• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Clozapinum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum, Excip. pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten zu 25 mg, 100 mg und 200 mg Clozapinum.
• -25 mg Tabletten: Blassgelbe bis gelbe, runde Tabletten von ca. 6,0 mm Durchmesser, mit einseitiger Bruchrille und den Prägungen «FC» und «1» links und rechts der Bruchrille.
• -100 mg Tabletten: Blassgelbe bis gelbe, runde Tabletten von ca. 10,0 mm Durchmesser, mit einseitiger Bruchrille und den Prägungen «FC» und «3» links und rechts der Bruchrille.
• -200 mg Tabletten: Blassgelbe bis gelbe, kapselförmige Tabletten von ca. 17,0 mm Länge und 8,0 mm Breite, mit je 3 Zierrillen auf beiden Seiten und den Prägungen «F» und «C» auf der einen Seite und «7» auf der anderen Seite der Tablette.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -A. Therapieresistente Schizophrenie
• -Clozapin-Mepha ist nur bei therapieresistenten schizophrenen Patienten indiziert, die gemäss den untenstehenden Definitionen auf klassische Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.
• -Das Kriterium der fehlenden Ansprechbarkeit ist erfüllt, wenn vorherige Behandlungsversuche mit herkömmlichen Neuroleptika bei angemessener Dosierung und genügend langer Therapiedauer keine ausreichende klinische Besserung erbracht haben.
• -Unverträglichkeit liegt vor, wenn schwere, nicht beherrschbare neurologische Nebenwirkungen in Form von extrapyramidalen Störungen oder Spätdyskinesien auftreten, die eine wirksame antipsychotische Therapie mit herkömmlichen Neuroleptika verunmöglichen.
• -B. Reduktion (längerfristig) des wiederholten suizidalen Verhaltens bei Schizophrenie und schizoaffektiver Störung
• -Clozapin-Mepha ist indiziert, um längerfristig das Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zu verringern, bei welchen ein solches Risiko auf Grund der Krankheitsgeschichte und des gegenwärtigen klinischen Bildes angenommen wird.
• -C. Psychose im Verlauf eines Morbus Parkinson
• -Clozapin-Mepha ist bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.
• -Das Versagen der Standardtherapie wird definiert als fehlende Kontrolle der psychotischen Symptome und/oder das Auftreten von funktional unakzeptablen Verschlechterungen der motorischen Symptome, nachdem folgende Massnahmen durchgeführt wurden:
• -·Absetzen der anticholinergen Medikation inkl. trizyklischer Antidepressiva;
• -·versuchsweise Reduktion der Dosis von Anti-Parkinson-Arzneimitteln mit dopaminerger Wirkung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Dosis ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigste mögliche wirksame Dosis zu verabreichen. Vorsichtige Dosistitration und ein aufgeteiltes Dosierungsschema sind notwendig, um das Risiko auf Hypotonie, Anfälle und Sedierung zu minimieren. Die Tagesdosis kann auf ungleich hohe Einzeldosen aufgeteilt werden, wobei die höhere Einzeldosis vor dem Schlafengehen einzunehmen ist.
• -Es empfehlen sich folgende Dosierungen:
• -A. Therapieresistente Schizophrenie
• -Initialdosis:
• -Am ersten Tag 1-2× 12.5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg), gefolgt von 1 oder 2 Tabletten zu 25 mg am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise um 25-50 mg täglich erhöht werden, bis innerhalb von 2-3 Wochen eine Tagesdosis von 300 mg erreicht ist. Danach kann die Tagesdosis im Bedarfsfall in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Intervallen schrittweise um 50-100 mg weiter angehoben werden.
• -Therapeutischer Dosisbereich:
• -Bei den meisten Patienten stellt sich die antipsychotische Wirkung bei einer täglichen Dosierung von 300-450 mg, aufgeteilt auf 2-4 Einzeldosen, ein. Einige Patienten benötigen weniger hohe Tagesdosen, andere hingegen bis zu 600 mg.
• -Maximaldosis:
• -Bei einigen Patienten können zur Erzielung einer optimalen therapeutischen Wirkung höhere Dosen erforderlich sein; in solchen Fällen sind bis zu maximal 900 mg täglich zulässig, wobei das Aufstocken der Dosierung in Schritten von maximal 100 mg erfolgt. Bei Tagesdosen über 450 mg können vermehrt Nebenwirkungen (insbesondere Krampfanfälle) auftreten.
• -Erhaltungsdosis:
• -Wenn die maximale therapeutische Wirkung erreicht ist, kann der Patient häufig auf eine niedrigere Erhaltungsdosis eingestellt werden. Empfehlenswert ist deshalb eine allmähliche Dosisreduktion. Die Behandlung sollte während mindestens 6 Monaten fortgesetzt werden. Bei einer Tagesdosis bis 200 mg kommt eine einmalige Verabreichung am Abend in Frage.
• -Abbruch der Therapie:
• -Bei geplanter Beendigung der Clozapin-Mepha-Therapie empfiehlt sich die schrittweise Reduktion der Dosis über einen Zeitraum von 1-2 Wochen. Wenn das Mittel abrupt abgesetzt werden muss, z.B. wegen Leukopenie, ist der Patient hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds (z.B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Erbrechen und Durchfall) sorgfältig zu beobachten.
• -Wiederaufnahme der Therapie:
• -Bei Patienten, bei denen die letzte Clozapin-Mepha-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte eine erneute Behandlung mit 12.5 mg (einer halben Tablette zu 25 mg) begonnen werden, 1-2× verabreicht am ersten Tag. Ist diese Dosis gut verträglich, kann sie rascher auf das therapeutisch wirksame Niveau eingestellt werden, als für die Initialtherapie empfohlen wird. Allerdings ist bei Patienten, die zuvor bei der Initialbehandlung einen Atem- oder Herzstillstand erlitten haben (s. «Sonstige Vorsichtsmassnahmen»), damals aber mit Erfolg auf eine therapeutische Dosis eingestellt werden konnten, die erneute Einstellung der Dosis extrem vorsichtig vorzunehmen.
• -Umstellung von einem anderen Neuroleptikum auf Clozapin-Mepha:
• -Es wird im Allgemeinen empfohlen, Clozapin-Mepha nicht mit anderen Neuroleptika zu kombinieren. Soll ein Patient, der ein orales Neuroleptikum erhält, eine Clozapin-Mepha-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, zuerst das andere Neuroleptikum - falls möglich - durch ausschleichende Dosierung über einen Zeitraum von ungefähr 1 Woche abzusetzen. Wenn das Neuroleptikum seit mindestens 24 Stunden vollständig abgesetzt ist, kann mit der Clozapin-Mepha-Behandlung wie oben beschrieben begonnen werden.
• -Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Herz-Kreislauf-, Nieren- oder Leberkrankheiten ist die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen und die Dosierung langsamer zu steigern.
• -Eine Dosisanpassung ist angezeigt bei Patienten, die Mittel erhalten, welche mit Clozapin-Mepha in einer Wechselwirkung stehen, wie z.B. Benzodiazepine, Carbamazepin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (s. «Interaktionen»).
• -B. Reduktion (längerfristig) des wiederholten suizidalen Verhaltens bei Schizophrenie und schizoaffektiver Störung
• -Die oben beschriebenen Dosierungs- und Anwendungsrichtlinien für die Anwendung von Clozapin-Mepha bei Patienten mit therapierefraktärer Schizophrenie gelten auch, wenn Clozapin-Mepha bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung eingesetzt wird, die längerfristig ein Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens aufweisen.
• -C. Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie
• -Initialdosis:
• -Die Initialdosis darf 12.5 mg (eine halbe Tablette mit 25 mg) täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12.5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.
• -Erhaltungsdosis:
• -Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25–37.5 mg/d. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg/d über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12.5 mg/Woche angehoben werden.
• -Eine Dosis von 50 mg/d sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/d darf nie überschritten werden.
• -Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension, übermässige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.
• -Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies auf Grund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Clozapin-Mepha in Schritten von 12.5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/d erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).
• -Beendigung der Therapie:
• -Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12.5 mg über eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden wie im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben. In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Ãœberwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit Herzerkrankungen
• -Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden. Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte Clozapin-Mepha nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Ãœberwachung der Leberfunktion verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es bestehen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clozapin-Mepha.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥60 Jahre) wird empfohlen, die Behandlung bei einer besonders niedrigen Dosis zu beginnen (1× 12.5 mg am ersten Tag) und die anschliessenden Dosissteigerungen auf 25 mg/d zu beschränken.
• -Kontraindikationen
• -·Bekannte oder vermutete Ãœberempfindlichkeit auf Clozapin oder andere Bestandteile der Formulierungen von Clozapin-Mepha;
• -·Patienten, bei denen keine regelmässigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können;
• -·Anamnestisch bekannte Granulozytopenie oder Agranulozytose (ausgenommen Granulozytopenie/Agranulozytose durch frühere Chemotherapien);
• -·gestörte Knochenmarkfunktion;
• -·unkontrollierte Epilepsie;
• -·alkoholische Psychose, Intoxikationspsychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände;
• -·Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jedwelcher Genese;
• -·schwere Nieren- oder Herzerkrankungen, Myokarditis;
• -·akute Lebererkrankungen mit Nausea, Anorexie oder Gelbsucht; fortschreitende Lebererkrankungen; Leberversagen;
• -·paralytischer Ileus;
• -·eine Behandlung mit Clozapin-Mepha darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Warnhinweise
• -Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Clozapin-Mepha-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0.7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.
• -Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen haben seit Einführung der Ãœberwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sind daher zwingend erforderlich.
• -Die Anwendung von Clozapin-Mepha darf daher nur bei schizophrenen Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung erfolgen, welche nachweislich auf andere Neuroleptika nicht oder nicht befriedigend ansprechen oder auf andere Neuroleptika mit schweren extrapyramidalen Nebenwirkungen, insbesondere Spätdyskinesien, reagieren.
• -Ausserdem darf Clozapin-Mepha bei schizophrenen und schizoaffektiven Patienten angewandt werden, bei denen längerfristig ein Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens aufgrund der Krankheitsgeschichte oder des gegenwärtigen klinischen Bildes vorliegt.
• -Voraussetzung für die Anwendung von Clozapin-Mepha bei allen genannten Patientengruppen ist,
• -·dass zu Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl [Leukozytenzahlen ≥3.5× 109/l (3'500/mm³)] und ein normales Differentialblutbild vorliegen, und
• -·dass während der ganzen Behandlungsdauer und noch während eines Monats nach dem vollständigen Absetzen von Clozapin-Mepha regelmässige Kontrollen der Gesamtleukozytenzahl und wenn möglich der absoluten Zahl der neutrophilen Granulozyten durchgeführt werden (wöchentlich während der ersten 18 Behandlungswochen, danach mindestens einmal monatlich).
• -Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Blutbildungsstörung in der Anamnese dürfen in keinem Fall mit Clozapin-Mepha behandelt werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Ärzte, die Clozapin-Mepha verordnen, müssen sich strikt an die vorgeschriebenen Sicherheitsmassnahmen halten.
• -Ein Patient, der mit Clozapin-Mepha behandelt wird, sollte bei jeder Konsultation daran erinnert werden, sofort den behandelnden Arzt aufzusuchen, sobald er Anzeichen einer beginnenden Infektion feststellt. Besonderes Augenmerk ist grippeähnlichen Beschwerden sowie sonstigen Symptomen wie Fieber oder Halsschmerzen (Angina) zu schenken, die auf eine Infektion hindeuten. In solchen Fällen sollte eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden.
• -Spezielle Vorsichtsmassnahmen
• -Hämatologie
• -Im Hinblick auf das Agranulozytoserisiko müssen die folgenden Vorsichtsmassnahmen unbedingt eingehalten werden:
• -Gleichzeitig mit Clozapin-Mepha dürfen keine Arzneimittel verwendet werden, die selbst ein erhebliches myelosuppressives Potential besitzen. Zu vermeiden ist auch die Kombination von Clozapin-Mepha mit Depot-Neuroleptika, da diese potentiell myelotoxischen Präparate in dringlichen Situationen, wie z.B. im Falle einer Granulozytopenie, nur langsam aus dem Organismus eliminiert werden.
• -Patienten mit primären Knochenmarkstörungen in der Anamnese dürfen mit Clozapin-Mepha nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Sie sollten vor der Behandlung von einem Hämatologen untersucht werden.
• -Bei Patienten mit niedriger Leukozytenzahl aufgrund einer gutartigen, ethnischbedingten Neutropenie sollte die Behandlung mit Clozapin-Mepha erst nach dem Einverständnis eines Hämatologen erfolgen.
• -Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Monitoring:
• -Um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenbefunden [Leukozytenzahl ≥3.5× 109/l (3'500/mm3) und absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥2.0× 109/l (2'000/mm3)] einer Clozapin-Mepha-Therapie zugeführt werden, müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung die Leukozytenzahl ermittelt und das Differentialblutbild erstellt werden. Während den ersten 18 Behandlungswochen muss die Leukozytenzahl und wenn möglich die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten wöchentlich und danach, über die ganze Dauer der Therapie, mindestens einmal im Monat und nach dem vollständigen Absetzen von Clozapin-Mepha noch während eines Monats kontrolliert werden. Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen von Fieber, Halsweh oder anderen grippeähnlichen Symptomen und vor allem einer Infektion, welche auf Neutropenie hinweisen könnte, unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild erstellt werden.
