• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Apalutamid.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat-Succinat (HPMC-AS), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, mikrokristalline Cellulose (silifiziert).
• -Filmüberzug: Eisenoxidschwarz (E172), Eisenoxidgelb (E172), Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talkum, Titandioxid (E171).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Leicht gelbliche bis gräulich-grüne längliche Filmtabletten mit der Prägung «AR 60» auf einer Seite.
• -1 Filmtablette enthält 60 mg Apalutamid.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (NM-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von ERLEADA beträgt 240 mg (vier Tabletten zu 60 mg), verabreicht als orale, tägliche Einmaldosis.
• -Die Einnahme von ERLEADA kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken.
• -Eine medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzendes Hormon-Analogon (GnRHa) soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.
• -Dosierungsanpassungen
• -Bei Auftreten einer Toxizität ≥ Grad 3 oder einer nicht tolerierbaren Nebenwirkung bei einem Patienten ist die Dosierung auszusetzen, bis die Symptome sich bis auf ≤ Grad 1 oder bis zur ursprünglichen Stärke gebessert haben. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosis oder, falls erforderlich, in einer reduzierten Dosis (180 mg oder 120 mg) fortsetzen.
• -Dosierungsanpassungen für Management der Arzneimittel-bedingten Hautausschläge
• -Schweregrad Massnahme
• -Grad 1 ·Apalutamid mit der gegenwärtigen Dosierung fortsetzen ·Dermatologische Behandlung einleiten a ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika ·Auf Veränderung des Schweregrads überwachen a
• -Grad 2 (oder symptomatischer Grad 1)b ·Unterbrechen des Apalutamids in Betracht ziehen ·Dermatologische Behandlung einleiten a ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika ·Auf Veränderung des Schweregrads überwachen a ·Falls sich der Hautausschlag oder verwandte Symptome bessern, Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag Grad ≤1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen.
• -Grad >3d ·Apalutamid unterbrechen ·Dermatologische Behandlung einleiten a ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika UND ·Kurzdauernde Behandlung mit oralen Kortikosteroiden in Betracht ziehen ·Erneute Beurteilung nach 2 Wochen; Ist das Exanthem gleichgeblieben oder hat sich verschlimmert, orale Kortikosteroiden verschreiben (falls nicht bereits erfolgt). ·Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag ≤ Grad 1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen c. ·Falls die Reduktion der Dosis zu einer Dosis <120 mg führt, Apalutamid ist abzusetzen.
• +Composition
• +Principe actif: apalutamide.
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé: silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), succinate d'acétate d'hypromellose (HPMC-AS), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, cellulose microcristalline (silicifiée).
• +Pelliculage: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), polyéthylène glycol, alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc, dioxyde de titane (E171).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés oblongs légèrement jaunâtres à vert grisâtre portant l'inscription «AR 60» sur une face.
• +1 comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +ERLEADA est indiqué, en association avec un traitement par privation androgénique (ADT), dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (NM-CRPC) et qui présentent un haut risque de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +La dose recommandée d'ERLEADA est de 240 mg (quatre comprimés à 60 mg) administrés par voie orale, sous forme de dose journalière unique.
• +ERLEADA peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• +Une castration médicale par un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRHa) doit être poursuivie pendant le traitement de patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.
• +Ajustements posologiques
• +En cas de survenue d'une toxicité de grade ≥3 ou d'un effet indésirable intolérable, l'administration du traitement doit être suspendue jusqu'à ce que les symptômes aient baissé à un grade ≤1 ou qu'ils aient retrouvé leur niveau d'intensité initial. Reprendre ensuite le traitement à la même dose ou, au besoin, à une dose réduite (180 mg ou 120 mg).
• +Ajustements posologiques pour la gestion des éruptions cutanées liées au médicament
• +Degré de sévérité Mesure
• +Grade 1 ·Poursuivre le traitement par l'apalutamide à la posologie actuelle ·Instaurer un traitement dermatologique a ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ·Surveiller toute modification du degré de sévérité a
• +Grade 2 (ou grade 1 symptomatique)b ·Envisager l'interruption du traitement par l'apalutamide ·Instaurer un traitement dermatologique a ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ·Surveiller toute modification du degré de sévérité a ·Si l’éruption cutanée ou les symptômes apparentés s’améliorent, represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤1. Envisager une réduction de la dose
• +Grade >3d ·Interrompre l'apalutamide ·Instaurer un traitement dermatologique a ·crème à base de corticostéroïde topique ET ·antihistaminiques oraux ET ·envisager une corticothérapie orale de courte durée ·Nouvelle évaluation au bout de 2 semaines; en cas de persistance ou d'aggravation de l'exanthème, prescrire une corticothérapie orale (si cela n'avait pas encore été fait). ·Represcrire l’apalutamide dès que l’éruption cutanée est de grade ≤1. Envisager une réduction de la dose c ·Si la réduction de la dose implique une dose < 120 mg, il convient d’interrompre le traitement par l’apalutamide.
• -Hinweis: Der Schweregrad des Hautausschlags kann je nach Art des Hautausschlags und den damit verbundenen Symptomen unterschiedlich zugeteilt werden. Zum Beispiel wird ein makulopapulärer Hautauschlag nach der Grösse der erkrankten Körperoberfläche in Schweregrade eingeteilt, nicht nach der Intensität des Hautausschlags. Konsultieren Sie bitte die NCI-CTCAE Version 4.03 für spezifischen Kriterien zur Einteilung in Schweregrade anderer Arten des Hautauschlags.
• -a Eine Bakterien-/Viruskultur veranlassen, wenn eine Infektion vermutet wird.
• -b Der Patient hat andere Symptome im Zusammenhang mit dem Hautausschlag wie Juckreiz, Stechen oder Brennen.
• -c Wurde vorher eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gestartet, so ist dies für mindestens 1 Woche nach der Wiederaufnahme einer reduzierten Dosis vom Apalutamid fortzusetzen.
• -d Beim Blasenbildung oder Schleimhautbefall ist die Gabe von Apalutamid sofort abzusetzen.
• -Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen
• -Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Der normale Einnahmeplan kann dann am nächsten Tag fortgesetzt werden. Der Patient sollte keine extra Tabletten einnehmen, um die versäumte Dosis auszugleichen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von ERLEADA bei Kindern wurden nicht evaluiert.
• -Es gibt keine relevante Anwendung von ERLEADA bei pädiatrischen Patienten.
• -Ältere Patienten
• -Von den 803 Teilnehmern, die ERLEADA in Studie 1 (ARN-509-003) erhalten haben, waren 77% mindestens 65 Jahre alt und 26% waren mindestens 80 Jahre alt. Zwischen diesen Studienteilnehmern und jüngeren Studienteilnehmern wurden insgesamt keine Gesamtunterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Es wurde keine spezielle Studie mit ERLEADA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Der populationspharmakokinetischen Analyse aus den klinischen Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Probanden zufolge wurde kein signifikanter Unterschied in systemischer Exposition bei Studienteilnehmern mit vorbestehender leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) gegenüber Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion am Anfang der Studie (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt.
