufenden Infusion.
• -Während der Verabreichung von Oncaspar dürfen keine anderen Arzneimittel über dieselbe intravenöse Linie infundiert werden.
• -Die Behandlung kann mit Hilfe der minimalen Asparaginase-Aktivität im Serum überwacht werden, die vor der nächsten Verabreichung von Pegaspargase bestimmt wird. Erreichen die Werte der Asparaginase-Aktivität nicht den Sollwert, kann die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Präparat erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von Oncaspar vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Pegaspargase oder einen anderen Inhaltsstoff von Oncaspar.
• -Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin >3-fache obere Grenze des Normalbereichs (OGN); Transaminasen >10-fache OGN).
• -Schwere Thrombose bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Vorgeschichte.
• -Pankreatitis in der Vorgeschichte, einschliesslich Pankreatitis in Verbindung mit einer früheren L-Asparaginase Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwere hämorrhagische Ereignisse bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Vorgeschichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Zum Ausschluss einer zu schnellen Abnahme der Asparaginase-Aktivität kann der Umfang der Asparaginase-Aktivität in Serum oder Plasma bestimmt werden.
• -Anti-Asparaginase-Antikörper können aufgrund der potenziell neutralisierenden Wirkung dieser Antikörper mit einer niedrigen Asparaginase-Aktivität assoziiert sein. In derartigen Fällen sollte die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Präparat erwogen werden.
• -Während der Therapie können Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Pegaspargase, einschliesslich lebensbedrohliche Anaphylaxie, auftreten. Eine Routinevorsichtsmassnahme sollte darin bestehen, die Patienten eine Stunde nach der Verabreichung unter Bereithaltung von Wiederbelebungsausrüstung und sonstigen Mitteln, die zur Behandlung einer Anaphylaxie erforderlich sind (Epinephrin, Sauerstoff, intravenöse Steroide etc.) zu beobachten. Bei Patienten mit schweren allergischen Reaktionen ist Oncaspar abzusetzen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Je nach Schweregrad der Symptome ist die Verabreichung von Antihistaminika, Kortikosteroiden und Vasopressoren als Gegenmassnahme angezeigt.
• -Bei Patienten, die Oncaspar erhalten, können schwere thrombotische Ereignisse, einschliesslich Thrombose des Sinus sagittalis, auftreten Bei Patienten mit schweren thrombotischen Ereignissen ist Oncaspar abzusetzen.
• -Bei Patienten, die Pegaspargase erhalten, können eine erhöhte Prothrombinzeit (PT), eine erhöhte partielle Thromboplastinzeit (PTT) und eine Hypofibrinogenämie auftreten. Die Gerinnungsparameter sollten zu Therapiebeginn und regelmässig während und nach der Therapie überwacht werden, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln mit gerinnungshemmenden Eigenschaften, wie Acetylsalicylsäure und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).
• -Eine regelmässige Ãœberwachung des Gerinnungsprofils ist erforderlich. Fibrinogen kann hierbei als Parameter des pro und antikoagulatorischen Systems betrachtet werden. Bei einer deutlichen Fibrinogensenkung oder einem Antithrombin-III (ATIII)-Mangel ist eine gezielte Substitution (z.B. frisch gefrorenes Plasma) in Erwägung zu ziehen.
• -Oncaspar kann immunsuppressive Aktivität besitzen. Daher besteht die Möglichkeit, dass der Einsatz dieses Arzneimittels bei Patienten Infektionen begünstigen kann.
• -Auf eine Kombinationstherapie, die Oncaspar einschliesst, können eine schwere hepatische Toxizität und eine Toxizität des zentralen Nervensystems folgen. Oncaspar kann zu ZNS-Funktionsstörungen führen, die sich in Form von Krampfanfällen und weniger häufig Verwirrtheit und Somnolenz (leichte Bewusstseinsstörung) äussern können. Selten kann reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) auftreten. In sehr seltenen Fällen wurde über einen milden Tremor der Finger berichtet.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Oncaspar in Kombination mit anderen hepatotoxischen Wirkstoffen gegeben wird, besonders bei vorbestehender Beeinträchtigung der Leber. In diesem Falle sollten Patienten auf Leberfunktionsstörung überwacht werden.
• -Bei Symptomen einer Hyperammonämie (z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Lethargie, Gereiztheit) sollten die Ammoniakspiegel eng überwacht werden.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -In seltenen Fällen kann sich während einer Behandlung mit L-Asparaginase ein akutes Nierenversagen entwickeln.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten ist nicht erwiesen. Wird eine Kombination aus Imatinib- und Asparaginase-Therapie erwogen, sollte vor der Entscheidung für einen Einsatz von Oncaspar in dieser Patientengruppe ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Lebertoxizität berücksichtigt werden.
• -Die Erniedrigung der Anzahl zirkulierender Lymphoblasten ist oft recht ausgeprägt; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn werden häufig normale oder zu niedrige Leukozytenwerte beobachtet. Dies kann mit einer ausgeprägten Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Serum einhergehen. Die Entwicklung einer Harnsäure-Nephropathie ist möglich. Als Kontrolle der therapeutischen Wirkung sollten die Konzentrationen der Blutkörperchen (peripheres Blutbild) und das Knochenmark des Patienten eng überwacht werden.
• -Es liegen Berichte über Pankreatitis als Nebenwirkung vor. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden, die, falls nicht behandelt, tödlich verlaufen kann: anhaltender Abdominalschmerz, der schwer sein und in den Rücken strahlen kann. Bei Verdacht auf Pankreatitis muss Oncaspar abgesetzt werden, bestätigt sich der Verdacht, darf die Oncaspar-Therapie nicht wieder aufgenommen werden. Daher sollten bis zu vier Monate nach Abschluss der Oncaspar-Therapie geeignete Untersuchungen (z.B. Ultraschall) durchgeführt werden. Da die genaue Pathogenese unbekannt ist, können nur supportive Massnahmen empfohlen werden. Störungen der exokrinen Pankreasfunktion können zu Diarrhö führen.
• -Bestimmungen der Amylase im Serum sollten häufig durchgeführt werden, um frühe Anzeichen einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse zu erkennen.
• -Ãœber hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis mit tödlichem Verlauf ist in Einzelfällen berichtet worden. Die Blut- und Urinzuckerwerte sollten während der Behandlung mit Oncaspar wegen eines möglichen Anstiegs überwacht werden.
• -Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar muss ein sicherer nicht oraler Empfängnisschutz gewährleistet sein. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen den oralen Verhütungsmitteln und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation nicht als akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Hyperglykämie kann während der Therapie auftreten. Sowohl diabetische Ketoazidose wie auch hyperosmolare Hyperglykämie sind beschrieben worden. Im Allgemeinen antworten diese auf die Verabreichung von exogenem Insulin.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei.
• -Interaktionen
• -Die Verminderung von Serumprotein durch Pegaspargase kann die Toxizität anderer an Protein gebundener Arzneimittel erhöhen.
