• -Noyau du comprimé à 60 mg: silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), succinate d'acétate d'hypromellose (HPMC-AS), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, cellulose microcristalline silicifiée.
• -Pelliculage du comprimé pelliculé à 60 mg: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), polyéthylène glycol 3350, alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc, dioxyde de titane (E171).
• -Un comprimé pelliculé à 60 mg contient 2,45 mg de sodium.
• -Noyau du comprimé à 240 mg: silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), succinate d'acétate d'hypromellose (HPMC-AS), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée.
• -Pelliculage du comprimé pelliculé à 240 mg: oxyde de fer noir (E172), monocaprylocaprate de glycérol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique).
• -Un comprimé pelliculé à 240 mg contient 6,11 mg de sodium.
• +Noyau du comprimé à 60 mg: silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), succinate d'acétate d'hypromellose (HPMC-AS), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, cellulose microcristalline silicifiée.
• +Pelliculage du comprimé pelliculé à 60 mg: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), polyéthylène glycol 3350, alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc, dioxyde de titane (E171).
• +Un comprimé pelliculé à 60 mg contient 2,45 mg de sodium.
• +Noyau du comprimé à 240 mg: silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), succinate d'acétate d'hypromellose (HPMC-AS), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée.
• +Pelliculage du comprimé pelliculé à 240 mg: oxyde de fer noir (E172), monocaprylocaprate de glycérol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique).
• +Un comprimé pelliculé à 240 mg contient 6,11 mg de sodium.
• -1 comprimé pelliculé contient 60 mg ou 240 mg d'apalutamide.
• -Comprimés pelliculés à 60 mg: comprimés pelliculés oblongs légèrement jaunâtres à vert grisâtre portant l'inscription "AR 60" sur une face.
• -Comprimés pelliculés à 240 mg: comprimés pelliculés ovales bleu-gris à gris portant l'inscription "E240" sur une face.
• +1 comprimé pelliculé contient 60 mg ou 240 mg d'apalutamide.
• +Comprimés pelliculés à 60 mg: comprimés pelliculés oblongs légèrement jaunâtres à vert grisâtre portant l'inscription "AR 60" sur une face.
• +Comprimés pelliculés à 240 mg: comprimés pelliculés ovales bleu-gris à gris portant l'inscription "E240" sur une face.
• -en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (nmCRPC) et qui présentent un haut risque de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir "Efficacité clinique" ).
• +en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (nmCRPC) et qui présentent un haut risque de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir "Efficacité clinique" ).
• -La dose recommandée d'ERLEADA est de 240 mg (quatre comprimés pelliculés à 60 mg ou un comprimé pelliculé de 240 mg) administrés par voie orale, sous forme de dose journalière unique.
• +La dose recommandée d'ERLEADA est de 240 mg (quatre comprimés pelliculés à 60 mg ou un comprimé pelliculé de 240 mg) administrés par voie orale, sous forme de dose journalière unique.
• -En cas de survenue d'une toxicité de grade ≥3 ou d'un effet indésirable intolérable, l'administration du traitement doit être suspendue jusqu'à ce que les symptômes aient baissé à un grade ≤1 ou qu'ils aient retrouvé leur niveau d'intensité initial. Reprendre ensuite le traitement à la même dose ou, au besoin, à une dose réduite (180 mg ou 120 mg).
• +En cas de survenue d'une toxicité de grade ≥3 ou d'un effet indésirable intolérable, l'administration du traitement doit être suspendue jusqu'à ce que les symptômes aient baissé à un grade ≤1 ou qu'ils aient retrouvé leur niveau d'intensité initial. Reprendre ensuite le traitement à la même dose ou, au besoin, à une dose réduite (180 mg ou 120 mg).
• -Degré de sévérité Mesure
• + Degré de sévérité Mesure
• - 
• -Remarque: Le degré de sévérité de l'éruption cutanée peut être interprété de diverses manières en fonction du type d'éruption et des symptômes associés. Une éruption cutanée maculopapuleuse est par exemple classée en fonction de l'étendue de la surface cutanée touchée, et non selon l'intensité de l'atteinte. Veuillez vous référer à la version 4.03 des NCI-CTCAE pour les critères spécifiques de classification de la sévérité des autres types d'éruption cutanée.
• +Remarque: Le degré de sévérité de l'éruption cutanée peut être interprété de diverses manières en fonction du type d'éruption et des symptômes associés. Une éruption cutanée maculopapuleuse est par exemple classée en fonction de l'étendue de la surface cutanée touchée, et non selon l'intensité de l'atteinte. Veuillez vous référer à la version 4.03 des NCI-CTCAE pour les critères spécifiques de classification de la sévérité des autres types d'éruption cutanée.
• -c Si une corticothérapie orale a été introduite précédemment, elle doit être poursuivie durant au moins 1 semaine après la reprise du traitement par l'apalutamide à dose réduite.
• +c Si une corticothérapie orale a été mise en place précédemment, elle doit être poursuivie durant au moins 1 semaine après la reprise du traitement par l'apalutamide à dose réduite.
• -En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible le jour même. Le schéma de prise normal peut ensuite être repris dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre de comprimé pelliculé supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
• +En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible le jour même. Le schéma de prise normal peut ensuite être repris dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre de comprimé pelliculé supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
• -L'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide a été évaluée dans le cadre d'une étude spéciale menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à leur inclusion dans l'étude par rapport à l'exposition de sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée lors de leur inclusion dans l'étude était similaire à celle de sujets sains ayant une fonction hépatique normale.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée au début du traitement. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) (voir "Pharmacocinétique" ). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.
• +Dans le cadre d'une étude spécifique, l'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthylapalutamide chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à leur inclusion dans l'étude a été comparée à l'exposition de sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthylapalutamide chez les participants à l'étude présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée lors de leur inclusion dans l'étude était similaire à celle de participants à l'étude ayant une fonction hépatique normale.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée avant le début du traitement.
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir "Pharmacocinétique" ). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, car l'apalutamide n'a pas été évalué dans ce groupe de patients.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée à ce jour avec ERLEADA chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population issue des études cliniques menées avec des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et des sujets sains n'a pas mis en évidence de différence significative en termes d'exposition systémique chez les participants à l'étude présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale au début de l'étude (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée à ce jour avec ERLEADA chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population issue des études cliniques menées avec des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et des sujets sains n'a pas mis en évidence de différence significative en termes d'exposition systémique chez les participants à l'étude présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale au début de l'étude (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
• -On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2) (voir "Pharmacocinétique" ). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2) (voir "Pharmacocinétique" ). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car l'apalutamide n'a pas été évalué dans ce groupe de patients.
• -Sur les 1327 patients ayant reçu ERLEADA dans le cadre d'études cliniques, 19% des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 41% étaient âgés de 65 à 74 ans et 40% étaient âgés de plus de 75 ans. Dans l'ensemble, on n'a pas observé de différences entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes en termes d'efficacité. Des effets indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 40,2% des patients de moins de 65 ans, chez 42,1% des patients âgés de 65 à 74 ans et chez 50,8% des patients âgés de 75 ans et plus. Chez les patients ayant reçu ERLEADA en association avec un traitement par privation androgénique, un nombre plus élevé de chutes a été observé dans le groupe des patients les plus âgés, à savoir chez 8% des patients âgés de moins de 65 ans, chez 10% des patients âgés de 65 à 74 ans et chez 19% des patients âgés de 75 ans et plus.
• +Sur les 1327 patients ayant reçu ERLEADA dans le cadre d'études cliniques, 19% des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 41% étaient âgés de 65 à 74 ans et 40% étaient âgés de plus de 75 ans. Dans l'ensemble, on n'a pas observé de différences entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes en termes d'efficacité. Des effets indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 40,2% des patients de moins de 65 ans, chez 42,1% des patients âgés de 65 à 74 ans et chez 50,8% des patients âgés de 75 ans et plus. Chez les patients ayant reçu ERLEADA en association avec un traitement par privation androgénique, un nombre plus élevé de chutes a été observé dans le groupe des patients les plus âgés, à savoir chez 8% des patients âgés de moins de 65 ans, chez 10% des patients âgés de 65 à 74 ans et chez 19% des patients âgés de 75 ans et plus.
• -Pour les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) pelliculé(s) entier(s), la dose recommandée de comprimés pelliculés d'ERLEADA (un comprimé pelliculé de 240 mg ou quatre comprimés pelliculés de 60 mg) peut être dissoute comme suit dans de l'eau non gazeuse puis mélangée avec l'une des boissons non gazeuses ou l'un des aliments mous suivants: jus d'orange, thé vert, compote de pommes, yaourt à boire ou un volume supplémentaire d'eau:
• +Pour les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) pelliculé(s) entier(s), la dose recommandée de comprimés pelliculés d'ERLEADA (un comprimé pelliculé de 240 mg ou quatre comprimés pelliculés de 60 mg) peut être dissoute comme suit dans de l'eau non gazeuse puis mélangée avec l'une des boissons non gazeuses ou l'un des aliments mous suivants: jus d'orange, thé vert, compote de pommes, yaourt à boire ou un volume supplémentaire d'eau:
• -2.Pour un comprimé pelliculé de 240 mg: ajouter environ 2 cuillères à café (10 ml) d'eau non gazeuse et vérifier que le comprimé pelliculé est entièrement recouvert d'eau.Pour les comprimés pelliculés de 60 mg: ajouter environ 4 cuillères à café (20 ml) d'eau non gazeuse et vérifier que les comprimés pelliculés sont entièrement recouverts d'eau.
• -3.Attendre 2 minutes, jusqu'à ce que le(s) comprimé(s) pelliculé(s) se soi(en)t désagrégé(s) et dispersé(s) dans l'eau, puis remuer le mélange.
• -4.Ajouter 6 cuillères à café ou 2 cuillères à soupe (30 ml) d'une des boissons non gazeuses ou d'un des aliments mous suivants: jus d'orange, thé vert, compote de pommes, yaourt à boire ou un volume supplémentaire d'eau. Remuer le mélange.
• +2.Pour un comprimé pelliculé de 240 mg: ajouter environ 2 cuillères à café (10 ml) d'eau non gazeuse et vérifier que le comprimé pelliculé est entièrement recouvert d'eau.
• +Pour les comprimés pelliculés de 60 mg: ajouter environ 4 cuillères à café (20 ml) d'eau non gazeuse et vérifier que les comprimés pelliculés sont entièrement recouverts d'eau.
• +3.Attendre 2 minutes, jusqu'à ce que le(s) comprimé(s) pelliculé(s) se soi(en)t désagrégé(s) et dispersé(s) dans l'eau, puis remuer le mélange.
