• -Principe actif: apalutamide.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Apalutamide.
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés oblongs légèrement jaunâtres à vert grisâtre portant l'inscription «AR 60» sur une face.
• -1 comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.
• -ERLEADA est indiqué, en association avec un traitement par privation androgénique (ADT), dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (NM-CRPC) et qui présentent un haut risque de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir «Efficacité clinique»).
• +ERLEADA est indiqué,
• +·en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (nmCRPC) et qui présentent un haut risque de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir «Efficacité clinique»).
• +·en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique et hormonosensible (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).
• +
• -ERLEADA peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• -Ajustements posologiques
• +Ajustement de la posologie
• -Ajustements posologiques pour la gestion des éruptions cutanées liées au médicament
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables (gestion des éruptions cutanées liées au médicament)
• -Grade 1 ·Poursuivre le traitement par l'apalutamide à la posologie actuelle ·Instaurer un traitement dermatologique a ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ·Surveiller toute modification du degré de sévérité a
• -Grade 2 (ou grade 1 symptomatique)b ·Envisager l'interruption du traitement par l'apalutamide ·Instaurer un traitement dermatologique a ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ·Surveiller toute modification du degré de sévérité a ·Si l’éruption cutanée ou les symptômes apparentés s’améliorent, represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤1. Envisager une réduction de la dose
• -Grade >3d ·Interrompre l'apalutamide ·Instaurer un traitement dermatologique a ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ET ·envisager une corticothérapie orale de courte durée ·Nouvelle évaluation au bout de 2 semaines; en cas de persistance ou d'aggravation de l'exanthème, prescrire une corticothérapie orale (si cela n'avait pas encore été fait). ·Represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤1. Envisager une réduction de la dose c ·Si la réduction de la dose implique une dose < 120 mg, il convient d’interrompre le traitement par l’apalutamide.
• +Grade 1 ·Poursuivre le traitement par l'apalutamide à la posologie actuelle. ·Instaurer un traitement dermatologique a: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux. ·Surveiller toute modification du degré de sévérité a.
• +Grade 2 (ou grade 1 symptomatique)b ·Envisager l'interruption du traitement par l'apalutamide. ·Instaurer un traitement dermatologique a: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux. ·Surveiller toute modification du degré de sévérité a. ·Si l’éruption cutanée ou les symptômes apparentés s’améliorent, represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤1. Envisager une réduction de la dose.
• +Grade >3d ·Interrompre l'apalutamide. ·Instaurer un traitement dermatologique a: ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ET ·envisager une corticothérapie orale de courte durée. ·Nouvelle évaluation au bout de 2 semaines; en cas de persistance ou d'aggravation de l'exanthème, prescrire une corticothérapie orale (si cela n'avait pas encore été fait). ·Represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤ 1. Envisager une réduction de la dose c. ·Si la réduction de la dose implique une dose <120 mg, il convient d’interrompre le traitement par l’apalutamide.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Pédiatrie
• -La sécurité et l'efficacité d'ERLEADA n'ont pas été évaluées chez les enfants.
• -Il n'existe pas de motif significatif pour utiliser ERLEADA chez les patients pédiatriques.
• -Patients âgés
• -Sur les 803 participants ayant reçu ERLEADA dans le cadre de l'étude 1 (ARN-509-003), 77% étaient âgés d'au moins 65 ans et 26% avaient 80 ans ou plus. Dans l'ensemble, on n'a pas observé de différences globales entre ces participants à l'étude et les sujets plus jeunes en termes de sécurité ou d'efficacité.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée à ce jour avec ERLEADA chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population issue des études cliniques menées avec des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et des sujets sains n'a pas mis en évidence de différence significative en termes d'exposition systémique chez les participants présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale au début de l'étude (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
• -On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≥29 ml/min/1,73 m2) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.
• -Insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée à ce jour avec ERLEADA chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population issue des études cliniques menées avec des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et des sujets sains n'a pas mis en évidence de différence significative en termes d'exposition systémique chez les participants à l'étude présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale au début de l'étude (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.
