• -a) en monothérapie chez des patients ayant préalablement reçu une ou plusieurs chimiothérapies pour leur maladie métastatique;
• -b) en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique;
• -c) en association avec un inhibiteur de l'aromatase pour le traitement des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique avec récepteurs hormonaux positifs et qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• +a.en monothérapie chez des patients ayant préalablement reçu une ou plusieurs chimiothérapies pour leur maladie métastatique;
• +b.en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique;
• +c.en association avec un inhibiteur de l'aromatase pour le traitement des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique avec récepteurs hormonaux positifs et qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +
• -Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets: Efficacités cliniques»).
• +Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»).
• -Pour améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de consigner clairement le nom commercial de Trazimera dans le dossier du patient. La substitution par un autre médicament biologique requiert l'autorisation du médecin prescripteur. Les informations figurant dans la présente information professionnelle ne s'appliquent qu'à Trazimera.
• -Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l'administration d'oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes. Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Trazimera (voir «Contre-indications»).
• +Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l'administration d'oxygène, de bêta-agonistes et de corticoïdes. Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Trazimera (voir «Contre-indications»).
• -Trazimera ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante de Trazimera et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m2 (doxorubicine) ou 360 mg/m2 (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Trazimera, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.
• +Trazimera ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante de Trazimera et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m² (doxorubicine) ou 360 mg/m² (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Trazimera, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), *neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).
• +Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).
• -Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (B022227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.
• +Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (B022227), des anticorps antitrastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.
• -Après un an de traitement par trastuzumab et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.
• -La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'événement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par trastuzumab.
• -Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.
• +Après un an de traitement par trastuzumab et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (classes III et IV de la NYHA) était de 0.8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4.6% au cours de l'étude BO16348.
• +La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'événement) était évidente pour 71.4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79.5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par trastuzumab.
• +Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8.1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2.0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18.5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64.5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90.3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.
• -Mécanisme d'action
• -Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO8255, est de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité HER2, ce taux est de 22,1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
• +Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO8255, est de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité HER2, ce taux est de 22.1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
• -Durée médiane de la réponse (mois) (intervalle de confiance à 95%) 8,3 (7.3−8,8) 4,6 (3.7−7.4) 11,7 (9.3−15,0) 5,7 (4.6−7.6) 9.1 (5.6−10.3)
• -TTP médian (mois) (intervalle de confiance à 95%) 7,1 (6.2−12.0) 3,0 (2.0−4.4) 11,7 (9.2−13.5) 6,1 (5.4−7.2) 3,2 (2.6−3.5)
• -Durée médiane de survie (mois) (intervalle de confiance à 95%) 24,8 (18.6−33.7) 17,9 (11.2−23,8) 31,2 (27.3−40.8) 22,7 (19.1−30.8) 16,4 (12.3−n.e.)
• +Durée médiane de la réponse (mois) (intervalle de confiance à 95%) 8.3 (7.3−8.8) 4.6 (3.7−7.4) 11.7 (9.3−15.0) 5.7 (4.6−7.6) 9.1 (5.6−10.3)
• +TTP médian (mois) (intervalle de confiance à 95%) 7.1 (6.2−12.0) 3.0 (2.0−4.4) 11.7 (9.2−13.5) 6.1 (5.4−7.2) 3.2 (2.6−3.5)
• +Durée médiane de survie (mois) (intervalle de confiance à 95%) 24,8 (18.6−33.7) 17.9 (11.2−23,8) 31.2 (27.3−40.8) 22.7 (19.1−30.8) 16.4 (12.3−n.e.)