• -Zusätzlich kann Pegaspargase durch die Hemmung der Proteinsynthese und Zellteilung den Wirkungsmechanismus anderer Substanzen, wie z.B. Methotrexat, die die Zellteilung zur Entfaltung ihrer Wirkung benötigen, stören.
• -Methotrexat und Cytarabin können unterschiedlich interferieren: Eine vorausgehende Verabreichung dieser Substanzen kann die Wirkung von Oncaspar synergistisch steigern. Bei nacheinander erfolgender Verabreichung dieser Substanzen kann die Wirkung von Pegaspargase antagonistisch abgeschwächt werden.
• -Pegaspargase kann den enzymatischen Stoffwechsel anderer Arzneimittel stören, insbesondere in der Leber.
• -Die Anwendung von Oncaspar kann zu einer Schwankung der Koagulationsfaktoren führen. Dieses kann die Neigung zu Blutungen und/oder Thrombosen fördern. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulanzien wie Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Glucocorticoiden (z.B. Prednison) und Pegaspargase kann eine Veränderung von Gerinnungsparametern (z.B. Fibrinogensenkung und Antithrombin-III (ATIII)-Mangel) verstärkt vorkommen.
• -Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin kann die Toxizität von Pegaspargase verstärken und erhöht das Risiko anaphylaktischer Reaktionen. Aus diesem Grund muss die Vincristin-Gabe rechtzeitig vor Verabreichung von Oncaspar stattfinden, um eine Toxizität auf ein Minimum zu beschränken.
• -Eine indirekte Wechselwirkung zwischen Pegaspargase und oralen Kontrazeptiva kann aufgrund der Lebertoxizität von Pegaspargase und der sich daraus ergebenden möglichen Störung der hepatischen Clearance oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Risikos einer erhöhten Exposition auf orale Kontrazeptiva, ist die Kombination von Oncaspar und oraler Kontrazeption nicht empfehlenswert. Stattdessen sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Bedingt durch die immunsuppressive Wirkung von Oncaspar und das Bestehen der Grundkrankheit sowie die Kombinationschemotherapie, erhöht eine gleichzeitige Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen das Risiko für schwere Infektionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher nicht früher als 3 Monate nach Abschluss der gesamten antileukämischen Behandlung durchgeführt werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
• -Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar müssen Männer und Frauen eine sichere Verhütungsmethode verwenden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen den Inhaltsstoffen eines oralen Verhütungsmittels und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation als nicht ausreichend sicher. Stattdessen sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Schwangerschaft
• -Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von L-Asparaginase und keine Erfahrungen mit der Anwendung von Oncaspar bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Tieren mit Pegaspargase wurden nicht durchgeführt, tierexperimentelle Studien mit L-Asparaginase haben jedoch Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Aus diesem Grund und aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften darf Oncaspar während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Oncaspar in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt wird oder ob auf die Behandlung verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter gegeneinander abzuwägen sind.
• -Fertilität
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pegaspargase auf die Fertilität durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Oncaspar kann das Reaktionsvermögen verändern und so grossen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
• -Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, während der Oncaspar Gabe nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Verwirrung, Schläfrigkeit oder andere Nebenwirkungen auftreten, die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen setzen sich zusammen aus einer Kombination von Nebenwirkungen bei ALL-Patienten aus klinischen Studien und aus den Erfahrungen nach Markteinführung von Oncaspar.
• -Die Sicherheitsanalysen wurden unter Berücksichtigung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den klinischen Studien 1 [CCG-1962] und 2 [AALL07P4] durchgeführt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Darüber hinaus wurden hierbei die Berichte nach Markteinführung von Oncaspar, einschliesslich spontaner Berichte, sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus klinischen Studien berücksichtigt.
• -Insgesamt gesehen war die häufigste als CTC-Grad 2 oder höher gemeldete Nebenwirkung im Bereich ≥20% Ãœberempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, febrile Neutropenie, Anämie, Hyperglykämie, verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl und erhöhtes Bilirubin im Blut.
• -Die unerwünschten Wirkungen und ihre Häufigkeiten sind in der unten stehenden Liste aufgeführt.
• -Die Häufigkeit wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Sepsis (15.7%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: febrile Neutropenie (39.2%), Anämie (23.5%).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Anaphylaktische Reaktionen (19.6%).
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeit (inkl. Urtikaria, Ausschlag).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (45.1%).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyponaträmie (13.7%), Hypercalzämie (11.8%).
• -Häufig: Hypokaliämie, Dehydrierung, Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Periphere motorische Neuropathie (19.6%).
• -Häufig: Konvulsion, Synkope.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertension, Thrombose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Hypoxie (11.8%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (11.8%).
• -Häufig: Erbrechen, Pankreatitis, Stomatitis, Durchfall.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerz.
• -Leber und Gallenerkrankungen
• -Veränderungen der Leberparameter sind sehr häufig. Eine dosisunabhängige Erhöhung der Transaminasen im Serum und des Bilirubins im Serum wird häufig beobachtet.
• -Eine Fettleber kann sehr häufig festgestellt werden. Selten können Cholestase, Ikterus und Leberzellnekrosen und Leberversagen mit tödlichem Ausgang auftreten.
• -Durch die beeinträchtigte Proteinsynthese kann es zu einem Absinken der Serum-Proteine kommen. Das Albumin im Serum sinkt dosisunabhängig unter der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen Berichte über Einzellfälle einer Ãœberdosierung von Oncaspar aufgrund von unbeabsichtigten Verabreichungen vor. Nach einer Ãœberdosierung wurde ein Anstieg der Leberenzymwerte, Ausschlag und Hyperbilirubinämie beobachtet. Eine bestimmte pharmakologische Behandlung einer Ãœberdosierung existiert nicht. Im Falle einer Ãœberdosierung müssen Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, die angemessen symptomatisch oder supportiv zu behandeln sind.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XX24
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel und immunmodulierende Mittel, andere antineoplastische Mittel
• -Wirkmechanismus
• -Der Wirkmechanismus von L-Asparaginase ist die enzymatische Spaltung der Aminosäure L-Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak. L-Asparagin-Mangel im Blutserum führt zu einer Hemmung der Proteinsynthese, der DNA- und der RNA-Synthese, insbesondere in Leukämiezellen, die nicht in der Lage sind, L-Asparagin selbst zu synthetisieren, was zur Apoptose führt.
• -Normale Zellen sind dagegen in der Lage, L-Asparagin zu synthetisieren und durch den raschen Entzug während der Behandlung mit dem Enzym L-Asparaginase weniger betroffen. Die Pegylierung hat keinen Einfluss auf die enzymatischen Eigenschaften von L-Asparaginase, sondern beeinflusst die Pharmakokinetik und die Immunogenität des Enzyms.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Die antileukämische Wirkung von L-Asparaginase steht mit einer anhaltenden Depletion von L-Asparagin in Verbindung.