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• -Ãœber Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≥29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• -Einschränkung der Leberfunktion
• -In einer speziellen Studie wurde die systemische Exposition von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum Studienbeginn mit Exposition bei gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion verglichen. Die systemische Exposition von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid war bei Studienteilnehmern mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion zum Studienbeginn ähnlich wie bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion bei Behandlungsbeginn ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Ãœber Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -ERLEADA ist nicht für Anwendung bei Frauen ohne indizierte Erkrankung bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Krampfanfall
• -Bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall entwickeln, ist ERLEADA dauerhaft abzusetzen. Krampfanfälle sind in klinischen Studien bei 0,2% der Studienteilnehmer aufgetreten, die ERLEADA erhalten haben. Patienten mit Krampfanfall in der Vorgeschichte oder prädisponierenden Faktoren für einen Krampfanfall waren von der Teilnahme an diesen Studien ausgeschlossen. In einer randomisierten Studie, Studie 1, trat bei zwei Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA ein Krampfanfall auf. In den beiden anderen Studien mit 145 Studienteilnehmern traten keine Krampfanfälle auf. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der erneuten Gabe von ERLEADA bei Patienten nach einem Krampfanfall vor.
• -Stürze und Frakturen
• -Stürze und Frakturen traten bei 16% bzw. 12% der mit ERLEADA behandelten Patienten auf. Die Patienten sind nach den einschlägigen Leitlinien hinsichtlich des Risikos von Frakturen und Stürzen bei Anwendung von Wirkstoffen, die auf die Knochen abzielen, zu bewerten.
• -Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankungen
• -Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen in den letzten 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu gehörten schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult einschliesslich transiente ischämische Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien. Deshalb ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Dies ist bei der Verschreibung von ERLEADA bei solchen Patienten zu berücksichtigen.
• -QT-Verlängerung
• -In einer unverblindeten, unkontrollierten, multizentrischen, einarmigen speziellen QT-Studie mit 45 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, in der vor und während der Behandlung mit Apalutamid vergleichende EKGs aufgezeichnet wurden, war ERLEADA mit einer maximalen mittleren QTcF-Veränderung von 12,4 (zweiseitiges oberes 90%-KI: 16,0 ms) gegenüber dem Anfangswert verbunden.
• -Bei neun Studienteilnehmern (20,9%) wurde ein Anstieg des QTcF-Werts gegenüber dem Anfangswert von >30, aber <60 ms, festgestellt, während der QTcF-Wert bei einem Studienteilnehmer (2,3%) um >60 ms anstieg. Bei keinem Studienteilnehmer wurde ein QTcF-Intervall >500 ms gemessen. Diese Beobachtungen erfolgten unter Anwendung der Standarddosis von 240 mg Apalutamid. Patienten mit QTcF >470, AV-Block Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, komplettem Schenkelblock, ventrikulärer Leitungsverzögerung, persistierendem Vorhofflimmern oder -flattern, klinisch relevanten Arrhythmien, bekanntem oder vermutetem Long-QT-Syndrom oder solche mit Long-QT-Syndrom oder vermuteter pathogener Mutation kardialer Ionenkanäle in der familiären Vorgeschichte waren von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, z.B. Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Torsade de pointes, und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern könnten (siehe «Interaktionen»), sollten von ärztlicher Seite das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes, vor der Einleitung von ERLEADA beurteilt und medizinische Standardmassnahmen zur Minimierung des Risikos für eine QT-Verlängerung ergriffen werden, einschliesslich einer Minimierung der Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, und einer Korrektur von Elektrolytstörungen. Darüber hinaus sollte eine EKG-Ãœberwachung in Betracht gezogen werden, sofern dies dem individuellen Risiko des Patienten entsprechend als angemessen erachtet wird.
• -Kontrazeption für Männern und Frauen
• -ERLEADA kann für einen sich entwickelnden Fötus schädlich sein.
• -Patienten, die Geschlechtsverkehr mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter haben, sollten Kondome in Verbindung mit einer anderen hochzuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von ERLEADA verwenden.
• -Interaktionen
• -Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
• -Da eine Androgendeprivation Therapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.
• -Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen
• -In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der Cmax von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.
• -Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Dosisreduktion von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP2C8 die Apalutamidexposition beeinflussen.
• -Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen
• -In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der Cmax von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.
• -Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren
• -Die Auswirkungen von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid wurden in vivo nicht evaluiert. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Rifampicin (starker CYP3A4- und mittelstarker CYP2C8-Induktor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 25% bzw. 34% verringern kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 15% bzw. 19% verringern.
• -Säuresenkende Mittel
• -Apalutamid ist unter relevanter physiologischer pH Bedingung nicht ionisierbar, daher wird nicht erwartet, dass säuresenkende Mittel (z.B. ein Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonist, Antazidum) Einfluss auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid haben.
• -Arzneimittel, die Transportproteine beeinflussen
• -Apalutamid und sein N-Desmethyl-Metabolit sind in vitro Substrate von P-gp, aber nicht von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3. Weil Apalutamid nach oraler Gabe vollständig absorbiert wird, begrenzt P-gp die Absorption von Apalutamid nicht, und daher wird nicht erwartet, dass die Inhibition bzw. Induktion von P-gp die Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflusst.
• -Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid CYP3A4 und CYP2B6 mittelstark bis stark induzieren, CYP2B6 und CYP2C8 mittelstark hemmen und CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 schwach hemmen. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid haben keinen Einfluss auf CYP1A2 und CYP2D6 bei therapeutisch relevanten Konzentrationen.
• -Der Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6 Substrate wurde in vivo nicht untersucht. Arzneimittel, die Substrate von CYP2B6 (wie z.B. Efavirenz) sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie zusammen mit ERLEADA angewendet werden.
• -Beim Menschen ist ERLEADA ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Midazolam (CYP3A4-Subtrat) um 92%, zu einer Verringerung des AUC-Werts von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 85% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 46%. ERLEADA verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber dem CYP2C8-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 (wie z.B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin, Clarithromycin), CYP2C19 (wie z.B. Diazepam, Omeprazole) oder CYP2C9 (wie z.B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen.
• -Es wird empfohlen, solche Arzneimittel nach Möglichkeit durch Alternativen zu ersetzen, oder bei Fortsetzung ihrer Anwendung Kontrolle der Wirksamkeit durchzuführen. Falls gleichzeitige Anwendung mit Warfarin ist gegeben, ist der INR-Wert (International Normalized Ratio) während der Behandlung mit ERLEADA zu überwachen.
