• + 
• + 
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour perfusion.
• +1 flacon de 5 ml contient 4 mg d'Acidum zoledronicum anhydricum (ut 4.264 mg d'Acidum zoledronicum monohydricum).
• + 
• + 
• + 
• -La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Accord onco (4 mg/5 ml) est diluée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puis administrée sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Accord onco (4 mg/5 ml) est diluée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de solution de glucose à 5%, puisadministrée sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• + 
• +
• -En cas de ClCr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Accord onco n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de ClCr >60 ml/min, 4.0 mg; en cas de ClCr comprise entre 50 et 60 ml/min, 3.5 mg; en cas de ClCr comprise entre 40 et 49 ml/min, 3.3 mg et en cas de ClCr comprise entre 30 et 39 ml/min, 3.0 mg.
• -Les posologies ont été calculées en admettant une ASC cible de 0.66 (mg × h/l) (ClCr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients présentant une insuffisance rénale permettent de parvenir à la même ASC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• +En cas de ClCr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Accord onco n'est pas recommandé (cf. "Mises en garde et précautions" ). En cas de ClCr >60 ml/min, 4.0 mg;en cas de ClCrcomprise entre 50 et 60 ml/min, 3.5 mg; en cas de ClCrcomprise entre 40 et 49 ml/min, 3.3 mg et en cas de ClCrcomprise entre 30 et 39 ml/min, 3.0 mg.
• +Les posologies ont été calculées en admettant une ASC cible de 0.66 (mg × h/l) (ClCr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients présentantune insuffisance rénale permettent de parvenir à la même ASC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• -Une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1.4 mg/dl).
• -Le traitement par Zoledronat Accord onco peut être repris uniquement lorsque les taux de créatinine dépassent au maximum de 10% le taux initial (cf. «Mises en garde et précautions»). Zoledronat Accord onco devra être administré à nouveau aux mêmes doses qu'avant l'interruption du traitement.
• +Une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1.4 mg/dl).
• +Le traitement par Zoledronat Accord onco peut être repris uniquement lorsque les taux de créatinine dépassent au maximum de 10% le taux initial (cf. "Mises en garde et précautions" ). Zoledronat Accord onco devra être administré à nouveau aux mêmes doses qu'avant l'interruption du traitement.
• + 
• + 
• + 
• +
• -Zoledronat Accord onco est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse, allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Accord onco.
• +Zoledronat Accord onco est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. "Grossesse,allaitement" ), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Accord onco.
• + 
• +
• -Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite après l'instauration du traitement par Zoledronat Accord onco.
• +Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. "Indications/Possibilités d'emploi" ), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite après l'instauration du traitement par Zoledronat Accord onco.
• + 
• +
• -Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes de troubles de la fonction rénale sont présents, il faut veiller à ce que le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Accord onco l'emporte par rapport aux éventuels risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes de troubles de la fonction rénale sont présents, il faut veiller à ce que le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Accord onco l'emporte par rapport aux éventuels risques (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Accord onco. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses et présentant une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Accord onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Accord onco doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Accord onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Accord onco. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses et présentant une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Accord onco plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Accord onco doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Accord onco ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'utilisation de Zoledronat Accord onco chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Zoledronat Accord onco. Dans les études cliniques, une insuffisance rénale sévère a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une insuffisance rénale sévère a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -
• +L'utilisation de Zoledronat Accord onco chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Zoledronat Accord onco. Dans les études cliniques, une insuffisance rénale sévère a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une insuffisance rénale sévère a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. "Pharmacocinétique" et "Posologie/Mode d'emploi" ).
• + 
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l'acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise lorsque Zoledronat Accord onco est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie sévère (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement par Zoledronat Accord onco, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• +Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l'acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise lorsque Zoledronat Accord onco est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie sévère (cf. "Interactions" ). Avant de débuter un traitement par Zoledronat Accord onco, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• + 
• + 
• + 
• +
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• + 
• +
• -La prudence est de mise lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémiant additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -La prudence est requise lorsque Zoledronat Accord onco est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale (cf. «Effets indésirables»).