• +Patients âgés
• +Sur les 1327 patients ayant reçu ERLEADA dans le cadre d'études cliniques, 19% des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 41% étaient âgés de 65 à 74 ans et 40% étaient âgés de plus de 75 ans. Dans l'ensemble, on n'a pas observé de différences entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes en termes d'efficacité. Des effets indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 40,2% des patients de moins de 65 ans, chez 42,1% des patients âgés de 65 à 74 ans et chez 50,8% des patients âgés de 75 ans et plus. Chez les patients ayant reçu ERLEADA en association avec un traitement par privation androgénique, un nombre plus élevé de chutes a été observé dans le groupe des patients les plus âgés, à savoir chez 8% des patients âgés de moins de 65 ans, chez 10% des patients âgés de 65 à 74 ans et chez 19% des patients âgés de 75 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'ERLEADA n'ont pas été évaluées chez les enfants.
• +Il n'existe pas de motif significatif pour utiliser ERLEADA chez les patients pédiatriques.
• +Mode d'administration
• +ERLEADA peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• +Cardiopathies ischémiques
• +Des cardiopathies ischémiques, incluant des événements d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par ERLEADA. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tous signes et symptômes éventuels d'une cardiopathie ischémique. La gestion des facteurs de risque cardiovasculaires, tels que l'hypertension, le diabète ou les dyslipidémies, doit être optimisée. Dans une étude randomisée (SPARTAN) menée chez des patients atteints de nmCRPC, une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 3% des patients ayant reçu le placebo.
• +Dans une étude randomisée (TITAN) menée chez des patients atteints de mHSPC, une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 2% des patients traités par le placebo. Dans ces deux études (SPARTAN et TITAN), au total 6 patients traités par ERLEADA (0,5%) et 2 patients traités par le placebo (0,2%) sont décédés d'une cardiopathie ischémique.
• +Maladies cardiovasculaires d'apparition récente
• +Les patients ayant présenté une affection cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ont été exclus des études cliniques. Il s'agissait entre autres des cas d'angor sévère/instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque manifeste, d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux, y c. accidents ischémiques transitoires) ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. La sécurité de l'apalutamide n'est donc pas démontrée chez ces patients. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription d'ERLEADA chez ce type de patients.
• -ERLEADA doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une crise convulsive au cours du traitement. Des crises convulsives ont été rapportées, dans le cadre d'études cliniques, chez 0,2% des participants ayant reçu ERLEADA. Les patients présentant des antécédents de crises convulsives ou porteurs de facteurs prédisposants pour de telles crises avaient été exclus de ces études. Lors d'une étude randomisée, l'étude 1, deux participants traités par ERLEADA ont présenté une crise convulsive. Aucun cas de crise convulsive n'a été rapporté dans les deux autres études ayant inclus 145 patients. On ne dispose d'aucune expérience clinique sur la reprise du traitement par ERLEADA chez des patients après une crise convulsive.
• +ERLEADA doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une crise convulsive au cours du traitement.
• +Lors de deux études randomisées (SPARTAN et TITAN), cinq participants traités par ERLEADA (0,4%) et deux participants traités par le placebo (0,2%) ont présenté une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou une prédisposition à de telles crises étaient exclus de ces études. Aucun cas de crise convulsive n'a été rapporté dans les deux autres études ayant inclus 145 patients. On ne dispose d'aucune expérience clinique sur la reprise du traitement par ERLEADA chez des patients après une crise convulsive.
• -Des chutes et des fractures sont survenues chez respectivement 16% et 12% des patients traités par ERLEADA. Le risque de fractures et de chutes doit être évalué chez les patients conformément aux recommandations correspondantes lors de l'utilisation de principes actifs ciblant les os.
• -Maladies cardiovasculaires d'apparition récente
• -Les patients ayant présenté une affection cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ont été exclus des études cliniques. Il s'agissait entre autres des cas d'angor sévère/instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque manifeste, d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (par ex. embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux, y c. accidents ischémiques transitoires) ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. La sécurité de l'apalutamide n'est donc pas démontrée chez ces patients. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription d'ERLEADA chez ce type de patients.
