• -Traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et lors de myélome multiple en association à un traitement antinéoplasique standard.
• +Traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et lors de myélome multiple en association avec un traitement antinéoplasique standard.
• -La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Accord onco (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Accord onco (4 mg/5 ml) est diluée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puis administrée sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement par Zoledronat Accord onco des patients présentant une hypercalcémie maligne (HCM) et une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les bénéfices et les risques du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant un taux de créatinine sérique ≥400 μmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 μmol/l ou <4.5 mg/dl.
• -Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Accord onco de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Zoledronat Accord onco est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique >265 μmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur l'acide zolédronique.
• -Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr de 30 à 60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Accord onco:
• -En cas de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Accord onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; en cas de CLcr de 50 à 60 ml/min, 3.5 mg; en cas de CLcr de 40 à 49 ml/min, 3.3 mg et en cas de CLcr de 30 à 39 ml/min, 3.0 mg.
• -Les dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0.66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• -Après le début du traitement, le taux de créatinine sérique doit être mesuré avant chaque dose de Zoledronat Accord onco. Le traitement sera interrompu en cas de détérioration de la fonction rénale.
• -Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants: une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1.4 mg/dl).
• -Le traitement par Zoledronat Accord onco peut être repris uniquement lorsque les taux de créatinine dépassent au maximum de 10% le taux initial (cf. «Mises en garde et précautions»). Zoledronat Accord onco devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.
• +Le traitement par Zoledronat Accord onco des patients présentant une hypercalcémie maligne (HCM) et une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les bénéfices et les risques du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant un taux de créatinine sérique ≥400 μmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une HCM dont la créatinine sérique est <400 μmol/l ou <4.5 mg/dl.
• +Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (ClCr) au début du traitement par Zoledronat Accord onco de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La ClCr est calculée à partir du taux de créatinine sérique à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Zoledronat Accord onco est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique >265 μmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur l'acide zolédronique.
• +Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 à 60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Accord onco:
• +En cas de ClCr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Accord onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de ClCr >60 ml/min, 4.0 mg; en cas de ClCr comprise entre 50 et 60 ml/min, 3.5 mg; en cas de ClCr comprise entre 40 et 49 ml/min, 3.3 mg et en cas de ClCr comprise entre 30 et 39 ml/min, 3.0 mg.
• +Les posologies ont été calculées en admettant une ASC cible de 0.66 (mg × h/l) (ClCr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients présentant une insuffisance rénale permettent de parvenir à la même ASC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• +Après le début du traitement, le taux de créatinine sérique doit être mesuré avant chaque administration d'une dose Zoledronat Accord onco. Le traitement sera interrompu en cas de détérioration de la fonction rénale.
• +Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
• +Une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1.4 mg/dl).
• +Le traitement par Zoledronat Accord onco peut être repris uniquement lorsque les taux de créatinine dépassent au maximum de 10% le taux initial (cf. «Mises en garde et précautions»). Zoledronat Accord onco devra être administré à nouveau aux mêmes doses qu'avant l'interruption du traitement.
• -Avant l'administration de Zoledronat Accord onco, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale, doit être garantie.
• +Avant l'administration de Zoledronat Accord onco, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, doit être garantie.
• -Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient faire l'objet d'une surveillance étroite après l'instauration du traitement par Zoledronat Accord onco.
• +Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite après l'instauration du traitement par Zoledronat Accord onco.
• -Une substitution suffisante en calcium et en vitamine D sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse en cas de myélome multiple sans hypercalcémie.
• -Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
• +Une substitution suffisante en calcium et en vitamine D sera administrée aux patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques ou présentant une ostéolyse en cas de myélome multiple sans hypercalcémie.
• +Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
• -Lorsque Zoledronat Accord onco est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion doit donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de l'acide zolédronique.
• +Lorsque Zoledronat Accord onco est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion doit donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et la dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de l'acide zolédronique.
• -La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Accord onco. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Accord onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Accord onco doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Accord onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'acide zolédronique a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'homologation de l'acide zolédronique portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à l'acide zolédronique était la suivante: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• -L'utilisation de Zoledronat Accord onco chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Zoledronat Accord onco. Dans les études cliniques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Accord onco. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses et présentant une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Accord onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Accord onco doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Accord onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'acide zolédronique a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité issues d'études menées en vue de l'autorisation de l'acide zolédronique portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés à l'acide zolédronique était la suivante: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• +L'utilisation de Zoledronat Accord onco chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Zoledronat Accord onco. Dans les études cliniques, une insuffisance rénale sévère a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une insuffisance rénale sévère a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Ostéonécrose mandibulaire
• -Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, y compris d'ostéomyélite.
• -Les expériences post-marketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaires selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
• -Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir, avant le début du traitement par des bisphosphonates, un examen dentaire prenant en compte des mesures de prévention appropriées.