• -
• +La prudence est de mise lorsque les bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces classes de substances peuvent avoir un effet hypocalcémiant additif pouvant résulter en une calcémie abaissée sur des périodes plus longues que celles requises (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• +La prudence est requise lorsque Zoledronat Accord onco est administré en même temps que d'autres médicaments pouvant eux aussi altérer la fonction rénale (cf. "Effets indésirables" ).
• + 
• +
• -Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par des bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Zoledronat Accord onco. L'acide zolédronique est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être progressivement libéré après la fin du traitement, pendant plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
• +Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par des bisphosphonates (cf. "Contre-indications" ). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Zoledronat Accord onco. L'acide zolédronique est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être progressivement libéré après la fin du traitement, pendant plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
• + 
• +
• -Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zoledronat Accord onco ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -
• +Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. "Données précliniques" ). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zoledronat Accord onco ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. "Contre-indications" ).
• + 
• +
• -On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, Zoledronat Accord onco ne doit pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, Zoledronat Accord onco ne doit pas être utilisé en période d'allaitement (cf. "Contre-indications" ).
• + 
• + 
• +
• -Les effets indésirables de l'acide zolédronique sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez environ un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
• -Une réaction de phase aiguë est accompagnée de toute une série de symptômes, tels que symptômes pseudo-grippaux, fatigue, fièvre, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion d'acide zolédronique et disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours. La symptomatologie est également parfois qualifiée de «flu-like» ou «post-dose».
• +Les effets indésirables de l'acide zolédronique sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez environun tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
• +Une réaction de phase aiguë est accompagnée de toute une série de symptômes, tels que symptômes pseudo-grippaux, fatigue, fièvre, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion d'acide zolédronique et disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours. La symptomatologie est également parfois qualifiée de "flu-like" ou "post-dose" .
• -L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10 ), «occasionnels» ( ≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000) y compris les cas isolés.
• +L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100, <1/10 ), "occasionnels" ( ≥1/1000, <1/100), "rares" (≥1/10 000, <1/1000), "très rares" (<1/10000) y compris les cas isolés.
• + 
• +
• -Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.
• -Rares: pancytopénie.
• +Occasionnels:thrombocytopénie, leucopénie.
• +Rares:pancytopénie.
• + 
• +
• -Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
• -Rares: œdème angioneurotique.
• +Occasionnels:réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
• +Rares:œdème angioneurotique.
• + 
• +
• -Très fréquents: hypophosphatémie.
• -Fréquents: hypocalcémie.
• +Très fréquents:hypophosphatémie.
• +Fréquents:hypocalcémie.
• -Rares: hyperkaliémie, hypernatrémie.
• +Rares:hyperkaliémie, hypernatrémie.
• + 
• +
• -Fréquents: troubles du sommeil.
• -Occasionnels: agitation, oppression.
• -Rares: confusion mentale.
• +Fréquents:troubles du sommeil.
• +Occasionnels:agitation, oppression.
• +Rares:confusion mentale.
• + 
• +
• -Fréquents: céphalées, paresthésies.
• -Occasionnels: vertiges, troubles du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• -Très rares: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
• +Fréquents:céphalées, paresthésies.
• +Occasionnels:vertiges, troubles du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• +Très rares:convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
• + 
• +
• -Fréquents: conjonctivite.
• -Occasionnels: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
• -Rares: uvéite.
• -Très rares: épisclérite.
• +Fréquents:conjonctivite.
• +Occasionnels:vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
• +Rares:uvéite.
• +Très rares:épisclérite.
• + 
• +
• -Occasionnels: fibrillation auriculaire.
• -Rares: bradycardie, arythmies cardiaques (suite à une hypocalcémie).
• +Occasionnels:fibrillation auriculaire.
• +Rares:bradycardie, arythmies cardiaques (suite à une hypocalcémie).
• + 
• +
• -Fréquents: hypertension.
• -Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• +Fréquents:hypertension.
• +Occasionnels:hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• + 
• +
• -Occasionnels: dyspnée, toux.
• +Occasionnels:dyspnée, toux.
• -Très rares: bronchospasme.