• +Il convient de surveiller et de traiter les patients présentant un risque de fractures conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur et d'envisager l'administration de principes actifs protecteurs des os.
• +Lors de l'étude randomisée SPARTAN menée chez des patients atteints de nmCRPC, 11,7% des patients traités par ERLEADA ont subi des fractures contre 6,5% des patients du groupe sous placebo. Chez la moitié des patients touchés dans les deux groupes de traitement, une chute était survenue dans les 7 jours ayant précédé la fracture. Des chutes ont été rapportées chez 15,6% des patients traités par ERLEADA contre 9,0% des patients du groupe sous placebo.
• +Le risque de fractures et de chutes doit être évalué chez les patients.
• +Lors de l'étude randomisée TITAN menée chez des patients atteints de mHSPC, des fractures non pathologiques ont été rapportées chez 6% des patients traités par ERLEADA et chez 5% des patients traités par le placebo.
• -Une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à un seul bras et spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT menée chez 45 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration a consisté en enregistrements d'ECG comparatifs avant et pendant le traitement par l'apalutamide. Dans cette étude, ERLEADA était associé à un changement moyen maximal de l'intervalle QTcF de 12,4 (IC supérieur bilatéral à 90%: 16,0 ms) par rapport à la valeur initiale.
• +Une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à un seul bras et spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT menée chez 45 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration a consisté en enregistrements d'ECG comparatifs avant et pendant le traitement par l'apalutamide. Dans cette étude, ERLEADA était associé à un changement moyen maximal de l'intervalle QTcF de 12,4 ( borne supérieure de l'IC bilatéral à 90%: 16,0 ms) par rapport à la valeur initiale.
• -Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir «Posologie/Mode d'emploi » - «Ajustements posologiques»). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP2C8 modifient l'exposition à l'apalutamide.
• +Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Ajustements posologiques»). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP2C8 modifient l'exposition à l'apalutamide.
• -Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 22% de la Cmax et une absence de changement de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec de l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Des simulations suggèrent que le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 38% et 51% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 23% et 28% respectivement. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir «Posologie/Mode d'emploi» - «Ajustements posologiques»). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP3A4 modifient l'exposition à l'apalutamide.
• +Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 22% de la Cmax et une absence de changement de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec de l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Des simulations suggèrent que le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 38% et 51% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 23% et 28% respectivement. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Ajustements posologiques»). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP3A4 modifient l'exposition à l'apalutamide.
• -Le tableau 1 montre le rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio) de divers paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés ainsi que l'intervalle de confiance (IC) à 90%. La variation de l'exposition moyenne (Cmax, AUC ou Cmin) à chaque principe actif est indiquée par la direction de la flèche (↑ = augmentation d'un facteur 1,25, ↓ = diminution d'un facteur 0,8, ↔ = aucune modification).
• +Analogues de la GnRH
• +Les données pharmacocinétiques de patients atteints de mHSPC qui avaient reçu l'acétate de leuprolide (un analogue de la GnRH) en association avec l'apalutamide n'ont montré aucun effet apparent de l'apalutamide sur l'exposition au leuprolide à l'état d'équilibre.
• +Le tableau 1 ci-dessous montre le rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio) de divers paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés ainsi que l'intervalle de confiance (IC) à 90%. La variation de l'exposition moyenne (Cmax, AUC ou Cmin) à chaque principe actif est indiquée par la direction de la flèche (↑ = augmentation d'un facteur 1,25; ↓ = diminution d'un facteur 0,8; ↔ = aucune modification).
• -600 mg de gemfibrozil 2x/jour CT T* T* ↑ Apalutamide 240 mg en dose unique: Cmax ↓ 21%, AUC ↑ 68% État d'équilibre: Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre Cmax ↑19%, AUC ↑ 23% *Scénario le plus pessimiste Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la dose d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustements posologiques»).
• +600 mg de gemfibrozil 2×/jour CT T* T* ↑ Apalutamide 240 mg en dose unique: Cmax ↓ 21%, AUC ↑ 68% État d'équilibre: Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre Cmax ↑19%, AUC ↑ 23% *Scénario le plus pessimiste Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la dose d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustement de la posologie»).