• -Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant doit déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• +Ostéonécrose de la mâchoire
• +Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés principalement chez des patients atteints de cancer ayant reçu un traitement par des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments antiangiogéniques. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, y compris d'ostéomyélite.
• +Les expériences post-marketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses de la mâchoire selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
• +Les patients atteints de cancer doivent garder une bonne hygiène buccodentaire et subir, avant le début du traitement par des bisphosphonates, un examen dentaire prenant en compte des mesures de prévention appropriées.
• +Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant doit déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• -Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates, dont l'acide zolédronique.
• +Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients adultes atteints de cancer et traités par des bisphosphonates, dont l'acide zolédronique.
• -Durant le traitement par Zoledronat Accord onco, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau des genoux ou des hanches, ou encore au niveau de l'aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
• +Durant le traitement par Zoledronat Accord onco, les patients doivent recevoir l'instruction de rapporter toute douleur au niveau des genoux ou des hanches, ou encore au niveau de l'aine; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
• +Fractures atypiques d'autres os longs
• +Des fractures atypiques d'autres os longs, tels que le cubitus et le tibia, ont aussi été rapportées chez des patients sous traitement à long terme par bisphosphonates. Comme pour les fractures atypiques du fémur, ces fractures sont survenues sans traumatisme ou après un traumatisme minime; certains patients ont eu des douleurs prodromiques avant de présenter une fracture complète. Dans le cas des fractures du cubitus, cela peut être lié à des contraintes répétées en lien avec l'utilisation prolongée de dispositifs d'aide à la marche.
• +
• -Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l'acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Accord onco est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie sévère (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement par Zoledronat Accord onco, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• +Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l'acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise lorsque Zoledronat Accord onco est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie sévère (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement par Zoledronat Accord onco, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• -Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris l'acide zolédronique) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont survenues dès le premier jour et dans d'autres cas, seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles avec l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une réapparition des symptômes.
• +Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris l'acide zolédronique) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont survenues dès le premier jour et dans d'autres cas, seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles avec l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie d’une réapparition des symptômes.
• -La prudence est de mise lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémique additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La prudence est de mise lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémiant additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Accord onco et d'inhibiteurs de l'angiogenèse, car une augmentation de la fréquence de nécroses mandibulaires a été observée chez des patients traités simultanément avec ces deux substances.
• +La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Accord onco et d'inhibiteurs de l'angiogenèse, car une augmentation de la fréquence de nécroses de la mâchoire a été observée chez des patients traités simultanément avec ces deux substances.
• -On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, Zoledronat Accord onco ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, Zoledronat Accord onco ne doit pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous l'acide zolédronique dans les indications autorisées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de phase aiguë et hypocalcémie.
• +Les réactions indésirables les plus graves rapportées chez des patients sous traitement par l'acide zolédronique dans les indications autorisées sont les suivantes: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose de la mâchoire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, insuffisance rénale, réaction de phase aiguë et hypocalcémie.
• -Une réaction de phase aiguë est accompagnée par toute une série de symptômes, tels que symptômes pseudo-grippaux, fatigue, fièvre, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion d'acide zolédronique et disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours. La symptomatologie est également parfois qualifiée de «flu-like» ou «post-dose».
• +Une réaction de phase aiguë est accompagnée de toute une série de symptômes, tels que symptômes pseudo-grippaux, fatigue, fièvre, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion d'acide zolédronique et disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours. La symptomatologie est également parfois qualifiée de «flu-like» ou «post-dose».
• -Affections vasculaires
• +Troubles fonctionnels vasculaires
• -Occasionnels: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: spasmes musculaires, ostéonécrose de la mâchoire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: fractures atypiques d'autres os longs que le fémur (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: douleurs corporelles généralisées, réaction de phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, sensation de malaise, flush), œdèmes périphériques, asthénie.
• +Fréquents: douleurs corporelles généralisées, réaction de phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, sensation de malaise, bouffée congestive), œdèmes périphériques, asthénie.
• -Les expériences cliniques en cas de surdosage aigu avec l'acide zolédronique sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anomalies au niveau des électrolytes sériques (y compris calcium, phosphore et magnésium) ont été observées. Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
• +Les expériences cliniques en cas de surdosage aigu de l'acide zolédronique sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anomalies au niveau des électrolytes sériques (y compris calcium, phosphore et magnésium) ont été observées. Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
• -Dans le cadre d'une étude de phase III randomisée et menée en double aveugle, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l'acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients). Le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients avec au moins un événement osseux (Skeletal-Related Events, SRE) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os). Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l'acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –7.9%, 3.7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• -Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension ont montré une efficacité au moins égale en termes de prévention des SRE par l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était en effet de 48% pour l'acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –9.3%, 2.5%). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction supplémentaire de 16% du risque pour le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le pamidronate (p=0.03).