• -Im Falle einer Unterbrechung der Therapie aus nicht hämatologisch bedingten Gründen:
• -Bei seit mehr als 18 Wochen mit Clozapin-Mepha behandelten Patienten, deren Behandlung mehr als 3 Tage, aber weniger als 4 Wochen unterbrochen werden musste, soll die Leukozytenzahl während weiterer 6 Wochen wöchentlich kontrolliert werden. Tritt kein abnormes Blutbild auf, so können die Kontrollen weiterhin in Abständen von höchstens 4 Wochen durchgeführt werden. Wurde die Clozapin-Mepha-Behandlung während 4 Wochen oder länger unterbrochen, sind während der folgenden 18 Behandlungswochen wöchentliche Kontrollen erforderlich.
• -Niedrige Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Werte:
• -Fällt während der ersten 18 Wochen einer Clozapin-Mepha-Therapie die Leukozytenzahl auf 3.5-3.0× 109/l (3'500-3'000/mm3) und/oder die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten auf 2.0-1.5× 109/l (2'000-1'500/mm3) ab, sind mindestens 2× wöchentlich hämatologische Kontrollen nötig, ebenso, wenn nach den 18 Wochen die Werte auf 3.0–2.5× 109/l (3'000-2'500/mm3) resp. 1.5-1.0× 109/l (1'500-1'000/mm3) abfallen.
• -Zusätzlich muss eine erneute Leukozytenbestimmung und ein Differentialblutbild erstellt werden, wenn die Leukozytenzahl wesentlich unter den Ausgangspunkt absinkt. Eine wesentliche Abnahme wird definiert als ein einmaliger Rückgang der Leukozytenzahl von 3.0× 109/l (3'000/mm3) oder mehr oder als ein Rückgang von insgesamt 3.0× 109/l (3'000/mm3) oder mehr innerhalb von 3 Wochen.
• -Sofortiger Abbruch der Clozapin-Mepha-Behandlung:
• -Ist zwingend, wenn die Leukozyten während der ersten 18 Wochen unter 3.0× 109/l (3'000/mm3) und die neutrophilen Granulozyten unter 1.5× 109/l (1'500/mm3) absinken, ebenso bei Werten unter 2.5× 109/l (2'500/mm3) resp. 1.0× 109/l (1'000/mm3) nach 18 Wochen. Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen dann täglich ermittelt und die Patienten hinsichtlich grippeähnlicher Beschwerden oder anderer Symptome, die auf einen Infekt hindeuten, sorgfältig überwacht werden. Nach dem Absetzen von Clozapin-Mepha sind hämatologische Kontrollen durchzuführen, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
• -Wenn trotz Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung die Leukozytenzahl unter 2.0× 109/l (2'000/mm3) und/oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.0× 109/l (1'000/mm3) fällt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
• -Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1.0× 109/l (1'000/mm3) angestiegen ist.
• -Beim Vorliegen eines Infekts ist eine frühzeitige Antibiotikatherapie wegen des drohenden septischen Schocks dringend angezeigt.
• -Patienten, bei denen Clozapin-Mepha wegen schlechter Leukozytenbefunde (siehe oben) abgebrochen werden musste, dürfen später nicht mehr mit Clozapin-Mepha behandelt werden. Eine Bestätigung der hämatologischen Laborwerte wird empfohlen, indem sie an 2 aufeinander folgenden Tagen geprüft werden; Clozapin-Mepha soll aber nach dem ersten Test abgesetzt werden.
• -Die Rezepte für Clozapin-Mepha müssen vom Arzt mit dem Vermerk «BBK sic» (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden.
• -Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3.0× 109/l (3'000/mm3) (s. «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Clozapin-Mepha abzusetzen; die Therapie mit Clozapin-Mepha soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1.0× 109/l (1'000/mm3) gemessen werden.
• -Tritt eine Thrombozytopenie (s. «Unerwünschte Wirkungen») auf, soll Clozapin-Mepha bei Werten unter 50× 109/l (50'000/mm3) abgesetzt werden.
• -Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• -Kardiale Toxizität
• -Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese oder mit abnormen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten einem Spezialisten überwiesen werden zwecks weiteren Abklärungen, die auch ein EKG beinhalten sollte (s. «Kontraindikationen»). Solche Patienten sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor der Behandlung in Betracht ziehen.
• -Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Clozapin-Mepha auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3'000 mit Clozapin-Mepha behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in Einzelfällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka aufzutreten (s. «Interaktionen»). Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Clozapin-Mepha-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Ãœberwachung.
• -Bei Patienten, bei welchen während der Behandlung mit Clozapin-Mepha eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde, besteht das Risiko, eine Mitralklappeninsuffizienz zu entwickeln. Mitralklappeninsuffizienz wurde in Fällen von Kardiomyopathie in Bezug auf die Behandlung mit Clozapin gemeldet. Bei diesen Fällen handelte es sich um eine leichte oder mittelgradige Mitralklappeninsuffizienz, welche mittels 2-dimensionaler Echokardiographie (2D-Echo) detektiert wurde.
• -Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.
• -Myokarditis und Kardiomyopathie
• -Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clozapin-Mepha auftreten. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Aus dem Zeitraum nach der Markteinführung liegen Berichte über Myokarditis vor, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.
• -Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin-Mepha sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.
• -Auch in den späteren Phasen der Behandlung können die gleichen Anzeichen und Symptome auftreten, und in Verbindung mit einer Kardiomyopathie stehen. Es sollten dann weitere Abklärungen durchgeführt werden. Wenn die Diagnose einer Kardiomyopathie bestätigt wird, muss die Behandlung abgebrochen werden. Patienten, bei denen eine Clozapin-induzierte Myokarditis oder Kardiomyopathie aufgetreten ist, sollen nicht erneut mit Clozapin therapiert werden.
• -Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14%) und Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.
• -QT-Verlängerung
• -Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Krankheit oder QT-Verlängerung in der Familienanamnese.
• -Wie bei anderen Neuroleptika sollte Clozapin-Mepha mit Vorsicht verschrieben werden zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall erhöhen.
• -Cerebrovaskuläre Ereignisse
• -In der an Demenz leidenden Population wurde mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Die Ursache für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen nicht ausgeschlossen werden. Clozapin-Mepha sollte daher bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Epilepsie
• -Clozapin-Mepha kann die Krampfschwelle reduzieren. Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Mepha-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden (s. «Interaktionen»). In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.
• -Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1× 12.5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Fieber
• -Während einer Clozapin-Mepha-Therapie kann es zu vorübergehenden Temperaturanstiegen über 38 °C mit Häufigkeitsspitzen in den ersten 3 Behandlungswochen kommen. Dieses Fieber ist im Allgemeinen gutartig. Gelegentlich kann es in Verbindung mit einer Zu- oder Abnahme der Leukozytenzahl auftreten. Bei Patienten mit Fieber ist dessen Ursache sorgfältig abzuklären, um die Möglichkeit eines zugrunde liegenden Infektes oder einer entstehenden Agranulozytose auszuschliessen. Bei hohem Fieber muss die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms (NMS) in Betracht gezogen werden. Falls das NMS diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Clozapin-Mepha sofort unterbrochen werden und die notwendigen therapeutischen Massnahmen eingeleitet werden.
• -Da Clozapin-Mepha eine Sedierung und Gewichtszunahme bewirken kann, wodurch das Thromboembolierisiko erhöht wird, ist eine Immobilisierung der Patienten zu vermeiden.
• -Stürze
• -Clozapin-Mepha kann Krampfanfälle, Schläfrigkeit, posturale Hypotonie, motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu Stürzen und dadurch bedingt zu Knochenbrüchen oder anderen Verletzungen führen können. Bei Patienten mit Krankheiten, Zuständen oder Medikationen, die diese Auswirkungen verstärken könnten, ist bei der Einleitung der antipsychotischen Therapie eine Gesamtbeurteilung des Sturzrisikos durchzuführen. Eine solche Beurteilung soll bei Patienten mit einer langfristigen antipsychotischen Therapie regelmässig wiederholt werden.
• -Anticholinerge Effekte
• -Clozapin-Mepha wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Ãœberwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin-Mepha in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus, Megakolon und Darminfarkt/-ischämie reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind, oder bei denen früher chirurgische Massnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.
• -Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (s. «Interaktionen»).
• -Metabolische Veränderungen
• -Atypische antipsychotische Arzneimittel, einschliesslich Clozapin-Mepha, wurden mit metabolischen Veränderungen, welche das kardiovaskuläre/cerebrovaskuläre Risiko erhöhen können, assoziiert. Diese metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme miteinschliessen. Während die atypischen antipsychotischen Arzneimittel einige metabolische Veränderungen verursachen können, hat jedes Arzneimittel in seiner Wirkstoffklasse eigenes spezifisches Risikoprofil.
• -Hyperglykämie
• -Es wurden Fälle von Diabetes mellitus, schwerer Hyperglykämie bis hin zur Ketoacidose bzw. zum hyperosmolaren Koma berichtet, auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie bzw. keinen Diabetes mellitus aufwiesen. Der Zusammenhang mit Clozapin ist nicht gesichert, allerdings kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte. In wenigen Fällen war die Reexposition positiv. Studien über den Einfluss von Clozapin auf den Glukosestoffwechsel bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus liegen nicht vor. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit atypischen Antipsychotika anfangen, sollten die Glukosewerte regelmässig kontrolliert werden. Patienten mit einem Risikofaktor an Diabetes mellitus zu erkranken (z.B. Ãœbergewicht, Diabetes in der Familiengeschichte), welche mit atypischen Antipsychotika anfangen, sollten vor der Behandlung und regelmässig während der Behandlung auf Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. Bei Patienten, die mit Clozapin-Mepha behandelt werden und bei denen eine Hyperglykämie mit Symptomen wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie oder Schwächezustand auftritt, sollte eine mögliche Verschlechterung der Glukosetoleranz in Betracht gezogen werden. Patienten, welche während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome von Hyperglykämie entwickeln, sollten auf Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen Fällen konnte nach Abbruch der Behandlung mit atypischen Antipsychotika die Hyperglykämie normalisiert werden, in anderen Fällen musste die Hyperglykämie trotz Absetzen von atypischen Antipsychotika weiterbehandelt werden. Bei Patienten mit signifikanter behandlungsbedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von Clozapin-Mepha erwogen werden.
• -Dyslipidämie
• -Bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Clozapin, behandelt wurden, wurden ungewünschte Fettveränderungen beobachtet. Klinisches Monitoring, einschliesslich Baseline und regelmässigen Follow-ups, wird empfohlen.
• -Gewichtzunahme
• -Bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Clozapin, behandelt wurden, wurde Gewichtszunahme beobachtet. Es wird ein klinisches Monitoring des Gewichts empfohlen.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Lebererkrankungen
• -Patienten mit stabilen vorbestehenden Lebererkrankungen dürfen Clozapin-Mepha erhalten, die Leberfunktion muss aber regelmässig überprüft werden. Bei Patienten, welche während der Clozapin -Behandlung Symptome möglicher Leberfunktionsstörungen entwickeln wie Nausea, Erbrechen oder Anorexie, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wenn die Erhöhung der Werte klinisch signifikant ist oder Zeichen einer Gelbsucht auftreten, muss Clozapin-Mepha abgesetzt werden. Erst wenn die Werte wieder normal sind, darf die Clozapin-Mepha-Therapie wieder aufgenommen werden. In solchen Fällen ist eine engmaschige Kontrolle angezeigt.
• -Nierenerkrankungen
• -Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten (≥60 Jahre)
• -Bei älteren Patienten wird empfohlen die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Unter der Behandlung mit Clozapin-Mepha kann es zu orthostatischer Hypotonie kommen. Seltene Fälle von Tachykardie, welche längere Zeit bestehen bleiben kann, wurden berichtet. Ältere Patienten (≥60 Jahre), insbesondere solche mit einer beeinträchtigten Herz-Kreislauf-Funktion können auf diese Wirkungen empfindlicher reagieren.
• -Ältere Patienten können auch teilweise besonders empfindlich auf die anticholinergen Effekte von Clozapin-Mepha (z.B. Harnretention und Obstipation) reagieren.
• -Psychose/Verhaltensstörung bei älteren Patienten mit Demenz
• -Ältere Patienten (≥60 Jahre) mit Psychose/Verhaltensstörung im Rahmen einer Demenz zeigten unter der Einnahme von atypischen Neuroleptika ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Mortalitätsrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien ergaben ein 1.6 bis 1.7-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko in dieser Patientengruppe im Vergleich zu Placebo. Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit unter Neuroleptika sind: Sedierung, kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Arrhythmien, plötzlicher Herztod) oder pulmonale Erkrankungen (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration). Clozapin-Mepha ist nicht für die Behandlung von Psychosen/Verhaltensstörung bei älteren Patienten (≥60 Jahre) mit Demenz zugelassen.
• -Rebound-/Entzugssymptome
• -Falls ein abrupter Unterbruch der Behandlung mit Clozapin-Mepha notwendig ist (z.B. bei einer Leukopenie), sollten Patienten auf das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen und Symptomen assoziiert mit cholinergem Rebound wie Schweissausbrüche, Kopfweh, Ãœbelkeit, Erbrechen und Diarrhö vorsichtig beobachtet werden.
