• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Collyre en solution.
• +1 ml contient:
• +0,3 mg de bimatoprost,
• +5 mg de timolol (sous la forme de 6,8 mg de maléate de timolol).
• -Les données de la littérature sur les collyres contenant du bimatoprost/timolol suggèrent qu'une administration le soir peut être plus efficace qu'une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d'administrer Bimatoprost-Mepha Plus le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d'observance (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les données de la littérature sur les collyres contenant du bimatoprost/timolol suggèrent qu'une administration le soir peut être plus efficace qu'une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d'administrer Bimatoprost-Mepha Plus le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d'observance (voir "Propriétés/Effets" ).
• -En cas d'administration concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.
• -L'absorption systémique est également diminuée par compression du canal nasolacrimal ou par fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette pratique vise à minimiser les effets secondaires systémiques et à favoriser l'action locale du collyre.
• +En cas d'administration concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.
• +L'absorption systémique est également diminuée par compression du canal nasolacrimal ou par fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette pratique vise à minimiser les effets secondaires systémiques et à favoriser l'action locale du collyre.
• -·Affection réactive des voies respiratoires, incluant asthme bronchique ou antécédent d'asthme bronchique et bronchopneumopathie obstructive chronique grave.
• -·Bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, non contrôlé par pacemaker. Insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.
• -·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• +-Affection réactive des voies respiratoires, incluant asthme bronchique ou antécédent d'asthme bronchique et bronchopneumopathie obstructive chronique grave.
• +-Bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, non contrôlé par pacemaker. Insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.
• +-Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• -En raison de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirables, similaires à ceux rapportés avec les bêta-bloquants par voie générale, sont susceptibles de se produire. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique locale sont plus faibles qu'après une administration systémique. Information concernant la réduction de l'absorption systémique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En raison de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirables, similaires à ceux rapportés avec les bêta-bloquants par voie générale, sont susceptibles de se produire. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique locale sont plus faibles qu'après une administration systémique. Information concernant la réduction de l'absorption systémique (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants doivent être administrés avec précaution aux patients atteints d'un bloc AV du 1er degré.
• +En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants doivent être administrés avec précaution aux patients atteints d'un bloc AV du 1er degré.
• -L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bêta-bloquants à usage topique n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bêta-bloquants à usage topique n'est pas recommandée (voir "Interactions" ).
• -Avant le début du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité d'une croissance des cils, d'un assombrissement de la paupière ou de la peau périoculaire, comme cela a été observé durant le traitement par le bimatoprost et les collyres contenant du bimatoprost/timolol. Une augmentation de la pigmentation brune de l'iris a également été observée chez des patients traités par les collyres contenant du bimatoprost/timolol. L'augmentation de la pigmentation de l'iris sera probablement définitive. Elle peut entraîner des différences d'apparence entre les yeux si un seul œil est traité. Le changement de pigmentation de l'iris peut être permanent à l'arrêt du traitement par les collyres contenant du bimatoprost/timolol. Au bout de 12 mois de traitement par les collyres contenant du bimatoprost/timolol, l'incidence sur la pigmentation de l'iris a été de 0,2%. Après un traitement de 12 mois par un collyre contenant du bimatoprost seulement, l'incidence a été de 1,5% et n'a pas augmenté pendant les 3 années de traitement. Le changement de pigmentation est dû à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu'à une augmentation du nombre de mélanocytes (voir «Données précliniques»). On ne connaît pas les effets à long terme d'une augmentation de la pigmentation de l'iris. Les changements de couleur de l'iris que l'on observe avec l'administration ophtalmique de bimatoprost peuvent passer inaperçus pendant plusieurs mois ou plusieurs années. Chez certains patients, la pigmentation des tissus périorbitaires a été signalée comme étant réversible.
• +Avant le début du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité d'une croissance des cils, d'un assombrissement de la paupière ou de la peau périoculaire, comme cela a été observé durant le traitement par le bimatoprost et les collyres contenant du bimatoprost/timolol. Une augmentation de la pigmentation brune de l'iris a également été observée chez des patients traités par les collyres contenant du bimatoprost/timolol. L'augmentation de la pigmentation de l'iris sera probablement définitive. Elle peut entraîner des différences d'apparence entre les yeux si un seul œil est traité. Le changement de pigmentation de l'iris peut être permanent à l'arrêt du traitement par les collyres contenant du bimatoprost/timolol. Au bout de 12 mois de traitement par les collyres contenant du bimatoprost/timolol, l'incidence sur la pigmentation de l'iris a été de 0,2%. Après un traitement de 12 mois par un collyre contenant du bimatoprost seulement, l'incidence a été de 1,5% et n'a pas augmenté pendant les 3 années de traitement. Le changement de pigmentation est dû à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu'à une augmentation du nombre de mélanocytes (voir "Données précliniques" ). On ne connaît pas les effets à long terme d'une augmentation de la pigmentation de l'iris. Les changements de couleur de l'iris que l'on observe avec l'administration ophtalmique de bimatoprost peuvent passer inaperçus pendant plusieurs mois ou plusieurs années. Chez certains patients, la pigmentation des tissus périorbitaires a été signalée comme étant réversible.