• -In Studie 1 wurde die Pharmakodynamik bei 57 neu diagnostizierten pädiatrischen Patienten mit Standardrisiko-ALL beurteilt, die drei Dosen Oncaspar (2500 Einheiten/m2) intramuskulär erhielten, jeweils eine in der Induktionsphase und während zwei Behandlungsphasen mit später Intensivierung. Die pharmakodynamische Aktivität wurde anhand von seriellen Messungen von Asparagin in Serum (n = 57) und Liquor (CSF) (n = 50) beurteilt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oncaspar wurde anhand von zwei klinischen Studien mit Oncaspar Injektionslösung als First-Line-Behandlung für ALL beurteilt: Studie 1 mit Patienten mit Standardrisiko-ALL und Studie 2 mit Patienten mit Hochrisiko-ALL.
• -Die Wirksamkeit von Oncaspar bei ALL bei Patienten mit rezidivierender/refraktorischer Erkrankung und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase basierte auf einem Pool von 94 Patienten aus 6 offenen Studien [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 und ASP-001C/003C].
• -First Line (ALL Patienten nicht überempfindlich auf native E.-coli-L-Asparaginase)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oncaspar wurde in einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (Studie 1) beurteilt. In dieser Studie wurden 118 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 9 Jahren mit bisher unbehandelter Standardrisiko-ALL im Rahmen einer Kombinationstherapie 1:1 in Oncaspar oder native E.-coli-L-Asparaginase randomisiert. Oncaspar wurde an Tag 3 der 4-wöchigen Induktionsphase und an Tag 3 jeder der beiden 8-wöchigen Phasen mit später Intensivierung in einer Dosis von 2500 Einheiten/m2 intramuskulär verabreicht. Native E.-coli-L Asparaginase wurde dreimal wöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphase und insgesamt 6-mal während jeder Phase mit später Intensivierung in einer Dosis von 6000 Einheiten/m2 intramuskulär verabreicht.
• -Die Bestimmung der Wirksamkeit basierte primär auf dem Nachweis einer ähnlichen Asparagin-Verarmung (Umfang und Dauer) in den Armen unter Oncaspar und nativer E.-coli-L-Asparaginase. Das im Prüfplan vorgegebene Ziel war eine Asparagin-Verarmung auf einen Serumspiegel von ≤1 µM. Der Anteil an Patienten mit dieser Verarmung in den beiden Studienarmen war während der drei Behandlungsphasen an im Prüfplan vorgegebenen Zeitpunkten ähnlich.
• -In allen Behandlungsphasen sank der Asparagin-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Asparaginase-Dosierung der Phase und blieb sowohl im Oncaspar-Arm als auch im Arm unter nativer E.-coli-L-Asparaginase etwa 3 Wochen lang niedrig.
• -Das ereignisfreie Ãœberleben (Event Free Survival, EFS) nach 3, 5 und 7 Jahren (95-%-KI) für den Oncaspar Arm verglichen mit dem nativen E.coli L-Asparaginase Arm betrug jeweils 83% (73, 93) vs. 79% (68, 90), 78% (67, 88) vs. 73% (61, 85) und 75% (63, 87) vs. 66% (52, 80).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie 1 waren Infektionen, darunter zwei lebensbedrohliche Infektionen (1 Patient in jedem Arm). Generell waren Inzidenz und Art der Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Zwei Patienten im Oncaspar-Arm zeigten allergische Reaktionen während der ersten späten Intensivierung (Delayed Intensification, DI) DI#1 (allergische Reaktionen mit Schweregrad 1 und Nesselausschlag mit Schweregrad 3).
• -Mit neu diagnostizierten Patienten im Alter von 1 bis 30 Jahren mit B-Vorläufer-ALL mit Hochrisikomerkmalen wurde eine Pilotstudie durchgeführt (Studie 2). In dieser kontrollierten, randomisierten Studie wurde Oncaspar mit einem anderen pegylierten Asparaginase-Produkt in Kombination mit einer Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika als First-Line-Behandlung angewendet. Leukozytenkriterien waren: a) Alter 1 - 10 Jahre: Leukozyten ≥50'000/μl; b) Alter 10 - 30 Jahre: alle Leukozyten; c) vorhergehende Steroidtherapie: alle Leukozyten. Patienten mit zurückliegender zytotoxischer Chemotherapie mit Ausnahme von Steroiden und intrathekalem Cytarabin waren nicht geeignet. Insgesamt wurden 166 Patienten in diese Studie aufgenommen; 54 Patienten wurden in die Behandlungsgruppe mit 2500 E/m2 Oncaspar und 111 Patienten in die Gruppe mit einem anderen pegylierten Asparaginase-Produkt randomisiert. Oncaspar wurde in der Induktionsphase, der Konsolidierungsphase, der DI und in den dazwischenliegenden Erhaltungsphasen in einer Dosis von 2500 Einheiten/m2 an Patienten mit Hochrisiko-ALL unter intensiver Berlin-Frankfurt-Münster-Therapie verabreicht. Nach drei Jahren betrugen EFS und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) im Oncaspar-Behandlungsarm 85.1% [95-%-KI: 72 92%] bzw. 92.4% [95-%-KI: 81 97%]. Insgesamt gesehen betrug in der Oncaspar-Gruppe die Häufigkeit von Ãœberempfindlichkeit jeden Schweregrades 9.8%, von anaphylaktischen Reaktionen 19.6% und Pankreatitis 5.9%. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie mit Schweregrad 3 oder höher betrug 37.9%.
• -ALL-Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegen native E.-coli-L-Asparaginase
• -Oncaspar wurde in sechs offenen Studien mit Patienten mit rezidivierenden/refraktorischen hämatologischen Erkrankungen untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 94 Patienten mit ALL-Diagnose und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase mit Oncaspar behandelt. Ein Patient erhielt Oncaspar in einer Dosis von 250 und 500 Einheiten/m2 intravenös. Den übrigen Patienten wurden 2000 oder 2500 E/m2 intramuskulär oder intravenös verabreicht. Patienten erhielten Oncaspar als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit einer Polychemotherapie. Insgesamt gesehen wurde auf der Grundlage der Analyse von fünf Studien mit insgesamt 65 ALL-Patienten und unter Verwendung der höchsten therapeutischen Ansprechrate während der gesamten Studie eine vollständige Remission bei 30 Patienten (46%), eine Teilremission bei 7 Patienten (11%) und eine hämatologische Verbesserung bei 1 Patient (2%) beobachtet. In der zweiten Studie mit 29 allergischen ALL-Patienten unter Oncaspar wurde das Ansprechen von 11 Patienten in der Induktionsphase beurteilt. Bei 3 dieser Patienten wurde eine vollständige Remission (27%) erreicht, bei 1 Patienten eine Teilremission (9%), bei 1 Patienten eine hämatologische Verbesserung (9%) und bei 2 Patienten eine therapeutische Wirksamkeit (18%). Die therapeutische Wirksamkeit wurde definiert als eine klinische Verbesserung, die nicht die Kriterien für andere günstige Outcomes erfüllte. Während der Erhaltungsphase wurden 19 Patienten beurteilt, wobei bei 17 Patienten eine vollständige Remission erzielt wurde (89%) und bei 1 Patienten eine therapeutische Wirksamkeit (5%).
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Beurteilungen von Oncaspar beruhen auf einem Enzymtest zur Bestimmung der Asparaginaseaktivität.