• -200 mg d'itraconazole 1x/jour. CT ↔ Apalutamide 240 mg en dose unique: Cmax ↓ 22%, AUC ↔ Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la posologie d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustements posologiques»).
• -400 mg de kétoconazole 1x/jour T* T* ↑ Apalutamide État d'équilibre: Cmax ↑ 38%, AUC ↑ 51% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre: Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28% *Scénario le plus pessimiste Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la posologie d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustements posologiques»).
• +200 mg d'itraconazole 1×/jour. CT ↔ Apalutamide 240 mg en dose unique: Cmax ↓ 22%, AUC ↔ Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la posologie d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustement de la posologie»).
• +400 mg de kétoconazole 1×/jour T* T* ↑ Apalutamide État d'équilibre: Cmax ↑ 38%, AUC ↑ 51% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre: Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28% *Scénario le plus pessimiste Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la posologie d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustement de la posologie»).
• -600 mg de rifampicine 1x/jour T T ↓ Apalutamide État d'équilibre: Cmax ↓ 25%, AUC ↓ 34% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre: Cmax ↓ 15%, AUC ↓ 19% Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +600 mg de rifampicine 1×/jour T T ↓ Apalutamide État d'équilibre: Cmax ↓ 25%, AUC ↓ 34% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre: Cmax ↓ 15%, AUC ↓ 19% Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• -15 mg de pioglitazone CT Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la pioglitazone: AUC ↓ 18%, Cmax ↔ Aucun ajustement de la posologie
• +15 mg de pioglitazone CT Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la pioglitazone: AUC ↓ 18%, Cmax ↔ Aucun ajustement de la posologie.
• -240 mg de benzylpénicilline T Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la benzylpénicilline: AUC ↔ Cmax ↔ Aucun ajustement de la posologie
• +240 mg de benzylpénicilline T Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la benzylpénicilline: AUC ↔ Cmax ↔ Aucun ajustement de la posologie.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -L'apalutamide peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'influence de l'apalutamide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée à ce jour. Des effets indésirables se manifestant sous la forme de crises convulsives (occasionnels) et de fatique (très fréquents) ont été occasionnellement rapportés sous traitement par l'apalutamide. Les patients doivent être informés au sujet du risque que cela implique pour leur aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
• +L'apalutamide peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'influence de l'apalutamide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée à ce jour. Des effets indésirables se manifestant sous la forme de crises convulsives (occasionnels) et de fatigue (très fréquents) ont été occasionnellement rapportés sous traitement par l'apalutamide. Les patients doivent être informés au sujet du risque que cela implique pour leur aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
• -L'étude 1, une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, a inclus des patients atteints d'un NM-CRPC. Les participants à cette étude ont reçu une dose journalière de 240 mg d'ERLEADA en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le bras traité et un placebo en association avec un ADT dans le bras témoin.
• -Les effets indésirables le plus fréquemment (≥15%) rapportés dans le cadre des études cliniques randomisées et qui étaient plus fréquents dans le bras traité par ERLEADA (>2%) ont compris épuisement, éruption cutanée, perte de poids, arthralgie et chutes. 11% des participants à l'étude traités par ERLEADA et 7% des sujets de l'étude du groupe sous placebo ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. Aucune différence significative n'a été observée en termes de modifications du FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) entre les patients des deux bras de traitement. Au moment de l'analyse, 61% des participants étaient toujours sous traitement par ERLEADA et 30% des sujets de l'étude recevaient encore le placebo.
• -Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques (étude 1) chez les patients du bras traité par ERLEADA avec une augmentation de 2% de la fréquence en valeur absolue par rapport au bras sous placebo ou qui représentaient des événements d'un intérêt particulier sont listés ci-dessous.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000).
• +Dans des études menées chez des patients atteints de mHSPC ou de nmCRPC ayant utilisé un analogue de la GnRH ou ayant subi précédemment une orchiectomie, ERLEADA a été administré à la dose de 240 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue (26%), éruption cutanée (26% tous grades confondus et 6% de grade 3 ou 4), hypertension (22%), bouffées de chaleur (18%), arthralgie (17%), diarrhée (16%), chute (13%) et perte de poids (13%). Les autres effets indésirables importants ont été fractures (11%) et hypothyroïdie (8%).