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Arzneimittel, die ein erhebliches myelosuppressives Potential haben, sollten nicht mit Clozapin-Mepha kombiniert werden. Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) sollten nicht gleichzeitig mit Clozapin-Mepha angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z.B. bei Auftreten einer Neutropenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
• -Clozapin-Mepha kann die zentralen Wirkungen von Alkohol, MAO-Hemmern und die dämpfende Wirkung von Narkotika, Antihistaminica und Benzodiazepinen erhöhen. Fatale Fälle wurden bei Kombination von Clozapin mit diesen Substanzen inkl. Methadon beobachtet.
• -Besondere Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Clozapin-Mepha mit Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka und auch bei denjenigen Patienten, welche solche Arzneimittel bis vor wenigen Tagen erhalten haben, da in solchen Fällen ein erhöhtes Risiko eines Kreislaufkollapses besteht, der in seltenen Fällen tiefreichend sein und zu einem Herz- oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln kann das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.
• -Wegen der Möglichkeit additiver Wirkungen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit anticholinergen, blutdrucksenkenden oder respiratorisch dämpfenden Eigenschaften besondere Vorsicht geboten.
• -Dank seiner anti-alpha-adrenergen Eigenschaften kann Clozapin-Mepha die blutdrucksteigernde Wirkung von Noradrenalin oder anderer vorwiegend Alpha-adrenerger Mittel herabsetzen und die Druckwirkung von Adrenalin umkehren.
• -Da Clozapin-Mepha die Krampfschwelle absenken kann, ist gegebenenfalls eine Anpassung der anti-epileptischen Medikation nötig. Selten wurden schwere epileptische Anfälle, einschliesslich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen, und Einzelfälle von Delirium bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure berichtet. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.
• -Clozapin-Mepha kann die Plasmakonzentration von Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z.B. Warfarin und Digoxin) auf Grund ihrer Verdrängung von den Plasmaproteinen erhöhen. Sofern erforderlich, sollte die Dosis der protein-gebundenen Stoffe angepasst werden.
• -Wie bei anderen Neuroleptika sollte Clozapin-Mepha mit Vorsicht verschrieben werden zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall erhöhen oder ein Elektrolytungleichgewicht verursachen.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Clozapin ist ein Substrat für viele CYP450 Isoenzyme; die wichtigsten sind 3A4, 1A2 und 2D6. Dies sollte das Risiko für metabolische Interaktionen, verursacht durch die Beeinflussung einer einzelnen Isoform, minimieren. Bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die eine Affinität zu einem oder mehreren dieser Enzyme besitzen, sollte trotzdem der Clozapin-Plasmaspiegel eng kontrolliert werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die diese Isoenzyme beeinflussen, kann zu einem Absinken oder einem Anstieg der Plasmaspiegel von Clozapin und/oder der gleichzeitig verabreichten Substanzen führen.
• -Theoretisch ist es möglich, dass die Plasmaspiegel von trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika vom Typ lc, von denen bekannt ist, dass sie sich an Cytochrom P450 2D6 binden, durch Clozapin erhöht werden. Die Verordnung von niedrigeren Dosen kann angebracht sein. Allerdings ist bis jetzt nicht über klinisch relevante Interaktionen berichtet worden.
• -Die Kombination von Clozapin-Mepha mit Substanzen, die bekannterweise die Aktivität von CYP450-Isoenzymen beeinflussen, kann zu einem Anstieg oder Absinken der Plasmaspiegel von Clozapin führen:
• -Inhibitoren:
• -·Die Verabreichung von Enzym-Inhibitoren wie Cimetidin (Inhibitor von CYP1A2, 3A4 und 2D6), Erythromycin (Inhibitor von CYP3A4), Clarithromycin, Azithromycin, Fluvoxamine (1A2), Perazin (1A2), Ciprofloxacin (1A2) oder oralen Kontrazeptiva (1A2, 3A4, 2C19) zusammen mit einer hoch dosierten Clozapin-Therapie wurde mit erhöhten Plasma-Clozapin-Spiegeln und dem Auftreten von Nebenwirkungen verbunden.
• -·Über erhöhte Plasma-Clozapin-Spiegel wurde bei Patienten berichtet, die das Mittel in Kombination mit Fluvoxamin (Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2; bis zu zehnfach erhöht) oder andern selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) wie Paroxetin (Inhibitor von CYP1A2, 2D6), Sertralin (Inhibitor von CYP2C8/9, 2D6) oder Fluoxetin (Inhibitor von CYP2D6; bis zu zweifach erhöht) oder Citalopram (möglicherweise ein schwacher CYP1A2 Inhibitor, mit dem wahrscheinlich geringsten Potential von allen SSRIs für klinisch signifikante Interaktionen) erhielten. Es wurde allerdings über klinisch relevante Fälle von Interaktionen bei Komedikation Citalopram-Clozapin berichtet. Erhöhungen der Clozapinspiegel wurden auch bei Kombination mit Venlafaxin beobachtet.
• -·Azolantimykotika und Proteasehemmer sind starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4. Es ist zu erwarten, dass auch diese zu klinisch relevanten Interaktionen mit Clozapin führen können. Jedoch wurden bis heute keine Interaktionen berichtet.
• -Substrate:
• -·Coffein (Substrat von CYP1A2) kann die Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme sinken die Clozapin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dies sollte bei Änderungen des Kaffee/Tee-Konsums berücksichtigt werden. Unter gleichzeitiger Therapie mit 2× 250 mg Ciprofloxacin wurde ein signifikanter Anstieg von Clozapin und N-Desmethyl-Clozapin beobachtet. Ebenfalls wurden Fälle von Interaktionen mit Norfloxacin und Enoxacin berichtet.
• -Induktoren:
• -·Arzneimittel, welche P450 CYP3A4 induzieren (wie z.B. Carbamazepin und Rifampicin), können die Plasma-Clozapin-Spiegel senken. Das Absetzen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin führte zu einem Anstieg der Plasma-Clozapin-Spiegel.
• -·Aus der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin erfolgte eine Senkung des Plasma-Clozapin-Spiegels, was zu einer verminderten Wirksamkeit einer zuvor wirksamen Clozapin-Dosis führte.
• -·Da Tabakrauch CYP1A2 induziert, kann eine plötzliche Tabakabstinenz bei starken Rauchern zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clozapin und damit zu vermehrten Nebenwirkungen führen.
• -·Omeprazol ist ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 und ein Hemmer von CYP2C19. Vereinzelt wurden über Interaktionen mit Protonenpumpeninhibitoren berichtet (erniedrigte Clozapin-Konzentrationen unter Omeprazol und Pantoprazol bzw. unter Kombination von Lansoprazol mit Paroxetin).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -In Studien wurden gewisse toxische Effekte bei Tieren beobachtet (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
• -Da man über keine kontrollierten Studien am Menschen verfügt, ist die Unbedenklichkeit von Clozapin-Mepha während der Schwangerschaft nicht erwiesen. Nutzen und Risiko der Therapie mit Clozapin-Mepha sind im Falle einer Schwangerschaft besonders sorgfältig abzuwägen.
• -Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin-Mepha kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Massnahmen sorgen.
• -Nicht teratogene Effekte
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters antipsychotische Arzneimittel eingenommen hatten, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidal motorische und/oder Entzugssymptome. Es wurde über Ruhelosigkeit, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Zittern, Schläfrigkeit, Atemnot und Ernährungsstörungen berichtet. Der Schweregrad dieser Komplikationen war unterschiedlich: während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, wurden in anderen Fällen die Neugeborenen auf der Intensivstation betreut und für längere Zeit hospitalisiert.
• -Antipsychotische Arzneimittel, inklusive Clozapin-Mepha sollten während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies nicht abrupt geschehen.
• -Stillzeit
• -In Tierversuchen liess sich Clozapin in der Milch nachweisen. Da es einen Effekt auf Säuglinge hat sollten Mütter, die mit Clozapin-Mepha behandelt werden, nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Clozapin-Mepha beeinträchtigt die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen.
• -Da Clozapin-Mepha sedierend wirkt und die Krampfschwelle herabsetzen kann, sind vor allem in den ersten Behandlungswochen Aktivitäten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu unterlassen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Häufigkeitsdefinition: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Ereignisse und Fieber (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermässiger Speichelfluss.
• -Die Daten aus klinischen Studien zeigten, dass ein variabler Anteil der mit Clozapin behandelten Patienten (7.1 bis 15.6%) die Therapie auf Grund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen hat. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren Leukopenie, Schläfrigkeit, Schwindel (Vertigo ausgenommen), und psychotische Erkrankungen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Leukopenie, verminderte Leukozytenzahl, Neutropenie.
• -Gelegentlich: Agranulozytose.
• -Selten: Lymphopenie.
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, Thrombozytose, Anämie.
• -Unter einer Behandlung mit Clozapin-Mepha besteht das Risiko einer Granulozytopenie und/oder einer Agranulozytose. Obwohl nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel, kann die Agranulozytose zu einer Sepsis führen und tödlich verlaufen.
• -Die Mehrheit der Agranulozytosefälle (ca. 70%) treten innerhalb der ersten 18 Behandlungswochen auf.
• -Da das rechtzeitige Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung notwendig ist, um den Ãœbergang in den lebensbedrohlichen Zustand der Agranulozytose zu verhindern, muss die Leukozytenzahl unbedingt regelmässig kontrolliert werden (s. «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine unerklärte Leukozytose und/oder eine Eosinophilie können auftreten, besonders in den ersten Wochen einer Behandlung mit Clozapin-Mepha.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig bis sehr häufig: Gewichtszunahme (4-31%) z. T. in erheblichem Ausmass.
• -Selten: verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus auch bei Patienten, die anamnestisch keine Vorerkrankungen an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus hatten.
• -Sehr selten: schwere Hyperglykämie bis hin zur Ketoazidose bzw. zum hyperosmolaren Koma, und zwar auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Vorerkrankung an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus aufwiesen, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämien.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Sprechstörungen.
• -Gelegentlich: Stottern (Dysphemie).
• -Selten: Unruhe, Agitiertheit.
• -Sehr selten: Zwangsstörungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schläfrigkeit und Sedierung (39-46%), Schwindel (19-27% inkl. oder exkl. Benommenheit).
• -Häufig: Kopfschmerzen, Tremor, Rigor, Akathisie, extrapyramidale Symptome, Krampfanfälle, Konvulsionen, myoklonische Zuckungen.
• -Selten: Verwirrtheit, Delirium.
• -Clozapin-Mepha kann EEG-Veränderungen, u.a. das Auftreten von «Spike-and-wave»-Komplexen, hervorrufen. Es setzt die Krampfschwelle in einer dosisabhängigen Weise herab und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Anfälle auslösen. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In diesen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und nötigenfalls eine Behandlung mit Antikonvulsiva einzuleiten. Carbamazepin ist wegen seines myelosuppressiven Potentials zu meiden, und bei anderen Antikonvulsiva ist die Möglichkeit einer pharmakokinetischen Interaktion zu berücksichtigen. Es wurde über fatale Fälle von Konvulsionen berichtet.
• -Extrapyramidale Symptome sind milder und weniger häufig als diejenigen, welche unter einer Behandlung mit herkömmlichen Neuroleptika auftreten. Akute Dystonie ist keine nachgewiesene Nebenwirkung einer Clozapin-Mepha-Behandlung.
• -Spätdyskinesie wurde in sehr seltenen Fällen bei Patienten unter Clozapin berichtet, die mit anderen Neuroleptika behandelt worden waren, so dass sich kein Kausalzusammenhang nachweisen lässt. Bei Patienten, die mit anderen Neuroleptika Spätdyskinesien entwickelten, stellte sich unter Clozapin eine Besserung ein.
• -Es wurde gelegentlich über malignes neuroleptisches Syndrom bei Patienten berichtet, die Clozapin entweder allein oder zusammen mit Lithium oder anderen zentral wirksamen Mitteln erhielten. Dies erfordert das sofortige Absetzen des Arzneimittels und eine intensive stationäre Therapie. Das maligne neuroleptische Syndrom äussert sich mit den folgenden Hauptsymptomen: Rigor, Hyperthermie, psychische Veränderungen, vegetative Labilität.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: verschwommenes Sehen.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Tachykardie (25%) (insbesondere in den ersten Wochen einer Behandlung mit Clozapin-Mepha).
• -Sehr selten: Herzstillstand.
• -EKG-Veränderungen (ST-Segment-Senkung, Abflachung und Inversion der T-Wellen, Reizleitungsstörungen) können häufig auftreten, und vereinzelt wurde über Fälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis mit oder ohne Perikarderguss, Kardiomyopathien und Myokarditiden (mit oder ohne Eosinophilie) berichtet; einige davon verliefen letal. Klinisch können die Symptome auch einen Herzinfarkt imitieren oder grippalen Beschwerden ähneln. Deshalb sollte bei Patienten unter Clozapin-Mepha, bei welchen eine Ruhetachykardie auftritt, die mit Arrhythmien, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, die Diagnose einer Myokarditis in Erwägung gezogen werden, wenn sich diese bestätigt, ist Clozapin-Mepha abzusetzen.
• -Sehr seltene Fälle von Kardiomyopathie wurden berichtet. Wenn eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde, muss Clozapin-Mepha abgesetzt werden.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Synkope.
• -Selten: Thromboembolie inkl. fatale Fälle und kombiniert mit Organnekrosen (z.B. Intestinum), Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosistitration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstandes.
• -Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmass der Dosissteigerung beeinflusst.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Selten: Aspiration von aufgenommener Nahrung (als Folge einer Dysphagie).