• -Dans les études chez les rongeurs, des avortements spécifiques à l'espèce ont été observés pour des niveaux d'exposition systémique au bimatoprost 33 à 97 fois supérieurs à ceux atteints chez l'homme après instillation oculaire.
• -Bimatoprost-Mepha Plus ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Informations concernant la réduction de l'absorption systémique voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans les études chez les rongeurs, des avortements spécifiques à l'espèce ont été observés pour des niveaux d'exposition systémique au bimatoprost 33 à 97 fois supérieurs à ceux atteints chez l'homme après instillation oculaire.
• +Bimatoprost-Mepha Plus ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Informations concernant la réduction de l'absorption systémique voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Des études expérimentales menées sur des animaux avec le bimatoprost ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses qui se situaient significativement au-delà de celles utilisées en pratique clinique (voir «Donnés précliniques»).
• +Des études expérimentales menées sur des animaux avec le bimatoprost ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses qui se situaient significativement au-delà de celles utilisées en pratique clinique (voir "Donnés précliniques" ).
• -Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisamment importantes soient présentés dans le lait maternel pour provoquer des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Informations concernant la réduction de l'absorption systémique voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisamment importantes soient présentés dans le lait maternel pour provoquer des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Informations concernant la réduction de l'absorption systémique voir "Posologie/Mode d'emploi" .
• -Inconnus: asthme, dyspnée.
• +Inconnus:asthme, dyspnée.
• -Affections oculaires: cataracte, assombrissement des cils, blépharospasme, hémorragie rétinienne, uvéite, érythème périorbitaire, changements périorbitaires et palpébraux associés à une atrophie graisseuse périorbitaire et à une tension cutanée entraînant un approfondissement du sillon palpébral, ptôse palpébrale, énophtalmie et rétraction palpébrale.
• +Affections oculaires: cataracte, assombrissement des cils, blépharospasme, hémorragie rétinienne, uvéite, érythème périorbitaire, changements périorbitaires et palpébraux associés à une atrophie graisseuse périorbitaire et à une tension cutanée entraînant un approfondissement du sillon palpébral, ptôse palpébrale, énophtalmie et rétraction palpébrale.
• -Comme c'est le cas avec d'autres produits ophtalmiques à usage local, bimatoprost et timolol sont absorbés et passent dans la circulation systémique. L'absorption de timolol peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêtabloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique locale est plus faible qu'après une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Comme c'est le cas avec d'autres produits ophtalmiques à usage local, bimatoprost et timolol sont absorbés et passent dans la circulation systémique. L'absorption de timolol peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêtabloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique locale est plus faible qu'après une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique voir "Posologie/Mode d'emploi" .
• -Affections oculaires: baisse de la sensibilité cornéenne, diplopie, ptosis, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir «Mises en garde et précautions»), kératite.
• +Affections oculaires: baisse de la sensibilité cornéenne, diplopie, ptosis, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir "Mises en garde et précautions" ), kératite.
• -Si Bimatoprost-Mepha Plus est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles: dans les études par voie orale de deux semaines menées chez des rats et des souris, des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité. Cette dose exprimée en mg/m² est au moins 70 fois supérieure à la dose correspondante à l'ingestion accidentelle d'un flacon de Bimatoprost-Mepha Plus par un enfant de 10 kg.
• +Si Bimatoprost-Mepha Plus est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles: dans les études par voie orale de deux semaines menées chez des rats et des souris, des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité. Cette dose exprimée en mg/m² est au moins 70 fois supérieure à la dose correspondante à l'ingestion accidentelle d'un flacon de Bimatoprost-Mepha Plus par un enfant de 10 kg.
• -Bimatoprost-Mepha Plus contient 2 principes actifs: le bimatoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires, et leur effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO par comparaison à celle induite par l'un ou l'autre composé en monothérapie. La différence de réduction moyenne de la PIO pour le timolol est statistiquement significative. La différence de réduction moyenne de la PIO pour le bimatoprost en monothérapie n'est pas statistiquement significative.
• +Bimatoprost-Mepha Plus contient 2 principes actifs: le bimatoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires, et leur effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO par comparaison à celle induite par l'un ou l'autre composé en monothérapie. La différence de réduction moyenne de la PIO pour le timolol est statistiquement significative. La différence de réduction moyenne de la PIO pour le bimatoprost en monothérapie n'est pas statistiquement significative.