• +Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques chez les patients du bras traité par ERLEADA avec une augmentation ≥2% de la fréquence en valeur absolue par rapport au bras sous placebo ou qui représentaient des événements d'un intérêt particulier sont listés ci-dessous. Cette liste contient aussi les effets indésirables rapportés après la commercialisation. Les catégories de fréquence (lorsqu'elles sont connues) sont indiquées sur la base de l'incidence observée dans les études cliniques ou épidémiologiques.
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100) et rares (≥1/10 000 à <1/1000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante.
• -Fréquents: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie (grade 3-4: 0,6%).
• +Fréquents: hypercholestérolémie (de grade 3-4: 0,2%), hypertriglycéridémie (de grade 3-4: 0,8%).
• -Occasionnels: crise convulsive.
• +Fréquents: dysgueusie
• +Occasionnels: crise convulsive (de grade 3-4: 0,1%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: cardiopathie ischémique4 (de grade 3-4: 1,7%5).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (22,4%, de grade 3-4: 12,1%), bouffées de chaleur (17,7%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (16,3%, de grade 3-4: 0,7%).
• -Très fréquents: éruption cutanée1 (23,8%, grade 3-4: 5,2%).
• -Fréquents: prurit4 (grade 3-4: 0,2%).
• +Très fréquents: éruption cutanée1 (25,9%, de grade 3-4: 5,7%).
• +Fréquents: prurit6 (de grade 3-4: 0,2%).
• -Très fréquents: arthralgies4 (15,9%).
• +Très fréquents: arthralgies6 (17,1%, de grade 3-4: 0,2%).
• +Fréquents: crampe musculaire.
• +
• -Très fréquents: fatigue4 (30,4%, grade 3-4: 0,9%).
• +Très fréquents: fatigue6 (26,2%, de grade 3-4: 1,1%).
• -Très fréquents: perte de poids4 (16,1%, grade 3-4: 1,1%).
• +Très fréquents: perte de poids6 (12,7%, de grade 3-4: 1,0%).
• -Très fréquents: chute4 (15,6%, grade 3-4: 1,7%), fractures2 (11,7%, grade 3-4: 2,7%).
• -1.Y compris éruption, éruption maculopapuleuse, éruption généralisée, urticaire, éruption prurigineuse, éruption maculeuse, conjonctivite, érythème polymorphe, éruption papuleuse, exfoliation cutanée, éruption génitale, éruption érythémateuse, stomatite, exanthème médicamenteux, ulcération buccale, éruption pustuleuse, vésicules, papules, pemphigoïde bulleuse, érosion cutanée et éruption vésiculeuse.
• +Très fréquents: chute6 (13,1%, de grade 3-4: 1,5%), fractures2 (10,5%, de grade 3-4: 2,3%).
• +1.Y compris éruption, éruption maculopapuleuse, éruption généralisée, urticaire, éruption prurigineuse, éruption maculeuse, conjonctivite, érythème polymorphe, éruption papuleuse, exfoliation cutanée, éruption génitale, éruption érythémateuse, stomatite, exanthème médicamenteux, ulcération buccale, éruption pustuleuse, vésicules, papules, pemphigoïde bulleuse, érosion cutanée, dermatite et éruption vésiculeuse.
• -3.Y compris hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine, diminution de la thyroxine, thyroïdite auto-immune, diminution de la thyroxine libre, diminution de la triiodothyronine.
• -4.Il n'existe pas de définition d'une intensité de grade 4 pour ces réactions.
• -
• +3.Y compris hypothyroïdie, thyréostimuline sanguine augmentée, thyroxine diminuée, thyroïdite auto-immune, thyroxine libre diminuée, triiodothyronine diminuée.
• +4.Y compris angor, angor instable, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronarien aigu, artériosclérose d'une artère coronaire, épreuve d'effort cardiaque anormale, concentration de troponine augmentée, ischémie myocardique.