• +4.Ajouter 6 cuillères à café ou 2 cuillères à soupe (30 ml) d'une des boissons non gazeuses ou d'un des aliments mous suivants: jus d'orange, thé vert, compote de pommes, yaourt à boire ou un volume supplémentaire d'eau. Remuer le mélange.
• -Les comprimés pelliculés d'ERLEADA (un comprimé pelliculé de 240 mg ou quatre comprimés pelliculés de 60 mg) peuvent être administrés comme suit dans une sonde d'alimentation naso-gastrique (la compatibilité avec les sondes d'alimentation en polyuréthane [PUR], silicone et poly(chlorure de vinyle) [PVC] a été étudiée) d'un calibre minimum de 8 French.
• -1.Pour un comprimé pelliculé de 240 mg: placer le comprimé pelliculé dans le corps de la seringue (utiliser une seringue d'au moins 20 ml) et aspirer 10 ml d'eau non gazeuse dans la seringue.Pour les comprimés pelliculés de 60 mg: placer la dose complète prescrite de comprimés pelliculés d'ERLEADA dans le corps de la seringue (utiliser une seringue d'au moins 50 ml) et aspirer 20 ml d'eau non gazeuse dans la seringue.
• -2.Attendre 10 minutes puis agiter vigoureusement pour disperser complètement le contenu.
• -3.Administrer immédiatement dans la sonde d'alimentation naso-gastrique.
• +Les comprimés pelliculés d'ERLEADA (un comprimé pelliculé de 240 mg ou quatre comprimés pelliculés de 60 mg) peuvent être administrés comme suit dans une sonde d'alimentation naso-gastrique (sonde NG) (la compatibilité avec les sondes d'alimentation en polyuréthane [PUR], silicone et poly(chlorure de vinyle) [PVC] a été étudiée) d'un calibre minimum de 8 French.
• +1.Pour un comprimé pelliculé de 240 mg: placer le comprimé pelliculé dans le corps de la seringue (utiliser une seringue d'au moins 20 ml) et aspirer 10 ml d'eau non gazeuse dans la seringue.
• +Pour les comprimés pelliculés de 60 mg: placer la dose complète prescrite de comprimés pelliculés d'ERLEADA dans le corps de la seringue (utiliser une seringue d'au moins 50 ml) et aspirer 20 ml d'eau non gazeuse dans la seringue.
• +2.Attendre 10 minutes puis agiter vigoureusement pour disperser complètement le contenu.
• +3.Administrer immédiatement dans la sonde NG.
• -Dans une étude randomisée (SPARTAN) menée chez des patients atteints de nmCRPC, une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 3% des patients ayant reçu le placebo. Dans une étude randomisée (TITAN) menée chez des patients atteints de mHSPC, une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 2% des patients traités par le placebo. Dans ces deux études (SPARTAN et TITAN), au total 6 patients traités par ERLEADA (0,5%) et 2 patients traités par le placebo (0,2%) sont décédés d'une cardiopathie ischémique.
• -Dans l'étude SPARTAN avec une exposition médiane à ERLEADA de 32,9 mois et au placebo de 11,5 mois, des troubles vasculaires cérébraux ischémiques ont été observés chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 1% des patients du groupe placebo (voir "Effets indésirables" ). Dans l'étude TITAN, des troubles vasculaires cérébraux ischémiques sont survenus dans des proportions similaires (de 1,5%) chez les patients du groupe ERLEADA et les patients du groupe placebo. Dans les études SPARTAN et TITAN, 2 patients traités par ERLEADA (0,2%) versus aucun patient du groupe placebo sont décédés d'un trouble vasculaire cérébral ischémique.
• +Dans une étude randomisée (SPARTAN) menée chez des patients atteints de nmCRPC, une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 3% des patients ayant reçu le placebo. Dans une étude randomisée (TITAN) menée chez des patients atteints de mHSPC, une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 2% des patients traités par le placebo. Dans ces deux études (SPARTAN et TITAN), au total 6 patients traités par ERLEADA (0,5%) et 2 patients traités par le placebo (0,2%) sont décédés d'une cardiopathie ischémique.
• +Dans l'étude SPARTAN avec une exposition médiane à ERLEADA de 32,9 mois et au placebo de 11,5 mois, des troubles vasculaires cérébraux ischémiques ont été observés chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 1% des patients du groupe placebo (voir "Effets indésirables" ). Dans l'étude TITAN, des troubles vasculaires cérébraux ischémiques sont survenus dans des proportions similaires (de 1,5%) chez les patients du groupe ERLEADA et les patients du groupe placebo. Dans les études SPARTAN et TITAN, 2 patients traités par ERLEADA (0,2%) versus aucun patient du groupe placebo sont décédés d'un trouble vasculaire cérébral ischémique.
• -Les patients ayant présenté une affection cardiovasculaire/vasculaire cérébrale ischémique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ont été exclus des études cliniques. Il s'agissait entre autres des cas d'angor sévère/instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque manifeste, d'accident vasculaire cérébral, d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux, y c. accidents ischémiques transitoires) ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. La sécurité de l'apalutamide n'est donc pas démontrée chez ces patients. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription d'ERLEADA chez ce type de patients et de mettre en place une surveillance appropriée de l'hypercholestérémie, de l'hypertriglycéridémie et d'autres états cardiométaboliques chez ces patients.
• +Les patients ayant présenté une affection cardiovasculaire/vasculaire cérébrale ischémique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ont été exclus des études cliniques. Il s'agissait entre autres des cas d'angor sévère/instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque manifeste, d'accident vasculaire cérébral, d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux, y c. accidents ischémiques transitoires) ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. La sécurité de l'apalutamide n'est donc pas démontrée chez ces patients. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription d'ERLEADA chez ce type de patients et de mettre en place en outre, une surveillance appropriée de l'hypercholestérémie, de l'hypertriglycéridémie et d'autres maladies cardiométaboliques chez ces patients.
• -ERLEADA doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une crise convulsive au cours du traitement.
• -Lors de deux études randomisées (SPARTAN et TITAN), cinq participants traités par ERLEADA (0,4%) et deux participants traités par le placebo (0,2%) ont présenté une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou une prédisposition à de telles crises étaient exclus de ces études. Aucun cas de crise convulsive n'a été rapporté dans les deux autres études ayant inclus 145 patients. On ne dispose d'aucune expérience clinique sur la reprise du traitement par ERLEADA chez des patients après une crise convulsive.
• +ERLEADA doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels une crise convulsive survient au cours du traitement.
• +Lors de deux études randomisées, SPARTAN et TITAN, cinq participants traités par ERLEADA (0,4%) et deux participants traités par le placebo (0,2%) ont présenté une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou une prédisposition à de telles crises étaient exclus de ces études. Aucun cas de crise convulsive n'a été rapporté dans les deux autres études ayant inclus 145 patients. On ne dispose d'aucune expérience clinique sur la reprise du traitement par ERLEADA chez des patients après une crise convulsive.
• -Lors de l'étude randomisée SPARTAN menée chez des patients atteints de nmCRPC, 11,7% des patients traités par ERLEADA ont subi des fractures contre 6,5% des patients du groupe sous placebo. Chez la moitié des patients touchés dans les deux groupes de traitement, une chute était survenue dans les 7 jours ayant précédé la fracture. Des chutes ont été rapportées chez 15,6% des patients traités par ERLEADA contre 9,0% des patients du groupe sous placebo.
• +Lors de l'étude randomisée SPARTAN menée chez des patients atteints de nmCRPC, 11,7% des patients traités par ERLEADA ont subi des fractures contre 6,5% des patients du groupe sous placebo. Chez la moitié des patients touchés dans les deux groupes de traitement, une chute était survenue dans les 7 jours ayant précédé la fracture. Des chutes ont été rapportées chez 15,6% des patients traités par ERLEADA contre 9,0% des patients du groupe sous placebo.
• -Lors de l'étude randomisée TITAN menée chez des patients atteints de mHSPC, des fractures non pathologiques ont été rapportées chez 6% des patients traités par ERLEADA et chez 5% des patients traités par le placebo.
• -Allongement de l'intervalle QT
• -Une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à un seul bras et spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT menée chez 45 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration a consisté en enregistrements d'ECG comparatifs avant et pendant le traitement par l'apalutamide. Dans cette étude, ERLEADA était associé à un changement moyen maximal de l'intervalle QTcF de 12,4 (borne supérieure de l'IC bilatéral à 90%: 16,0 ms) par rapport à la valeur initiale.
• -Chez neuf participants à l'étude (20,9%), l'augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était > 30, mais < 60 ms, tandis que l'intervalle QTcF a augmenté de > 60 ms chez l'un des participants à l'étude (2,3%). L'intervalle QTcF n'était supérieur à 500 ms chez aucun participant. Ces observations ont été faites lors de l'utilisation de la dose standard de 240 mg d'apalutamide. Les patients présentant un QTcF > 470, un bloc AV de type Mobitz II ou un bloc AV du 3e degré, un bloc de branche complet, un ralentissement de la conduction ventriculaire, une fibrillation ou un flutter auriculaire persistant(e), des arythmies cliniquement significatives, un syndrome du QT long connu ou suspecté ou les patients ayant un syndrome du QT long ou une anamnèse familiale suspecte de mutation pathologique des canaux ioniques cardiaques ont été exclus de cette étude.
• -Chez les patients porteurs de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, par ex. des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes, et chez les patients recevant simultanément des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir "Interactions" ), le médecin devra soigneusement évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris l'éventualité d'une torsade de pointes, avant l'introduction du traitement par ERLEADA et devra prendre les mesures médicales standards afin de minimiser le risque d'allongement de l'intervalle QT, notamment en limitant l'utilisation concomitante de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT et en corrigeant les troubles électrolytiques. Une surveillance ECG doit en outre être envisagée dans la mesure où cela semble adéquat par rapport au profil de risque individuel du patient.
• +Lors de l'étude randomisée TITAN menée chez des patients atteints de mHSPC, des fractures non pathologiques ont été rapportées chez 6% des patients traités par ERLEADA et chez 5% des patients traités par le placebo.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à un seul bras et spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT menée chez 45 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration a consisté en enregistrements d'ECG comparatifs avant et pendant le traitement par l'apalutamide. Dans cette étude, ERLEADA était associé à un changement moyen maximal de l'intervalle QTcF de 12,4 (borne supérieure de l'IC bilatéral à 90%: 16,0 ms) par rapport à la valeur initiale.