• -Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole, en traitement de première intention chez des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique surexprimant le HER2 avec récepteurs hormonaux positifs (p.ex. récepteurs aux œstrogènes (RE) et/ou récepteurs à la progestérone (RP) positifs), mais qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie pour leur affection métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales ont également été exclus. La survie sans progression de la maladie a été significativement prolongée dans le groupe sous trastuzumab et anastrozole par rapport au groupe sous anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois, p=0,0016). En outre, les paramètres suivants ont été significativement améliorés par l'administration de trastuzumab: taux de réponse global (16.5% versus 6.7%), taux de bénéfice clinique (Clinical-Benefit-Rate, 42.7% versus 27.9%) et temps jusqu'à la progression de la maladie (4,8 mois versus 2,4 mois). Aucune différence n'a pu être identifiée entre les deux groupes en ce qui concerne le temps jusqu'à l'apparition de la réponse ainsi que la durée de la réponse. En moyenne, le temps de survie total a été prolongé de 4,6 mois dans le groupe de patients sous traitement combiné. La différence n'était cependant pas statistiquement significative. Dans ce contexte, il faut néanmoins tenir compte du fait que le traitement a été changé (crossover) chez plus de la moitié des patients du groupe sous monothérapie par l'anastrozole, au bénéfice d'une thérapie incluant le trastuzumab après progression de la maladie. 52% des patients qui avaient reçu du trastuzumab et de l'anastrozole ont survécu au moins 2 ans en comparaison aux 45% des patients qui n'avaient reçu que de l'anastrozole au début du traitement (différence statistiquement non significative).
• +Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole, en traitement de première intention chez des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique surexprimant le HER2 avec récepteurs hormonaux positifs (p.ex. récepteurs aux œstrogènes (RE) et/ou récepteurs à la progestérone (RP) positifs), mais qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie pour leur affection métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales ont également été exclus. La survie sans progression de la maladie a été significativement prolongée dans le groupe sous trastuzumab et anastrozole par rapport au groupe sous anastrozole seul (4.8 mois versus 2.4 mois, p=0.0016). En outre, les paramètres suivants ont été significativement améliorés par l'administration de trastuzumab: taux de réponse global (16.5% versus 6.7%), taux de bénéfice clinique (Clinical-Benefit-Rate, 42.7% versus 27.9%) et temps jusqu'à la progression de la maladie (4.8 mois versus 2.4 mois). Aucune différence n'a pu être identifiée entre les deux groupes en ce qui concerne le temps jusqu'à l'apparition de la réponse ainsi que la durée de la réponse. En moyenne, le temps de survie total a été prolongé de 4.6 mois dans le groupe de patients sous traitement combiné. La différence n'était cependant pas statistiquement significative. Dans ce contexte, il faut néanmoins tenir compte du fait que le traitement a été changé (crossover) chez plus de la moitié des patients du groupe sous monothérapie par l'anastrozole, au bénéfice d'une thérapie incluant le trastuzumab après progression de la maladie. 52% des patients qui avaient reçu du trastuzumab et de l'anastrozole ont survécu au moins 2 ans en comparaison aux 45% des patients qui n'avaient reçu que de l'anastrozole au début du traitement (différence statistiquement non significative).
• -Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.
• +Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.
• -Nombre de patients avec événement 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• -Nombre de patients sans événement 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)
• -Valeur de p vs suivi Hazard Ratio vs observation <0,0001 0,54 <0,0001 0,76
• +Nombre de patients avec événement 219 (12.9%) 127 (7.5%) 570 (33.6%) 471 (27.7%)
• +Nombre de patients sans événement 1474 (87.1%) 1566 (92.5%) 1127 (66.4%) 1231 (72.3%)
• +Valeur de p vs suivi Hazard Ratio vs observation <0.0001 0.54 <0.0001 0.76
• -Nombre de patients avec événement 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• -Nombre de patients sans événement 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)
• -Valeur de p vs suivi Hazard Ratio vs observation <0,0001 0,51 <0,0001 0,73
• +Nombre de patients avec événement 208 (12.3%) 113 (6.7%) 506 (29.8%) 399 (23.4%)
• +Nombre de patients sans événement 1485 (87.7%) 1580 (93.3%) 1191 (70.2%) 1303 (76.6%)
• +Valeur de p vs suivi Hazard Ratio vs observation <0.0001 0.51 <0.0001 0.73
• -Nombre de patients avec événement 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• -Nombre de patients sans événement 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)
• -Valeur de p vs suivi Hazard Ratio vs suivi <0,0001 0,50 <0,0001 0,76
• +Nombre de patients avec événement 184 (10.9%) 99 (5.8%) 488 (28.8%) 399 (23.4%)
• +Nombre de patients sans événement 1508 (89.1%) 1594 (94.6%) 1209 (71.2%) 1303 (76.6%)
• +Valeur de p vs suivi Hazard Ratio vs suivi <0.0001 0.50 <0.0001 0.76
• -Nombre de patients avec événement 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• -Nombre de patients sans événement 1653 (97,65%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)
• -Valeur de p vs suivi Hazard Ratio vs suivi 0,24 0,75 0,0005 0,76
• +Nombre de patients avec événement 40 (2.4%) 31 (1.8%) 350 (20.6%) 278 (16.3%)
• +Nombre de patients sans événement 1653 (97.65%) 1662 (98.2%) 1347 (79.4%) 1424 (83.7%)
• +Valeur de p vs suivi Hazard Ratio vs suivi 0.24 0.75 0.0005 0.76
• -·paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les semaines pendant 12 semaines
• +paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les semaines pendant 12 semaines
• -·paclitaxel intraveineux - 175 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
• +paclitaxel intraveineux - 175 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
• -Au moment de l'analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi était de 1,8 an pour le bras AC→P et de 2,0 ans pour le bras AC→PH.