• -Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid lässt vermuten, dass über die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) auch die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) (wie z.B Levothyroxin, Valproinsäure) induziert werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate der UGT sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate der UGT zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und es sind Ãœberprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Arzneimitteltransporter
• -Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transportersubstrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax.
• -Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate von P-gp (wie z.B. Colchicin, Dabigatran Etexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (wie z.B. lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und bei einer Fortsetzung der Medikationsgabe sind Ãœberprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
• -In-vitro-Daten zufolge ist eine Hemmung des Transporters 2 für organische Kationen (OCT2), des Transporters 3 für organische Anionen (OAT3) und von Proteinen aus der MATE-Familie (Multidrug and Toxin Extrusions) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht auszuschliessen. Es wurde keine Hemmung des Transporters 1 für organische Anionen (OAT1) in vitro festgestellt. Aus Simulationen geht hervor, dass Apalutamid keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Benzylpenicillin (OAT3-Substrat) verursacht.
• -Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio) pharmakokinetischer Parameter bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation sowie das 90%-Konfidenzintervall (KI) an. Die Veränderung der mittleren Exposition (Cmax, AUC oder CTal) gegenüber jeder Wirksubstanz ist durch die Richtung des Pfeils angezeigt (↑ = Anstieg um mehr als das 1,25-Fache, ↓ = Verringerung um weniger als das 0,8-Fache, ↔ = keine Veränderung).
• -Tabelle 1: Bekannte oder mögliche Arzneimittelinteraktionen
• -Gängige Bezeichnung des Arzneimittels Evidenzquelle Auswirkung Klinische Anmerkung
• -Auswirkung starker CYP2C8-Inhibitoren auf Apalutamid, z.B.:
• -600 mg Gemfibrozil b.i.d. CT T* T* ↑ Apalutamid 240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 21%, AUC ↑ 68% Steady-State: Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metabolit nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State Cmax ↑19%, AUC ↑ 23% *Worst-Case-Szenario Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).
• -Auswirkung starker CYP3A4-Inhibitoren auf Apalutamid, z.B.:
• -200 mg Itraconazol q.d. CT ↔ Apalutamid 240 mg als Einzeldosis: Cmax ↓ 22%, AUC ↔ Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).
• -400 mg Ketoconazol q.d. T* T* ↑ Apalutamid Steady-State: Cmax ↑ 38%, AUC ↑ 51% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metabolit nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State: Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28% *Worst-Case-Szenario Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Je nach Verträglichkeit kann eine Senkung der ERLEADA-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Dosierung/Anwendung – Abschnitt «Dosisanpassung»).
• -Auswirkung von CYP3A4/CYP2C8-Induktoren auf Apalutamid, z.B.:
• -600 mg Rifampicin q.d. T T ↓ Apalutamid Steady-State: Cmax ↓ 25%, AUC ↓ 34% Aktive Einheiten (Summe aus ungebundenem Apalutamid und dem aktiven Metabolit nach Adjustierung bzgl. der Wirkstärke) im Steady-State: Cmax ↓ 15%, AUC ↓ 19% Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP3A4 metabolisiert werden, z.B.:
• -2 mg Midazolam CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Midazolam: AUC ↓ 92%, Cmax ↓ 77% Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Ãœberprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C19 metabolisiert werden, z.B.:
• -40 mg Omeprazol CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Omeprazol: AUC ↓ 85%, Cmax ↓ 77% Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Ãœberprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C9 metabolisiert werden, z.B.:
• -10 mg Warfarin CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf S-Warfarin: AUC ↓ 46%, Cmax ↓ 16% Es wird eine Substitution angeraten, falls dies möglich ist. Alternativ ist bei Beibehaltung der Medikation eine Ãœberprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchzuführen. Während der Behandlung mit ERLEADA ist der INR-Wert (International Normalized Ratio) zu überwachen.
• -Auswirkungen von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C8 metabolisiert werden, z. B.:
• -15 mg Pioglitazon CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Pioglitazon: AUC ↓ 18%, Cmax ↔ Keine Dosisanpassung.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von P-gp, z.B.:
• -30 mg Fexofenadin CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Fexofenadin: AUC ↓ 30%, Cmax ↔ Mit Vorsicht anwenden und bei Beibehaltung der Medikation eine Ãœberprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von BCRP oder OATP1B1, z.B.:
• -10 mg Rosuvastatin CT Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Rosuvastatin: AUC ↓ 41%, Cmax ↔ Mit Vorsicht anwenden und bei Beibehaltung der Medikation eine Ãœberprüfung auf Wirksamkeitsverlust durchführen.
• -Auswirkung von Apalutamid auf Substrate von OAT3, z.B.:
• -240 mg Benzylpenicillin T Mehrmalige orale Dosen von ERLEADA ergaben in Bezug auf Benzylpenicillin: AUC ↔ Cmax ↔ Keine Dosisanpassung.
• +Remarque: Le degré de sévérité de l'éruption cutanée peut être interprété de diverses manières en fonction du type d'éruption et des symptômes associés. Une éruption cutanée maculopapuleuse est par exemple classée en fonction de l'étendue de la surface cutanée touchée, et non selon l'intensité de l'atteinte. Veuillez vous référer à la version 4.03 des NCI-CTCAE pour les critères spécifiques de classification de la sévérité des autres types d'éruption cutanée.
• +a Demander une culture bactérienne/virale en cas de suspicion d'infection.
• +b Le patient présente d'autres symptômes associés à l'éruption cutanée, tels que prurit, picotements ou sensations de brûlure.
• +c Si une corticothérapie orale a été introduite précédemment, elle doit être poursuivie durant au moins 1 semaine après la reprise du traitement par l'apalutamide à dose réduite.
• +d En cas de phlyctènes ou d'atteinte des muqueuses, le traitement par l'apalutamide doit être immédiatement interrompu.
• +Oubli d'une ou de plusieurs doses
• +En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible le jour même. Le schéma de prise normal peut ensuite être repris dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre de comprimé supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité d'ERLEADA n'ont pas été évaluées chez les enfants.
• +Il n'existe pas de motif significatif pour utiliser ERLEADA chez les patients pédiatriques.
• +Patients âgés
• +Sur les 803 participants ayant reçu ERLEADA dans le cadre de l'étude 1 (ARN-509-003), 77% étaient âgés d'au moins 65 ans et 26% avaient 80 ans ou plus. Dans l'ensemble, on n'a pas observé de différences globales entre ces participants à l'étude et les sujets plus jeunes en termes de sécurité ou d'efficacité.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée à ce jour avec ERLEADA chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population issue des études cliniques menées avec des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et des sujets sains n'a pas mis en évidence de différence significative en termes d'exposition systémique chez les participants présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale au début de l'étude (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≥29 ml/min/1,73 m2) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.