• -Sehr selten: Atemdepression, Atemstillstand. Während der Therapie mit Clozapin wurde über Pneumonien und Infektionen des unteren Atemtraktes berichtet, die fatalen Ausgang haben können.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Obstipation (14-25%), übermässiger Speichelfluss (31-48%).
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund.
• -Selten: Dysphagie.
• -Sehr selten: Vergrösserung der Ohrspeicheldrüse, Darmverschluss, paralytischer Ileus, Koprostase.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.
• -Selten: Hepatitis, Ikterus, akute Pankreatitis.
• -Sehr selten: Fulminante Lebernekrose.
• -Wenn Gelbsucht auftritt, ist Clozapin-Mepha unverzüglich abzusetzen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Sonstige Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Hautreaktionen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harninkontinenz, Harnverhalten.
• -Sehr selten: Interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz, Nierenversagen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr selten: Priapismus, Impotenz, Veränderung der Ejakulation, Dysmenorrhoe.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Fieber, benigne Hyperthermie, Störung der Schweiss- und Temperaturregulation.
• -Untersuchungen
• -Selten: Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte.
• -Sehr selten: Hyponatriämien.
• -Ãœber sehr seltene Vorfälle von ventrikulärer Tachykardie, Herzstillstand und QT-Verlängerung, die möglicherweise im Zusammenhang mit Torsades De Pointes stehen, wurde berichtet, obwohl kein schlüssiger Kausalzusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels besteht.
• -Todesfälle unter Therapie
• -Es ist bekannt, dass unter psychiatrischen Patienten, die mit herkömmlichen antipsychotischen Mitteln behandelt werden, wie auch bei solchen, die nicht unter medikamentöser Therapie stehen, unerwartete, plötzliche Todesfälle auftreten können.
• -Plötzliche Todesfälle auch bei jüngeren Patienten wurden unter Clozapin beobachtet; sie könnten mit den kardiovaskulären Nebenwirkungen unter Clozapin zusammenhängen (EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathien und Myokarditiden).
• -Auflistung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sepsis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Angioödem, leukozytoklastische Vaskulitis.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Pseudophäochromozytom.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Composition
• +Principe actif: Clozapinum.
• +Excipients: Lactosum, Excip. pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés à 25 mg, 100 mg et 200 mg de clozapine.
• +Comprimés à 25 mg: comprimés de couleur jaune pâle à jaune, ronds, d'un diamètre d'environ 6,0 mm, avec une rainure de fragmentation sur une face et gravés «FC» et «1» de part et d'autre de la rainure.
• +Comprimés à 100 mg: comprimés de couleur jaune pâle à jaune, ronds, d'un diamètre d'environ 10,0 mm, avec une rainure de fragmentation sur une face et gravés «FC» et «3» de part et d'autre de la rainure.
• +Comprimés à 200 mg: comprimés de couleur jaune pâle à jaune, oblongs, environ 17,0 mm de long et 8.0 mm de large, avec trois rainures décoratives sur chaque face et gravés «F» et «C» sur une face et «7» sur l'autre face du comprimé.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +A. Schizophrénie résistante à la thérapie
• +Clozapin-Mepha est indiqué uniquement chez les schizophrènes qui soit ne répondent pas soit présentent une intolérance aux neuroleptiques conventionnels, conformément aux définitions ci-après:
• +L'absence de réponse est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation de doses suffisantes, pendant une durée appropriée, des neuroleptiques conventionnels.
• +On parle d'intolérance lorsque l'apparition d'effets indésirables neurologiques graves et incontrôlables, sous la forme de réactions extrapyramidales ou de dyskinésie tardive, ne permet pas une thérapie efficace avec des neuroleptiques conventionnels.
• +B. Réduction (à long terme) du comportement suicidaire récurrent lors de schizophrénie ou en cas de trouble schizoaffectif
• +Clozapin-Mepha est indiqué pour diminuer à long terme le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui un tel risque, sur la base de l'anamnèse et le tableau clinique du moment, est présent.
• +C. Psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson
• +Clozapin-Mepha est indiqué lors de psychose liée à la maladie de Parkinson en cas d'échec de la thérapie conventionnelle.
• +L'échec de la thérapie conventionnelle est défini comme échec du contrôle des symptômes psychotiques et/ou lorsque une péjoration fonctionnelle inacceptable des symptômes moteurs apparaît après instauration des mesures suivantes:
• +·arrêt des anticholinergiques y c. des antidépresseurs tricycliques;
• +·tentative de réduction posologique des médicaments contre le Parkinson avec effet dopaminergique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier. Dans chaque cas, la dose efficace la plus faible sera administrée.
• +Une titration prudente de la dose et un schéma répartissant bien les prises sont nécessaires pour minimiser le risque d'hypotension, de crises convulsives et de sédation. La dose quotidienne peut être fractionnée en doses uniques inégales, la dose la plus élevée devant cependant être administrée le soir au coucher.
• +Les posologies suivantes sont recommandées:
• +A. Schizophrénie résistante à la thérapie
• +Dose initiale
• +Le premier jour, 1 ou 2× 12.5 mg (un demi comprimé à 25 mg), puis 1 ou 2 comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être augmentée graduellement de 25-50 mg/j en 2 à 3 semaines, jusqu'à 300 mg/j. Après quoi, si nécessaire, la posologie peut de nouveau être augmentée à intervalles bihebdomadaires ou de préférence hebdomadaires par paliers de 50 à 100 mg.
• +Marge thérapeutique
• +Chez la plupart des patients, l'effet antipsychotique se manifeste à une dose journalière de 300-450 mg fractionnée en 2-4 prises. Certains sujets nécessitent des doses quotidiennes moins élevées, d'autres au contraire des doses atteignant 600 mg.
• +Dose maximale
• +Une dose plus élevée est parfois nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique optimum chez quelques patients; dans ces cas-là, il est admissible d'augmenter jusqu'à 900 mg/j maximum, mais l'augmentation doit se faire par paliers de 100 mg au maximum. Aux doses quotidiennes supérieures à 450 mg, une augmentation d'effets indésirables est possible (notamment convulsions).
• +Dose d'entretien
• +Une fois que l'effet thérapeutique maximum est atteint, il est en général possible d'entretenir cet effet à une dose plus faible. C'est pourquoi il est conseillé de réduire alors la posologie graduellement. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 mois au minimum. Aux doses égales ou inférieures à 200 mg, une prise journalière unique, au coucher, peut être envisagée.
• +Arrêt du traitement
• +En cas d'arrêt planifié de la thérapie, il est recommandé de réduire la dose progressivement sur une période de 1-2 semaines. Si le médicament doit être arrêté brusquement, par exemple en raison d'une leucopénie, le patient doit être surveillé attentivement concernant la réapparition de la psychose ainsi que les symptômes d'un rebond cholinergique (par ex. augmentation de la sudation, céphalées, nausées, vomissements et diarrhée).
• +Reprise du traitement
• +Si la dernière prise de Clozapin-Mepha remonte à plus de 2 jours, le traitement sera rétabli à raison de 12.5 mg (un demi-comprimé à 25 mg), 1 à 2× le premier jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être portée plus rapidement au niveau thérapeutique que lors de l'instauration initiale du traitement. Toutefois, chez les patients ayant subi un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de la première utilisation du médicament (cf. «Autres précautions»), même si une dose thérapeutique avait pu être définie alors avec succès, la réinstauration du traitement exige une extrême prudence.
• +Passage d'un autre neuroleptique à Clozapin-Mepha
• +Il est généralement déconseillé d'associer Clozapin-Mepha à d'autres neuroleptiques. Si un patient utilisant un neuroleptique oral doit être placé sous Clozapin-Mepha, on recommande de supprimer préalablement l'autre neuroleptique, le cas échéant, par doses dégressives en l'espace d'une semaine environ. Dès que le neuroleptique a été supprimé depuis 24 h au minimum, le traitement avec Clozapin-Mepha peut être instauré comme décrit plus haut.
• +Chez les patients présentant des convulsions dans l'anamnèse ou des maladies cardiovasculaires, hépatiques ou rénales, il est recommandé d'initier la thérapie avec des doses plus faibles et d'augmenter la posologie lentement.
• +Une adaptation posologique est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui interagissent avec Clozapin-Mepha comme par ex.: benzodiazépines, carbamazépine, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (cf. «Interactions»).
• +B. Réduction (à long terme) du risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif
• +Les recommandations de posologie et d'utilisation décrites ci-dessus concernant les patients schizophréniques réfractaires à la thérapie conventionnelle sont également valables lorsque Clozapin-Mepha est administré à des patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif, chez qui un risque de comportement suicidaire récurrent est présent à long terme.
• +C. Psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson après échec du traitement standard
• +Dose initiale
• +La dose initiale ne doit pas excéder 12.5 mg par jour (un demi comprimé à 25 mg), administrés en une dose unique le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par palier de 12.5 mg avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg, dose qui ne doit pas être atteinte avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit de préférence être administrée en une fois, le soir.
• +Dose d'entretien
• +La dose efficace moyenne usuelle est de 25-37.5 mg/j. Si le traitement par une dose de 50 mg/j pendant une semaine au moins ne procure pas d'efficacité suffisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12.5 mg/semaine.
• +La dose de 50 mg/j ne doit être dépassée qu'exceptionnellement. La dose maximale de 100 mg/j ne doit jamais être dépassée.
• +Les augmentations de posologie doivent être limitées ou différées lors d'apparition d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou d'état de confusion. La pression artérielle devrait être surveillée pendant les premières semaines de traitement.
• +Après rémission complète des symptômes psychotiques après un traitement d'au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée, si l'état moteur du patient le nécessite. Si une réapparition des symptômes psychotiques s'ensuit, la posologie de Clozapin-Mepha peut être augmentée par paliers de 12.5 mg/semaine jusqu'à la dose maximale de 100 mg/j, administrés en une ou deux prises (cf. ci-dessus).
• +Arrêt du traitement
• +Une réduction progressive de la dose par paliers de 12.5 mg sur une semaine (ou mieux, sur 2 semaines) est recommandée.
• +Le traitement doit être interrompu immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient, conformément aux instructions décrites dans le chapitre «Mises en garde et précautions». Dans ce cas, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indiquée car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients atteints de cardiopathies
• +Pour les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (cf. «Contre-indications»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Clozapin-Mepha ne doit être utilisé qu'avec prudence et sous surveillance régulière de la fonction hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été conduite concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Clozapin-Mepha chez l'enfant et l'adolescent.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés (≥60 ans) il est recommandé d'initier le traitement avec une posologie particulièrement faible (1× 12.5 mg le premier jour) et de limiter ensuite l'augmentation de la dose à 25 mg/j.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité connue ou soupçonnée à la clozapine ou à d'autres composants de Clozapin-Mepha;
• +·Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières;
• +·Granulocytopénie ou agranulocytose connue dans l'anamnèse (à l'exception de granulocytopénie ou agranulocytose due à des chimiothérapies précédentes);
• +·Troubles de la fonction de la moelle osseuse;
• +·Épilepsie non contrôlée;
• +·Psychoses alcooliques, psychoses toxiques, intoxications médicamenteuses, état comateux;
• +·Collapsus vasculaire et/ou dépression du SNC de toute étiologie;
• +·Grave affection rénale ou cardiaque, myocardite;
• +·Affections hépatiques aiguës accompagnées de nausées, anorexie ou ictère; maladies hépatiques progressives, atteinte hépatique;
• +·Iléus paralytique;
• +·Un traitement par Clozapin-Mepha ne doit pas être entrepris lorsque d'autres médicaments susceptibles de causer une agranulocytose sont administrés en même temps; l'administration concomitante de neuroleptiques à action prolongée (Dépôt) n'est pas recommandée.
• +Mises en garde et précautions
• +Avertissement
• +Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec Clozapin-Mepha sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0.7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.
• +L'incidence et la létalité des agranulocytoses ont diminué de manière marquante depuis l'introduction de la surveillance de la numération des leucocytes et des granulocytes neutrophiles. C'est pourquoi les mesures de précaution qui suivent sont absolument nécessaires.
• +L'utilisation de Clozapin-Mepha est par conséquent uniquement indiquée pour les patients schizophréniques ou les patients qui présentent une psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, qui ne répondent manifestement pas aux autres neuroleptiques, ou du moins pas de manière satisfaisante, ou qui réagissent aux autres neuroleptiques par de graves troubles extrapyramidaux, en particulier des dyskinésies tardives.
• +En outre, Clozapin-Mepha peut être utilisé chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui, sur la base de l'anamnèse ou du tableau clinique du moment, un risque récurrent de comportement suicidaire est présent à long terme.
• +Pour tous les groupes de patients mentionnés, les conditions d'utilisation de Clozapin-Mepha sont:
• +·un hémogramme normal et une formule leucocytaire normale [nombre de leucocytes ≥3.5× 109/l (3'500/mm³)] en début du traitement et
• +·un contrôle régulier du nombre total de leucocytes, et si possible du nombre absolu de granulocytes neutrophiles, pendant toute la durée du traitement et encore un mois après l'arrêt complet de Clozapin-Mepha (hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins mensuellement par la suite).
• +Les patients ayant des antécédents de troubles iatrogéniques de l'hématopoïèse ne doivent en aucun cas être traités avec Clozapin-Mepha (cf. «Contre-indications»).