• +Au moment de l'analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi était de 1.8 an pour le bras AC→P et de 2.0 ans pour le bras AC→PH.
• -* pour une durée médiane de suivi de 1,8 an chez les patients du bras AC→P et de 2,0 ans chez les patients du bras AC→PH
• +* pour une durée médiane de suivi de 1.8 an chez les patients du bras AC→P et de 2.0 ans chez les patients du bras AC→PH
• -L'étude BCIRG 006 a évalué le trastuzumab soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine, chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2positif au stade précoce après intervention chirurgicale.
• +L'étude BCIRG 006 a évalué le trastuzumab soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine, chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après intervention chirurgicale.
• -·docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du cycle 1 de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
• +docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du cycle 1 de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
• -·docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
• +docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
• -La durée médiane du suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans le bras AC→DH ainsi que dans le bras DCarbH.
• +La durée médiane du suivi a été de 2.9 ans dans le bras AC→D et de 3.0 ans dans le bras AC→DH ainsi que dans le bras DCarbH.
• -En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, le hazard ratio de l'étude BCIRG 006 se traduit par un bénéfice absolu en termes de survie à 3 ans sans maladie de 5,8 points de pourcentage (86.7 vs 80.9%) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4,6 points de pourcentage (85.5 vs 80.9%) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport à AC→D.
• +En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, le hazard ratio de l'étude BCIRG 006 se traduit par un bénéfice absolu en termes de survie à 3 ans sans maladie de 5.8 points de pourcentage (86.7 vs 80.9%) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4.6 points de pourcentage (85.5 vs 80.9%) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport à AC→D.
• -Nombre de patients avec un événement 46 59 0,65 (0.44, 0.96) p=0.0275
• +Nombre de patients avec un événement 46 59 0.65 (0.44, 0.96) p=0.0275
• -Concernant le critère d'évaluation principal, la survie sans événement, l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie néoadjuvante suivi d'un traitement adjuvant par trastuzumab pendant une durée totale de 52 semaines a entraîné une réduction du risque de récidive/progression de la maladie de 35% (Hazard Ratio: 0.65 [IC à 95%: 0.44, 0.96]; p <0,0275). Après 3 ans, 65% des patients du bras trastuzumab et 52% des patients du bras témoin étaient sans événement, ce qui reflète une amélioration de 13% en faveur du bras trastuzumab.
• +Concernant le critère d'évaluation principal, la survie sans événement, l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie néoadjuvante suivi d'un traitement adjuvant par trastuzumab pendant une durée totale de 52 semaines a entraîné une réduction du risque de récidive/progression de la maladie de 35% (Hazard Ratio: 0.65 [IC à 95%: 0.44, 0.96]; p <0.0275). Après 3 ans, 65% des patients du bras trastuzumab et 52% des patients du bras témoin étaient sans événement, ce qui reflète une amélioration de 13% en faveur du bras trastuzumab.