• +Insuffisance hépatique
• +L'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide a été évaluée dans le cadre d'une étude spéciale menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à leur inclusion dans l'étude par rapport à l'exposition de sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée lors de leur inclusion dans l'étude était similaire à celle de sujets sains ayant une fonction hépatique normale.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée au début du traitement. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +ERLEADA n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes en l'absence d'indication claire et il est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Crise convulsive
• +ERLEADA doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une crise convulsive au cours du traitement. Des crises convulsives ont été rapportées, dans le cadre d'études cliniques, chez 0,2% des participants ayant reçu ERLEADA. Les patients présentant des antécédents de crises convulsives ou porteurs de facteurs prédisposants pour de telles crises avaient été exclus de ces études. Lors d'une étude randomisée, l'étude 1, deux participants traités par ERLEADA ont présenté une crise convulsive. Aucun cas de crise convulsive n'a été rapporté dans les deux autres études ayant inclus 145 patients. On ne dispose d'aucune expérience clinique sur la reprise du traitement par ERLEADA chez des patients après une crise convulsive.
• +Chutes et fractures
• +Des chutes et des fractures sont survenues chez respectivement 16% et 12% des patients traités par ERLEADA. Le risque de fractures et de chutes doit être évalué chez les patients conformément aux recommandations correspondantes lors de l'utilisation de principes actifs ciblant les os.
• +Maladies cardiovasculaires d'apparition récente
• +Les patients ayant présenté une affection cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ont été exclus des études cliniques. Il s'agissait entre autres des cas d'angor sévère/instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque manifeste, d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (par ex. embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux, y c. accidents ischémiques transitoires) ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. La sécurité de l'apalutamide n'est donc pas démontrée chez ces patients. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription d'ERLEADA chez ce type de patients.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à un seul bras et spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT menée chez 45 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration a consisté en enregistrements d'ECG comparatifs avant et pendant le traitement par l'apalutamide. Dans cette étude, ERLEADA était associé à un changement moyen maximal de l'intervalle QTcF de 12,4 (IC supérieur bilatéral à 90%: 16,0 ms) par rapport à la valeur initiale.
• +Chez neuf participants à l'étude (20,9%), l'augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était >30, mais <60 ms, tandis que l'intervalle QTcF a augmenté de >60 ms chez l'un des participants à l'étude (2,3%). L'intervalle QTcF n'était supérieur à 500 ms chez aucun participant. Ces observations ont été faites lors de l'utilisation de la dose standard de 240 mg d'apalutamide. Les patients présentant un QTcF >470, un bloc AV de type Mobitz II ou un bloc AV du 3e degré, un bloc de branche complet, un ralentissement de la conduction ventriculaire, une fibrillation ou un flutter auriculaire persistant(e), des arythmies cliniquement significatives, un syndrome du QT long connu ou suspecté ou les patients ayant un syndrome du QT long ou une anamnèse familiale suspecte de mutation pathologique des canaux ioniques cardiaques ont été exclus de cette étude.
• +Chez les patients porteurs de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, par ex. des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes, et chez les patients recevant simultanément des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir «Interactions»), le médecin devra soigneusement évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris l'éventualité d'une torsade de pointes, avant l'introduction du traitement par ERLEADA et devra prendre les mesures médicales standards afin de minimiser le risque d'allongement de l'intervalle QT, notamment en limitant l'utilisation concomitante de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT et en corrigeant les troubles électrolytiques. Une surveillance ECG doit en outre être envisagée dans la mesure où cela semble adéquat par rapport au profil de risque individuel du patient.
• +Contraception pour les hommes et les femmes
• +ERLEADA peut être nocif pour le fÅ“tus en cours de développement.
• +Les patients qui ont des relations sexuelles avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs en plus d'une autre méthode contraceptive hautement fiable tout au long du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'ERLEADA.
• +Interactions
• +Médicaments allongeant l'intervalle QT
• +Comme un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer soigneusement l'administration simultanée d'apalutamide et de médicaments allongeant l'intervalle QT ou susceptibles d'induire des torsades de pointes. Les antiarythmiques de classe IA (par ex. la quinidine ou le disopyramide) ou les antiarythmiques de classe III (tels que l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l'ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. en sont des exemples.
• +Médicaments inhibant le CYP2C8
• +Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 21% de la Cmax et une augmentation de 68% de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec du gemfibrozil (inhibiteur puissant du CYP2C8). Des simulations suggèrent que le gemfibrozil peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 32% et 44% respectivement. En ce qui concerne les unités actives (somme de l'apalutamide libre plus ses équivalents métaboliques actifs non liés), la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 19% et 23% respectivement.
• +Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir «Posologie/Mode d'emploi » - «Ajustements posologiques»). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP2C8 modifient l'exposition à l'apalutamide.
• +Médicaments inhibant le CYP3A4
• +Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 22% de la Cmax et une absence de changement de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec de l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Des simulations suggèrent que le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) peut augmenter la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 38% et 51% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 23% et 28% respectivement. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir «Posologie/Mode d'emploi» - «Ajustements posologiques»). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP3A4 modifient l'exposition à l'apalutamide.
• +Médicaments inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8
• +Les effets des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sur la pharmacocinétique de l'apalutamide n'ont pas été évalués in vivo. Des simulations suggèrent que la rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 et inducteur modéré du CYP2C8) peut diminuer la Cmax et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 25% et 34% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la Cmax et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent diminuer de 15% et 19% respectivement.
• +Médicaments diminuant l'acidité
• +L'apalutamide n'est pas ionisable dans des conditions de pH physiologiques, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que les médicaments diminuant l'acidité (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 ou les antiacides) influencent la solubilité et la biodisponibilité de l'apalutamide.
• +Médicaments influençant les protéines de transport
• +L'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, sont des substrats de la P-gp in vitro, mais pas de la BCRP, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Comme l'apalutamide est entièrement absorbé après la prise orale, la P-gp ne limite pas l'absorption de l'apalutamide, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que l'inhibition ou l'induction de la P-gp influence la biodisponibilité de l'apalutamide.
• +Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments
• +Des études in vitro ont montré que l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide produisent un effet inducteur modéré à puissant sur le CYP3A4 et le CYP2B6, un effet inhibiteur modéré sur le CYP2B6 et le CYP2C8 ainsi qu'un effet inhibiteur faible sur le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide n'exercent aucune influence sur le CYP1A2 et le CYP2D6 aux concentrations thérapeutiques importantes.
• +L'effet de l'apalutamide sur les substrats du CYP2B6 n'a pas fait l'objet d'évaluations in vivo. Les médicaments qui sont des substrats du CYP2B6 (par ex. l'éfavirenz) doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec ERLEADA.