• -Bei Erwachsenen mit Leukämie war die anfängliche Enzymaktivität nach intravenöser Gabe von Oncaspar proportional zur Dosis. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma lag zwischen 1 und 6 Tagen; sie schien von der Dosierung unbeeinflusst.
• -Sie war auch unabhängig von Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Nieren- und Leberfunktion, Diagnose und Schwere der Krankheit. Die terminale Halbwertszeit war jedoch bei allergischen Patienten kürzer als bei nicht allergischen Patienten und kann aufgrund der Bildung hoher Antikörperkonzentrationen gegen das Arzneimittel herabgesetzt sein.
• -Das Verteilungsvolumen war im Bereich des geschätzten Plasmavolumens. Nach einer einstündigen intravenösen Infusion konnte Asparaginase-Aktivität über mindestens 15 Tage nach der ersten Behandlung mit Oncaspar festgestellt werden.
• -Patienten mit neu diagnostizierter ALL erhielten eine einzelne intramuskuläre Injektion von Oncaspar (2500 E/m² Körperoberfläche) bzw. native Asparaginase aus E. coli (25'000 E/m² Körperoberfläche) oder aus Erwinia (25'000 E/m² Körperoberfläche). Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Oncaspar war statistisch signifikant länger (5.7 Tage) als die Plasmaeliminations-Halbwertszeiten der nativen Asparaginasen aus E. coli (1.3 Tage) und Erwinia (0.65 Tage). Der sofortige Zelltod leukämischer Zellen in vivo, bestimmt mittels Rhodamin-Fluoreszenz, war bei den drei L-Asparaginase-Zubereitungen gleich.
• -Mehrfach rückfällige ALL-Patienten wurden im Rahmen einer Induktionstherapie entweder mit Oncaspar oder mit nativer Asparaginase aus E. coli behandelt. Oncaspar wurde in einer Dosis von 2500 E/m² Körperoberfläche intramuskulär am 1. Tag und 15. Tag der Induktion gegeben. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Oncaspar war bei nicht allergischen Patienten 8 Tage (AUC 10.35 E/ml/Tag), bei allergischen Patienten 2.7 Tage (AUC 3.52 E/ml/Tag).
• -Pegaspargase ist ein Protein mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Pharmakokinetik von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht zu erwarten.
• -Da die proteolytischen Enzyme für die Verstoffwechselung von Oncaspar überall im Gewebe vorkommen, ist die genaue Rolle der Leber unbekannt: Eine herabgesetzte Leberfunktion führt jedoch voraussichtlich nicht zum Auftreten klinisch relevanter Probleme unter Oncaspar.
• -Ãœber die Anwendung bei älteren Menschen stehen keine Daten zur Verfügung.
• -Präklinische Daten
• -Akute Toxizität
• -Pegaspargase wurde von Ratten und Hunden gut vertragen, denen Einzeldosen von bis zu 500 E/kg intravenös verabreicht wurden.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Eine vierwöchige Studie an Ratten mit einer Dosierung von Pegaspargase, 400 E/kg/Tag intraperitoneal, ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Abnahme von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht.
• -Eine dreimonatige Studie von Pegaspargase in Dosen von bis zu 500 E/kg intraperitoneal oder intramuskulär an Mäusen ergab nur in der höchsten intraperitonealen Dosis geringe hepatozelluläre Veränderungen.
• -Eine vorübergehend verringerte Körpergewichtszunahme und eine leichte zeitweise Verringerung der Gesamtleukozytenzahl wurden bei Hunden beobachtet, die mit 1200 E/kg Pegaspargase wöchentlich über 2 Wochen behandelt wurden. Zusätzlich trat bei einem von vier Hunden eine erhöhte Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität auf.
• -Immunogenität
• -In einer 12-wöchigen Studie mit Mäusen, denen Pegaspargase wöchentlich in einer Dosis von 10.5 E/Maus intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht wurde, wurde keine immunogene Reaktion festgestellt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Mit Pegaspargase wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
• -Embryotoxizitätsstudien mit L-Asparaginase haben bei Ratten, die zwischen dem 6. und 15. Tag der Trächtigkeit behandelt wurden, Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben, wobei der NOEL-Wert für teratogene Wirkungen bei 300 E/kg intravenös lag. Bei Kaninchen induzierten intravenöse Dosen von 50 oder 100 E/kg am 8. und 9. Tag der Trächtigkeit lebensfähige Föten mit angeborenen Fehlbildungen: Ein NOEL-Wert wurde nicht bestimmt. Es wurden multiple Fehlbildungen und embryoletale Wirkungen bei Dosen im therapeutischen Bereich beobachtet. Untersuchungen zum Einfluss auf die Fertilität und die Peri-Postnatalentwicklung wurden nicht durchgeführt.
• -Kanzerogenität, Mutagenität
• -Mit Pegaspargase wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsuntersuchungen durchgeführt.
• -Im Ames-Test mit Salmonella-typhimurium-Stämmen erwies sich Pegaspargase als nicht mutagen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf, ausser mit den untenstehend aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Die Lösung kann vor der intravenösen Injektion mit 5%iger Glukoseinjektionslösung oder 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridinjektionslösung verdünnt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).
• -Nicht einfrieren.
• -Nicht verwenden, falls die Lösung trüb ist oder sich ein Niederschlag gebildet hat.
• -Nicht schütteln.
• -Oncaspar ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Rekonstituierte Lösung
• -Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Temperaturen von unter 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden, es sei denn die Methode zur Rekonstitution schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders.
• -Verdünnte Lösung
• -Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraum von 48 Stunden bei Temperaturen zwischen 2 und 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen die Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und dürften im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
• -Hinweise zur Handhabung
• -Dieses Arzneimittel kann bei Berührung Reizungen hervorrufen. Die Lösung muss daher mit besonderer Vorsicht gehandhabt und verabreicht werden. Einatmen der Dämpfe sowie Berührung mit Haut und Schleimhaut, insbesondere den Augen, sind zu vermeiden. Im Falle eines Kontaktes ist mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser zu spülen.
• -Hinweise zur Handhabung
• -1.Mitarbeiter sollten in der Handhabung und dem Ãœberführen des Arzneimittels geschult werden (schwangere Mitarbeiterinnen sollten von Arbeiten mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden).
• -2.Es muss ein aseptisches Verfahren verwendet werden.
• -3.Verfahren zur korrekten Handhabung antineoplastischer Mittel sollten beobachtet werden.
• -4.Es wird die Verwendung von Einweghandschuhen und Schutzbekleidung während der Handhabung von Oncaspar empfohlen.
• -5.Alle Materialien zur Verabreichung oder Reinigung, einschliesslich Handschuhe, sollten in Entsorgungsbeuteln für Sonderabfälle zur Hochtemperaturverbrennung entsorgt werden.
• -Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
• -Rekonstitution
• -1.Insgesamt 5,2 ml Wasser für Injektionszwecke mithilfe einer Spritze und einer 21-Gauge-Nadel in die Durchstechflasche geben.