• +Chez neuf participants à l'étude (20,9%), l'augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était > 30, mais < 60 ms, tandis que l'intervalle QTcF a augmenté de > 60 ms chez l'un des participants à l'étude (2,3%). L'intervalle QTcF n'était supérieur à 500 ms chez aucun participant. Ces observations ont été faites lors de l'utilisation de la dose standard de 240 mg d'apalutamide. Les patients présentant un QTcF > 470, un bloc AV de type Mobitz II ou un bloc AV du 3e degré, un bloc de branche complet, un ralentissement de la conduction ventriculaire, une fibrillation ou un flutter auriculaire persistant(e), des arythmies cliniquement significatives, un syndrome du QT long connu ou suspecté ou les patients ayant un syndrome du QT long ou une anamnèse familiale suspecte de mutation pathologique des canaux ioniques cardiaques ont été exclus de cette étude.
• +Chez les patients porteurs de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, par ex. des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes, et chez les patients recevant simultanément des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir "Interactions" ), le médecin devra soigneusement évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris l'éventualité d'une torsade de pointes, avant l'introduction du traitement par ERLEADA et devra prendre les mesures médicales standards afin de minimiser le risque d'allongement de l'intervalle QT, notamment en limitant l'utilisation concomitante de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT et en corrigeant les troubles électrolytiques. Une surveillance ECG doit en outre être envisagée dans la mesure où cela semble adéquat par rapport au profil de risque individuel du patient.
• -Les patients qui ont des relations sexuelles avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs en plus d'une autre méthode contraceptive hautement fiable tout au long du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'ERLEADA.
• +Les patients qui ont des relations sexuelles avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs en plus d'une autre méthode contraceptive hautement fiable tout au long du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'ERLEADA.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose quotidienne (240 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose quotidienne (240 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Médicaments allongeant l'intervalle QT
• -Comme un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer soigneusement l'administration simultanée d'apalutamide et de médicaments allongeant l'intervalle QT ou susceptibles d'induire des torsades de pointes. Les antiarythmiques de classe IA (par ex. la quinidine ou le disopyramide) ou les antiarythmiques de classe III (tels que l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l'ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. en sont des exemples.
• +Médicaments allongeant l'intervalle QT
• +Comme un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer soigneusement l'administration simultanée d'apalutamide et de médicaments allongeant l'intervalle QT ou susceptibles d'induire des torsades de pointes. Les antiarythmiques de classe IA (par ex. la quinidine ou le disopyramide) ou les antiarythmiques de classe III (tels que l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l'ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. en sont des exemples.
• -Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 21% de la Cmax et une augmentation de 68% de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec du gemfibrozil (inhibiteur puissant du CYP2C8). Des simulations suggèrent que le gemfibrozil peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 32% et 44% respectivement. En ce qui concerne les unités actives (somme de l'apalutamide libre plus ses équivalents métaboliques actifs non liés), la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 19% et 23% respectivement.
• +Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 21% de la Cmax et une augmentation de 68% de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec du gemfibrozil (inhibiteur puissant du CYP2C8). Des simulations suggèrent que le gemfibrozil peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 32% et 44% respectivement. En ce qui concerne les unités actives (somme de l'apalutamide libre plus ses équivalents métaboliques actifs non liés), la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 19% et 23% respectivement.
• -Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 22% de la Cmax et une absence de changement de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec de l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Des simulations suggèrent que le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 38% et 51% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 23% et 28% respectivement. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir "Posologie/Mode d'emploi" – "Ajustements posologiques" ). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP3A4 modifient l'exposition à l'apalutamide.
• +Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 22% de la Cmax et une absence de changement de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec de l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Des simulations suggèrent que le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 38% et 51% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 23% et 28% respectivement. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir "Posologie/Mode d'emploi" – "Ajustements posologiques" ). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP3A4 modifient l'exposition à l'apalutamide.
• -Les effets des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sur la pharmacocinétique de l'apalutamide n'ont pas été évalués in vivo. Des simulations suggèrent que la rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 et inducteur modéré du CYP2C8) peut diminuer la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 25% et 34% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent diminuer de 15% et 19% respectivement.
• +Les effets des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sur la pharmacocinétique de l'apalutamide n'ont pas été évalués in vivo. Des simulations suggèrent que la rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 et inducteur modéré du CYP2C8) peut diminuer la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 25% et 34% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent diminuer de 15% et 19% respectivement.
• -L'apalutamide n'est pas ionisable dans des conditions de pH physiologiques, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que les médicaments diminuant l'acidité (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 ou les antiacides) influencent la solubilité et la biodisponibilité de l'apalutamide.
• +L'apalutamide n'est pas ionisable dans des conditions de pH physiologiques, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que les médicaments diminuant l'acidité (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 ou les antiacides) influencent la solubilité et la biodisponibilité de l'apalutamide.
• -L'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, sont des substrats de la P-gp in vitro, mais pas de la BCRP, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Comme l'apalutamide est entièrement absorbé après la prise orale, la P-gp ne limite pas l'absorption de l'apalutamide, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que l'inhibition ou l'induction de la P-gp influence la biodisponibilité de l'apalutamide.
• +L'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, sont des substrats de la P-gp in vitro, mais pas de la BCRP, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Comme l'apalutamide est entièrement absorbé après la prise orale, la P-gp ne limite pas l'absorption de l'apalutamide, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que l'inhibition ou l'induction de la P-gp influence la biodisponibilité de l'apalutamide.
• -Des études in vitro ont montré que l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide produisent un effet inducteur modéré à puissant sur le CYP3A4 et le CYP2B6, un effet inhibiteur modéré sur le CYP2B6 et le CYP2C8 ainsi qu'un effet inhibiteur faible sur le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide n'exercent aucune influence sur le CYP1A2 et le CYP2D6 aux concentrations thérapeutiques importantes.
• -L'effet de l'apalutamide sur les substrats du CYP2B6 n'a pas fait l'objet d'évaluations in vivo. Les médicaments qui sont des substrats du CYP2B6 (par ex. l'éfavirenz) doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec ERLEADA.
• +Des études in vitro ont montré que l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide produisent un effet inducteur modéré à puissant sur le CYP3A4 et le CYP2B6, un effet inhibiteur modéré sur le CYP2B6 et le CYP2C8 ainsi qu'un effet inhibiteur faible sur le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide n'exercent aucune influence sur le CYP1A2 et le CYP2D6 aux concentrations thérapeutiques importantes.
• +L'effet de l'apalutamide sur les substrats du CYP2B6 n'a pas fait l'objet d'évaluations in vivo. Les médicaments qui sont des substrats du CYP2B6 (par ex. l'éfavirenz) doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec ERLEADA.
• -Il est recommandé lorsque c'est possible de remplacer ces médicaments ou, en cas de poursuite du traitement, de vérifier l'absence de perte d'efficacité. En cas d'administration concomitante de warfarine, l'International Normalized Ratio (INR) doit être surveillé durant le traitement par ERLEADA.
• -L'induction du CYP3A4 par l'apalutamide suggère que l'activation du récepteur nucléaire pregnane X (PXR) peut également induire l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) (par ex. lévothyroxine, acide valproïque). L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de l'UGT peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de l'UGT doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles afin de détecter toute perte d'efficacité.
• +Il est recommandé lorsque c'est possible de remplacer ces médicaments ou, en cas de poursuite du traitement, de vérifier l'absence de perte d'efficacité. En cas d'administration concomitante de warfarine, l'International Normalized Ratio (INR) doit être surveillé durant le traitement par ERLEADA.
• +L'induction du CYP3A4 par l'apalutamide suggère que l'activation du récepteur nucléaire pregnane X (PXR) peut également induire l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) (par ex. lévothyroxine, acide valproïque). L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de l'UGT peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de l'UGT doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles afin de détecter toute perte d'efficacité.
• -On a pu montrer que l'apalutamide est, sur le plan clinique, un inducteur faible de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer mammaire (BCRP) et du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1). Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses réalisée selon une approche en association de traitements, l'administration d'ERLEADA en même temps que des doses orales uniques de substrats sensibles du transporteur a entraîné une diminution de 30% de l'AUC de la fexofénadine (substrat de la P-gp) et une diminution de 41% de l'AUC de la rosuvastatine (substrat de la BCRP/de l'OATP1B1), mais aucun effet sur la Cmax.
• -L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de la P-gp, de la BCRP ou de l'OATP1B1 peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de la P-gp (tels que la colchicine, le dabigatran étéxilate, la digoxine), de la BCRP ou de l'OATP1B1 (tels que le lapatinib, le méthotrexate, la rosuvastatine, le répaglinide) doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles en cas de poursuite de cette médication afin de détecter toute perte d'efficacité.
• -D'après des données in vitro, on ne peut pas exclure une inhibition du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) et des protéines de la famille MATE (Multidrug and Toxin Extrusions) par l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl. Aucune inhibition du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1) n'a été constatée in vitro. Des simulations suggèrent que l'apalutamide n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de l'exposition à la benzylpénicilline (substrat de l'OAT3).
• +On a pu montrer que l'apalutamide est, sur le plan clinique, un inducteur faible de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer mammaire (BCRP) et du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1). Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses réalisée selon une approche en association de traitements, l'administration d'ERLEADA en même temps que des doses orales uniques de substrats sensibles du transporteur a entraîné une diminution de 30% de l'AUC de la fexofénadine (substrat de la P-gp) et une diminution de 41% de l'AUC de la rosuvastatine (substrat de la BCRP/de l'OATP1B1), mais aucun effet sur la Cmax.
• +L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de la P-gp, de la BCRP ou de l'OATP1B1 peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de la P-gp (tels que la colchicine, le dabigatran étéxilate, la digoxine), de la BCRP ou de l'OATP1B1 (tels que le lapatinib, le méthotrexate, la rosuvastatine, le répaglinide) doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles en cas de poursuite de cette médication afin de détecter toute perte d'efficacité.
• +D'après des données in vitro, on ne peut pas exclure une inhibition du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) et des protéines de la famille MATE (Multidrug and Toxin Extrusions) par l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl. Aucune inhibition du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1) n'a été constatée in vitro. Des simulations suggèrent que l'apalutamide n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de l'exposition à la benzylpénicilline (substrat de l'OAT3).
• -Le tableau 1 ci-dessous montre le rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio) de divers paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés ainsi que l'intervalle de confiance (IC) à 90%. La variation de l'exposition moyenne (Cmax, AUC ou Cmin) à chaque principe actif est indiquée par la direction de la flèche (↑ = augmentation d'un facteur 1,25; ↓ = diminution d'un facteur 0,8; ↔ = aucune modification).
• -Tableau 1: Interactions médicamenteuses connues ou possibles:
• -Désignation usuelle Source de la preuve Effet Remarque clinique
• +Le tableau 1 ci-dessous montre le rapport des moyennes géométriques (geometric mean ratio [GMR]) de divers paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés avec l'intervalle de confiance (IC) à 90%. La variation de l'exposition moyenne (Cmax, AUC ou Cmin) à chaque principe actif est indiquée par la direction de la flèche (↑ = augmentation d'un facteur 1,25; ↓ = diminution d'un facteur 0,8; ↔ = aucune modification).