• +Très rares:bronchospasme.
• + 
• +
• -Fréquents: nausées, vomissements, diminution de l'appétit, constipation.
• -Occasionnels: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
• +Fréquents:nausées, vomissements, diminution de l'appétit, constipation.
• +Occasionnels:diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
• + 
• +
• -Fréquents: augmentation de la transpiration.
• -Occasionnels: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
• +Fréquents:augmentation de la transpiration.
• +Occasionnels:prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
• + 
• +
• -Fréquents: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
• -Occasionnels: spasmes musculaires, ostéonécrose de la mâchoire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents:douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
• +Occasionnels:spasmes musculaires, ostéonécrose de la mâchoire (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Très rares: ostéonécrose d'autres parties du corps.
• -Fréquence inconnue: fractures atypiques d'autres os longs que le fémur (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Très rares:ostéonécrose d'autres parties du corps.
• +Fréquence inconnue: fractures atypiques d'autres os longs que le fémur (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• + 
• +
• -Fréquents: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et de l'urémie.
• -Occasionnels: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
• -Rares: syndrome de Fanconi acquis.
• +Fréquents:troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et de l'urémie.
• +Occasionnels:défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
• +Rares:syndrome de Fanconi acquis.
• + 
• +
• -Fréquents: douleurs corporelles généralisées, réaction de phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, sensation de malaise, bouffée congestive), œdèmes périphériques, asthénie.
• +Fréquents:douleurs corporelles généralisées, réaction de phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, sensation de malaise, bouffée congestive), œdèmes périphériques, asthénie.
• + 
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -Voir «Mécanisme d'action».
• -
• +Voir "Mécanisme d'action" .
• + 
• +
• -La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique contre 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique contre 2.71 pour le placebo (p=0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez les patients ayant d'autres tumeurs solides.
• +La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique contre 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour l'acide zolédronique contre 2.71 pour le placebo (p=0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patientsatteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez les patients ayant d'autres tumeurs solides.
• + 
• +
• -Le taux de réponse complète après 10 jours a été de 88.4% pour l'acide zolédronique et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre l'acide zolédronique et le pamidronate a été statistiquement significative.
• +Le taux de réponse complète après 10 jours a été de 88.4% pour l'acide zolédronique et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre l'acide zolédronique et le pamidronate a étéstatistiquement significative.
• -En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète (complete response) a été d'env. 52%.
• +En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète (complete response) a été d'env. 52%.
• + 
• + 
• +
• -En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
• +En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
• + 
• +
• -In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04 ± 2.5 l/h, indépendamment de la dose.
• +In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04 ± 2.5 l/h, indépendamment de la dose.
• + 
• + 
• + 
• +
• -Patients présentant une hypercalcémie: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant une insuffisance hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• -Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui a été en moyenne de 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
• -L'utilisation de Zoledronat Accord onco n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Patients présentant une hypercalcémie:on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique:on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant une insuffisancehépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• +Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui a été en moyenne de 84±29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
• +L'utilisation de Zoledronat Accord onco n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• + 
• + 
• + 
• +
• -Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et postimplantatoires ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et postimplantatoires ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• + 
• +
• -Pour des raisons microbiologiques, la préparation, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatementaprès dilution.
• + 
• + 
• +
• -Zoledronat Accord onco 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Les 5 ml contenus dans un flacon ou le volume de concentré pour perfusion prélevé conformément aux doses indiquées doivent être dilués dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0.9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -
• +Zoledronat Accord onco 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Les 5 ml contenus dans un flacon ou le volume de concentré pour perfusion prélevé conformément aux doses indiquées doivent être dilués dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0.9% ou solution de glucose à 5%) (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ).
• + 
• +
• -·4.4 ml pour une dose de 3.5 mg
• -·4.1 ml pour une dose de 3.3 mg
• -·3.8 ml pour une dose de 3.0 mg
• +-4.4 ml pour une dose de 3.5 mg
• +-4.1 ml pour une dose de 3.3 mg
• +-3.8 ml pour une dose de 3.0 mg
• + 
• + 
• + 
• + 
• + 
• +