• -2.Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis das Pulver rekonstituiert ist. Die Durchstechflasche enthält 4050 E Pegaspargase als Lösung zu 750 E/ml (300 E Pegaspargase bleiben in der Durchstechflasche zurück, so dass 3750 E Pegaspargase verabreicht werden können).
• -3.Nach der Rekonstitution sollte die Lösung, klar, farblos und frei von sichtbaren Fremdpartikeln sein. Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lösung trüb ist oder wenn sich ein Niederschlag gebildet hat. Nicht schütteln.
• -Verabreichung
• -1.Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung im Hinblick auf Partikel begutachtet werden. Es sollte nur eine klare, farblose Lösung, die frei von sichtbaren Frempartikeln ist, verwendet werden.
• -2.Intravenös oder intramuskulär verabreichen. Die Lösung sollte langsam verabreicht werden. Bei intramuskulärer Injektion sollte ein Volumen von 2 ml bei Kindern und Jugendlichen und 3 ml bei Erwachsenen nicht überschritten werden.
• -Bei intravenöser Injektion sollte die rekonstituierte Lösung in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Glucoseinjektionslösung verdünnt werden.
• -Die verdünnte Lösung kann über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden zusammen mit einer bereits laufenden Infusion von entweder isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Glucoseinjektionslösung verabreicht werden. Keine anderen Arzneimittel über denselben intravenösen Zugang während der Verabreichung von Oncaspar infundieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Zulassungsnummer
• +Composition
• +Principe actif: Pegaspargasum*.
• +Excipients:
• +Solution injectable: Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• +Poudre pour solution injectable: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable (i.v., i.m.)
• +Un flacon de 5 ml de solution injectable contient 3750 unités de pégaspargase (750 U/ml)
• +Poudre pour solution injectable (i.v., i.m.)
• +Un flacon de poudre pour solution injectable contient 3750 unités de pégaspargase. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 750 unités de pégaspargase (750 U/ml).
• +* Le principe actif est un conjugué covalent de L-asparaginase dérivée d'Escherichia coli et de monométhoxypolyéthylène glycol.
• +* Une unité se définit comme la quantité d'enzymes nécessaire pour libérer 1 µmol d'ammoniaque par minute à un pH de 7.3 et à 37 °C.
• +L'activité de ce produit ne doit pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Oncaspar est indiqué en association à d'autres agents antinéoplasiques pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Oncaspar doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier où du matériel de réanimation adapté est disponible.
• +Oncaspar est généralement utilisé dans des protocoles de chimiothérapie, en association avec d'autres agents antinéoplasiques (voir aussi «Interactions»).
• +Oncaspar peut être administré par injection intramusculaire ou par perfusion intraveineuse.
• +Oncaspar doit être administré à un intervalle minimal de 14 jours (voir aussi «Efficacité clinique»).
• +Posologie
• +Patients ≤21 ans
• +La dose recommandée chez les patients âgés ≤21 ans et dont la surface corporelle est ≥0,6 m2 est de 2500 U de pégaspargase (équivalant à 3,3 ml d'Oncaspar)/m² de surface corporelle tous les 14 jours.
• +Patients adultes >21 ans
• +Sauf indication contraire, la posologie recommandée chez les adultes âgés > 21 ans est de 2000 U/m2 tous les 14 jours.
• +Populations particulières
• +Enfants
• +Chez les enfants dont la surface corporelle est <0,6 m², la dose recommandée est de 82,5 U de pégaspargase (équivalant à 0,1 ml d'Oncaspar)/kg de poids corporel tous les 14 jours.
• +Insuffisance rénale
• +La pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins; aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
• +Sujets âgés
• +Les données disponibles pour les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.
• +Mode d'administration
• +Pour les plus petits volumes, il est préférable d'administrer Oncaspar par voie intramusculaire. Lorsqu'Oncaspar est administré par injection intramusculaire, le volume injecté à un même endroit ne doit pas dépasser 2 ml chez l'enfant et l'adolescent, et 3 ml chez l'adulte. En cas d'administration de volumes plus importants, la dose doit être divisée et administrée en plusieurs sites d'injection.
• +La perfusion intraveineuse d'Oncaspar est généralement administrée sur une période de 1 à 2 heures, dans 100 ml de solution physiologique de chlorure de sodium (9 mg/ml soit 0,9%) ou dans une solution de glucose à 5% ajoutée à une perfusion déjà en cours.
• +Pendant l'administration d'Oncaspar, aucun autre médicament ne peut être perfusé par la même voie intraveineuse.
• +Le traitement peut être surveillé en se basant sur l'activité sérique minimale de l'asparaginase, mesurée avant la prochaine administration de pégaspargase. Si les valeurs de l'activité de l'asparaginase n'atteignent pas les taux cibles, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase peut être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Concernant les instructions pour la reconstitution et la dilution d'Oncaspar avant utilisation, voir «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif pégaspargase ou à l'un des autres composants d'Oncaspar.
• +Déficience hépatique sévère (bilirubine >3 fois la limite supérieure de la normale [LSN];
• +transaminases >10× LSN).
• +Antécédents de thrombose grave lors d'un précédent traitement par L-asparaginase.
• +Antécédents de pancréatite, y compris de pancréatite liée à un précédent traitement par L-asparaginase (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Antécédents d'événements hémorragiques graves lors d'un précédent traitement par L-asparaginase (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +L'activité sérique ou plasmatique de l'asparaginase peut être mesurée afin d'exclure toute réduction accélérée de l'activité de l'asparaginase.
• +Les anticorps antiasparaginase peuvent être associés à une faible activité de l'asparaginase en raison de l'effet potentiellement neutralisant de ces anticorps. Dans ce cas, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase doit être envisagé.
• +Des réactions d'hypersensibilité à la pégaspargase, y compris une anaphylaxie potentiellement mortelle, peuvent survenir pendant le traitement. Par mesure de précaution de routine, le patient doit être surveillé pendant une heure après l'administration, et du matériel de réanimation et autres traitements de l'anaphylaxie (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, etc.) doivent être disponibles. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des réactions allergiques graves (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +En fonction de la sévérité des symptômes, il peut être nécessaire d'administrer des antihistaminiques, des corticoïdes et des vasopresseurs en compensation.
• +Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent se produire chez les patients recevant Oncaspar. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des événements thrombotiques graves.
• +Un allongement du temps de prothrombine (TP), un allongement du temps de thromboplastine partiel (TTP) et une hypofibrinogénémie peuvent se produire chez les patients recevant la pégaspargase. Les paramètres de coagulation doivent être surveillés avant le traitement et régulièrement pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d'autres médicaments ayant des propriétés anticoagulantes tels que l'acide acétylsalicylique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps (voir «Interactions»).
• +Un contrôle régulier du profil de coagulation est nécessaire. Le fibrinogène peut être considéré comme un paramètre des systèmes procoagulant et anticoagulant. En cas de chute importante du fibrinogène ou d'un déficit en antithrombine III (ATIII), il faut envisager un produit de substitution (par exemple, du plasma frais congelé).