• +Les médecins qui prescrivent Clozapin-Mepha sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité.
• +A chaque consultation, le médecin rappellera à son patient que le moindre signe d'infection doit lui être signalé dans les plus brefs délais. Il sera particulièrement attentif aux troubles de type grippal ainsi qu'aux symptômes tels que fièvre et mal de gorge (angine), qui sont souvent les signes avant-coureurs d'une infection. Dans pareils cas, il convient de procéder sans délai à un contrôle de la formule sanguine.
• +Mise en gardes particulières
• +Hématologie
• +Compte tenu du risque d'agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées impérativement:
• +Des médicaments potentiellement fortement myélosuppresseurs ne doivent pas être administrés en association avec Clozapin-Mepha. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Clozapin-Mepha car dans les situations d'urgence, comme p.ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.
• +Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Clozapin-Mepha que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.
• +Chez les patients qui présentent un nombre de leucocytes abaissé en raison d'une neutropénie bénigne d'origine ethnique, le traitement ne devrait être initié qu'après avoir reçu l'approbation d'un hématologue.
• +Surveillance des granulocytes neutrophiles/leucocytes:
• +Afin de s'assurer que seuls des patients présentant des valeurs leucocytaires normales [nombre de leucocytes ≥3.5× 109/l (3'500/mm³) et nombre absolu des granulocytes neutrophiles ≥2.0× 109/l (2'000/mm3)] reçoivent un traitement par Clozapin-Mepha, il faut déterminer le nombre de leucocytes et établir une formule sanguine dans les 10 jours précédant le début du traitement. Pendant les 18 premières semaines de traitement, il faut effectuer une numération hebdomadaire des leucocytes et si possible compter le nombre absolu des granulocytes neutrophiles. Par la suite, et cela pendant toute la durée du traitement, un contrôle doit être effectué au moins une fois par mois, et encore pendant un mois après l'arrêt complet de Clozapin-Mepha. A chaque consultation, on rappellera au patient qu'il doit contacter sans attendre son médecin traitant au moindre signe de fièvre, de mal de gorge, de symptômes d'allure grippale et surtout d'une infection susceptible de suggérer une neutropénie. Un contrôle de la formule sanguine différentielle sera effectué immédiatement.
• +Interruption du traitement pour des raisons autres qu'hématologiques:
• +Chez les patients traités avec Clozapin-Mepha depuis plus de 18 semaines dont le traitement a été interrompu plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, le contrôle des leucocytes doit être effectué hebdomadairement pendant les 6 semaines suivantes. Si aucune anomalie de la formule sanguine n'apparaît, les contrôles peuvent être espacés de 4 semaines au maximum. Dans le cas où le traitement aurait été interrompu plus de 4 semaines, il est nécessaire d'effectuer des contrôles hebdomadaires pendant les 18 semaines suivantes.
• +Valeurs basses des leucocytes/granulocytes neutrophiles:
• +Si au cours des 18 premières semaines d'un traitement avec Clozapin-Mepha le nombre des leucocytes chute à 3.5-3.0× 109/l (3'500-3'000/mm3) et/ou le nombre absolu des granulocytes neutrophiles à 2.0-1.5× 109/l (2'000-1'500/mm3), des contrôles hématologiques doivent être effectués au moins 2 fois par semaine. C'est aussi le cas lorsque, après les 18 semaines, les valeurs chutent à 3.0-2.5× 109/l (3'000-2'500/mm3) resp. 1.5-1.0× 109/l (1'500-1'000/mm3).
• +De plus, une nouvelle numération leucocytaire et un contrôle de la formule sanguine différentielle doivent également être effectués lorsque le nombre des leucocytes chute sensiblement au-dessous de la valeur de départ. Par chute sensible on entend une baisse unique de 3.0× 109/l (3'000/mm3) ou plus de la numération leucocytaire ou une baisse cumulative de 3.0× 109/l (3'000/mm3) ou plus en l'espace de 3 semaines.
• +Arrêt immédiat du traitement avec Clozapin-Mepha:
• +Une interruption est impérative si, dans les 18 premières semaines, le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3.0× 109/l (3'000/mm3) et les granulocytes neutrophiles au-dessous de 1.5× 109/l (1'500/mm3). C'est aussi le cas après 18 semaines lorsque les valeurs sont inférieures à 2.5× 109/l (2'500/mm3) resp. 1.0× 109/l (1'000/mm3). Il convient alors de contrôler quotidiennement la numération leucocytaire et la formule sanguine et de veiller aux moindres symptômes de type grippal ou à tout autre signe d'infection apparaissant chez le patient. Les contrôles hématologiques sont à poursuivre après l'arrêt du traitement avec Clozapin-Mepha jusqu'à ce que les valeurs de départ soient de nouveau atteintes.
• +Si, malgré l'arrêt de Clozapin-Mepha, le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 2.0× 109/l (2'000/mm3) et/ou le nombre de granulocytes neutrophiles au-dessous de 1.0× 109/l (1'000/mm3), la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté.
• +Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1.0× 109/l (1'000/mm3).
• +En cas d'infection, une antibiothérapie précoce est indispensable en raison du risque de choc septique.
• +Clozapin-Mepha ne doit plus être administré à des patients qui ont dû interrompre leur traitement à la suite de mauvaises valeurs leucocytaires (cf. ci-dessus). Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée. Clozapin-Mepha devra toutefois être arrêté après le premier test.
• +Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Clozapin-Mepha, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS=contrôle de la formule sanguine).
• +Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3.0× 109/l (3'000/mm3) (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Clozapin-Mepha doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1.0× 109/l (1'000/mm3).
• +Au cas où une thrombocytopénie apparaît (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Clozapin-Mepha doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50× 109/l (50'000/mm3).
• +Autres précautions
• +Toxicité cardiaque
• +Chez les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (cf. «Contre-indications»).
• +Les patients qui ont présenté une pathologie cardiaque dans leur anamnèse ou présentant des résultats anormaux à l'issue de l'auscultation devraient être dirigés vers un spécialiste aux fins de clarification, lesquelles devraient également comprendre un ECG (cf. «Contre-indications»). Ces patients ne devraient être traités que lorsque le bénéfice attendu l'emporte nettement sur le risque. Le médecin traitant devrait envisager la nécessité d'effectuer un ECG avant d'instituer le traitement.
• +Le traitement avec Clozapin-Mepha peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3'000 sujets traités avec Clozapin-Mepha). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans des cas isolés, elles ont été observées dès la première prise. Ces complications semblent plutôt apparaître lors d'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres psychotropes (cf. «Interactions»). Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Clozapin-Mepha.
• +Les patients chez qui on a diagnostiqué une cardiomyopathie durant le traitement par Clozapin-Mepha, sont à risque de développer une insuffisance mitrale. Il a été rapporté une insuffisance mitrale dans des cas de cardiomyopathie en relation avec un traitement par la clozapine. Dans ces cas-là, il s'agissait d'une insuffisance de grade léger à modéré, qui avait été détectée par échocardiographie à 2 dimensions (Echo 2D).
• +Chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson, la pression artérielle doit être contrôlée en position décubitus et orthostatique pendant les premières semaines de traitement.
• +Myocardite et cardiomyopathie
• +Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les deux premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite (cf. «Effets indésirables»). En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Clozapin-Mepha. Les symptômes de la myocardite induite par la clozapine peuvent aussi ressembler aux troubles apparaissant lors d'un infarctus du myocarde ou à la grippe. Des cas de myocardite ont été signalés durant la période suivant la commercialisation, y compris certains ayant eu une issue fatale. Des cas fatals d'infarctus du myocarde ont également été observés. En raison des cardiopathies sévères préexistantes, l'évaluation de la relation de causalité était toutefois très difficile.
• +En cas de soupçon de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Clozapin-Mepha doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé au plus vite à un cardiologue.
• +Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu. Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être re-traités par Clozapin-Mepha.
• +Une éosinophilie, dans quelques cas en relation avec une myocardite (env. 14%) et une péricardite ou épanchement péricardique, a été rapportée. Cependant, on ne sait pas si l'éosinophilie constitue un paramètre de pronostic fiable pour une cardite.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Comme avec d'autres neuroleptiques, la prudence est de rigueur chez les patients connus pour une affection cardiovasculaire ou pour une anamnèse familiale d'allongement de l'intervalle QT.
• +Comme avec d'autres neuroleptiques, Clozapin-Mepha doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.
• +Evénements cérébrovasculaires
• +Dans la population atteinte de démence, un risque d'événements cérébrovasculaires env. trois fois plus élevé a été observé avec certains neuroleptiques atypiques. La cause de ce risque accru est inconnue. Une augmentation de ce risque ne peut être exclue avec d'autres neuroleptiques ou chez d'autres groupes de patients. Clozapin-Mepha doit donc être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
• +Épilepsie
• +Clozapin-Mepha peut abaisser le seuil pour les convulsions. Les patients présentant une épilepsie dans l'anamnèse doivent être surveillés étroitement lors d'un traitement par Clozapin-Mepha car des convulsions en rapport avec la dose ont été rapportées (cf. «Interactions»). Dans de tels cas, la dose doit être réduite et un traitement anticonvulsivant doit être institué si nécessaire.
• +Chez les patients présentant des antécédents de convulsions, le traitement doit être instauré à raison de 1× 12.5 mg le premier jour et la posologie doit ensuite être augmentée lentement par petits paliers (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Fièvre
• +Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38 °C peuvent s'observer sous Clozapin-Mepha, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin (SNM). Lorsque le diagnostic de SNM est posé, le traitement par Clozapin-Mepha doit être immédiatement interrompu et les mesures thérapeutiques nécessaires doivent être mises en Å“uvre.
• +Clozapin-Mepha pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.
• +Chutes
• +Clozapin-Mepha peut provoquer des convulsions, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle, qui peuvent conduire à des chutes et, de fait, à des fractures osseuses, ou à d'autres blessures. Chez les patients exposés en raison de maladies, d'états ou de médicaments pouvant aggraver ces effets, il convient d'effectuer une évaluation globale du risque de chutes lors de l'instauration d'une thérapie antipsychotique. Une telle évaluation doit être répétée régulièrement chez les patients suivant une thérapie antipsychotique de longue durée.
• +Effets anticholinergiques
• +Clozapin-Mepha possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate ou d'un glaucome à angle fermé, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, Clozapin-Mepha peut dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique, au mégacôlon, à l'infarctus intestinal/ischémie intestinale. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»).
• +Une attention particulière est de rigueur chez les patients qui reçoivent une médication concomitante ayant des effets constipants (en particulier ayant des propriétés anticholinergiques comme certains neuroleptiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse qui risqueraient d'aggraver la situation. La détection et le traitement actif d'une constipation est d'une importance déterminante.
• +Lorsque l'administration concomitante de benzodiazépines (ou d'autres substances à action centrale) est envisagée, des mesures de précaution particulières (cf. «Interactions») doivent être observées.
• +Modifications métaboliques
• +Les médicaments de la classe des antipsychotiques atypiques, y compris Clozapin-Mepha, ont été associés à des modifications métaboliques pouvant augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent inclure l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise pondérale. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent provoquer certaines modifications métaboliques, chaque médicament possède au sein de sa classe son propre profil de risque spécifique.
• +Hyperglycémie
• +Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémies sévères pouvant aller jusqu'à l'acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ont été rapportés, même chez des patients sans anamnèse d'hyperglycémie ou de diabète. La relation causale avec la clozapine n'est pas certaine mais néanmoins la plupart des patients ont présenté une normalisation de la glycémie après l'arrêt de la clozapine. Dans quelques cas, la réexposition s'est avérée positive. Il n'existe aucune étude concernant les effets de la clozapine sur le métabolisme glucidique chez les patients présentant un diabète sucré préexistant. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de diabète sucré chez lesquels un traitement par des antipsychotiques atypiques est commencé. Chez les patients présentant un facteur de risque de diabète sucré (par ex. surcharge pondérale, anamnèse familiale de diabète) et chez lesquels un traitement par un antipsychotique atypique est instauré, les glycémies à jeun doivent être régulièrement mesurées avant et pendant le traitement. Chez les patients traités par Clozapin-Mepha et chez lesquels une hyperglycémie survient, accompagnée de symptômes tels que polydipsie, polyurie, polyphagie ou état de faiblesse, la possibilité d'une détérioration de la tolérance au glucose doit être envisagée. La glycémie à jeun doit être mesurée chez les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par un antipsychotique atypique. Dans certains cas, la glycémie a pu être normalisée après l'arrêt du traitement par un antipsychotique atypique, mais dans d'autres cas il a été nécessaire de poursuivre le traitement de l'hyperglycémie malgré l'arrêt de l'antipsychotique atypique. L'arrêt de Clozapin-Mepha doit être envisagé chez les patients présentant une hyperglycémie significative liée au traitement.
• +Dyslipidémie
• +Des modifications indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par la clozapine. Une surveillance clinique, y compris au début du traitement, incluant des examens de suivi réguliers est recommandée.
• +Prise pondérale
• +Une prise de poids a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par la clozapine. Une surveillance clinique du poids est recommandée.