• -Deux études comparatives en double aveugle ont été conduites pendant 12 mois sur des patients qui présentaient une PIO élevée difficile à traiter. 533 patients ont reçu des collyres contenant du bimatoprost/timolol une fois par jour, 265 patients le bimatoprost une fois par jour et 263 patients le timolol deux fois par jour. Les collyres contenant du bimatoprost/timolol ont abaissé la PIO significativement plus nettement en moyenne que le timolol seul; par rapport au bimatoprost, par contre, la réduction moyenne de la PIO était semblable et n'était pas statistiquement supérieure.
• +Deux études comparatives en double aveugle ont été conduites pendant 12 mois sur des patients qui présentaient une PIO élevée difficile à traiter. 533 patients ont reçu des collyres contenant du bimatoprost/timolol une fois par jour, 265 patients le bimatoprost une fois par jour et 263 patients le timolol deux fois par jour. Les collyres contenant du bimatoprost/timolol ont abaissé la PIO significativement plus nettement en moyenne que le timolol seul; par rapport au bimatoprost, par contre, la réduction moyenne de la PIO était semblable et n'était pas statistiquement supérieure.
• -Les données de la littérature sur les collyres contenant du bimatoprost/timolol suggèrent qu'une administration le soir peut être plus efficace qu'une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d'administrer Bimatoprost-Mepha Plus le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d'observance (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les données de la littérature sur les collyres contenant du bimatoprost/timolol suggèrent qu'une administration le soir peut être plus efficace qu'une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d'administrer Bimatoprost-Mepha Plus le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d'observance (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost à 0,03% dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernière instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/ml) au bout de 1 heure 30 environ. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0–24 h ont été comparables au 7ème jour et au 14ème jour (environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng x h/ml), indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.
• -Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique est 0,67 l/kg à l'état d'équilibre chez l'homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88%).
• +Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost à 0,03% dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernière instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/ml) au bout de 1 heure 30 environ. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0–24 h ont été comparables au 7ème jour et au 14ème jour (environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng x h/ml), indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.
• +Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique est 0,67 l/kg à l'état d'équilibre chez l'homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88%).
• -Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67% d'une dose administrée en intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25% sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.
• +Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67% d'une dose administrée en intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25% sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.
• -Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5% chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte.
• +Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5% chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte.
• -Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures.
• +Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures.
• -Lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC0–24h: 0,0634 ng x h/ml) était nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC0–24h: 0,0218 ng x h/ml).
• +Lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC0–24h: 0,0634 ng x h/ml) était nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC0–24h: 0,0218 ng x h/ml).
• -Chez des rats ayant reçu jusqu'à 0,6 mg/kg/jour de bimatoprost (environ 103 fois la dose à laquelle seraient exposés les êtres humains), on n'a eu aucune indication d'une éventuelle atteinte à la fertilité. Dans des études sur le développement embryonnaire et fœtal chez des souris et des rats, on a observé cependant des avortements, mais aucun trouble du développement, à des doses correspondant à au moins 860 fois respectivement 1700 fois la dose thérapeutique pour l'homme. Ces dosages ont entraîné une charge systémique au moins 33 fois respectivement 97 fois supérieure à la charge systémique qui accompagne son emploi thérapeutique sur l'œil chez l'homme. Dans des études péri-/postnatales chez les rats, à des doses ≥0,3 mg/kg/jour (au moins 41 fois l'exposition des humains lors de son utilisation thérapeutique), des effets toxiques sur les femelles se sont traduits par un temps de gestation plus court, la mort du fœtus et une diminution du poids des jeunes à la naissance. On n'a par contre pas observé d'altérations comportementales de nature neurologique chez les jeunes animaux.
• +Chez des rats ayant reçu jusqu'à 0,6 mg/kg/jour de bimatoprost (environ 103 fois la dose à laquelle seraient exposés les êtres humains), on n'a eu aucune indication d'une éventuelle atteinte à la fertilité. Dans des études sur le développement embryonnaire et fœtal chez des souris et des rats, on a observé cependant des avortements, mais aucun trouble du développement, à des doses correspondant à au moins 860 fois respectivement 1700 fois la dose thérapeutique pour l'homme. Ces dosages ont entraîné une charge systémique au moins 33 fois respectivement 97 fois supérieure à la charge systémique qui accompagne son emploi thérapeutique sur l'œil chez l'homme. Dans des études péri-/postnatales chez les rats, à des doses ≥0,3 mg/kg/jour (au moins 41 fois l'exposition des humains lors de son utilisation thérapeutique), des effets toxiques sur les femelles se sont traduits par un temps de gestation plus court, la mort du fœtus et une diminution du poids des jeunes à la naissance. On n'a par contre pas observé d'altérations comportementales de nature neurologique chez les jeunes animaux.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.