• +Oncaspar peut présenter des propriétés immunosuppressives. Il est donc possible que l'utilisation de ce médicament favorise les infections chez certains patients.
• +Un traitement combiné à base d'Oncaspar peut engendrer une toxicité hépatique sévère et une toxicité du système nerveux central. Oncaspar peut provoquer des dysfonctionnements du système nerveux central qui se manifestent par des convulsions, et moins souvent par un état confusionnel et de la somnolence (état de conscience légèrement altéré).
• +Dans de rares cas, un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) peut se produire. De très rares cas de légers tremblements des doigts ont été rapportés.
• +Il convient d'être vigilant lorsqu'Oncaspar est administré en association avec d'autres substances hépatotoxiques, surtout en cas d'insuffisance hépatique préexistante. Dans ce cas, l'apparition d'une éventuelle insuffisance hépatique doit être surveillée.
• +En présence de symptômes d'hyperammoniémie (par exemple, nausées, vomissement, léthargie, irritation), les taux d'ammoniaque doivent être étroitement surveillés.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Une insuffisance rénale aiguë peut se développer dans de rares cas pendant un traitement avec des produits contenant de la L-asparaginase.
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du chromosome de Philadelphie n'ont pas été établies. Avant de décider d'utiliser Oncaspar dans cette population de patients, il faut tenir compte d'une augmentation possible du risque d'hépatotoxicité lors d'un traitement combinant imatinib et l'asparaginase.
• +La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent assez marquée, et des numérations normales ou trop basses des leucocytes sont souvent constatées les premiers jours qui suivent le début du traitement. Cela peut être associé à une augmentation marquée du taux sérique d'acide urique. Une néphropathie urique peut se développer. Afin de surveiller l'effet thérapeutique, il faut surveiller de près l'hémogramme (formule sanguine périphérique) ainsi que la moelle osseuse du patient.
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite qui, si elle n'est pas traitée, peut être mortelle: douleur abdominale persistante pouvant être sévère et pouvant s'étendre vers le dos. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Oncaspar doit être interrompu. Si la pancréatite est confirmée, le traitement par Oncaspar ne doit pas être repris. Des examens appropriés (par exemple, échographie) doivent donc être réalisés jusqu'à 4 mois après la fin du traitement par Oncaspar. Étant donné que la pathogenèse exacte n'est pas connue, seules des mesures de soutien sont recommandées. Des troubles de la fonction exocrine du pancréas peuvent entraîner des diarrhées.
• +Des mesures de l'amylase sérique doivent être réalisées fréquemment afin d'identifier les premiers signes d'inflammation du pancréas.
• +Dans des cas uniques, une pancréatite nécrosante ou hémorragique avec une issue fatale a été signalée. Le taux de glucose urinaire et la glycémie doivent être surveillés pendant le traitement par Oncaspar, car ils peuvent être augmentés.
• +Une contraception non orale efficace doit être utilisée pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme une méthode de contraception acceptable dans cette situation clinique (voir rubriques «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Une hyperglycémie peut survenir pendant le traitement. Des cas d'acidocétose diabétique et d'hyperglycémie hyperosmolaire, répondant généralement bien à l'administration d'insuline exogène, ont été rapportés.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +La diminution des protéines sériques causée par la pégaspargase peut augmenter la toxicité d'autres médicaments qui se lient aux protéines.
• +En outre, en inhibant la synthèse des protéines et la division cellulaire, la pégaspargase peut perturber le mécanisme d'action d'autres substances qui nécessitent une division cellulaire pour être efficaces, par exemple le méthotrexate.
• +Le méthotrexate et la cytarabine peuvent interférer différemment: une administration antérieure de ces substances peut augmenter l'action d'Oncaspar par synergie. Si ces substances sont administrées l'une après l'autre, l'effet de la pégaspargase peut être réduit par antagonisme.
• +La pégaspargase peut interférer avec le métabolisme enzymatique d'autres médicaments, particulièrement dans le foie.
• +L'utilisation d'Oncaspar peut engendrer une fluctuation des facteurs de coagulation. Cela peut favoriser la tendance aux saignements et/ou les thromboses. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'anticoagulants tels que la coumarine, l'héparine, le dipyridamole, l'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• +Lors de l'administration concomitante de glucocorticoïdes (par exemple, prednisone) et de pégaspargase, les altérations des paramètres de coagulation (par exemple, diminution du fibrinogène et déficit en antithrombine III [ATIII]) peuvent être plus prononcées.
• +Un traitement par vincristine administré simultanément ou juste avant peut augmenter la toxicité de la pégaspargase et augmente le risque de réactions anaphylactiques. Par conséquent, la vincristine doit être administrée de manière opportune avant l'administration d'Oncaspar afin de limiter la toxicité.
• +Une interaction indirecte entre la pégaspargase et les contraceptifs oraux ne peut être exclue en raison de l'hépatotoxicité de la pégaspargase qui peut altérer la clairance hépatique des contraceptifs oraux. Par conséquent, en raison du risque d'exposition accrue aux contraceptifs oraux, l'association d'Oncaspar et de contraceptifs oraux n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +La vaccination simultanée avec des vaccins vivants entraîne une augmentation du risque d'infections sévères attribuable à l'activité immunosuppressive d'Oncaspar et à l'existence de la maladie sous-jacente ainsi qu'à la chimiothérapie généralement associée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, la vaccination avec des vaccins vivants ne doit être effectuée qu'au moins 3 mois après la fin de l'intégralité du traitement anti-leucémique.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine
• +Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Grossesse
• +Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase et il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Oncaspar chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec la pégaspargase chez l'animal, mais des études menées chez l'animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques, Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la pégaspargase est excrétée dans le lait maternel. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pour s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Aucune étude évaluant l'effet de la pégaspargase sur la fertilité n'a été réalisée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Oncaspar peut avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à utiliser des machines, car il peut altérer la capacité de réaction.
• +Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machine en cas de confusion mentale, de somnolence ou d'autres effets indésirables qui pourraient réduire leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été collectés à partir des données des essais cliniques chez des patients atteints de LLA et de données après commercialisation d'Oncaspar.
• +Les analyses de sécurité ont été réalisées en tenant compte des effets indésirables médicamenteux observés lors de l'étude clinique 1 [CCG-1962] et de l'étude 2 [AALL07P4] (voir rubrique «Propriétés/Effets»). En outre, les rapports après commercialisation d'Oncaspar comprennent des déclarations spontanées ainsi que des effets indésirables sévères rapportés lors d'études cliniques.
• +De manière générale, les effets indésirables les plus fréquents, rapportés comme étant de grade 2 ou plus selon les critères communs de toxicité (CTC) et dont la fréquence est ≥20%, sont les suivants: hypersensibilité, notamment réaction anaphylactique, neutropénie fébrile, anémie, hyperglycémie, numération plaquettaire diminuée, neutrophiles diminués et bilirubinémie augmentée.
• +Les effets indésirables et leur fréquence sont présentés dans la liste ci-dessous.