• +Tableau 1: Interactions médicamenteuses connues ou possibles:
• + Désignation usuelle Source de la preuve Effet Remarque clinique
• - 
• +Interférence avec les tests de laboratoire
• +Chez les patients traités par l'apalutamide, des taux plasmatiques de digoxine faussement élevés ont été observés lors d'un dosage immunologique microparticulaire par chimiluminescence (CMIA), indépendamment d'un traitement par la digoxine. Par conséquent, les taux plasmatiques de digoxine déterminés par CMIA doivent être interprétés avec prudence et confirmés par une autre méthode d'analyse. Chez les patients qui prennent de l'apalutamide et de la digoxine, la surveillance du taux de digoxine doit être effectuée avec des tests n'utilisant pas la méthode CMIA.
• -ERLEADA est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes. En raison de son mode d'action, ERLEADA peut provoquer des lésions fœtales s'il est administré durant la grossesse. Il n'existe pas de données concernant l'emploi d'ERLEADA pendant la grossesse. Les études expérimentales animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ).
• +ERLEADA est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes. En raison de son mode d'action, ERLEADA peut provoquer des lésions du fœtus s'il est administré durant la grossesse. Il n'existe pas de données concernant l'emploi d'ERLEADA pendant la grossesse. Les études expérimentales animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ).
• -L'expérience menée chez l'animal suggère qu'ERLEADA peut affecter la fertilité chez les individus mâles dotés d'un potentiel reproducteur (voir "Données précliniques" ).
• +L'expérience menée chez l'animal suggère qu'ERLEADA peut affecter la fertilité chez les hommes aptes à procréer (voir "Données précliniques" ).
• -Dans des études menées chez des patients atteints de mHSPC (TITAN) ou de nmCRPC (SPARTAN) ayant utilisé un analogue de la GnRH ou ayant subi précédemment une orchiectomie, ERLEADA a été administré à la dose de 240 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue (26%), éruption cutanée (26% tous grades confondus et 6% de grade 3 ou 4), hypertension (22%), bouffées de chaleur (18%), arthralgie (17%), diarrhée (16%), chute (13%) et perte de poids (13%). Les autres effets indésirables importants ont été fractures (11%) et hypothyroïdie (8%).
• -Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques chez les patients du bras traité par ERLEADA avec une augmentation ≥2% de la fréquence en valeur absolue par rapport au bras sous placebo ou qui représentaient des événements d'un intérêt particulier sont listés ci-dessous. Cette liste contient aussi les effets indésirables rapportés après la commercialisation. Les catégories de fréquence (lorsqu'elles sont connues) sont indiquées sur la base de l'incidence observée dans les études cliniques ou épidémiologiques.
• -Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante.
• +Dans des études menées chez des patients atteints de mHSPC (TITAN) ou de nmCRPC (SPARTAN) ayant utilisé un analogue de la GnRH ou ayant subi précédemment une orchiectomie, ERLEADA a été administré à la dose de 240 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue (26%), éruption cutanée (26% tous grades confondus et 6% de grade 3 ou 4), hypertension (22%), bouffées de chaleur (18%), arthralgie (17%), diarrhée (16%), chute (13%) et perte de poids (13%). Les autres effets indésirables importants ont été fractures (11%) et hypothyroïdie (8%).
• +Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques chez les patients du bras traité par ERLEADA avec une augmentation ≥2% de la fréquence en valeur absolue par rapport au bras sous placebo ou qui représentaient des événements d'un intérêt particulier sont listés ci-dessous. Cette liste contient aussi les effets indésirables rapportés après la commercialisation. Les catégories de fréquence (lorsqu'elles sont connues) sont indiquées sur la base de l'incidence observée dans les études cliniques ou épidémiologiques.
• +Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Neutropénie*.
• +Fréquence inconnue: Agranulocytose*,**.
• +
• -Fréquents: hypercholestérolémie (de grade 3-4: 0,2%), hypertriglycéridémie (de grade 3-4: 0,8%).
• +Fréquents: hypercholestérolémie (de grade 3-4: 0,2%), hypertriglycéridémie (de grade 3-4: 0,8%).
• -Occasionnels: crise convulsive (de grade 3-4: 0,1%), syndrome des jambes sans repos*.
• +Occasionnels: crise convulsive (de grade 3-4: 0,1%), syndrome des jambes sans repos*.
• -Fréquents: cardiopathie ischémique4 (de grade 3-4: 1,7%5).
• +Fréquents: cardiopathie ischémique4 (de grade 3-4: 1,7%)5.
• -Très fréquents: hypertension (22,4%, de grade 3-4: 12,1%), bouffées de chaleur (17,7%).
• +Très fréquents: hypertension (22,4%, de grade 3-4: 12,1%), bouffées de chaleur (17,7%).
• -Très fréquents: diarrhée (16,3%, de grade 3-4: 0,7%).
• +Très fréquents: diarrhée (16,3%, de grade 3-4: 0,7%).
• -Très fréquents: éruption cutanée1 (25,9%, de grade 3-4: 5,7%).
• -Fréquents: prurit6 (de grade 3-4: 0,2%), alopécie.
• +Très fréquents: éruption cutanée1 (25,9%, de grade 3-4: 5,7%).
• +Fréquents: prurit6 (de grade 3-4: 0,2%), alopécie.
• -Très fréquents: fatigue6 (26,2%, de grade 3-4: 1,1%).
• +Très fréquents: fatigue6 (26,2%, de grade 3-4: 1,1%).
• -Très fréquents: perte de poids6 (12,7%, de grade 3-4: 1,0%).
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Très fréquents: chute6 (13,1%, de grade 3-4: 1,5%), fractures2 (10,5%, de grade 3-4: 2,3%).
• -1 Y compris éruption, éruption maculopapuleuse, éruption généralisée, urticaire, éruption prurigineuse, éruption maculeuse, conjonctivite, érythème polymorphe, éruption papuleuse, exfoliation cutanée, éruption génitale, éruption érythémateuse, stomatite, exanthème médicamenteux, ulcération buccale, éruption pustuleuse, vésicules, papules, pemphigoïde bulleuse, érosion cutanée, dermatite et éruption vésiculeuse.
• -2 Y compris fracture de côtes, fracture vertébrale lombaire, fracture par compression de la colonne vertébrale, fracture rachidienne, fracture du pied, fracture de la hanche, fracture de l'humérus, fracture de vertèbre thoracique, fracture du membre supérieur, fracture du sacrum, fracture de la main, fracture pubienne, fracture du cotyle, fracture malléolaire, fracture par compression, fracture du cartilage costal, fracture des os de la face, fracture du membre inférieur, fracture ostéoporotique, fracture du poignet, fracture-avulsion, fracture du péroné, fracture du coccyx, fracture du bassin, fracture du radius, fracture du sternum, fracture de fatigue, fracture traumatique, fracture de vertèbre cervicale, fracture du col fémoral, fracture du tibia.
• -3 Y compris hypothyroïdie, thyréostimuline sanguine augmentée, thyroxine diminuée, thyroïdite auto-immune, thyroxine libre diminuée, triiodothyronine diminuée.
• -4 Y compris angor, angor instable, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronarien aigu, artériosclérose d'une artère coronaire, épreuve d'effort cardiaque anormale, concentration de troponine augmentée, ischémie myocardique.
• -5 Y compris de grade 3-5.
• -6 D'après les critères communs de terminologie des effets indésirables [Common Terminology Criteria for Adverse Reactions, (CTCAE)], le degré de gravité le plus élevé pour ces événements est le grade 3.
• -7 Y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, trouble vasculaire cérébral, accident vasculaire cérébral ischémique, artériosclérose des carotides, sténose carotidienne, hémiparésie, infarctus lacunaire, accident vasculaire cérébral lacunaire, infarctus cérébral thrombotique, encéphalopathie vasculaire, infarctus cérébelleux, infarctus cérébral et ischémie cérébrale. L'indication supplémentaire des effets indésirables reposait sur les données de l'analyse finale de l'étude SPARTAN avec une exposition moyenne à ERLEADA de 32,9 mois et au placebo de 11,5 mois.
• +Très fréquents: perte de poids6 (12,7%, de grade 3-4: 1,0%).
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Très fréquents: chute6 (13,1%, de grade 3-4: 1,5%), fractures2 (10,5%, de grade 3-4: 2,3%).
• +1 Y compris éruption, éruption maculopapuleuse, éruption généralisée, urticaire, rash prurigineux, éruption maculeuse, conjonctivite, érythème polymorphe, éruption papuleuse, exfoliation cutanée, éruption génitale, éruption érythémateuse, stomatite, exanthème médicamenteux, ulcération buccale, éruption pustuleuse, vésicules, papules, pemphigoïde bulleuse, érosion cutanée, dermatite et éruption vésiculeuse.
• +2 Y compris fracture de côtes, fracture vertébrale lombaire, fracture par compression de la colonne vertébrale, fracture rachidienne, fracture du pied, fracture de la hanche, fracture de l'humérus, fracture de vertèbre thoracique, fracture du membre supérieur, fracture du sacrum, fracture de la main, fracture pubienne, fracture du cotyle, fracture malléolaire, fracture par compression, fracture du cartilage costal, fracture des os de la face, fracture du membre inférieur, fracture ostéoporotique, fracture du poignet, fracture-avulsion, fracture du péroné, fracture du coccyx, fracture du bassin, fracture du radius, fracture du sternum, fracture de fatigue, fracture traumatique, fracture de vertèbre cervicale, fracture du col fémoral, fracture du tibia.
• +3 Y compris hypothyroïdie, thyréostimuline sanguine augmentée, thyroxine diminuée, thyroïdite auto-immune, thyroxine libre diminuée, triiodothyronine diminuée.
• +4 Y compris angor, angor instable, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronarien aigu, artériosclérose d'une artère coronaire, épreuve d'effort cardiaque anormale, concentration de troponine augmentée, ischémie myocardique.
• +5 Y compris de grade 3-5.
• +6 D'après les critères communs de terminologie des effets indésirables [Common Terminology Criteria for Adverse Reactions, (CTCAE)], le degré de gravité le plus élevé pour ces événements est le grade 3.
• +7 Y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, trouble vasculaire cérébral, accident vasculaire cérébral ischémique, artériosclérose des carotides, sténose carotidienne, hémiparésie, infarctus lacunaire, accident vasculaire cérébral lacunaire, infarctus cérébral thrombotique, encéphalopathie vasculaire, infarctus cérébelleux, infarctus cérébral et ischémie cérébrale. L'indication supplémentaire des effets indésirables reposait sur les données de l'analyse finale de l'étude SPARTAN avec une exposition moyenne à ERLEADA de 32,9 mois et au placebo de 11,5 mois.