• +Dans le cadre d'une étude de phase III randomisée et menée en double aveugle, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l'acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients). Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec au moins un événement osseux (Skeletal-Related Events, SRE) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os). Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l'acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –7.9%, 3.7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• +Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension ont montré une efficacité au moins égale en termes de prévention des SRE avec l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était en effet de 48% pour l'acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –9.3%, 2.5%). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction supplémentaire de 16% du risque pour le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le pamidronate (p=0.03).
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour l'acide zolédronique contre 49% pour le placebo (p=0.028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE a été prolongée par l'acide zolédronique 4 mg (488 jours pour l'acide zolédronique 4 mg contre 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, l'acide zolédronique a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour l'acide zolédronique contre 1.47 pour le placebo; p=0.005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe sous le placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence a été significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement ont été moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• -Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois, une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p=0.03) mais aucune différence significative en termes de nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p=0.127), resp. 39% contre 48% (p=0.039) à la fin de la phase d'extension.
• -La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique contre 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique contre 2.71 pour le placebo (p=0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients avec un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• -Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans le cadre de l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes atteintes d'un cancer du sein avec des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec l'administration de l'acide zolédronique 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications osseuses entre l'acide zolédronique et le placebo était de 0.61 (p=0.027). Chez les patientes traitées par l'acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour l'acide zolédronique contre 49% pour le placebo (p=0.028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE a été prolongée par l'acide zolédronique 4 mg (488 jours pour l'acide zolédronique 4 mg contre 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, l'acide zolédronique a permis de diminuer le nombre annuel de SRE (taux de morbidité squelettique) par patient (0.77 pour l'acide zolédronique contre 1.47 pour le placebo; p=0.005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe sous le placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence a été significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement ont été moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois, une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p=0.03) a été observée, mais il n'y a eu aucune différence significative en termes de nombre de patients présentant un SRE par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p=0.127), resp. 39% contre 48% (p=0.039) à la fin de la phase d'extension.
• +La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique contre 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique contre 2.71 pour le placebo (p=0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez les patients ayant d'autres tumeurs solides.
• +Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans le cadre de l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes atteintes d'un cancer du sein avec des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle acide zolédronique 4 mg ou un placebo ont été administrés pendant 48 semaines. Le rapport des complications osseuses entre l'acide zolédronique et le placebo était de 0.61 (p=0.027). Chez les patientes traitées par l'acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• -L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'AUC.
• +L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, avec un rapport de concentration sanguine/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• +Une prolongation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes conduit à une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a pas d'influence sur l'ASC.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant une insuffisance hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• -L'utilisation de Zoledronat Accord onco n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation de Zoledronat Accord onco n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les trois études pharmacocinétiques menées chez des patients cancéreux présentant des métastases osseuses, le sexe, la race, l'âge (fourchette de 38 à 84 ans) et le poids corporel ne semblent pas avoir d'influence sur la clairance totale de l'acide zolédronique.
• +Dans les trois études pharmacocinétiques menées chez des patients atteints de cancer présentant des métastases osseuses, le sexe, la race, l'âge (fourchette de 38 à 84 ans) et le poids corporel ne semblent pas avoir d'influence sur la clairance totale de l'acide zolédronique.
• -Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique antirésorptive du produit.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique anti-résorptive de la substance.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et postimplantatoires ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec différentes poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (préremplis avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zoledronat Accord onco.
• -Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Zoledronat Accord onco ne doit être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• +Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec différentes poches et tubulures de perfusion en poly(chlorure de vinyle), polyéthylène et polypropylène (préremplis avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zoledronat Accord onco.
• +Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Zoledronat Accord onco ne doit être diluée qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Pour des raisons de stabilité microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée sans délai après dilution.
• -Remarques concernant le stockage
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
• +Remarques particulière concernant le stockage
• -Remarques concernant la manipulation
• -Zoledronat Accord onco 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Les 5 ml contenus dans un flacon ou le volume de concentré pour perfusion prélevé conformément aux doses recommandées doivent être dilués dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0.9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Remarques particulières concernant la manipulation
• +Zoledronat Accord onco 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Les 5 ml contenus dans un flacon ou le volume de concentré pour perfusion prélevé conformément aux doses indiquées doivent être dilués dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0.9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le volume de concentré prélevé doit être encore dilué avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%. La dose devrait être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne devrait pas être inférieure à 15 minutes.
• +Le volume de concentré prélevé doit être encore dilué avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%. La dose doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne doit pas être inférieure à 15 minutes.
• -Septembre 2022.
• +Juillet 2024