• +Chez l'être humain, ERLEADA est un inducteur puissant du CYP3A4 et du CYP2C19 ainsi qu'un inducteur faible du CYP2C9. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses réalisée selon une approche en association de traitements, l'administration d'ERLEADA en même temps que des doses orales uniques de substrats sensibles du CYP a entraîné une diminution de 92% de l'AUC du midazolam (substrat du CYP3A4), une diminution de 85% de l'AUC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) et une diminution de 46% de l'AUC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9). ERLEADA n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition au substrat du CYP2C8. L'administration simultanée d'ERLEADA et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 (tels que le darunavir, la félodipine, le midazolam, la simvastatine, la clarithromycine), le CYP2C19 (tels que le diazépam, l'oméprazole) ou le CYP2C9 (tels que la warfarine, la phénytoïne) peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments.
• +Dans la mesure du possible, il est recommandé de remplacer ces médicaments par des substances alternatives ou de contrôler leur efficacité en cas de poursuite du traitement. Lorsque l'administration concomitante de la warfarine est nécessaire, l'INR (International Normalized Ratio) doit être surveillé durant le traitement par ERLEADA.
• +L'induction du CYP3A4 par l'apalutamide suggère que l'activation du récepteur nucléaire pregnane X (PXR) peut également induire l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) (par ex. lévothyroxine, acide valproïque). L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de l'UGT peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de l'UGT doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles afin de détecter toute perte d'efficacité.
• +Effet de l'apalutamide sur les transporteurs des médicaments
• +On a pu montrer que l'apalutamide est, sur le plan clinique, un inducteur faible de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer mammaire (BCRP) et du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1). Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses réalisée selon une approche en association de traitements, l'administration d'ERLEADA en même temps que des doses orales uniques de substrats sensibles du transporteur a entraîné une diminution de 30% de l'AUC de la fexofénadine (substrat de la P-gp) et une diminution de 41% de l'AUC de la rosuvastatine (substrat de la BCRP/de l'OATP1B1), mais aucun effet sur la Cmax.
• +L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de la P-gp, de la BCRP ou de l'OATP1B1 peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de la P-gp (tels que la colchicine, le dabigatran étéxilate, la digoxine), de la BCRP ou de l'OATP1B1 (tels que le lapatinib, le méthotrexate, la rosuvastatine, le répaglinide) doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles en cas de poursuite de cette médication afin de détecter toute perte d'efficacité.
• +D'après des données in vitro, on ne peut pas exclure une inhibition du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) et des protéines de la famille MATE (Multidrug and Toxin Extrusions) par l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl. Aucune inhibition du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1) n'a été constatée in vitro. Des simulations suggèrent que l'apalutamide n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de l'exposition à la benzylpénicilline (substrat de l'OAT3).
• +Le tableau 1 montre le rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio) de divers paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés ainsi que l'intervalle de confiance (IC) à 90%. La variation de l'exposition moyenne (Cmax, AUC ou Cmin) à chaque principe actif est indiquée par la direction de la flèche (↑ = augmentation d'un facteur 1,25, ↓ = diminution d'un facteur 0,8, ↔ = aucune modification).
• +Tableau 1: Interactions médicamenteuses connues ou possibles:
• +Désignation usuelle du médicament Source de la preuve Effet Remarque clinique
• +Effet d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 sur l'apalutamide, p.ex.:
• +600 mg de gemfibrozil 2x/jour CT T* T* ↑ Apalutamide 240 mg en dose unique: Cmax ↓ 21%, AUC ↑ 68% État d'équilibre: Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre Cmax ↑19%, AUC ↑ 23% *Scénario le plus pessimiste Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la dose d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustements posologiques»).
• +Effet d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'apalutamide, p.ex.:
• +200 mg d'itraconazole 1x/jour. CT ↔ Apalutamide 240 mg en dose unique: Cmax ↓ 22%, AUC ↔ Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la posologie d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustements posologiques»).
• +400 mg de kétoconazole 1x/jour T* T* ↑ Apalutamide État d'équilibre: Cmax ↑ 38%, AUC ↑ 51% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre: Cmax ↑ 23%, AUC ↑ 28% *Scénario le plus pessimiste Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Une diminution de la posologie d'ERLEADA peut être envisagée en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi – Rubrique «Ajustements posologiques»).
• +Effet d'inducteurs du CYP3A4/CYP2C8 sur l'apalutamide, p.ex.:
• +600 mg de rifampicine 1x/jour T T ↓ Apalutamide État d'équilibre: Cmax ↓ 25%, AUC ↓ 34% Unités actives (somme de l'apalutamide libre et du métabolite actif après ajustement en ce qui concerne l'activité) à l'état d'équilibre: Cmax ↓ 15%, AUC ↓ 19% Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP3A4, p.ex.:
• +2 mg de midazolam CT Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres du midazolam: AUC ↓ 92%, Cmax ↓ 77% Une substitution est conseillée si cela est possible. Comme alternative, il convient d'évaluer la perte d'efficacité en cas de poursuite du traitement par ce médicament.
• +Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C19, p.ex.:
• +40 mg d'oméprazole CT Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de l'oméprazole: AUC ↓ 85%, Cmax ↓ 77% Une substitution est conseillée lorsque cela est possible. Comme alternative, il convient d'évaluer la perte d'efficacité en cas de poursuite du traitement par ce médicament.
• +Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C9, p.ex.:
• +10 mg de warfarine CT Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la S-warfarine: AUC ↓ 46%, Cmax ↓ 16% Une substitution est conseillée si cela est possible. Comme alternative, il convient d'évaluer la perte d'efficacité en cas de poursuite du traitement par ce médicament. Il convient de surveiller l'INR (International Normalized Ratio) pendant le traitement par ERLEADA.
• +Effet de l'apalutamide sur des principes actifs métabolisés par le CYP2C8, p.ex.:
• +15 mg de pioglitazone CT Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la pioglitazone: AUC ↓ 18%, Cmax ↔ Aucun ajustement de la posologie
• +Effet de l'apalutamide sur des substrats de la P-gp, p.ex.:
• +30 mg de fexofénadine CT Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la fexofénadine: AUC ↓ 30%, Cmax ↔ Utiliser avec prudence et évaluer la perte d'efficacité en cas de poursuite de la médication.
• +Effet de l'apalutamide sur des substrats de la BCRP ou de l'OATP1B1, p.ex.:
• +10 mg de rosuvastatine CT Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la rosuvastatine: AUC ↓ 41%, Cmax ↔ Utiliser avec prudence et évaluer la perte d'efficacité en cas de poursuite de la médication.