• -Dans les données combinées issues de deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, les éruptions cutanées survenant en relation avec ERLEADA étaient le plus souvent décrites comme maculeuses ou maculopapuleuses. Des effets indésirables avec éruption cutanée ont été rapportés chez 26% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 8% des sujets traités par le placebo. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant > 30% de la surface corporelle [Body Surface Area, BSA]) sont survenues chez 6% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 0,5% des sujets traités par le placebo.
• -Les éruptions cutanées sont survenues 83 jours en valeur médiane après le début du traitement par ERLEADA et elles ont guéri en l'espace de 78 jours en valeur médiane après le début de l'éruption chez 78% des patients concernés. Les éruptions cutanées ont fréquemment été traitées par des antihistaminiques oraux et des corticostéroïdes topiques, et 19% des participants à l'étude ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Une interruption du traitement est survenue chez 28% des participants à l'étude ayant développé une éruption cutanée, tandis que l'on a procédé à une réduction de la dose chez 14% des patients (voir "Posologie/Mode d'emploi" – "Ajustement de la posologie" ). Une nouvelle éruption cutanée est apparue chez 59% des patients ayant interrompu, puis repris du traitement par ERLEADA. L'éruption cutanée a entraîné l'arrêt du traitement par ERLEADA chez 7% des participants à l'étude ayant développé ce type d'affection.
• +Dans les données combinées issues de deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, les éruptions cutanées survenant en relation avec ERLEADA étaient le plus souvent décrites comme maculeuses ou maculopapuleuses. Des effets indésirables avec éruption cutanée ont été rapportés chez 26% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 8% des sujets traités par le placebo. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant > 30% de la surface corporelle [Body Surface Area, BSA]) sont survenues chez 6% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 0,5% des sujets traités par le placebo.
• +Les éruptions cutanées sont survenues 83 jours en valeur médiane après le début du traitement par ERLEADA et elles ont guéri en l'espace de 78 jours en valeur médiane après le début de l'éruption chez 78% des patients concernés. Les éruptions cutanées ont fréquemment été traitées par des antihistaminiques oraux et des corticostéroïdes topiques. 19% des participants à l'étude ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Une interruption du traitement est survenue chez 28% des participants à l'étude ayant développé une éruption cutanée, tandis que l'on a procédé à une réduction de la dose chez 14% des patients (voir "Posologie/Mode d'emploi" – "Ajustement de la posologie" ). Une nouvelle éruption cutanée est apparue chez 59% des patients ayant interrompu, puis repris du traitement par ERLEADA. L'éruption cutanée a entraîné l'arrêt du traitement par ERLEADA chez 7% des participants à l'étude ayant développé ce type d'affection.
• -Dans les données combinées issues de deux études randomisées, contrôlées contre placebo, une hypothyroïdie a été rapportée sur la base des taux de thyréostimuline (TSH) mesurés tous les 4 mois chez 8,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 2,0% des sujets traités par le placebo. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Une hypothyroïdie est survenue chez 30% des patients du bras sous ERLEADA contre 3% des sujets du bras sous placebo qui recevaient déjà une hormonothérapie thyroïdienne de substitution. Chez les participants à l'étude qui n'étaient pas sous hormonothérapie thyroïdienne de substitution, une hypothyroïdie est apparue chez 7% des patients traités par ERLEADA et chez 2% des patients traités par le placebo. Lorsqu'elle est cliniquement indiquée, l'hormonothérapie thyroïdienne de substitution doit être instaurée ou sa posologie ajustée (voir "Interactions" - "Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments" ).
• +Dans les données combinées issues de deux études randomisées, contrôlées contre placebo, une hypothyroïdie a été rapportée sur la base des taux de thyréostimuline (TSH) mesurés tous les 4 mois chez 8,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 2,0% des sujets traités par le placebo. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Une hypothyroïdie est survenue chez 30% des patients du bras sous ERLEADA contre 3% des sujets du bras sous placebo qui recevaient déjà une hormonothérapie thyroïdienne de substitution. Chez les participants à l'étude qui n'étaient pas sous hormonothérapie thyroïdienne de substitution, une hypothyroïdie est apparue chez 7% des patients traités par ERLEADA et chez 2% des patients traités par le placebo. Si elle est cliniquement indiquée, une hormonothérapie thyroïdienne de substitution doit être instaurée ou sa posologie ajustée (voir "Interactions" - "Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments" ).
• -Les effets indésirables identifiés après la mise sur le marché incluent une pneumopathie interstitielle, une diminution de l'appétit, un DRESS et un SSJ/NET.
• +Les effets indésirables identifiés après la mise sur le marché incluent une pneumopathie interstitielle, une diminution de l'appétit, un DRESS et un SSJ/une NET.
• -Aucune toxicité dose-limitante n'a été constatée à la dose journalière de 480 mg (le double de la dose journalière recommandée). Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage d'apalutamide.
• -En cas de surdosage, ne pas poursuivre la prise d'ERLEADA et prendre des mesures générales de soutien jusqu'à la diminution ou la disparition des signes cliniques de toxicité.
• +Aucune toxicité dose-limitante n'a été constatée à la dose journalière de 480 mg (le double de la dose journalière recommandée). Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage d'apalutamide.
• +En cas de surdosage, le traitement par ERLEADA doit être arrêté et des mesures générales de soutien doivent être mises en œuvre jusqu'à ce que la toxicité clinique ait diminué ou disparu.
• -Code ATC
• +Code ATC
• -L'apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur des androgènes (AR), qui se fixe directement sur le domaine de liaison du ligand de l'AR. Au cours des études précliniques, l'apalutamide a empêché la translocation nucléaire de l'AR dans le noyau cellulaire, inhibé la liaison à l'ADN et la transcription contrôlée par l'AR et n'a pas exercé d'action agoniste sur le récepteur des androgènes. Dans les modèles de cancer de la prostate chez la souris, l'administration d'apalutamide a entraîné une diminution de la prolifération cellulaire tumorale et une augmentation de l'apoptose, avec pour conséquence une puissante action antitumorale. L'un des principaux métabolites, le N-desméthyl apalutamide, a exercé une action qui équivaut in vitro au tiers de celle de l'apalutamide.
• +L'apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur des androgènes (AR), qui se fixe directement sur le domaine de liaison du ligand de l'AR. Au cours des études précliniques, l'apalutamide a empêché la translocation nucléaire de l'AR dans le noyau cellulaire, inhibé la liaison à l'ADN et la transcription contrôlée par l'AR et n'a pas exercé d'action agoniste sur le récepteur des androgènes. Dans les modèles de cancer de la prostate chez la souris, l'administration d'apalutamide a entraîné une diminution de la prolifération cellulaire tumorale et une augmentation de l'apoptose, avec pour conséquence une puissante action antitumorale. L'un des principaux métabolites, le N-desméthyl apalutamide, a exercé une action qui équivaut in vitro au tiers de celle de l'apalutamide.
• -L'apalutamide 240 mg par jour en association avec l'ADT chez les patients atteints de mHSPC (TITAN) a réduit le taux de PSA à des niveaux indétectables (< 0,2 ng/ml) chez 68% des patients, contre 32% des patients traités uniquement par l'ADT.
• -L'apalutamide 240 mg par jour en association avec l'ADT chez les patients atteints de nmCRPC (SPARTAN) a réduit le taux de PSA à des niveaux indétectables (< 0,2 ng/ml) chez 38% des patients, contre aucun des patients (0%) traités uniquement par l'ADT.
• +L'apalutamide 240 mg par jour en association avec l'ADT chez les patients atteints de mHSPC (TITAN) a réduit le taux de PSA à des niveaux indétectables (< 0,2 ng/ml) chez 68% des patients, contre 32% des patients traités uniquement par l'ADT.
• +L'apalutamide 240 mg par jour en association avec l'ADT chez les patients atteints de nmCRPC (SPARTAN) a réduit le taux de PSA à des niveaux indétectables (< 0,2 ng/ml) chez 38% des patients, contre aucun des patients (0%) traités uniquement par l'ADT.
• -Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
• -L'effet d'une dose de 240 mg d'apalutamide une fois par jour sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT, ouverte, non contrôlée, multicentrique, à un seul bras, menée chez 45 patients atteints de CRPC. La variation moyenne maximale du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 12,4 ms (borne supérieure de l'IC à 90%: 16,0 ms). Une analyse du QT en fonction de l'exposition suggère que l'apalutamide et son métabolite actif provoquent un allongement du QTcF dépendant de la concentration.
• +Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
• +L'effet d'une dose de 240 mg d'apalutamide une fois par jour sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT, ouverte, non contrôlée, multicentrique, à un seul bras, menée chez 45 patients atteints de CRPC. La variation moyenne maximale du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 12,4 ms (borne supérieure de l'IC à 90%: 16,0 ms). Une analyse du QT en fonction de l'exposition suggère que l'apalutamide et son métabolite actif provoquent un allongement du QTcF dépendant de la concentration.
• -L'efficacité d'ERLEADA a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase 3, randomisées, contrôlées contre placebo, multicentriques, menées chez des patients atteints de mHSPC (TITAN) ou de nmCRPC (SPARTAN). Tous les participants à ces études ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale.
• +L'efficacité d'ERLEADA a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase 3, randomisées, contrôlées contre placebo, multicentriques, menées chez des patients atteints de mHSPC (TITAN) ou de nmCRPC (SPARTAN). Tous les participants à ces études ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale.
• -TITAN était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multinationale, multicentrique, dans laquelle 1052 patients atteints de mHSPC ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour (N = 525), soit un placebo une fois par jour (N = 527). Tous les participants à l'étude TITAN ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale. Les participants ont été stratifiés en fonction du score de Gleason enregistré au moment du diagnostic, de l'utilisation antérieure de docétaxel et de la région du monde. Les patients atteints de mHSPC aussi bien de haut volume que de bas volume (charge métastatique élevée ou faible) étaient éligibles à cette étude.
• -Les données démographiques suivantes des patients et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 43-94) et 23% des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante: 68% de Caucasiens, 22% d'Asiatiques et 2% de Noirs. Soixante-trois pour cent des patients avaient une charge métastatique élevée (maladie de haut volume) et 37% avaient une charge métastatique faible (maladie de bas volume). Seize pour cent des participants à l'étude avaient déjà subi une intervention chirurgicale, une radiothérapie de la prostate ou les deux. Une majorité de patients (92%) avaient un score de Gleason de 7 ou plus. Soixante-huit pour cent des sujets avaient reçu un traitement antérieur par un antiandrogène de première génération pour une affection non métastatique. Tous les participants à l'étude, à l'exception d'un patient du groupe sous placebo, avaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) de 0 ou 1 à l'inclusion. Parmi les patients ayant arrêté le traitement à l'étude (N = 271 dans le bras sous placebo et N = 170 dans le bras sous ERLEADA), le motif d'arrêt le plus fréquent dans les deux bras était la progression de la maladie. La proportion de patients ayant reçu par la suite un autre traitement anticancéreux était plus importante dans le bras sous placebo (73%) que dans le bras sous ERLEADA (54%).