• -Survie globale médiane (en mois) 11.1 13.8 0,74 (0.60-0.91) 0,0046
• -Survie sans progression médiane (en mois) 5.5 6.7 0,71 (0.59-0.85) 0,0002
• -Taux de réponse global, % 34.5% 47.3% 1.70a (1.22, 2.38) 0,0017
• +Survie globale médiane (en mois) 11.1 13.8 0.74 (0.60-0.91) 0.0046
• +Survie sans progression médiane (en mois) 5.5 6.7 0.71 (0.59-0.85) 0.0002
• +Taux de réponse global, % 34.5% 47.3% 1.70a (1.22, 2.38) 0.0017
• -Survie globale médiane (en mois) 12.5 17,9 0.59 (0.43-0.81) n.a.b
• -Survie sans progression médiane (en mois) 5.7% 8.4% 0,59 (0.45-0.78) n.a.b
• +Survie globale médiane (en mois) 12.5 17.9 0.59 (0.43-0.81) n.a.b
• +Survie sans progression médiane (en mois) 5.7% 8.4% 0.59 (0.45-0.78) n.a.b
• -Survie sans progression médiane (en mois) 5.0 5.7 0,73 (0.53-1.03) n.a.b
• +Survie sans progression médiane (en mois) 5.0 5.7 0.73 (0.53-1.03) n.a.b
• -La pharmacocinétique du trastuzumab a été définie dans une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données poolées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu du trastuzumab par voie intraveineuse. Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil concentration-temps du trastuzumab. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0,127 l/jour et de 0.176 l/jour en cas d'AGC. La vitesse maximale d'élimination (Vmax) était de 8.81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constance de Michaelis-Menten (Km) était de 8.92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2.62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3.63 l chez les patients présentant un AGC.
• +La pharmacocinétique du trastuzumab a été définie dans une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données poolées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu du trastuzumab par voie intraveineuse. Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil concentration-temps du trastuzumab. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0.127 l/jour et de 0.176 l/jour en cas d'AGC. La vitesse maximale d'élimination (Vmax) était de 8.81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constance de Michaelis-Menten (Km) était de 8.92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2.62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3.63 l chez les patients présentant un AGC.
• -8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les 3 semaines MBC/EBC 1195 29,4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245)
• -AGC 274 23.1 (6.1-50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938)
• -4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire MBC/EBC 1195 37,7 (12.3-70.9) 88,3 (58-144) 1066 (586-1754)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg toutes les 3 semaines MBC/EBC 1195 29.4 (5.8-59.5) 178 (117-291) 1373 (736-2245)
• + AGC 274 23.1 (6.1-50.3) 132 (84.2-225) 1109 (588-1938)
• +4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire MBC/EBC 1195 37.7 (12.3-70.9) 88.3 (58-144) 1066 (586-1754)
• -AGC 274 32,9 (6.1-88.9) 131 (72.5-251) 1338 (557-2875) 9 0.189-0.337
• -4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire MBC/EBC 1195 66,1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201-0.244
• + AGC 274 32.9 (6.1-88.9) 131 (72.5-251) 1338 (557-2875) 9 0.189-0.337
• +4 mg/kg + 2 mg/kg hebdomadaire MBC/EBC 1195 66.1 (14.9-142) 109 (51.0-209) 1765 (647-3578) 12 0.201-0.244
• -Le contenu du flacon de Trazimera est reconstitué avec 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables (non fournie). Ne pas utiliser d'autres agents de reconstitution. On obtient ainsi une solution de 7,4 ml pour administration unique, à 21 mg de trastuzumab par ml et de pH 6,0 environ.
• +Le contenu du flacon de Trazimera est reconstitué avec 7.2 ml d'eau stérile pour préparations injectables (non fournie). Ne pas utiliser d'autres agents de reconstitution. On obtient ainsi une solution de 7.4 ml pour administration unique, à 21 mg de trastuzumab par ml et de pH 6.0 environ.
• -1.À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables sur la poudre de Trazimera contenue dans le flacon.
• +1.À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 7.2 ml d'eau stérile pour préparations injectables sur la poudre de Trazimera contenue dans le flacon.
• -Il convient d'opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Le contenu de chaque flacon de Trazimera doit être reconstitué avec 20 ml d'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie contenant de l'alcool benzylique à 1,1%. On obtient ainsi une solution à 21 mg de trastuzumab par ml, pour injections multiples, de pH 6,0 environ. Éviter d'utiliser d'autres solutions pour la reconstitution.
• +Il convient d'opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Le contenu de chaque flacon de Trazimera doit être reconstitué avec 20 ml d'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie contenant de l'alcool benzylique à 1.1%. On obtient ainsi une solution à 21 mg de trastuzumab par ml, pour injections multiples, de pH 6.0 environ. Éviter d'utiliser d'autres solutions pour la reconstitution.