• +Groupes de patients particuliers
• +Pathologies hépatiques
• +Les patients présentant une hépatopathie préexistante stable peuvent recevoir Clozapin-Mepha mais la fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Chez les patients qui développent, pendant le traitement par la clozapine, des symptômes d'une possible perturbation de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements ou anorexie, des tests de la fonction hépatique doivent immédiatement être effectués. Si l'augmentation des paramètres hépatiques est cliniquement pertinente ou si des signes d'ictère apparaissent, Clozapin-Mepha doit être arrêté. Le traitement par Clozapin-Mepha ne peut être repris qu'après la normalisation des paramètres hépatiques. Une surveillance étroite est indiquée dans de tels cas.
• +Pathologies rénales
• +Le traitement doit être commencé avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés (≥60 ans)
• +Chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement avec une dose plus faible (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Un traitement par Clozapin-Mepha peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés (≥60 ans), en particulier ceux qui présentent une insuffisance cardio-vasculaire, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.
• +Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Clozapin-Mepha (p.ex. rétention urinaire et constipation).
• +Psychose/trouble du comportement chez les patients âgés atteints de démence
• +Des patients âgés (≥60 ans) atteints de psychose/trouble du comportement associés à une démence ont présenté un risque de mortalité accru lors de la prise de neuroleptiques atypiques par rapport au placebo. Des analyses de 17 études contrôlées contre placebo ont montré une augmentation d'un facteur 1.6 à 1.7 du risque de mortalité dans ce groupe de patients par rapport au placebo. Les facteurs de risque d'une mortalité accrue sous neuroleptiques sont: sédation, maladies cardiovasculaires (p.ex. arythmies, mort subite d'origine cardiaque) ou maladies pulmonaires (p.ex. pneumonie avec ou sans aspiration). Clozapin-Mepha n'est pas autorisé pour le traitement de psychoses/troubles du comportement chez les patients âgés (≥60 ans) atteints de démence.
• +Symptômes de rebond/de sevrage
• +Lorsqu'un arrêt brusque du traitement par Clozapin-Mepha est nécessaire (par ex. en cas de leucopénie), les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de la réapparition de symptômes psychotiques et de symptômes associés à un rebond cholinergique tels que des accès de sudation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les médicaments connus pour leur potentiel myélosuppresseur élevé ne doivent pas être associés à Clozapin-Mepha. Les neuroleptiques (potentiellement myélosuppresseurs) à durée d'action prolongée (Dépôt), ne devraient pas être administrés en même temps que Clozapin-Mepha car ces substances ne peuvent pas être éliminées rapidement de l'organisme en cas de nécessité, par ex. en cas de neutropénie (cf. «Mises en garde et précautions, Précautions particulières»).
• +Clozapin-Mepha peut renforcer les effets centraux de l'alcool et des IMAO sur le SNC ainsi que l'effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines. Des cas de décès lors de combinaison de la clozapine avec ces substances y compris la méthadone ont été observés.
• +Une prudence particulière s'impose lors de l'administration simultanée d'une benzodiazépine ou d'autres psychotropes, ainsi que chez les patients qui ont reçu récemment des médicaments de cette catégorie, cela en raison d'un risque accru de collapsus cardiovasculaire, lequel peut s'avérer profond dans de rares cas et entraîner un arrêt cardiaque ou respiratoire. Il n'est pas certain qu'un ajustement posologique puisse prévenir l'apparition d'un collapsus cardiovasculaire ou respiratoire.
• +L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres médicaments agissant au niveau central peut augmenter le risque de syndrome neuroleptique malin.
• +En raison d'effets cumulatifs possibles, une grande prudence s'impose lors de l'administration concomitante de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques, hypotensives ou de dépression respiratoire.
• +En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques Clozapin-Mepha peut diminuer l'effet hémopresseur de la noradrénaline ou d'autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant et peut également inverser l'effet presseur de l'adrénaline.
• +Comme Clozapin-Mepha peut abaisser le seuil convulsif, l'adaptation de la médication anti-épileptique est nécessaire. De rares cas de crises épileptiques graves, y compris l'apparition de novo de convulsions, ainsi que des cas isolés de delirium ont été décrits lorsque la clozapine est administré en même temps que l'acide valproïque. Cet effet repose probablement sur une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n'est pas connu.
• +Clozapin-Mepha peut augmenter la concentration plasmatique de substances se liant fortement aux protéines (par ex. la warfarine et la digoxine) en raison de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques. Si nécessaire, la posologie de la substance liée aux protéines devra être corrigée.
• +Comme avec d'autres neuroleptiques, Clozapin-Mepha doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou pour entraîner un déséquilibre électrolytique.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +La clozapine est un substrat pour beaucoup d'isoenzymes du CYP450; les plus importantes étant 3A4, 1A2 et 2D6. Ceci devrait réduire le risque d'interactions métaboliques dues à l'influence d'une seule isoforme. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments ayant une affinité pour une ou plusieurs de ces enzymes, le taux plasmatique de clozapine devrait cependant être contrôlé étroitement.
• +L'administration concomitante de substances influençant ces isoenzymes peut conduire à une baisse ou augmentation des taux plasmatiques de clozapine et/ou de ceux de la substance administrée conjointement.
• +Théoriquement il est possible que le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques, de la phénothiazine et des anti-arythmiques de type lC, qui sont connus pour se lier au cytochrome P450 2D6, soit augmenté par la clozapine ce qui pourrait nécessiter une réduction posologique. Toutefois, aucune interaction à signification clinique n'a été rapportée à ce jour.
• +La combinaison de Clozapin-Mepha avec des substances connues pour influencer l'activité des isoenzymes CYP450 peut conduire à une augmentation ou une diminution des taux plasmatiques de clozapine:
• +Inhibiteurs
• +·L'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4 et 2D6), d'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4), de clarithromycine, d'azithromycine, de fluvoxamine (1A2), de pérazine (1A2), de ciprofloxacine (1A2) ou d'un contraceptif oral (1A2, 3A4, 2C19) lors d'une thérapie par la clozapine à fortes doses a été corrélée avec une élévation du taux sanguin de clozapine et l'apparition d'effets indésirables.
• +·Une élévation des taux plasmatiques de clozapine a été signalée chez des patients qui avaient reçu ce médicament en association avec de la fluvoxamine (inhibiteur du CYP3A4 et CYP1A2; taux augmenté jusqu'à dix fois) ou d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRI) comme la paroxétine (inhibiteur du CYP1A2, 2D6), la sertraline (inhibiteur du CYP2C8/9, 2D6) ou la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6, taux augmenté jusqu'à deux fois) ou le citalopram (probablement un inhibiteur faible du CYP1A2 présentant probablement le potentiel le plus faible parmi les SSRIs d'une interaction cliniquement significative). Pourtant des cas d'interaction cliniquement significative lors de comédication de citalopram et de clozapine ont été rapportés. Une élévation des taux sanguins de la clozapine a également été observée lors de combinaison avec la venlafaxine.
• +·Les antimycotiques azolés ainsi que les inhibiteurs de la protéase sont des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4. Il est à prévoir que ces médicaments puissent également conduire à des interactions à signification clinique. Toutefois, jusqu'à ce jour aucune interaction n'a été rapportée.
• +Substrats
• +·La caféine (substrat du CYP1A2) peut augmenter les taux plasmatiques de la clozapine. Après 5 jours sans absorption de caféine, les taux plasmatiques de clozapine diminue d'env. 50%. Ceci devrait être pris en considération lors de modifications de la consommation de café/thé. Lors d'administration concomitante de 2× 250 mg de ciprofloxacine, une augmentation significative de clozapine et de N-déméthyl-clozapine a été observée. De même, des cas d'interaction avec la norfloxacine et l'enoxacine ont été rapportés.
• +Inducteurs
• +·Les médicaments qui induisent le P450 CYP3A (p.ex. la carbamazépine et la rifampicine), peuvent diminuer les taux plasmatiques de clozapine. L'interruption d'un traitement par la carbamazépine a conduit à une augmentation des taux plasmatiques de clozapine.
• +·Lors d'administration concomitante de phénytoïne une diminution des taux plasmatiques de clozapine ayant conduit à une diminution de l'efficacité la dose de clozapine auparavant efficace a été constatée.
• +·La fumée de tabac induit le CYP1A2, c'est pourquoi une abstinence subite chez les gros fumeurs peut provoquer une augmentation des taux plasmatiques de clozapine et par là des effets indésirables.
• +·L'oméprazole est un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. Des cas isolés d'interaction avec les inhibiteurs de la pompe à protons ont été rapportés (faibles concentrations de clozapine sous oméprazole et pantoprazole resp. sous combinaison de lanzoprazole avec la paroxétine).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Certains effets toxiques ont été observés dans des études chez l'animal (cf. «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• +Étant donné que l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'être humain, l'innocuité de Clozapin-Mepha n'est pas démontrée pendant la grossesse. Il est donc indiqué de bien peser les avantages et les risques du traitement avant de prescrire Clozapin-Mepha à une femme enceinte.
• +Le fait de remplacer un autre neuroleptique par Clozapin-Mepha peut entraîner une normalisation du cycle menstruel. C'est pourquoi les femmes en âge de procréer doivent adopter des mesures contraceptives adéquates.
• +Effets non tératogènes
• +Les nouveau-nés dont les mères ont pris des médicaments antipsychotiques pendant le troisième trimestre de la grossesse sont exposés à un risque de symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Une agitation, une augmentation ou une diminution inhabituelle du tonus musculaire, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire et des troubles alimentaires ont été rapportés. Le degré de sévérité de ces complications a été variable: alors que dans certains cas, les symptômes étaient auto-limitants, dans d'autres cas, les nouveau-nés ont été pris en charge en service de soins intensifs et hospitalisés pendant une période prolongée.
• +Les médicaments antipsychotiques, dont Clozapin-Mepha, ne devraient pas être administrés pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, il ne doit pas être brutal.
• +Allaitement
• +L'expérimentation animale a montré que ce médicament passe dans le lait maternel. Comme Clozapin-Mepha exerce des effets sur le nourrisson, les femmes traitées avec Clozapin-Mepha ne doivent pas allaiter.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Clozapin-Mepha entrave la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à l'utilisation de véhicules et de machines.
• +Étant donné que Clozapin-Mepha a un effet sédatif et qu'il peut abaisser le seuil convulsif, le patient devrait renoncer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, surtout pendant les premières semaines de traitement.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés selon la définition de fréquence suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• +Les réactions indésirables les plus graves causées par la clozapine sont l'agranulocytose, les crises convulsives, les événements cardiovasculaires et la fièvre (cf. «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les vertiges, la tachycardie, la constipation et l'hypersécrétion salivaire.
• +Les données provenant des études cliniques montrent qu'une proportion variable des patients traités par la clozapine (de 7.1 à 15.6%) ont arrêté le traitement en raison de ses effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont provoqué un arrêt du traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges légers (mais pas les vertiges intenses) et les maladies psychotiques.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: leucopénie, diminution des leucocytes, neutropénie.
• +Occasionnel: agranulocytose.
• +Rare: lymphopénie.
• +Très rare: thrombocytopénie, thrombocytose, anémie.
• +Un risque inhérent au traitement avec Clozapin-Mepha est le développement d'une granulocytopénie ou d'une agranulocytose. Bien que généralement réversible après l'arrêt de Clozapin-Mepha, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie qui peut s'avérer fatale.
• +La plupart des cas d'agranulocytose (env. 70%) dus à Clozapin-Mepha, survient au cours des 18 premières semaines de traitement.
• +L'interruption immédiate du traitement étant indispensable pour prévenir le développement d'une agranulocytose éventuellement fatale, la numération leucocytaire doit donc absolument être contrôlée régulièrement (cf. «Précautions particulières»).
• +Une éosinophilie et/ou une leucocytose inexplicables peuvent survenir sous Clozapin-Mepha, en particulier au cours des premières semaines de traitement.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent à très fréquent: prise de poids (4-31%), importante dans certains cas.
• +Rare: tolérance au glucose diminuée, diabète sucré même chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse.
• +Très rare: hyperglycémie sévère allant jusqu'à la cétoacidose resp. jusqu'au coma hyperosmolaire, ceci aussi chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: troubles de l'élocution.
• +Occasionnel: bégaiement (dysphémie).
• +Rare: excitation, agitation.
• +Très rare: trouble compulsif obsessionnel.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: somnolence et sédation (39-46%), vertiges (19-27%), avec ou sans obnubilation).
• +Fréquent: céphalées, tremblements, rigidité, acathésie, symptômes extrapyramidaux, convulsions, contractions myocloniques.
• +Rare: confusion, délire.
• +Clozapin-Mepha peut modifier l'EEG, en particulier l'apparition de complexes pointes-ondes (Spike-and-wave). Il abaisse le seuil convulsif proportionnellement à la posologie et peut provoquer des convulsions myocloniques ou généralisées. L'éventualité de l'apparition de tels symptômes est plus élevée lorsque l'augmentation de la dose est rapide et chez les patients épileptiques. Dans ces cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré. La carbamazépine est déconseillée en raison de son potentiel myélodépresseur. Avec les autres médicaments anticonvulsivants, une éventuelle interaction pharmacocinétique doit être prise en compte. Des cas mortels de convulsions ont été rapportés.
• +Les symptômes extrapyramidaux sont moins prononcés et moins fréquents que ceux observés lors de traitements avec des neuroleptiques conventionnels. La dystonie aiguë n'est pas un effet indésirable avéré de Clozapin-Mepha.