• +Effet de l'apalutamide sur des substrats de l'OAT3, p.ex.:
• +240 mg de benzylpénicilline T Des doses orales multiples d'ERLEADA ont modifié les paramètres de la benzylpénicilline: AUC ↔ Cmax ↔ Aucun ajustement de la posologie
• -CT = Clinical Trial (klinische Studie); T = Theoretical (theoretisch)
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft/Frauen im gebärfähigen Alter
• -ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit ERLEADA durchgeführt.
• -Stillzeit
• -ERLEADA ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert. Es liegen keine Daten über das Auftreten von Apalutamid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Bildung von Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Fertilität
• -Tierexperimentellen Studien zufolge kann ERLEADA die Fertilität bei männlichen Individuen mit reproduktivem Potential beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Apalutamid kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Apalutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Behandlung mit Apalutamid wurden unerwünschte Ereignisse mit Krampfanfällen (gelegentlich) und Fatigue (sehr häufig) beobachtet. Die Patienten müssen auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder des Bedienens von Maschinen hingewiesen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In die Studie 1, eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische, klinische Studie, wurden Patienten mit NM-CRPC aufgenommen. Die Studienteilnehmer erhielten in dieser Studie eine Tagesdosis von 240 mg ERLEADA in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie (ADT) im Behandlungsarm und ein Placebo in Kombination mit einer ADT im Kontrollarm.
• -Die häufigsten, in der randomisierten klinischen Studie berichteten, unerwünschten Wirkungen (≥15%), die im ERLEADA-Arm häufiger auftraten (>2%), waren Erschöpfung, Hautausschlag, Gewichtsabnahme, Arthralgie und Sturz. 11% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und 7% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Kein signifikanter Unterschied in Veränderungen von FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) wurden zwischen den Patienten der beiden Armen, beobachtet. Zum Zeitpunkt der Analyse wurden 61% der Studienteilnehmer nach wie vor mit ERLEADA behandelt und 30% der Studienteilnehmer erhielten noch das Placebo.
• -Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien (Studie 1) bei Patienten, die im ERLEADA-Arm mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit von 2% gegenüber dem Placebo-Arm auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte.
• -Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig: Hypothyreose3.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie (Grad 3-4: 0,6%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Krampfanfall.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag1 (23,8%, Grad 3-4: 5,2%).
• -Häufig: Pruritus4 (Grad 3-4: 0,2%).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie4 (15,9%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue4 (30,4%, Grad 3-4: 0,9%).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Gewichtsabnahme4 (16,1%, Grad 3-4: 1,1%).
• -Verletzungen, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Sehr häufig: Sturz4 (15,6%, Grad 3-4: 1,7%), Frakturen2 (11,7%, Grad 3-4: 2,7%).
• -1.Einschliesslich Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Nesselsucht, pruritischer Ausschlag, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, Ausschlag im Genitalbereich, erythematöser Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittelexanthem, Mundulzeration, pustulöser Ausschlag, Bläschen, Papel, Pemphigoid, Hauterosion und vesikulärer Ausschlag.
• -2.Einschliesslich Rippenfraktur, Lendenwirbelfraktur, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Spinalfraktur, Fussfraktur, Hüftfraktur, Humerusfraktur, Brustwirbelfraktur, Fraktur der oberen Extremität, Kreuzbeinfraktur, Handfraktur, Schambeinfraktur, Hüftpfannenfraktur, Knöchelfraktur, Kompressionsfraktur, Rippenknorpelfraktur, Gesichtsknochenfraktur, Fraktur der unteren Extremität, Osteoporose bedingte Fraktur, Handgelenksfraktur, Avulsionsfraktur, Wadenbeinfraktur, Steissbeinfraktur, Beckenfraktur, Radiusfraktur, Sternumfraktur, Ermüdungsbruch, traumatisch bedingte Fraktur, Halswirbelfraktur, Schenkelhalsfraktur, Schienbeinfraktur.
• -3.Einschliesslich Hypothyreose, erhöhtes Schilddrüsen stimulierenden Hormon im Blut, verringertes Thyroxin, Autoimmunthyreoiditis, verringertes freies Thyroxin, verringertes Triiodthyronin.
• -4.Für diese Reaktionen existieren keine Definitionen einer Intensität vom Grad 4.
• -Hautausschlag
• -In der Studie 1 wurde Hautausschlag im Zusammenhang mit ERLEADA meistens als makulös oder makulopapulös beschrieben. Unerwünschte Ereignisse mit Hautausschlag wurden bei 24% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 5,5% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet. Hautausschläge vom Grad 3 (definiert als >30% der Körperfläche [Body Surface Area, BSA] bedeckend) wurden bei 5,2% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA im Vergleich zu 0,3% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet. Es gab keine Meldungen über das Auftreten von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• -Die Hautausschläge traten im Median 82 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 60 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 81% der Betroffenen ab. Die verwendeten Medikationen umfassten topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide und orale Antihistaminika.
• -Bei 28% der Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte eine Unterbrechung der Behandlung und bei 12% eine Reduktion der Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Bei ungefähr der Hälfte der Studienteilnehmer, bei denen die Behandlung wiederaufgenommen wurde, trat erneut ein Hautausschlag auf, ohne dass sich schwerwiegende allergische Reaktionen entwickelten. Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 9% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
• -Stürze und Frakturen
• -In Studie 1 wurde bei 11,7% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 6,5% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe über Frakturen berichtet. Bei der Hälfte der Betroffenen in beiden Behandlungsgruppen war der Fraktur in den 7 Tagen zuvor ein Sturz vorausgegangen. Stürze wurden bei 15,6% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA im Vergleich zu 9,0% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet.
• -Hypothyreose
• -Bei 8,1% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 2,0% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe wurde Hypothyreose, basierend auf der Bewertung der Messungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) alle 4 Monate, berichtet. Es gab keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat bei 28% der Studienteilnehmer im ERLEADA-Arm und bei 5,9% der Studienteilnehmer im Placebo-Arm auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Was die Studienteilnehmer anbelangte, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat eine Hypothyreose bei 5,7% dieser Patienten im ERLEADA-Arm und bei 0,8% dieser Patienten im Placebo-Arm auf. Schilddrüsenhormonersatztherapie, wenn klinisch indiziert, sollte eingeleitet oder die Dosierung angepasst werden (siehe «Interaktionen» - «Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme»).
• -Laborwertanomalien
• -In Studie 1 wurde bei 6,1% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 1,5% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe über Hypercholesterinämie berichtet. Bei 3,5% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 0,8% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe wurde eine Hypertriglyzeridämie beobachtet.