• +5.Y compris de grade 3-5.
• +6.D'après les critères communs de terminologie des effets indésirables [Common Terminology Criteria for Adverse Reactions, (CTCAE)], le degré de gravité le plus élevé pour ces événements est le grade 3.
• +* Effet indésirable rapporté après la commercialisation.
• +Description de certains effets indésirables
• +
• -Dans le cadre de l'étude 1, les éruptions cutanées survenant en relation avec ERLEADA étaient le plus souvent décrites comme maculeuses ou maculopapuleuses. Des effets indésirables avec éruption cutanée ont été rapportés chez 24% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 5,5% des sujets du groupe sous placebo. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant >30% de la surface corporelle [Body Surface Area, BSA]) ont été rapportées chez 5,2% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 0,3% des sujets du groupe sous placebo. Aucun cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) ni de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) n'a été annoncé.
• -Les éruptions cutanées sont survenues 82 jours en valeur médiane après le début du traitement par ERLEADA et elles ont guéri en l'espace de 60 jours en médiane après le début de l'éruption chez 81% des patients concernés. Les traitements médicamenteux utilisés comprenaient des corticostéroïdes topiques, des corticostéroïdes systémiques et des antihistaminiques oraux.
• -Une interruption du traitement est survenue chez 28% des participants à l'étude ayant développé une éruption cutanée, tandis que l'on a procédé à une réduction de la dose chez 12% des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» - «Ajustements posologiques»). Une nouvelle éruption cutanée est apparue chez environ la moitié des patients de l'étude qui avait repris le traitement, sans toutefois qu'apparaissent des réactions allergiques graves. L'éruption cutanée a entraîné l'arrêt du traitement par ERLEADA chez 9% des participants à l'étude ayant développé ce type d'affection.
• -Chutes et fractures
• -Lors de l'étude 1, 11,7% des participants à l'étude traités par ERLEADA ont subi des fractures contre 6,5% des patients du groupe sous placebo. Chez la moitié des patients touchés dans les deux groupes de traitement, une chute était survenue dans les 7 jours ayant précédé la fracture. Des chutes ont été rapportées chez 15,6% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 9,0% des sujets du groupe sous placebo.
• -
• +Dans les données combinées issues de deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, les éruptions cutanées survenant en relation avec ERLEADA étaient le plus souvent décrites comme maculeuses ou maculopapuleuses. Des effets indésirables avec éruption cutanée ont été rapportés chez 26% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 8% des sujets traités par le placebo. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant >30% de la surface corporelle [Body Surface Area, BSA]) sont survenues chez 6% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 0,5% des sujets traités par le placebo. Aucun cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) ni de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) n'a été annoncé.
• +Les éruptions cutanées sont survenues 83 jours en valeur médiane après le début du traitement par ERLEADA et elles ont guéri en l'espace de 78 jours en valeur médiane après le début de l'éruption chez 78% des patients concernés. Les éruptions cutanées ont fréquemment été traitées par des antihistaminiques oraux et des corticostéroïdes topiques, et 19% des participants à l'étude ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Une interruption du traitement est survenue chez 28% des participants à l'étude ayant développé une éruption cutanée, tandis que l'on a procédé à une réduction de la dose chez 14% des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Ajustement de la posologie»). Une nouvelle éruption cutanée est apparue chez 59% des patients ayant interrompu, puis repris du traitement par ERLEADA. L'éruption cutanée a entraîné l'arrêt du traitement par ERLEADA chez 7% des participants à l'étude ayant développé ce type d'affection.
• -Une hypothyroïdie a été diagnostiquée sur la base des taux de thyréostimuline (TSH) mesurés tous les 4 mois chez 8,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 2,0% de sujets du groupe sous placebo. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Une hypothyroïdie est survenue chez 28% des participants à l'étude du groupe sous ERLEADA contre 5,9% des sujets du groupe sous placebo qui recevaient déjà une hormonothérapie thyroïdienne de substitution. Concernant les patients de l'étude qui n'étaient pas sous hormonothérapie thyroïdienne de substitution, une hypothyroïdie est apparue chez 5,7% de ceux du groupe sous ERLEADA et chez 0,8% de ceux du groupe sous placebo. Lorsqu'elle est cliniquement indiquée, l'hormonothérapie thyroïdienne de substitution doit être instaurée ou sa posologie ajustée (voir «Interactions» - «Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments»).