• -Le traitement préalable par la GnRH ainsi que la castration chirurgicale devaient avoir débuté ≥14 jours avant la randomisation et la durée totale devait être de ≤6 mois. Un traitement par le docétaxel pour le cancer de la prostate métastatique était autorisé si ≤6 cycles avaient été administrés. Env. 11% des patients avaient reçu un traitement antérieur par le docétaxel.
• +TITAN était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multinationale, multicentrique, dans laquelle 1052 patients atteints de mHSPC ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour (N = 525), soit un placebo une fois par jour (N = 527). Tous les participants à l'étude TITAN ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale. Les participants ont été stratifiés en fonction du score de Gleason enregistré au moment du diagnostic, de l'utilisation antérieure de docétaxel et de la région du monde. Aussi bien les patients atteints de mHSPC de haut volume tumoral que ceux atteints de mHSPC de bas volume (charge métastatique élevée ou faible) étaient éligibles à cette étude.
• +Les données démographiques suivantes des patients et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 43-94) et 23% des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante: 68% de Blancs, 22% d'Asiatiques et 2% de Noirs. Soixante-trois pour cent des patients avaient une charge métastatique élevée (maladie de haut volume) et 37% avaient une charge métastatique faible (maladie de bas volume). Seize pour cent des participants à l'étude avaient déjà subi une intervention chirurgicale, une radiothérapie de la prostate ou les deux. La majorité des patients (92%) avaient un score de Gleason de 7 ou plus. Soixante-huit pour cent des participants à l'étude avaient reçu un traitement antérieur par un antiandrogène de première génération pour une affection non métastatique. Tous les participants à l'étude, à l'exception d'un patient du groupe sous placebo, avaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) de 0 ou 1 à l'inclusion. Parmi les patients ayant arrêté le traitement à l'étude (N = 271 dans le bras sous placebo et N = 170 dans le bras sous ERLEADA), le motif d'arrêt le plus fréquent dans les deux bras était la progression de la maladie. La proportion de patients ayant reçu par la suite un autre traitement anticancéreux était plus importante dans le bras sous placebo (73%) que dans le bras sous ERLEADA (54%).
• +Le traitement préalable par la GnRH ainsi que la castration chirurgicale devaient avoir débuté ≥14 jours avant la randomisation et la durée totale devait être de ≤6 mois. Un traitement par le docétaxel pour le cancer de la prostate métastatique était autorisé si ≤6 cycles avaient été administrés. Env. 11% des patients avaient reçu un traitement antérieur par le docétaxel.
• -Une analyse intermédiaire a montré un effet statistiquement significatif du traitement par l'apalutamide sur l'OS avec un HR de 0,67 (IC à 95%: 0,51-0,89; p = 0,0053). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Au moment de l'analyse, 16% des patients sous ERLEADA (83/525) et 22% des patients sous placebo (117/527) étaient décédés.
• -Au moment de l'analyse finale de l'étude, après 405 décès enregistrés, une analyse actualisée de l'OS a été effectuée. À la date de clôture clinique de cette analyse actualisée (7 septembre 2020), 170 sujets (32%) du bras sous apalutamide et 235 sujets (45%) du bras sous placebo étaient décédés, la durée médiane de suivi en ce qui concerne la survie ayant été de 44 mois. La survie médiane dans le bras sous placebo était de 52 mois et n'a pas été atteinte dans le bras sous apalutamide. Le HR pour l'OS était de 0,65 (IC à 95%: 0,53-0,79; valeur de p < 0,0001).
• -Un effet statistiquement significatif du traitement sur la rPFS en faveur de l'apalutamide a été observé (HR = 0,48; IC à 95%: 0,39-0,60; p < 0,0001).
• -La rPFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous apalutamide et était de 22 mois dans le bras sous placebo.
• +Une analyse intermédiaire a montré un effet statistiquement significatif du traitement par l'apalutamide sur l'OS avec un HR de 0,67 (IC à 95%: 0,51-0,89; p = 0,0053). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Au moment de l'analyse, 16% des patients sous ERLEADA (83/525) et 22% des patients sous placebo (117/527) étaient décédés.
• +Au moment de l'analyse finale de l'étude, après 405 décès enregistrés, une analyse actualisée de l'OS a été effectuée. À la date de clôture clinique de cette analyse actualisée (7 septembre 2020), 170 participants à l'étude (32%) du bras sous apalutamide et 235 participants à l'étude (45%) du bras sous placebo étaient décédés, la durée médiane de suivi en ce qui concerne la survie ayant été de 44 mois. La survie médiane dans le bras sous placebo était de 52 mois et n'a pas été atteinte dans le bras sous apalutamide. Le HR pour l'OS était de 0,65 (IC à 95%: 0,53-0,79; valeur de p < 0,0001).
• +Un effet statistiquement significatif du traitement sur la rPFS en faveur de l'apalutamide a été observé (HR = 0,48; IC à 95%: 0,39-0,60; p < 0,0001).
• +La rPFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous apalutamide et était de 22 mois dans le bras sous placebo.
• -Le traitement par ERLEADA a retardé le début de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,391, IC à 95% = 0,274-0,558).
• -SPARTAN: cancer de la prostate non métastatique, résistant à la castration (nmCRPC)
• -Une étude clinique multicentrique en double aveugle (SPARTAN) a inclus au total 1207 patients atteints de nmCRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.
• -Les patients randomisés dans les groupes de l'étude ont reçu le traitement jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie établie par le blinded central imaging review (BICR)l'introduction d'un nouveau traitement, la survenue d'une toxicité inacceptable ou la sortie de l'étude. En cas de développement confirmé de métastases à distance, on proposait aux patients de recourir à ZYTIGA comme première suite de traitement après l'arrêt du traitement à l'étude.
• -Les données démographiques suivantes et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle: 48-97) et 26% des patients avaient au moins 80 ans. La population de l'étude était caucasienne à 66%, noire à 5,6%, asiatique à 12% et d'autre origine ethnique à 0,2%. Parmi les patients inclus dans les deux bras de l'étude, 77% avaient précédemment subi une prostatectomie ou une radiothérapie de la prostate. La plupart des participants à l'étude présentaient un score de Gleason de 7 ou plus (81%). Chez 15% des patients, la taille des ganglions lymphatiques pelviens était < 2 cm à l'inclusion dans l'étude. L'absence de métastases était confirmée par BICR chez tous les patients à l'inclusion dans l'étude et tous les patients avaient un niveau fonctionnel initial mesuré par l'Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) de 0 ou 1 lors de l'inclusion dans l'étude.
• -La survie sans métastases (Metatasis-Free Survival, MFS) était définie par le délai post-randomisation avant la première mise en évidence confirmée par BICR de métastases à distance au niveau osseux ou des tissus mous ou par le décès toutes causes confondues, selon l'événement survenu en premier. Le traitement par ERLEADA a entraîné une nette amélioration de la MFS. ERLEADA a diminué de 72% (HR = 0,28; IC à 95%: 0,23-0,35; p < 0,0001) le risque de métastases à distance ou de décès. La MFS médiane sous ERLEADA était de 41 mois contre 16 mois sous placebo.
• -Lorsque l'on prend en compte toutes les données, les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24-0,36; p < 0,0001, médiane de 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA contre 15 mois lors de l'utilisation du placebo), survie globale (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; IC à 95%: 0,64-0,96; p = 0,0161) et le délai jusqu'à l'instauration de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,63; IC à 95%: 0,49-0,81; p = 0,00002).
• -Lors de l'analyse intermédiaire après une durée moyenne de suivi de 20,3 mois, la survie globale était plus longue sous ERLEADA que sous placebo avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) de 0,700 (IC à 95%: 0,472-1,038). La valeur de p était de 0,0742, n'atteignant ainsi pas la valeur prédéterminée pour la signification statistique. Lors de l'analyse finale après une durée moyenne de suivi de 52,0 mois, les résultats ont montré que le traitement par ERLEADA a significativement diminué de 22% le risque de mortalité par rapport au groupe sous placebo (HR = 0,784; IC à 95%: 0,643-0,956; p bilatéral = 0,0161). L'OS médiane était de 73,9 mois dans le bras ERLEADA et de 59,9 mois dans le bras placebo. Le seuil alpha prédéfini (p ≤0,046) pour cette analyse finale a été dépassé et la signification statistique a été atteinte.
• -L'analyse finale a montré que le traitement par ERLEADA a significativement diminué de 37% le risque d'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique par rapport au groupe sous placebo (HR = 0,629; IC à 95%: 0,489-0,808; p = 0,0002), c.-à-d. qu'une amélioration statistiquement significative a été obtenue avec ERLEADA par rapport au placebo. Le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique n'a été atteint dans aucun des bras de traitement.
• +Le traitement par ERLEADA a retardé le début de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,391, IC à 95% = 0,274-0,558).
• +SPARTAN: cancer de la prostate non métastatique, résistant à la castration (nmCRPC)
• +Une étude clinique multicentrique en double aveugle (SPARTAN) a inclus au total 1207 patients atteints de nmCRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.
• +Les patients randomisés dans les groupes de l'étude ont reçu le traitement jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie établie par le blinded central imaging review (BICR), l'introduction d'un nouveau traitement, la survenue d'une toxicité inacceptable ou la sortie de l'étude. Après la survenue confirmée de métastases à distance, on proposait aux patients de recourir à ZYTIGA comme première suite de traitement après l'arrêt du traitement à l'étude.
• +Les données démographiques suivantes et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle: 48-97) et 26% des patients avaient au moins 80 ans. La population de l'étude était blanche à 66%, noire à 5,6%, asiatique à 12% et d'autre origine ethnique à 0,2%. Parmi les patients inclus dans les deux bras de l'étude, 77% avaient précédemment subi une prostatectomie ou une radiothérapie de la prostate. La plupart des participants à l'étude présentaient un score de Gleason de 7 ou plus (81%). 15% des participants à l'étude présentaient des ganglions lymphatiques pelviens d'une taille de < 2 cm à l'inclusion dans l'étude. Chez tous les participants inclus dans l'étude, l'absence de métastases a été confirmée par BICR à l'inclusion dans l'étude et tous les participants présentaient un indice de performance de 0 ou 1 conformément à l'Eastern Cooperative Oncology Group (indice de performance ECOG) lors de l'inclusion dans l'étude.
• +La survie sans métastases (Metatasis-Free Survival, MFS) était définie par le délai post-randomisation avant la première mise en évidence confirmée par BICR de métastases à distance au niveau osseux ou des tissus mous ou par le décès toutes causes confondues, selon l'événement survenu en premier. Le traitement par ERLEADA a entraîné une nette amélioration de la MFS. ERLEADA a diminué de 72% (HR = 0,28; IC à 95%: 0,23-0,35; p < 0,0001) le risque de métastases à distance ou de décès. La MFS médiane sous ERLEADA était de 41 mois contre 16 mois sous placebo.