• +La fréquence des effets indésirables est définie par la convention suivante: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%, <10%), peu fréquent (≥0.1%, <1%), rare (≥0.01%, <0.1%), très rare (<0.01%), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: septicémie (15.7%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: neutropénie fébrile (39.2%), anémie (23.5%).
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquent: réactions anaphylactiques (19.6%).
• +Fréquent: hypersensibilité (y.c. urticaire, rash).
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquent: hyperglycémie (45.1%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hyponatrémie (13.7%), hypercalcémie (11.8%).
• +Fréquent: hypokaliémie, déshydratation, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: neuropathie motrice périphérique (19.6%).
• +Fréquent: convulsion, syncope.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypertension, thrombose.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: hypoxie (11.8%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: douleur abdominale (11.8%).
• +Fréquent: vomissement, pancréatite, stomatite, diarrhée.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: douleur.
• +Affections hépatobiliaires
• +Des altérations des paramètres hépatiques sont très fréquentes. Une augmentation des transaminases sériques et de la bilirubine sérique, non liée à la dose, est fréquemment observée.
• +Une infiltration graisseuse du foie est très fréquemment observée. De rares cas de cholestase, de jaunisse, de nécrose des cellules hépatiques et d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés.
• +Une altération de la synthèse protéique peut conduire à une diminution des protéines sériques. Chez la majorité des patients, on constate une diminution de la sérum-albumine pendant le traitement, non liée à la dose.
• +Surdosage
• +Quelques cas individuels de surdosages d'Oncaspar d'origine accidentelle ont été rapportés. Après le surdosage, une augmentation des enzymes hépatiques, un rash et une hyperbilirubinémie ont été observés. Il n'existe pas de traitement pharmacologique spécifique du surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent être minutieusement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables, et doivent être pris en charge de manière adéquate par un traitement symptomatique et de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XX24
• +Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres agents antinéoplasiques
• +Mécanisme d'action
• +La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparaginase exogène en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sérum sanguin entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.
• +À l'inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa suppression rapide pendant le traitement par l'enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'enzyme.
• +Effets pharmacodynamiques
• +L'effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine. Dans l'étude 1, la pharmacodynamique a été évaluée chez 57 patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d'Oncaspar (2500 unités/m2) par voie intramusculaire (une dose lors de la phase d'induction et une dose lors des deux phases d'intensification retardée). L'activité pharmacodynamique a été évaluée à travers de mesures sérielles de l'asparagine dans le sérum (n = 57) et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (n = 50).
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +L'efficacité et la sécurité d'Oncaspar ont été évaluées sur la base de deux études cliniques utilisant Oncaspar en solution injectable comme traitement de première intention dans la LLA: l'étude 1 menée chez des patients atteints d'une LLA à risque standard et l'étude 2 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque.
• +L'efficacité d'Oncaspar sur la LLA chez des patients atteints d'une maladie en rechute/réfractaire et ayant des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli repose sur un groupe de 94 patients, inclus dans six études en ouvert [ASP- 001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].
• +Traitement de première intention (population atteinte de LLA non hypersensible à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli)
• +La sécurité et l'efficacité d'Oncaspar ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude 1). Dans cette étude, 118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le cadre d'un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2500 unités/m2 le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d'intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de 6000 unités/m2 trois fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction et 6 doses pendant chaque phase d'intensification retardée.
• +La détermination principale de l'efficacité reposait sur la preuve d'une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli. L'objectif fixé par le protocole était l'obtention d'une déplétion en asparagine à une concentration sérique ≤1 µM. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.
• +Dans toutes les phases de traitement, les concentrations sériques d'asparagine ont diminué dans les 4 jours qui ont suivi la première administration d'asparaginase, et sont restées faibles pendant environ 3 semaines aussi bien dans le bras recevant Oncaspar que dans celui recevant la L-asparaginase native dérivée d'E. coli.
• +La survie sans événement (SSE) à 3, 5 et 7 ans (IC à 95%) pour les groupes Oncaspar et les groupes L-asparaginase native dérivée d'E. coli était 83% (73, 93) versus 79% (68, 90), 78% (67, 88) versus 73% (61, 85) et 75% (63, 87) versus 66% (52, 80).
• +Dans l'étude 1, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l'incidence et le type d'effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d'intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).
• +Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à 30 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude 2). Dans cette étude randomisée, contrôlée, Oncaspar a été comparé à une autre asparaginase pégylée en association avec une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants: a) âge compris entre 1 et 10 ans: numération ≥50'000/μl; b) âge compris entre 10 et 30 ans: numération indifférente; c) corticothérapie antérieure: numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l'exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude: 54 patients ont été randomisés pour recevoir 2500 U/m2 d'Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir une autre asparaginase pégylée. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2500 unités/m² pendant les phases d'induction, de consolidation, d'IR et d'entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin-Frankfurt-Munster augmenté. À 3 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 85,1% [IC à 95%: 72% à 92%] et de 92,4% [IC à 95%: 81% à 97%], respectivement. Globalement, dans le groupe Oncaspar, le taux d'hypersensibilité tous grades confondus était de 9,8%, celui des réactions anaphylactiques de 19,6% et celui des pancréatites de 5,9%. Le taux de neutropénie fébrile de grade 3 ou plus était de 37,9%.
• +Patients atteints de LLA hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli
• +Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli ont été exposés à Oncaspar. Un patient a reçu des doses d'Oncaspar de 250 et 500 unités/m2 par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2000 ou 2500 U/m2 par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les 65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l'étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46%), une rémission partielle chez 7 patients (11%) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2%). Dans l'étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d'induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 ont présenté une rémission complète (27%), 1 une rémission partielle (9%), 1 une amélioration hématologique (9%) et 2 une efficacité thérapeutique (18%). L'efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d'entretien, 19 patients ont été évalués: 17 patients ont présenté une rémission complète (89%) et un patient une efficacité thérapeutique (5%).
• +Pharmacocinétique
• +Les évaluations pharmacocinétiques d'Oncaspar reposent sur un test enzymatique mesurant l'activité de l'asparaginase.
• +Chez les adultes ayant une leucémie, l'activité enzymatique initiale après administration intraveineuse d'Oncaspar était proportionnelle à la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique était comprise entre 1 et 6 jours et ne semblait pas être liée à la dose reçue.
• +Elle était également indépendante de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, des fonctions rénale et hépatique, du diagnostic et de la sévérité de la maladie. Cependant, la demi-vie terminale était plus courte chez les patients hypersensibles que chez les patients non-hypersensibles; ceci est peut-être dû à la formation d'un nombre élevé d'anticorps anti-médicament.
• +Le volume de distribution était compris dans l'intervalle du volume plasmatique estimé. Après une perfusion intraveineuse d'une heure, l'activité de l'asparaginase a été détectée pendant au moins 15 jours après la première administration d'Oncaspar.