• +Dans les données combinées issues de deux études randomisées, contrôlées contre placebo, une hypothyroïdie a été rapportée sur la base des taux de thyréostimuline (TSH) mesurés tous les 4 mois chez 8,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 2,0% des sujets traités par le placebo. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Une hypothyroïdie est survenue chez 30% des patients du bras sous ERLEADA contre 3% des sujets du bras sous placebo qui recevaient déjà une hormonothérapie thyroïdienne de substitution. Chez les participants à l'étude qui n'étaient pas sous hormonothérapie thyroïdienne de substitution, une hypothyroïdie est apparue chez 7% des patients traités par ERLEADA et chez 2% des patients traités par le placebo. Lorsqu'elle est cliniquement indiquée, l'hormonothérapie thyroïdienne de substitution doit être instaurée ou sa posologie ajustée (voir «Interactions» - «Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments»).
• -Lors de l'étude 1, une hypercholestérolémie a été rapportée chez 6,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 1,5% des sujets du groupe sous placebo. Une hypertriglycéridémie a été observée chez 3,5% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 0,8% des sujets du groupe sous placebo.
• +Lors de l'étude SPARTAN, une hypercholestérolémie a été rapportée chez 6,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 1,5% des sujets du groupe sous placebo. Une hypertriglycéridémie a été observée chez 3,5% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 0,8% des sujets du groupe sous placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L02BB05
• +Code ATC
• +L02BB05
• -Effets pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• -L'effet d'une dose de 240 mg d'apalutamide une fois par jour sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude spéciale du QT menée chez des patients atteints de CRPC. La variation moyenne de l'intervalle QT par rapport à la valeur initiale à tous les points de mesures à l'état d'équilibre n'était pas supérieure à 20 ms selon la méthode de correction de Fridericia.
• +L'effet d'une dose de 240 mg d'apalutamide une fois par jour sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT, ouverte, non contrôlée, multicentrique, à un seul bras, menée chez 45 patients atteints de CRPC. La variation moyenne maximale du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 12,4 ms (borne supérieure de l'IC à 90%: 16,0 ms). Une analyse du QT en fonction de l'exposition suggère que l'apalutamide et son métabolite actif provoquent un allongement du QTcF dépendant de la concentration.
• -Une étude clinique multicentrique en double aveugle (étude 1) a inclus au total 1207 patients atteints de NM-CRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.
• +L'efficacité d'ERLEADA a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase 3, randomisées, contrôlées contre placebo, multicentriques, menées chez des patients atteints de mHSPC (TITAN) ou de nmCRPC (SPARTAN). Tous les participants à ces études ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale.
• +Cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) [TITAN]
• +TITAN était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multinationale, multicentrique, dans laquelle 1052 patients atteints de mHSPC ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour (N = 525), soit un placebo une fois par jour (N = 527). Tous les participants à l'étude TITAN ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale. Les participants ont été stratifiés en fonction du score de Gleason enregistré au moment du diagnostic, de l'utilisation antérieure de docétaxel et de la région du monde. Les patients atteints de mHSPC aussi bien de haut volume que de bas volume (charge métastatique élevée ou faible) étaient éligibles à cette étude.
• +Les données démographiques suivantes des patients et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 43-94) et 23% des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante: 68% de Caucasiens, 22% d'Asiatiques et 2% de Noirs. Soixante-trois pour cent des patients avaient une charge métastatique élevée (maladie de haut volume) et 37% avaient une charge métastatique faible (maladie de bas volume). Seize pour cent des participants à l'étude avaient déjà subi une intervention chirurgicale, une radiothérapie de la prostate ou les deux. Une majorité de patients (92%) avaient un score de Gleason de 7 ou plus. Soixante-huit pour cent des sujets avaient reçu un traitement antérieur par un antiandrogène de première génération pour une affection non métastatique. Tous les participants à l'étude, à l'exception d'un patient du groupe sous placebo, avaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) de 0 ou 1 à l'inclusion. Parmi les patients ayant arrêté le traitement à l'étude (N = 271 dans le bras sous placebo et N = 170 dans le bras sous ERLEADA), le motif d'arrêt le plus fréquent dans les deux bras était la progression de la maladie. La proportion de patients ayant reçu par la suite un autre traitement anticancéreux était plus importante dans le bras sous placebo (73%) que dans le bras sous ERLEADA (54%).