• -Ãœberdosierung
• -Es ist kein spezifisches Antidot für eine Apalutamid-Ãœberdosierung bekannt. Bei einer Tagesdosis von 480 mg (dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis) wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung ERLEADA nicht weiter einnehmen und allgemeine unterstützende Massnahmen durchführen, bis die klinische Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L02BB05
• -Wirkungsmechanismus
• -Apalutamid ist ein oraler selektiver Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der direkt an die Ligandenbindungsdomäne des AR bindet. In präklinischen Studien verhinderte Apalutamid die nukleäre Translokation des AR in den Zellkern, hemmte die DNA-Bindung und die AR-vermittelte Transkription und zeigte keine agonistische Aktivität gegenüber dem Androgenrezeptor. In Mausmodellen für Prostatakarzinom bewirkte die Verabreichung von Apalutamid eine Verringerung der Tumorzellproliferation und eine verstärkte Apoptose mit dem Ergebnis einer potenten Antitumoraktivität. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte ein Drittel der In-vitro-Aktivität von Apalutamid.
• -Pharmakodynamische Effekte
• -Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie
• -Die Wirkung von 240 mg Apalutamid einmal täglich auf das QT-Intervall wurde in einer spezielle QT-Studie bei Studienteilnehmern mit CRPC bewertet. Zu allen Zeitpunkten im Steady-State war die mittlere Veränderung des QT-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert nach der Fridericia-Korrekturmethode nicht grösser als 20 ms.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (Studie 1) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit NM-CRPC 2:1 randomisiert, um entweder ERLEADA oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤10 Monaten. Alle Studienteilnehmer ohne chirurgische Kastration erhielten während der Studie kontinuierlich eine ADT. Dreiundsiebzig (73%) der Studienteilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation; 69% der Studienteilnehmer erhielten Bicalutamid und 10% erhielten Flutamid. Systemische Kortikosteroide waren bei der Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht für die Unterbrechung der Behandlung verwendet.
• -Die in die Studienarme randomisierten Studienteilnehmer sollten die Behandlung bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, definiert bei einer verblindeten zentralen Ãœberprüfung der Bildgebung, sog. blinded central imaging review BICR, bis zur Einleitung einer neuen Behandlung, bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Austritt aus der Studie. Bei einer mittels BICR bestätigten Entwicklung von Fernmetastasen wurde den Studienteilnehmern ZYTIGA als erste Folgetherapie nach Abbrechen der Studienbehandlung angeboten.
• -Die folgenden demografischen Daten und Krankheitscharakteristika zum Studienbeginn waren in den Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich: 48-97), und 26% der Patienten waren mindestens 80 Jahre alt. 66% waren Kaukasier, 5,6% waren Schwarze, 12% Asiaten und 0,2% waren von anderer ethnischer Zugehörigkeit. Von den Studienteilnehmern in beiden Behandlungsarmen hatten 77% eine Prostatektomie oder Radiotherapie der Prostata in der Vorgeschichte. Die meisten Studienteilnehmer hatten einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). Bei 15% der Studienteilnehmer waren die Grösse der Beckenlymphknoten <2 cm bei Studieneintritt. Bei allen aufgenommenen Studienteilnehmern wurde bei Studieneintritt durch BICR bestätigt, dass keine Metastasen vorlagen, und alle hatten bei Studieneintritt einen Funktionsniveau Status, gemessen mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) von 0 oder 1.
• -Metastasen-freies Ãœberleben (Metatasis-Free Survival, MFS) war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises einer mittels BICR bestätigten Fernmetastasierung im Knochen oder Weichteilgewebe oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintritt. Die Behandlung mit ERLEADA führte zu einer deutlichen Verbesserung des MFS. ERLEADA verringerte das Risiko von Fernmetastasen oder Tod um 72% (HR = 0,28; 95% KI: 0,23-0,35; p <0.0001). Das mediane MFS unter Behandlung mit ERLEADA betrug 41 Monate und bei Placebo-Gabe 16 Monate.
• -Bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT ergaben sich gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Ãœberleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95% KI: 0,24 – 0,36; p <0.0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos). Es war ein Trend in Bezug auf das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) festzustellen (HR = 0,70; 95%-KI: 0,47 – 1,04; p = 0,0742).
• -Das Gesamtüberleben war unter ERLEADA länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,700 (95-%-KI: 0,472; 1,038). Der p-Wert betrug 0,0742 und erreichte damit nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz
• -39% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und 70% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe brachen die Studienbehandlung ab.
• -Pharmakokinetik
• -Nach wiederholter, einmal täglicher Dosierung erhöhte sich die Apalutamid-Exposition (Cmax und Fläche unter der Konzentrationskurve [Area under the Concentration curve, AUC]) im Dosisbereich von 30 bis 480 mg dosisproportional. Bei Verabreichung von 240 mg Apalutamid einmal täglich war der Steady-State nach 4 Wochen erreicht, und das mittlere Akkumulierungsverhältnis betrug ungefähr das 5-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Die Mittelwerte (VK%) für Cmax und AUC von Apalutamid betrugen im Steady-State 6 µg/ml (28%) bzw. 100 µg.h/ml (32%). Die täglichen Schwankungen der Apalutamid-Plasmakonzentrationen waren mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,63 gering. Bei wiederholter Dosierung wurde ein Anstieg der scheinbaren Clearance (CL/F) festgestellt, wahrscheinlich aufgrund einer Induktion des eigenen Metabolismus von Apalutamid.
• -Die Mittelwerte (VK%) für Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten, N-Desmethylapalutamid, betrugen im Steady-State 5,9 µg/ml (18%) bzw. 124 µg.h/ml (19%). N-Desmethylapalutamid ist durch ein flaches Konzentrations-Zeit-Profil im Steady-State mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,27 gekennzeichnet. Das mittlere (VK%) Verhältnis der AUC-Werte des Metaboliten N-Desmethylapalutamid zur Ausgangssubstanz betrug nach wiederholter Dosisgabe ungefähr 1,3 (21%). Ausgehend von der systemischen Exposition, der relativen Potenz und den pharmakokinetischen Eigenschaften trug N-Desmethylapalutamid vermutlich zu der klinischen Aktivität von Apalutamid bei.
• +CT = Clinical Trial (essai clinique); T = Theoretical (théorique)
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse/Femmes en âge de procréer
• +ERLEADA est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes. En raison de son mode d'action, ERLEADA peut provoquer des lésions fÅ“tales s'il est administré durant la grossesse. Il n'existe pas de données concernant l'emploi d'ERLEADA pendant la grossesse. Aucune étude sur la reproduction et le développement sous ERLEADA n'a été menée à ce jour chez l'animal.
• +Allaitement
• +ERLEADA n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme. On ne dispose d'aucune donnée concernant le passage de l'apalutamide ou de ses métabolites dans le lait maternel, ni concernant les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production du lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu.