• +De très rares cas de dyskinésies tardives ont été signalés chez des patients sous clozapine qui avaient reçus d'autres neuroleptiques auparavant, ce qui ne permet pas d'établir une relation de causalité. Chez les patients qui avaient développé une dyskinésie tardive avec d'autres neuroleptiques une amélioration sous clozapine a été observée.
• +Occasionnellement, des cas de syndrome neuroleptique malin ont été rapportés chez des patients traités avec la clozapine administré seul ou associé au lithium ou à d'autres médicaments à action centrale. Cette manifestation nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'instauration de soins intensifs. Le syndrome neuroleptique malin se manifeste par les principaux symptômes suivants: rigidité, hyperthermie, modifications psychiques, labilité végétative.
• +Troubles oculaires
• +Fréquent: vision trouble.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquent: tachycardie (25%) (en particulier durant les premières semaines de traitement par Clozapin-Mepha).
• +Très rare: arrêt cardiaque.
• +Des modifications de l'ECG (abaissement du segment ST, aplatissement et inversion de l'onde T, troubles de la conduction) peuvent fréquemment se produire et des troubles du rythme, une péricardite avec ou sans épanchement péricardique, des cardiomyopathies et des myocardites (avec ou sans éosinophilie) ont été rapportées dans des cas isolés, parfois avec issue fatale. Les symptômes cliniques peuvent ressembler à ceux d'un infarctus du myocarde ou à une grippe. C'est pourquoi lorsqu'une tachycardie de repos, accompagnée d'arythmies, de dyspnée ou de symptômes d'une insuffisance cardiaque, apparaît chez des patients sous Clozapin-Mepha, le diagnostic d'une myocardite doit être envisagé. Lorsque le diagnostic est confirmé, le traitement avec Clozapin-Mepha doit être interrompu.
• +De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Lorsqu'une cardiomyopathie est diagnostiquée, le traitement par la clozapine doit être interrompu.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique, syncope.
• +Rare: thromboembolie, y compris cas mortels, et combinée à des nécroses d'organe (par ex. intestins), collapsus cardiovasculaire comme issue d'une hypotension sévère, liée en particulier à une titration agressive de la dose, et qui peut évoluer vers des conséquences graves telles que l'arrêt cardiaque ou respiratoire. La prévalence et la gravité de l'hypotonie sont influencées par la rapidité et l'ampleur de l'augmentation de la posologie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rare: aspiration de nourriture ingérée (conséquence d'une dysphagie).
• +Très rare: dépression respiratoire, arrêt respiratoire. Des pneumonies et des infections des voies respiratoires inférieures pouvant avoir une issue fatale ont été rapportées pendant le traitement par la clozapine.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: constipation (14-25%), hypersécrétion salivaire (31-48%).
• +Fréquent: nausées, vomissements, perte d'appétit, sécheresse buccale.
• +Rare: dysphagie.
• +Très rare: augmentation de la parotide, occlusion intestinale, iléus paralytique, coprostase.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
• +Rare: hépatite, ictère, pancréatite aiguë.
• +Très rare: nécrose hépatique fulminante.
• +En cas d'ictère, l'arrêt immédiat de Clozapin-Mepha s'impose (cf. «Mises en garde et précautions/Autres précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rare: réaction cutanée.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: incontinence urinaires, rétention urinaire.
• +Très rare: néphrite interstitielle, insuffisance rénale, défaillance rénale.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très rare: priapisme, impuissance, troubles de l'éjaculation, dysménorrhée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, troubles de la régulation de la température et de la sudation.
• +Investigations
• +Rare: élévation des taux de créatinine phosphokinase (CPK).
• +Très rare: hyponatrémie.
• +De très rares cas de tachycardie ventriculaire, d'arrêt cardiaque et d'allongement de l'intervalle QT, éventuellement en rapport avec des torsades de pointes ont été rapportés, mais aucun lien de causalité probant avec le médicament n'a été établi.
• +Décès sous traitement
• +Il est connu que des cas de mort subite inexpliquée peuvent survenir chez des patients psychiatriques, aussi bien chez ceux qui reçoivent un traitement antipsychotique traditionnel que chez ceux qui ne reçoivent pas de traitement médicamenteux.
• +Des cas de mort subite, également chez de jeunes patients, ont été observés sous clozapine; ils pourraient être en relation avec les effets indésirables cardiovasculaires (modifications de l'ECG, arythmies, cardiomyopathies et myocardites).
• +Liste des effets indésirables issus de l'expérience acquise après la commercialisation et émanant des rapports spontanés de cas individuels (fréquence inconnue)
• +Infections et infestations
• +Septicémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Angio-oedème, vascularite leucocytoclastique.
• +Affections endocriniennes
• +Pseudo-phéochromocytome.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Cholinerges Syndrom, EEG Veränderungen, Pleurothotonus (Pisa-Syndrom).
• -Herzerkrankungen
• -Myokardinfarkt (mitunter mit tödlichem Ausgang), Myokarditis (mitunter mit tödlichem Ausgang), Brustschmerzen/Angina pectoris, Palpitationen, Vorhofflimmern, Mitralklappeninsuffizienz im Zusammenhang mit Clozapin-assoziierter Kardiomyopathie.
• -Gefässerkrankungen
• -Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Pleuraerguss, Schlafapnoe-Syndrom, verstopfte Nase.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Megakolon (mitunter mit tödlichem Ausgang), Darminfarkt/-ischämie (mitunter mit tödlichem Ausgang), Diarrhö, abdominelle Beschwerden, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Colitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Lebersteatose, Lebernekrose, Lebertoxizität, Leberfibrose, Leberzirrhose, Leberschädigungen mit damit verbundenen lebensbedrohlichen Konsequenzen, wie Leberversagen und Lebertransplantation bis hin zum Tod.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Pigmentierungsstörungen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Rhabdomyolyse, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, systemischer Lupus erythematodes.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nierenversagen, nächtliches Einnässen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Retrograde Ejakulation.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Polyserositis.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Stürze (im Zusammenhang mit Clozapin-induzierten Krampfanfällen, Schläfrigkeit, posturaler Hypotonie, motorischer und sensorischer Instabilität).
• -Ãœberdosierung
• -Massive Ãœberdosierung, irrtümlich oder in suizidaler Absicht, bedeutet eine ernsthafte Gefährdung des Patienten!
• -In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Clozapin-Ãœberdosierung, zu denen Angaben über den Ausgang vorliegen, beträgt die Mortalität zur Zeit ca. 12%. Die meisten Todesfälle standen mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie in Verbindung und traten bei Dosen über 2'000 mg ein. Es gibt Berichte über Patienten, die sich von einer Ãœberdosis von mehr als 10'000 mg erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50-200 mg zu starker Sedierung oder Koma ohne tödlichen Ausgang.
• -Symptomatik
• -Schläfrigkeit, Lethargie, Koma, Areflexie; Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium; extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermässiger Speichelfluss, Mydriasis, Thermolabilität, es kann eine tiefe Hypothermie auftreten; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (insbesondere AV-Block, Extrasystolen), Reizleitungsstörungen; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.
• -Behandlung
• -Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt. Folgende unspezifische therapeutische Massnahmen sind angezeigt:
• -Sofortige und wiederholte Magenspülung und anschliessende Verabreichung von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme des Mittels. Peritonealdialyse und Hämodialyse sind kaum wirksam.
• -Intensive Ãœberwachung und Stützung von Atmung und Kreislauf (EKG, Monitorüberwachung).
• -Laufende Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts.
• -Bei Oligurie oder Anurie Peritoneal- oder Hämodialyse (wegen der starken Eiweissbindung wird das Arzneimittel durch diese Massnahmen jedoch nicht wesentlich schneller eliminiert).
• -Bestimmte Symptome können medikamentös beeinflusst werden. Es wirken:
• -·Gegen anticholinerge Erscheinungen: die Parasympathomimetika Physostigmin (ZNS-gängig), sonst Pyridostigmin oder Neostigmin.
• -·Gegen Herzrhythmusstörungen: je nach Symptomatik; Kalium, Natriumbicarbonat oder Digitalis; Chinidin und Procainamid sind kontraindiziert.
• -·Gegen Hypotonie: Infusionen (Albumin, Plasmaexpander). Als Kreislaufmittel hat sich am besten Dopamin oder Angiotensin bewährt. Kontraindiziert: Adrenalin und andere Sympathomimetika mit beta-adrenerger Wirkung (Auslösung einer zusätzlichen Vasodilatation).
• -·Gegen Krämpfe: Diazepam i.v., Phenytoin langsam i.v. Kontraindiziert: langwirkende Barbiturate.
• -Wegen einer möglichen Spätwirkung soll der Patient während mindestens 5 Tagen überwacht werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N05AH02
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Clozapin, ein trizyklisches Dibenzodiazepinderivat, ist ein antipsychotisch wirkendes Mittel, das sich in pharmakologischer und klinisch-therapeutischer Hinsicht von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.
• -In pharmakologischen Versuchen löst Clozapin keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Die Substanz besitzt eine schwache Dopaminrezeptoren blockierende Aktivität an den D1-, D2-, D3- und D5-Rezeptoren, zeigt aber zusätzlich zu potenten anti-alpha-adrenergen, anticholinergen, antihistaminen und die Arousalreaktion hemmenden Wirkungen eine starke Wirksamkeit gegenüber dem D4-Rezeptor. Zudem besitzt Clozapin antiserotoninerge Eigenschaften.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In der klinischen Anwendung führt Clozapin zu einer rasch einsetzenden, ausgeprägten Sedierung und wirkt stark antipsychotisch, insbesondere auch bei Patienten, die auf andere Arzneimittel nicht ansprechen. In solchen Fällen vermag Clozapin die positiven (produktiven) wie auch die negativen Symptome der Schizophrenie zu bessern. Eine klinisch relevante Besserung wurde bei etwa einem Drittel der Patienten innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen beobachtet und bei ungefähr 60% der Fälle, bei welchen die Behandlung bis zu 12 Monaten fortgesetzt wurde. Zudem wurde bei einigen Arten von Wahrnehmungsstörungen eine Besserung beschrieben.
• -Eine Studie über 2 Jahre hat gezeigt, dass Clozapin im direkten Vergleich mit einem anderen atypischen Neuroleptikum in der chronischen Anwendung das Risiko suizidalen Verhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung signifikant verringert. Eine akute Wirkung auf Suizidalität in der kurzfristigen Anwendung oder eine antisuizidale Wirkung bei anderen psychiatrischen Erkrankungen wurde nicht untersucht, von einer Anwendung bei diesen Indikationen wird deshalb abgeraten. Clozapin darf nicht bei Depressionen mit psychotischen Symptomen eingesetzt werden.
• -In dieser Studie wurden 980 Patienten in randomisierter Weise der Behandlung mit Clozapin oder der Behandlung mit der aktiven Kontrollsubstanz zugeordnet; 62% der Patienten litten an einer Schizophrenie und 38% an einer schizoaffektiven Störung. Aus statistischen Gründen wurde die Suizidalität mit zwei Ereignismessungen erfasst (Typ 1- und Typ 2-Ereignisse). Nach 2 Jahren war die kumulative Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Typ 1 Ereignisses (d.h. eindeutige Suizidversuche, vollendete Suizide oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern), bei den mit Clozapin behandelten Patienten geringer (24%), als bei den mit dem anderen atypischen Neuroleptikum behandelten Patienten (32%):
• +Affections du système nerveux
• +Syndrome cholinergique, modifications de l'EEG, pleurothotonus (syndrome de la tour de Pise).
• +Affections cardiaques
• +Infarctus du myocarde (parfois d'issue fatale), myocardite (parfois d'issue fatale), douleurs thoraciques/angine de poitrine, palpitations, fibrillation auriculaire, insuffisance mitrale en rapport avec une cardiomyopathie associée à la clozapine.
• +Affections vasculaires
• +Hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Épanchement pleural, syndrome d'apnées du sommeil, embarras de la respiration nasale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Mégacôlon (parfois d'issue fatale), infarctus intestinal/ischémie intestinale (parfois d'issue fatale), diarrhées, douleurs abdominales, brûlures d'estomac, troubles digestifs, colite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Stéatose hépatique, nécrose hépatique, toxicité hépatique, fibrose hépatique, cirrhose hépatique, lésions hépatiques et les conséquences potentiellement fatales y étant reliées, telles que défaillance hépatique, transplantation hépatique voir décès.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Troubles de la pigmentation.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Rhabdomyolyse, faiblesse musculaire, crampes musculaires, douleurs musculaires, lupus érythémateux disséminé.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Insuffisance rénale, énurésie nocturne.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Ejaculation rétrograde.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Polysérite.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Chutes (en rapport avec des convulsions induites par la clozapine, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle).
• +Surdosage
• +Un surdosage massif - que ce soit par inadvertance ou dans une intention suicidaire - met le malade dans une situation extrêmement critique!
• +Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par la clozapine, sur l'issue desquels l'information est disponible, la mortalité se situe actuellement à environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou une pneumonie causée par aspiration et ont été provoqués par des doses supérieures à 2'000 mg. On a signalé des patients ayant récupéré après un surdosage supérieur à 10'000 mg. Toutefois, chez quelques adultes, en particulier lorsqu'ils n'étaient pas antérieurement exposés à la clozapine, l'ingestion de doses de seulement 400 mg a provoqué des états comateux graves et même le décès dans un cas. Chez le jeune enfant, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma mais n'a pas été fatale.