• +Le traitement préalable par la GnRH ainsi que la castration chirurgicale devaient avoir débuté ≥14 jours avant la randomisation et la durée totale devait être de ≤6 mois. Un traitement par le docétaxel pour le cancer de la prostate métastatique était autorisé si ≤6 cycles avaient été administrés. Env. 11% des patients avaient reçu un traitement antérieur par le docétaxel.
• +Les critères co-primaires d'évaluation de l'étude étaient la survie globale (Overall Survival, OS) et la survie sans progression radiographique (rPFS).
• +Une analyse intermédiaire a montré un effet statistiquement significatif du traitement par l'apalutamide sur l'OS avec un HR de 0,67 (IC à 95%: 0,51-0,89; p = 0,0053). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Au moment de l'analyse, 16% des patients sous ERLEADA (83/525) et 22% des patients sous placebo (117/527) étaient décédés.
• +Un effet statistiquement significatif du traitement sur la rPFS en faveur de l'apalutamide a été observé (HR = 0,48; IC à 95%: 0,39-0,60; p <0,0001).
• +La rPFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous apalutamide et était de 22 mois dans le bras sous placebo.
• +Une amélioration de l'OS et de la rPFS a été observée dans les groupes de patients suivants: charge métastatique élevée/faible (maladie de haut/bas volume), âge (<65, ≥65 ou ≥75 ans), taux initial de PSA supérieur à la valeur médiane (oui/non) et nombre de lésions osseuses (≤10 ou >10).
• +Le traitement par ERLEADA a retardé le début de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,391, IC = 0,274-0,558).
• +Cancer de la prostate non métastatique, résistant à la castration (nmCRPC) [SPARTAN]
• +Une étude clinique multicentrique en double aveugle (SPARTAN) a inclus au total 1207 patients atteints de nmCRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.
• -Les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24 – 0,36; p <0,0001, médiane 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA versus 15 mois lors de l'utilisation du placebo). Une tendance pour la survie globale (Overall Survival, OS) a été observée (HR = 0,70; IC à 95%: 0,47 – 1,04; p = 0,0742).
• +Les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24–0,36; p <0,0001, médiane 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA versus 15 mois lors de l'utilisation du placebo). Une tendance pour la survie globale (Overall Survival, OS) a été observée (HR = 0,70; IC à 95%: 0,47–1,04; p = 0,0742).
• -Patients âgés
• -Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients de ≥65 ans et ceux de <65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.
• -Origine ethnique
• -La majorité des patients traités par l'apalutamide dans le cadre d'études cliniques était de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino). Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population,il n'y avait pas de différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition entre les patients de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino), noire (d'origine africaine ou afro-américaine), asiatique (non japonaise) et japonaise.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• +Patients âgés
• +Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus, et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients de ≥65 ans et ceux de <65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.
• +Origine ethnique
• +La majorité des patients traités par l'apalutamide dans le cadre d'études cliniques était de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino). Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas de différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition entre les patients de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino), noire (d'origine africaine ou afro-américaine), asiatique (non japonaise) et japonaise.
• -Toxicité après des doses répétées
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Carcinogénicité/Mutagénicité
• -Aucune étude de longue durée n'a été menée sur des modèles animaux pour évaluer le potentiel carcinogène de l'apalutamide.
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de longue durée n'a été menée sur des modèles animaux pour évaluer le potentiel carcinogène de l'apalutamide.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +
• -Incompatibilités: Non pertinent.
• -Stabilité: Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. Conserver à 15-30 °C.
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.
• -Septembre 2019.
• +Juillet 2020