• +Lorsque l'on prend en compte toutes les données, les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24-0,36; p < 0,0001) avec une médiane de 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA contre 15 mois lors de l'utilisation d'un placebo, survie globale (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; IC à 95%: 0,64-0,96; p = 0,0161) et le délai jusqu'à l'instauration de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,63; IC à 95%: 0,49-0,81; p = 0,00002).
• +Lors de l'analyse intermédiaire après une durée moyenne de suivi de 20,3 mois, la survie globale était plus longue sous ERLEADA que sous placebo avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) de 0,700 (IC à 95%: 0,472-1,038). La valeur de p était de 0,0742, n'atteignant ainsi pas la valeur prédéterminée pour la signification statistique. Lors de l'analyse finale après une durée moyenne de suivi de 52,0 mois, les résultats ont montré que le traitement par ERLEADA a significativement diminué de 22% le risque de mortalité par rapport au groupe sous placebo (HR = 0,784; IC à 95%: 0,643-0,956; p bilatéral = 0,0161). L'OS médiane était de 73,9 mois dans le bras ERLEADA et de 59,9 mois dans le bras placebo. Le seuil alpha prédéfini (p ≤0,046) pour cette analyse finale a été dépassé et la signification statistique a été atteinte.
• +L'analyse finale a montré que le traitement par ERLEADA a significativement diminué de 37% le risque d'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique par rapport au groupe sous placebo (HR = 0,629; IC à 95%: 0,489-0,808; p = 0,0002), c.-à-d. qu'une amélioration statistiquement significative a été obtenue avec ERLEADA par rapport au placebo. Le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique n'a été atteint dans aucun des bras de traitement.
• -Après l'administration répétée d'une dose unique une fois par jour, l'exposition à l'apalutamide (Cmax et aire sous la courbe de concentration [Area under the Concentration curve, AUC]) a augmenté proportionnellement aux doses dans l'intervalle de 30 à 480 mg. Lors de l'administration de 240 mg d'apalutamide une fois par jour, l'état d'équilibre était atteint après 4 semaines et le rapport d'accumulation moyen était de l'ordre d'un facteur 5 par rapport à une dose unique. Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la Cmax et de l'AUC de l'apalutamide étaient respectivement de 6 µg/ml (28%) et 100 µg.h/ml (32%). Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques de l'apalutamide étaient faibles avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et les valeurs minimales de 1,63. Après administration répétée, on a observé une augmentation de la clairance apparente (CL/F), probablement à la suite d'une induction du métabolisme propre de l'apalutamide.
• -Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, étaient respectivement de 5,9 µg/ml (18%) et 124 µg.h/ml (19%). Le N-desméthyl apalutamide est caractérisé par un profil de concentration en fonction du temps plat à l'état d'équilibre avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et minimales de 1,27. Le rapport moyen (CV%) de l'AUC du métabolite N-desméthyl apalutamide par rapport à la substance d'origine était de l'ordre de 1,3 (21%) après administration répétée. Considérant l'exposition systémique, la puissance relative et les propriétés pharmacocinétiques, le N-desméthyl apalutamide a probablement contribué à l'activité clinique de l'apalutamide.
• +Après l'administration répétée d'une dose unique une fois par jour, l'exposition à l'apalutamide (Cmax et aire sous la courbe de concentration [Area under the Concentration curve, AUC]) a augmenté proportionnellement aux doses dans l'intervalle de 30 à 480 mg. Lors de l'administration de 240 mg d'apalutamide une fois par jour, l'état d'équilibre était atteint après 4 semaines et le rapport d'accumulation moyen était de l'ordre d'un facteur 5 par rapport à une dose unique. Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la Cmax et de l'AUC de l'apalutamide étaient respectivement de 6 µg/ml (28%) et 100 µg.h/ml (32%). Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques de l'apalutamide étaient faibles avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et les valeurs minimales de 1,63. Après administration répétée, on a observé une augmentation de la clairance apparente (CL/F), probablement à la suite d'une induction du métabolisme propre de l'apalutamide.
• +Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, étaient respectivement de 5,9 µg/ml (18%) et 124 µg.h/ml (19%). Le N-desméthyl apalutamide est caractérisé par un profil de concentration en fonction du temps plat à l'état d'équilibre avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et minimales de 1,27. Le rapport moyen (CV%) de l'AUC du métabolite N-desméthyl apalutamide par rapport à la substance d'origine était de l'ordre de 1,3 (21%) après administration répétée. Considérant l'exposition systémique, la puissance relative et les propriétés pharmacocinétiques, le N-desméthyl apalutamide a probablement contribué à l'activité clinique de l'apalutamide.
• -Après l'administration orale, le délai médian jusqu'à l'obtention du pic de concentration plasmatique (tmax) était de 2 heures (intervalle: 1 à 5 heures). La biodisponibilité orale moyenne en valeur absolue est d'environ 100%, autrement dit l'apalutamide est entièrement absorbé après administration orale.
• -L'administration d'apalutamide à jeun ou avec un repas riche en lipides à des sujets sains n'a pas montré de changements cliniquement significatifs de la Cmax et de l'AUC. Le délai médian jusqu'à l'obtention du tmax était prolongé d'environ 2 heures lors d'une prise avec de la nourriture'. Après l'ingestion de 4 comprimés de 60 mg d'apalutamide dispersés dans de la compote de pommes, la Cmax et l'AUC étaient respectivement de 28% et de 5% plus élevées que lorsque 4 comprimés de 60 mg intacts étaient pris à jeun(voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Après l'administration orale, le délai médian jusqu'à l'obtention du pic de concentration plasmatique (tmax) était de 2 heures (intervalle: 1 à 5 heures). La biodisponibilité orale moyenne en valeur absolue est d'environ 100%, autrement dit l'apalutamide est entièrement absorbé après administration orale.
• +L'administration d'apalutamide à jeun ou avec un repas riche en lipides à des sujets sains n'a pas montré de changements cliniquement significatifs de la Cmax et de l'AUC. Le délai médian jusqu'à l'obtention du tmax était prolongé d'environ 2 heures lors d'une prise avec de la nourriture'. Après l'ingestion de 4 comprimés de 60 mg d'apalutamide dispersés dans de la compote de pommes, la Cmax et l'AUC étaient respectivement de 28% et de 5% plus élevées que lorsque 4 comprimés de 60 mg intacts étaient pris à jeun(voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le volume de distribution apparent moyen de l'apalutamide à l'état d'équilibre est de l'ordre de 276 l. Le volume de distribution de l'apalutamide est supérieur au volume total d'eau corporelle, ce qui suggère une distribution extravasculaire considérable.
• -L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont liés aux protéines plasmatiques à raison de 96% et 95% respectivement, principalement à l'albumine sérique, indépendamment de la concentration.
• +Le volume de distribution apparent moyen de l'apalutamide à l'état d'équilibre est de l'ordre de 276 l. Le volume de distribution de l'apalutamide est supérieur au volume total d'eau corporelle, ce qui suggère une distribution extravasculaire considérable.
• +L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont liés aux protéines plasmatiques à raison de 96% et 95% respectivement, principalement à l'albumine sérique, indépendamment de la concentration.
• -Après l'administration orale unique de 240 mg d'apalutamide marqué au 14C, la majeure partie de la radioactivité du 14C dans le plasma était due à l'apalutamide, au métabolite actif N-desméthyl apalutamide et à un métabolite inactif de l'acide carbonique, représentant respectivement 45%, 44% et 3% de la valeur totale de l'AUC du 14C.
• -L'apalutamide est principalement éliminé par un processus métabolique. Il est principalement transformé en N-desméthyl apalutamide par le CYP2C8 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont par ailleurs métabolisés en métabolites inactifs de l'acide carbonique par une carboxylestérase. La contribution du CYP2C8 et du CYP3A4 au métabolisme de l'apalutamide est estimée respectivement à 58% et 13% après une dose unique, mais elle atteint 40% et 37% à l'état d'équilibre.
• +Après l'administration orale unique de 240 mg d'apalutamide marqué au 14C, la majeure partie de la radioactivité du 14C dans le plasma était due à l'apalutamide, au métabolite actif N-desméthyl apalutamide et à un métabolite inactif de l'acide carbonique, représentant respectivement 45%, 44% et 3% de la valeur totale de l'AUC du 14C.
• +L'apalutamide est principalement éliminé par un processus métabolique. Il est principalement transformé en N-desméthyl apalutamide par le CYP2C8 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont par ailleurs métabolisés en métabolites inactifs de l'acide carbonique par une carboxylestérase. La contribution du CYP2C8 et du CYP3A4 au métabolisme de l'apalutamide est estimée respectivement à 58% et 13% après une dose unique, mais elle atteint 40% et 37% à l'état d'équilibre.
• -L'apalutamide est principalement éliminé par voie urinaire, essentiellement sous forme de métabolites. Après administration d'une dose orale unique d'apalutamide marqué par isotope radioactif, 89% de la radioactivité ont été retrouvés dans les 70 jours ayant suivi la prise, dont 65% dans l'urine (1,2% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2,7% sous forme de N-desméthyl apalutamide) et 24% dans les fèces (1,5% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2% sous forme de N-desméthyl apalutamide).
• -La CL/F de l'apalutamide après administration d'une dose unique est de 1,3 l/h et elle augmente à 2,0 l/h à l'état d'équilibre après des doses journalières uniques. La demi-vie efficace moyenne de l'apalutamide chez les patients est d'environ 3 jours à l'état d'équilibre.
• +L'apalutamide est principalement éliminé par voie urinaire, essentiellement sous forme de métabolites. Après administration d'une dose orale unique d'apalutamide marqué par isotope radioactif, 89% de la radioactivité ont été retrouvés dans les 70 jours ayant suivi la prise, dont 65% dans l'urine (1,2% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2,7% sous forme de N-desméthyl apalutamide) et 24% dans les fèces (1,5% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2% sous forme de N-desméthyl apalutamide).
• +La CL/F de l'apalutamide après administration d'une dose unique est de 1,3 l/h et elle augmente à 2,0 l/h à l'état d'équilibre après des doses journalières uniques. La demi-vie efficace moyenne de l'apalutamide chez les patients est d'environ 3 jours à l'état d'équilibre.
• -Dans le cadre d'une étude de phase I portant spécialement sur l'insuffisance hépatique, l'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) à celle relevée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée au début du traitement. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Dans le cadre d'une étude de phase I portant spécialement sur l'insuffisance hépatique, l'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) à celle relevée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée au début du traitement. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• -Aucune étude n'a été menée spécialement sur l'insuffisance rénale sous ERLEADA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population s'appuyant sur les données des études cliniques menées chez des patients atteints de CRPC et chez des sujets sains, on n'a pas observé de différence significative au niveau de l'exposition systémique entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 89 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2).