• +Symptômes
• +Somnolence, léthargie, coma, aréflexie, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions, ptyalisme, mydriase, thermolabilité (une hypothermie profonde peut se produire); hypotension, collapsus; tachycardie, troubles du rythme cardiaque (notamment bloc AV, extrasystoles), troubles de la conduction, pneumonie par aspiration, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.
• +Traitement
• +On ne connaît pas d'antidote spécifique. Les mesures générales suivantes sont indiquées:
• +lavage gastrique immédiat et répété, puis administration de charbon actif dans les 6 h suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou une hémodialyse est peu efficace.
• +Surveillance intensive, assistance respiratoire et circulatoire (ECG, surveillance électronique par moniteur).
• +Contrôle continu de l'équilibre hydro-électrolytique et acido-basique.
• +En cas d'oligurie ou d'anurie, dialyse péritonéale ou hémodialyse (les mesures de dialyse ne permettent toutefois pas d'éliminer le médicament beaucoup plus vite en raison de la forte liaison de la clozapine aux protéines plasmatiques).
• +Certains symptômes peuvent être influencés par des médicaments. Sont efficaces:
• +·contre les manifestations anticholinergiques: les parasympathomimétiques, surtout la physostigmine (passe dans le SNC), sinon la pyridostigmine ou la néostigmine;
• +·contre les troubles du rythme cardiaque - selon le tableau clinique: potassium, bicarbonate de sodium ou digitaliques; sont contre-indiqués: quinidine et procaïnamide;
• +·contre l'hypotension: perfusions (albumine, succédanés du plasma). Comme substances agissant sur la circulation, la dopamine ou l'angiotensine se sont montrées les plus efficaces; sont contre-indiqués: adrénaline et autres sympathomimétiques à action bêta-adrénergique (induisent une vasodilatation supplémentaire);
• +·contre les convulsions: diazépam i.v., phénytoïne en injection i.v. lente; sont contre-indiqués: barbituriques à longue durée d'action.
• +Un effet tardif étant possible, le malade doit rester sous surveillance pendant au moins 5 jours.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N05AH02
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Clozapin, un dérivé tricyclique de la dibenzodiazépine, est un antipsychotique qui sous les aspects pharmacologiques, thérapeutiques et cliniques se différencie des neuroleptiques conventionnels.
• +En expérimentation pharmacologique, la clozapine n'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas les stéréotypies induites par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle possède une faible activité inhibitrice sur les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, et, en plus de ses effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et inhibiteurs des réactions d'éveil puissants, elle exerce une activité très forte en relation avec le récepteur D4. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.
• +Efficacité clinique
• +En clinique, la clozapine exerce une action sédative rapide et intense et des effets antipsychotiques puissants, notamment chez les patients qui ne répondent pas aux autres traitements médicamenteux. Dans de pareils cas, la clozapine a permis de lever à la fois les symptômes schizophréniques positifs (productifs) et déficitaires. Une amélioration cliniquement significative a été observée chez près d'un tiers des patients au cours des 6 premières semaines de traitement, et chez environ 60% des patients qui ont continué le traitement jusqu'à 12 mois. En outre, une amélioration a été décrite dans quelques types de troubles de la perception.
• +Une étude d'une durée de 2 ans comparant l'utilisation chronique de la clozapine directement à un d'autres neuroleptiques atypiques a montré que la clozapine réduisait de manière significative le risque de comportement suicidaire chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif. Un effet aigu sur le comportement suicidaire dans l'utilisation à court terme ou un effet anti-suicidaire dans d'autres affections psychiatriques n'a pas été étudié et c'est pourquoi la clozapine ne doit pas être utilisé dans ces dernières indications. La clozapine ne doit pas être utilisé lors de dépressions avec symptômes psychotiques.
• +Dans cette étude, 980 patients ont reçu de manière randomisée soit le traitement avec la clozapine soit celui avec la substance active de contrôle. 62% des patients présentaient une schizophrénie, 38% un trouble schizoaffectif. Pour des raisons statistiques, le risque de comportement suicidaire a été mesuré au moyen de deux types d'évènements (Type 1 et type 2). Après deux ans de traitement, la probabilité cumulative d'apparition d'un événement de type 1 (i.e. tentative évidente de suicide, suicide avéré ou hospitalisations afin d'éviter un suicide) était plus faible chez les patients traités par la clozapine (24%) que chez ceux traités par un autre neuroleptique atypique (32%):
• -Abb.: Kaplan-Meier Schätzung der kumulativen Wahrscheinlichkeit eines eindeutigen Suizidversuchs, eines vollendeten Suizides oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern (Typ I-Ereignisse).
• -Typ 2-Ereignisse (es wurde die Suizidalität zusätzlich zu den Typ 1-Ereignissen mit mehreren Scores gemessen) traten zu 28% unter Clozapin und zu 37% unter dem anderen atypischen Neuroleptikum auf. Erfolgreiche Suizide wurden bei 5 Patienten unter Clozapin und bei 3 Patienten unter der aktiven Kontrolle beobachtet, dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.
• -Ferner ergaben epidemiologische Studien bei mit Clozapin behandelten Patienten einen ungefähr siebenfachen Rückgang der Selbstmordrate und der Suizidversuche im Vergleich zu Schizophrenen, die kein Clozapin erhielten.
• -Clozapin erzeugt praktisch keine ernsthaften extrapyramidalen Störungen wie akute Dystonie oder ein voll ausgebildetes Parkinson-Syndrom; parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie sind selten. Im Gegensatz zu herkömmlichen Neuroleptika erhöht die Clozapin-Behandlung auch kaum oder nicht den Prolaktin-Spiegel, so dass Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhoe, Galaktorrhoe oder Impotenz weniger häufig zu erwarten sind.
• -Pharmakokinetik
• +Fig.: Estimation Kaplan-Meier de la probabilité cumulative d'une tentative évidente de suicide, d'un suicide avéré ou d'hospitalisations afin d'éviter un suicide (évènement de type 1).
• +Les évènements de type 2 (en plus des évènements de type 1, le risque de comportement suicidaire a été mesuré à l'aide de plusieurs échelles) sont apparus chez 28% des patients sous clozapine et chez 37% des patients sous un autre neuroleptique atypique. Un suicide abouti a été observé chez 5 patients sous clozapine et chez 3 patients sous médication active de contrôle, cette différence n'était pas statistiquement significative.
• +Des études épidémiologiques chez des patients traités avec la clozapine ont de plus montré une diminution du taux de suicide et des tentatives de suicide d'environ 7 fois en comparaison avec des schizophrènes qui ne recevaient pas de clozapine.
• +La clozapine ne provoque pratiquement pas de troubles extrapyramidaux majeurs tels que dystonies aiguës ou syndrome parkinsonien patent. Les effets secondaires de type parkinsonien et l'acathésie sont rares. Contrairement aux neuroleptiques conventionnels, la clozapine n'augmente pas, ou à peine, le taux de prolactine de sorte que les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée ou impuissance ne sont à prévoir que dans une moindre mesure.
• +Pharmacocinétique
• -Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90-95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Clozapin-Mepha, Clozapin, unterliegt einem mässigen «First-pass»-Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50-60%. Unter «Steady-state»-Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2.1 h (Bandbreite 0.4 bis 4.2 h) erreicht.
• -Dosiserhöhungen von 37.5 auf 75 und 150 mg 2×/d verabreicht, führten während «Steady-state»-Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.
• -Distribution/Metabolismus
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 1.6 l/kg.
• -Clozapin wird nahezu zu 95% an Plasma-Protein gebunden.
• -Clozapin wird vor der Elimination fast vollständig metabolisiert von CYP1A2 und 3A4 und zum Teil auch von CYP2C19 und 2D6.
• -Von den Hauptmetaboliten ist nur das Desmethyl-Clozapin pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht jener von Clozapin; sie ist jedoch erheblich schwächer und von kürzerer Dauer.
• -Elimination
• -Clozapin wird in zwei Phasen ausgeschieden; seine durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 h (zwischen 6 und 26 h).
• -Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7.9 h; sie erhöhte sich auf 14.2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen «Steady-state»-Bedingungen erreicht wurden.
• -Im Urin und in den Fäzes wurden lediglich Spuren der unveränderten Substanz nachgewiesen. Ca. 50% der verabreichten Dosis werden in metabolisierter Form im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Trotz fehlender pharmakokinetischer Studien erscheint aufgrund des Metabolismus und der Ausscheidung von Clozapin besondere Vorsicht beim Vorliegen von Leber-, Gallen- und Nierenerkrankungen geboten. In schweren Fällen solcher Erkrankungen ist Clozapin wegen des Kumulationsrisikos kontraindiziert.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -In vitro und in vivo-Tests ergaben keine Hinweise auf ein für den Menschen relevantes mutagenes Potential von Clozapin.
• -Karzinogenität
• -Nach Verabreichung von maximal tolerierten Dosen (35 mg/kg/d) an Ratten zeigte sich kein karzinogenes Potential für Clozapin. Desgleichen war keine Evidenz eines tumorigenen Effektes bei Mäusen festzustellen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilitäts- und frühe Embryonalstudien an Ratten zeigten Effekte auf die Implantationen und das Wachstum der Föten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg. Die Exposition lag bei der Ratte um einen Faktor von ca. 6 über der Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 0.74 mg/kg. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg bei 5 Tieren Aborte beobachtet; postnatale Effekte wurden beobachtet, doch ist deren Bedeutung für das menschliche Risiko nicht bekannt.
• -Laktation/postnatale Entwicklung: Wurden Ratten während der späten Phase der Trächtigkeit und der Laktation behandelt, waren die Ãœberlebensraten der Jungen von laktierenden Muttertieren, denen Dosen bis zu 40 mg/kg verabreicht wurden, vermindert und die Jungen waren hyperaktiv. Es gab jedoch keinen bleibenden Effekt auf die Entwicklung der Jungen nach der Entwöhnung und die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'absorption de la clozapine administrée par voie orale est de 90-95%. Les aliments n'influencent ni la vitesse ni l'ampleur de l'absorption. La substance active de Clozapin-Mepha, la clozapine, subit un important métabolisme de premier passage; la biodisponibilité absolue est de 50-60%. Suite à l'administration 2×/j les pics plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints en moyenne après 2.1 h (extrêmes 0.4-4.2 h).
• +Des augmentations de doses de 37.5 à 75 et 150 mg 2×/j en conditions d'équilibre ont produit une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de l'AUC ainsi que les concentrations plasmatiques maximales et minimales.
• +Distribution/Métabolisme
• +Le volume de distribution est de 1.6 l/kg.
• +La clozapine se lie à près de 95% aux protéines plasmatiques.
• +La clozapine est métabolisée presque entièrement, par CYP1A2 et 3A4 et en partie aussi par CYP2C19 et 2D6, avant l'élimination.
• +Parmi les métabolites principaux, seule la desméthylclozapine est pharmacologiquement active. Son effet est semblable à celui de la clozapine, cependant sensiblement plus faible et de plus courte durée.
• +Élimination
• +La clozapine est éliminée en deux phases; la demi-vie de la phase d'élimination terminale est de 12 h (entre 6 et 26 h).
• +Après administration de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7.9 h; suite à l'administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours en la demi-vie terminale moyenne était de 14.2 h en moyenne.
• +Dans l'urine et les selles, on ne retrouve que des traces de la substance inchangée. Environ 50% de la dose administrée sont éliminés sous forme métabolisée par voie rénale et 30% par les fèces.
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Malgré l'absence d'études pharmacocinétiques et à en juger d'après le métabolisme et l'élimination de la clozapine, il convient d'être particulièrement prudent en présence d'une affection hépatique, biliaire ou rénale. La clozapine est contre-indiqué dans les formes graves de ces affections en raison du risque d'accumulation.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Des tests in vitro et in vivo n'ont montré aucun indice d'un potentiel mutagène pour la clozapine qui soit déterminant pour l'homme.
• +Carcinogénicité
• +Suite à l'administration de doses maximales tolérées (35 mg/kg/j) à des rats, aucun potentiel carcinogène n'a été observé pour la clozapine. De même aucune évidence d'un effet tumorigène n'a été observée chez la souris.
• +Toxicité de la reproduction
• +Les études au sujet de la fertilité et du développement embryonnaire précoce réalisées chez le rat ont montré des effets sur les implantations et la croissance des fÅ“tus jusqu'à une dose de 40 mg/kg. L'exposition chez le rat était environ 6 fois supérieure à celle observée chez l'être humain à une dose de 0,74 mg/kg. Chez le lapin, à une dose de 20 mg/kg, des avortements ont été observés chez 5 animaux; des effets postnataux ont été observés, mais leur pertinence en ce qui concerne le risque chez l'être humain est inconnue.
• +Lactation/Développement post-natal: Chez les descendants de rates qui avaient reçu des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/j de clozapine pendant la dernière phase de la grossesse et pendant la lactation, une réduction du taux de survivants a été observée et les jeunes étaient hyperactifs. Cependant, aucune incidence sur le développement n'a été constatée après le sevrage et la pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas claire.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten zu 25 mg: 50 [A]
• -Tabletten zu 100 mg: 50 [A]
• -Tabletten zu 200 mg: 50 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés à 25 mg: 50. [A]
• +Comprimés à 100 mg: 50. [A]
• +Comprimés à 200 mg: 50. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2017.
• -Interne Versionsnummer: V1.2
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2017.
• +Numéro de version interne: 1.2