• +Les patients présentant une LLA nouvellement diagnostiquée ont reçu une seule injection
• +intramusculaire d'Oncaspar (2500 U/m² de surface corporelle) ou de l'asparaginase native dérivée d'E. coli (25'000 U/m² de surface corporelle) ou d'Erwinia (25'000 U/m² de surface corporelle). La demi-vie d'élimination plasmatique d'Oncaspar était significativement plus longue d'un point de vue statistique (5,7 jours) que celle des asparaginases natives dérivées d'E. coli (1,3 jour) et d'Erwinia (0,65 jour). L'apoptose immédiate des cellules leucémiques in vivo, mesurée par fluorescence par rhodamine, était identique pour les trois préparations à base de L-asparaginase.
• +Les patients dont la LLA avait rechuté plusieurs fois ont reçu soit Oncaspar, soit de l'asparaginase native dérivée d'E. coli lors de la phase d'induction. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à la dose de 2500 U/m² de surface corporelle les jours 1 et 15 de la phase d'induction. La demi-vie plasmatique moyenne d'Oncaspar était de 8 jours chez les patients non hypersensibles (ASC de 10,35 U/ml/jour), et de 2,7 jours chez les patients hypersensibles (ASC de 3,52 U/ml/jour).
• +La pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire et n'est pas excrétée par les reins. Aucune modification de la pharmacocinétique d'Oncaspar n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Compte tenu de la distribution tissulaire ubiquitaire des enzymes protéolytiques responsables du métabolisme d'Oncaspar, le rôle exact du foie n'est pas connu. Cependant, une atteinte de la fonction hépatique ne devrait pas poser de problèmes cliniques majeurs en cas d'utilisation d'Oncaspar.
• +Il n'existe pas de données disponibles pour les patients âgés.
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë
• +La pégaspargase a été bien tolérée aussi bien par les rats que par les chiens qui ont reçu une dose unique allant jusqu'à 500 U/kg, par voie intraveineuse.
• +Toxicité à doses répétées
• +Une étude de 4 semaines menée sur des rats ayant reçu 400 U/kg/jour de pégaspargase par voie intrapéritonéale a montré une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel par rapport au groupe témoin.
• +Une étude de 3 mois portant sur l'administration de pégaspargase par voie intrapéritonéale ou intramusculaire à des souris à des doses allant jusqu'à 500 U/kg a montré de légers changements hépatocellulaires, uniquement à la dose la plus élevée administrée par voie intrapéritonéale.
• +Une diminution temporaire de la prise de poids corporel et une légère diminution temporaire de la numération totale des leucocytes ont été observées chez les chiens qui avaient reçu 1200 U/kg de pégaspargase par semaine pendant 2 semaines. Une augmentation de l'activité de la transaminase glutamique pyruvique sérique a également été constatée chez l'un des quatre chiens.
• +Immunogénicité
• +Aucune réponse immunitaire n'a été détectée au cours d'une étude de 12 semaines sur des souris auxquelles de la pégaspargase était administrée chaque semaine à la dose de 10,5 U/souris, par voie intramusculaire ou intrapéritonéale.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec la pégaspargase.
• +Des études sur l'embryotoxicité de la L-asparaginase ont montré un potentiel tératogène chez les rates traitées du 6e au 15e jour de gestation, la dose sans effet observable (DSEO) pour les effets tératogènes s'élevant à 300 U/kg en administration intraveineuse. Chez les lapines, des doses de 50 ou 100 U/kg administrées par voie intraveineuse aux jours 8 et 9 de gestation ont engendré des foetus viables, mais présentant des malformations congénitales: aucune DSEO n'a été déterminée. Plusieurs malformations et effets embryolétaux ont été observés avec des doses comprises dans la plage thérapeutique. Aucune investigation concernant l'effet sur la fertilité et le développement péri et postnatal n'a été menée.
• +Carcinogénicité, mutagénicité
• +Aucune investigation de carcinogénicité à long terme n'a été menée avec la pégaspargase.
• +La pégaspargase ne s'est pas avérée mutagène lors du test d'Ames avec des souches de Salmonella typhimurium.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilité
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous.
• +La solution peut être diluée dans une solution de glucose à 5% ou une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9%) avant l'injection intraveineuse.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Ne pas utiliser si la solution est trouble ou si un précipité s'est formé.
• +Ne pas secouer.
• +Oncaspar est destiné à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Solution reconstituée
• +La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures à des températures inférieures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution prête à l'emploi sont de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Solution diluée
• +La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 48 heures à des températures comprises entre 2 et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le contact avec ce médicament peut provoquer des irritations. La solution doit donc être manipulée et administrée avec beaucoup de précautions. L'inhalation de la vapeur et le contact avec la peau et les muqueuses, particulièrement les yeux, doivent être évités. En cas de contact, rincer avec beaucoup d'eau pendant au moins 15 minutes.
• +Instructions de manipulation
• +1.Le personnel devrait être formé à la manipulation et au transfert du médicament (les employées enceintes devraient être exclues du travail avec ce médicament).
• +2.Une procédure aseptique doit être utilisée.
• +3.Les procédures de manipulation correcte des agents antinéoplasiques doivent être respectées.
• +4.L'utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée pendant la manipulation d'Oncaspar.
• +5.Tous les matériaux utilisés pour administrer ou nettoyer, y compris les gants, doivent être jetés dans des sacs d'élimination des déchets spéciaux pour incinération à haute température.
• +Poudre pour la préparation d'une solution injectable:
• +Reconstitution
• +1.Ajouter au total 5,2 ml d'eau pour injection dans le flacon à l'aide d'une seringue et d'une aiguille de calibre 21.
• +2.Faire pivoter la fiole avec précaution jusqu'à ce que la poudre soit reconstituée. Le flacon contient 4050 U de pégaspargase en solution à 750 U/ml (300 U de pégaspargase restent dans le flacon, de sorte que 3750 U de pégaspargase peuvent être administrés).
• +3.Après reconstitution, la solution doit être claire, incolore et exempte de particules étrangères visibles. Ne pas utiliser si la solution reconstituée est trouble ou si des précipitations se sont formées. Ne pas secouer.
• +Administration
• +1.Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une évaluation des particules avant administration. Seule une solution claire, incolore et exempte de particules libres visibles doit être utilisée.
• +2.Administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire. La solution doit être administrée lentement. Pour les injections intramusculaires, un volume de 2 ml ne doit pas être dépassé chez les enfants et les adolescents et de 3 ml chez les adultes.
• +Pour l'injection intraveineuse, la solution reconstituée doit être diluée dans 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou dans une solution injectable de glucose à 5%.
• +La solution diluée peut être administrée sur une période de 1 à 2 heures en même temps qu'une perfusion en continu d'une solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou d'une solution injectable de glucose à 5%. Ne pas perfuser d'autres médicaments par le même accès intraveineux pendant l'administration d'Oncaspar (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Oncaspar: 1 Durchstechflasche mit 5 ml (750 E./ml) gebrauchsfertiger Injektionslösung [A]
• -Oncaspar: 1 Durchstechflasche mit 3750 E Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Oncaspar: 1 Flacon à 5 ml (750 U/ml) de solution injectable prêt à l'emploi. [A]
• +Oncaspar: 1 Flacon à 3750 U/ml de poudre pour solution injectable. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2018.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2018.