• -Le volume approprié de solution reconstituée doit être prélevé du flacon (soit du flacon à 150 mg pour injection unique, soit du flacon à 440 mg pour injections multiples) et introduit dans une poche à perfusion ou un flacon en verre contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Ne pas utiliser de solutions de glucose (5%) (voir «Remarques particulières: Incompatibilités»). La poche ou le flacon en verre doit être retourné avec précaution pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Il convient de vérifier visuellement, avant leur administration, que les médicaments à usage parentéral ne présentent pas de particules en suspension ou de coloration.
• +Le volume approprié de solution reconstituée doit être prélevé du flacon (soit du flacon à 150 mg pour injection unique, soit du flacon à 440 mg pour injections multiples) et introduit dans une poche à perfusion ou un flacon en verre contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9%. Ne pas utiliser de solutions de glucose (5%) (voir «Remarques particulières: Incompatibilités»). La poche ou le flacon en verre doit être retourné avec précaution pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.
• +Lors de la préparation du concentré ainsi que de la solution pour perfusion finale prête à l'emploi, il convient de toujours assurer la stérilité des solutions.
• +Il convient de vérifier visuellement, avant leur administration, que les médicaments à usage parentéral ne présentent pas de particules en suspension ou de coloration.
• -Après reconstitution aseptique avec de l'eau stérile pour préparations injectables, la solution reste physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à 2-8 °C (ne pas congeler). Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée contenant Trazimera doit être utilisée immédiatement, à moins que la préparation ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Stabilité du concentré reconstitué
• +Le concentré reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables est stable du point de vue physico-chimique jusqu'à 48 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques, le concentré reconstitué doit être immédiatement dilué dans la solution pour perfusion. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation de la solution préparée avant d'être utilisée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Ne pas congeler le concentré reconstitué.
• +Stabilité de la solution pour perfusion à 150 mg de Trazimera prête à l'emploi
• +Une fois préparée, la solution de Trazimera pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%) présente une stabilité physico-chimique pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution de Trazimera pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été réalisées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• -Le contenu d'un flacon de Trazimera reconstitué avec l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie peut être conservé pendant 28 jours au réfrigérateur à une température de 2-8 °C. La solution reconstituée contient un conservateur et se prête ainsi à des administrations répétées. Tout résidu de solution reconstituée doit être jeté après 28 jours.
• -Pour administrer Trazimera à un patient présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique [voir «Mises en garde et précautions: Trazimera pour injections multiples (alcool benzylique)»], Trazimera doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables et seule une dose de Trazimera doit être prélevée de chaque flacon. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Tout résidu non utilisé doit être jeté.
• -Ne pas congeler la solution reconstituée. Protéger de la lumière.
• -Solution pour perfusion de Trazimera
• -Dans des poches en polychlorure de vinyle, en polyéthylène ou en polypropylène ou dans des flacons en verre contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9%, la stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion de Trazimera a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C. Etant donné que la solution pour perfusion de Trazimera ne contient pas de conservateur, elle doit être utilisée immédiatement pour des raisons microbiologiques. Si la préparation a été effectuée dans des conditions aseptiques, elle peut être conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C pendant 24 heures. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Stabilité du concentré reconstitué
• +Le concentré de Trazimera reconstitué avec l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le flacon de Trazimera 440 mg reste stable pendant 28 jours à des températures comprises entre 2 °C et 8 °C. Il contient un conservateur et se prête ainsi à des administrations répétées. Tout reste de concentré reconstituée doit être éliminé après 28 jours.
• +Pour administrer Trazimera à un patient présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions: Trazimera pour injections multiples (alcool benzylique)»), Trazimera doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables et une seule dose de Trazimera par flacon doit être prélevée. Le concentré reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisé immédiatement. Tout reste non utilisé doit être éliminé.
• +Ne pas congeler le concentré reconstitué. Protéger de la lumière.
• +Stabilité de la solution pour perfusions à 440 mg de Trazimera
• +Une fois préparée, la solution de Trazimera pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%) présente une stabilité physico-chimique pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques la solution de Trazimera pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La durée de conservation ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Décembre 2019.
• -LLD V004
• +Mai 2020.
• +LLD V005