• +Aucune étude spécifique visant à évaluer les effets d'une insuffisance rénale n'a été menée avec ERLEADA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population s'appuyant sur les données des études cliniques menées chez des patients atteints de CRPC et chez des sujets sains, on n'a pas observé de différence significative au niveau de l'exposition systémique entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 89 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2).
• -Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus, et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients de ≥65 ans et ceux de < 65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.
• +Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus, et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients âgés de ≥65 ans et ceux de < 65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.
• -La majorité des patients traités par l'apalutamide dans le cadre d'études cliniques était de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino). Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas de différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition entre les patients de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino), noire (d'origine africaine ou afro-américaine), asiatique (non japonaise) et japonaise.
• +La plupart des patients traités par l'apalutamide dans le cadre d'études cliniques avaient la peau blanche (comprenant des patients d'origine caucasienne, hispanique ou latino-américaine). Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas de différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition entre les patients à la peau blanche (comprenant des patients d'origine caucasienne, hispanique ou latino-américaine), les patients de couleur noire (d'origine africaine ou afro-américaine), les patients asiatiques (non japonais) et les patients japonais.
• -La plupart des observations faites au cours des études de toxicité menées chez l'animal se rapportaient à l'activité pharmacologique de l'apalutamide et concernaient les organes de la reproduction et les glandes mammaires, l'hypophyse, les glandes surrénales, le thymus, les paramètres hématologiques et le cholestérol sérique. Ces données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'être humain.
• +La plupart des observations faites au cours des études de toxicité menées chez l'animal étaient liées à l'activité pharmacologique de l'apalutamide et concernaient les organes de la reproduction et les glandes mammaires, l'hypophyse, les glandes surrénales, le thymus, les paramètres hématologiques et le cholestérol sérique. Ces données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'être humain.
• -L'apalutamide et son métabolite principal ont été classés comme "inhibiteurs de faible puissance" ( "low potency blocker" ) au test HERG.
• +L'apalutamide et son métabolite principal ont été classés comme "inhibiteurs de faible puissance" ( "low potency blocker" ) au test HERG.
• -Le système nerveux central a été identifié comme organe cible pour la toxicité. L'apalutamide a déclenché des crises convulsives à fortes doses chez l'animal (chien et souris) (à des doses 5 fois supérieures à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC). Cet effet n'a pas pu être mis en relation directe avec l'activité pharmacologique. Ces convulsions peuvent être attribuées aussi bien à l'apalutamide qu'à son principal métabolite actif M3 (le N-desméthyl apalutamide), car ces deux substances peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et ont formé une liaison et montré une action inhibitrice potentielle sur les canaux chlorure contrôlés par le GABA.
• -Après un traitement chronique, on a observé dans le foie de rats une hypertrophie hépatocellulaire et le foie de chiens mâles était marqué par une hyperplasie des cellules ovales/des voies biliaires, associée à une élévation de la phosphatase alcaline et du cholestérol. Ces modifications des valeurs sériques étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide. Le retour à la normale des altérations des cellules ovales/des voies biliaires n'a pas été étudié.
• +Le système nerveux central a été identifié comme organe cible pour la toxicité. L'apalutamide a déclenché des crises convulsives à fortes doses chez l'animal (chien et souris) (à une exposition 5 fois supérieure à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC). Cet effet n'a pas pu être mis en relation directe avec l'activité pharmacologique. Ces crises convulsives sont attribuées aussi bien à l'apalutamide qu'à son principal métabolite actif M3 (le N-desméthylapalutamide), car ces deux substances peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et ont montré un effet inhibiteur potentiel sur les canaux chlorure contrôlés par le GABA.
• +Après un traitement à long terme, on a observé une hypertrophie hépatocellulaire dans le foie de rats et une hyperplasie des cellules ovales/des voies biliaires associée à une élévation des taux de phosphatase alcaline et de cholestérol dans le foie de chiens mâles. Ces modifications des valeurs sériques étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide. Le retour à la normale des altérations des cellules ovales/des voies biliaires n'a pas été étudié.
• -L'apalutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et n'a pas induit de génotoxicité lors du test d'aberrations chromosomiques réalisé in vitro, ni lors des tests du micronoyau ou des comètes réalisés in vivo (chez le rat).
• +L'apalutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et n'a pas induit de génotoxicité lors du test d'aberrations chromosomiques réalisé in vitro, ni lors des tests du micronoyau ou des comètes réalisés in vivo (chez le rat).
• -L'apalutamide n'a pas été carcinogène dans une étude de 6 mois menée chez la souris mâle transgénique (Tg.rasH2), à des doses correspondant pour l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide respectivement à 1,2 et 0,5 fois l'exposition clinique (AUC) à la posologie clinique recommandée de 240 mg/jour. Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 24 mois menée chez le rat Sprague-Dawley mâle, l'apalutamide a été administré par voie orale via une sonde œsophagienne à des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour (ce qui correspond à respectivement 0,2, 0,7 et 2,5 fois l'AUC chez les patients [exposition chez l'homme à la dose recommandée de 240 mg]) sur une période de 100 semaines. Les résultats néoplasiques, qui ont été associés à l'apalutamide, ont inclus une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes à cellules de Leydig du testicule à des posologies à partir de 5 mg/kg/jour, d'adénocarcinomes et d'adénofibromes mammaires à des doses respectives de 15 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, ainsi que d'adénomes folliculaires de la thyroïde à une posologie de 50 mg/kg/jour. Ces résultats ont toutefois été classés comme spécifiques au rat et leur pertinence pour l'homme a donc été considérée comme étant faible.
• +L'apalutamide n'a pas été carcinogène dans une étude de 6 mois menée chez la souris mâle transgénique (Tg.rasH2), à des doses correspondant pour l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide respectivement à 1,2 et 0,5 fois l'exposition clinique (AUC) à la posologie clinique recommandée de 240 mg/jour. Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 24 mois menée chez le rat Sprague-Dawley mâle, l'apalutamide a été administré par voie orale via une sonde œsophagienne à des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour (ce qui correspond à respectivement 0,2, 0,7 et 2,5 fois l'AUC chez les patients [exposition chez l'homme à la dose recommandée de 240 mg]) sur une période de 100 semaines. Les résultats néoplasiques, qui ont été associés à l'apalutamide, ont inclus une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes à cellules de Leydig du testicule à des posologies à partir de 5 mg/kg/jour, d'adénocarcinomes et d'adénofibromes mammaires à des doses respectives de 15 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, ainsi que d'adénomes folliculaires de la thyroïde à une posologie de 50 mg/kg/jour. Ces résultats ont toutefois été classés comme spécifiques au rat et leur pertinence pour l'homme a donc été considérée comme étant faible.
• -Dans le cadre d'études toxicologiques avec administration de doses répétées menées chez des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens mâles (jusqu'à 39 semaines), on a observé à des doses ≥25 mg/kg/jour chez le rat (soit 1,4 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) et ≥2,5 mg/kg/jour chez le chien (soit 0,9 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie, de dégénérescence et/ou d'hyperplasie ou d'hypertrophie du système de reproduction. Des différences entre les sexes ont été observées chez les rats au niveau des glandes mammaires (morphologie tubulo-alvéolaire chez les mâles et hypertrophie avec dilatation et galactocèle chez les femelles).
• -Lors d'une étude de fertilité réalisée chez des rats mâles, on a mis en évidence après un traitement de 4 semaines à raison de ≥25 mg/kg/jour (correspondant approximativement à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) une diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes ainsi que des taux d'accouplement et de fertilité (en cas d'accouplements avec des femelles non traitées), s'accompagnant d'une réduction du poids des glandes sexuelles secondaires et des épididymes. Les anomalies au niveau des organes de reproduction des deux espèces concordaient avec l'action pharmacologique d'ERLEADA. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide.
• -Dans une étude de toxicité sur le développement menée chez le rat, une perte embryonnaire précoce a été observée à des doses de 50 et 100 mg/kg/jour. Par ailleurs, un trouble du développement embryo-fœtal normal a été constaté à des doses ≥25 mg/kg/jour (2,3 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC). Ce trouble s'est traduit par une diminution de la distance anogénitale moyenne, une hypophyse malformée (arrondie) et quelques modifications squelettiques.
• +Dans le cadre d'études toxicologiques avec administration de doses répétées menées chez des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens mâles (jusqu'à 39 semaines), on a observé à des doses ≥25 mg/kg/jour chez le rat (soit 1,4 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) et ≥2,5 mg/kg/jour chez le chien (soit 0,9 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie, de dégénérescence et/ou d'hyperplasie ou d'hypertrophie du système de reproduction. Des différences entre les sexes ont été observées chez les rats au niveau des glandes mammaires (morphologie tubulo-alvéolaire chez les mâles et hypertrophie avec dilatation et galactocèle chez les femelles).
• +Lors d'une étude de fertilité réalisée chez des rats mâles, on a mis en évidence après un traitement de 4 semaines à raison de ≥25 mg/kg/jour (correspondant approximativement à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) une diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes ainsi que des taux d'accouplement et de fertilité (en cas d'accouplements avec des femelles non traitées), s'accompagnant d'une réduction du poids des glandes sexuelles secondaires et des épididymes. Les anomalies au niveau des organes de reproduction des deux espèces concordaient avec l'action pharmacologique d'ERLEADA. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide.
• +Dans une étude de toxicité sur le développement menée chez le rat, une perte embryonnaire précoce a été observée à des doses de 50 et 100 mg/kg/jour. Par ailleurs, un trouble du développement embryo-fœtal normal a été constaté à des doses ≥25 mg/kg/jour (2,3 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC). Ce trouble s'est traduit par une diminution de la distance anogénitale moyenne, une hypophyse malformée (arrondie) et quelques modifications squelettiques.
• -L'apalutamide n'était pas phototoxique in vitro.
• +L'apalutamide n'était pas phototoxique in vitro.
• -Conserver à 15-30 °C.
• +Conserver à 15-30 °C.
• -L'emballage des comprimés à 60 mg contient 112 comprimés pelliculés (4× 28 comprimés pelliculés). [B]
• -L'emballage des comprimés à 240 mg contient 28 comprimés pelliculés (2× 14 comprimés pelliculés). [B]
• +L'emballage des comprimés à 60 mg contient 112 comprimés pelliculés (4× 28 comprimés pelliculés). [B]
• +L'emballage des comprimés à 240 mg contient 28 comprimés pelliculés (2× 14 comprimés pelliculés). [B]
• -Janvier 2025
• +Mai 2026