• +Fertilité
• +L'expérience menée chez l'animal suggère qu'ERLEADA peut affecter la fertilité chez les individus mâles dotés d'un potentiel reproducteur (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'apalutamide peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'influence de l'apalutamide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée à ce jour. Des effets indésirables se manifestant sous la forme de crises convulsives (occasionnels) et de fatique (très fréquents) ont été occasionnellement rapportés sous traitement par l'apalutamide. Les patients doivent être informés au sujet du risque que cela implique pour leur aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +L'étude 1, une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, a inclus des patients atteints d'un NM-CRPC. Les participants à cette étude ont reçu une dose journalière de 240 mg d'ERLEADA en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le bras traité et un placebo en association avec un ADT dans le bras témoin.
• +Les effets indésirables le plus fréquemment (≥15%) rapportés dans le cadre des études cliniques randomisées et qui étaient plus fréquents dans le bras traité par ERLEADA (>2%) ont compris épuisement, éruption cutanée, perte de poids, arthralgie et chutes. 11% des participants à l'étude traités par ERLEADA et 7% des sujets de l'étude du groupe sous placebo ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. Aucune différence significative n'a été observée en termes de modifications du FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) entre les patients des deux bras de traitement. Au moment de l'analyse, 61% des participants étaient toujours sous traitement par ERLEADA et 30% des sujets de l'étude recevaient encore le placebo.
• +Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques (étude 1) chez les patients du bras traité par ERLEADA avec une augmentation de 2% de la fréquence en valeur absolue par rapport au bras sous placebo ou qui représentaient des événements d'un intérêt particulier sont listés ci-dessous.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000).
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: hypothyroïdie3.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie (grade 3-4: 0,6%).
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: crise convulsive.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée1 (23,8%, grade 3-4: 5,2%).
• +Fréquents: prurit4 (grade 3-4: 0,2%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgies4 (15,9%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue4 (30,4%, grade 3-4: 0,9%).
• +Investigations
• +Très fréquents: perte de poids4 (16,1%, grade 3-4: 1,1%).
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Très fréquents: chute4 (15,6%, grade 3-4: 1,7%), fractures2 (11,7%, grade 3-4: 2,7%).
• +1.Y compris éruption, éruption maculopapuleuse, éruption généralisée, urticaire, éruption prurigineuse, éruption maculeuse, conjonctivite, érythème polymorphe, éruption papuleuse, exfoliation cutanée, éruption génitale, éruption érythémateuse, stomatite, exanthème médicamenteux, ulcération buccale, éruption pustuleuse, vésicules, papules, pemphigoïde bulleuse, érosion cutanée et éruption vésiculeuse.
• +2.Y compris fracture de côtes, fracture vertébrale lombaire, fracture par compression de la colonne vertébrale, fracture rachidienne, fracture du pied, fracture de la hanche, fracture de l'humérus, fracture de vertèbre thoracique, fracture du membre supérieur, fracture du sacrum, fracture de la main, fracture pubienne, fracture du cotyle, fracture malléolaire, fracture par compression, fracture du cartilage costal, fracture des os de la face, fracture du membre inférieur, fracture ostéoporotique, fracture du poignet, fracture-avulsion, fracture du péroné, fracture du coccyx, fracture du bassin, fracture du radius, fracture du sternum, fracture de fatigue, fracture traumatique, fracture de vertèbre cervicale, fracture du col fémoral, fracture du tibia.
• +3.Y compris hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine, diminution de la thyroxine, thyroïdite auto-immune, diminution de la thyroxine libre, diminution de la triiodothyronine.
• +4.Il n'existe pas de définition d'une intensité de grade 4 pour ces réactions.
• +Éruption cutanée
• +Dans le cadre de l'étude 1, les éruptions cutanées survenant en relation avec ERLEADA étaient le plus souvent décrites comme maculeuses ou maculopapuleuses. Des effets indésirables avec éruption cutanée ont été rapportés chez 24% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 5,5% des sujets du groupe sous placebo. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant >30% de la surface corporelle [Body Surface Area, BSA]) ont été rapportées chez 5,2% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 0,3% des sujets du groupe sous placebo. Aucun cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) ni de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) n'a été annoncé.
• +Les éruptions cutanées sont survenues 82 jours en valeur médiane après le début du traitement par ERLEADA et elles ont guéri en l'espace de 60 jours en médiane après le début de l'éruption chez 81% des patients concernés. Les traitements médicamenteux utilisés comprenaient des corticostéroïdes topiques, des corticostéroïdes systémiques et des antihistaminiques oraux.
• +Une interruption du traitement est survenue chez 28% des participants à l'étude ayant développé une éruption cutanée, tandis que l'on a procédé à une réduction de la dose chez 12% des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» - «Ajustements posologiques»). Une nouvelle éruption cutanée est apparue chez environ la moitié des patients de l'étude qui avait repris le traitement, sans toutefois qu'apparaissent des réactions allergiques graves. L'éruption cutanée a entraîné l'arrêt du traitement par ERLEADA chez 9% des participants à l'étude ayant développé ce type d'affection.
• +Chutes et fractures
• +Lors de l'étude 1, 11,7% des participants à l'étude traités par ERLEADA ont subi des fractures contre 6,5% des patients du groupe sous placebo. Chez la moitié des patients touchés dans les deux groupes de traitement, une chute était survenue dans les 7 jours ayant précédé la fracture. Des chutes ont été rapportées chez 15,6% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 9,0% des sujets du groupe sous placebo.
• +Hypothyroïdie
• +Une hypothyroïdie a été diagnostiquée sur la base des taux de thyréostimuline (TSH) mesurés tous les 4 mois chez 8,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 2,0% de sujets du groupe sous placebo. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Une hypothyroïdie est survenue chez 28% des participants à l'étude du groupe sous ERLEADA contre 5,9% des sujets du groupe sous placebo qui recevaient déjà une hormonothérapie thyroïdienne de substitution. Concernant les patients de l'étude qui n'étaient pas sous hormonothérapie thyroïdienne de substitution, une hypothyroïdie est apparue chez 5,7% de ceux du groupe sous ERLEADA et chez 0,8% de ceux du groupe sous placebo. Lorsqu'elle est cliniquement indiquée, l'hormonothérapie thyroïdienne de substitution doit être instaurée ou sa posologie ajustée (voir «Interactions» - «Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments»).
• +Anomalies des paramètres de laboratoire
• +Lors de l'étude 1, une hypercholestérolémie a été rapportée chez 6,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 1,5% des sujets du groupe sous placebo. Une hypertriglycéridémie a été observée chez 3,5% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 0,8% des sujets du groupe sous placebo.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage d'apalutamide. Aucune toxicité dose-limitante n'a été constatée à la dose journalière de 480 mg (le double de la dose journalière recommandée).
• +Traitement
• +En cas de surdosage, ne pas poursuivre la prise d'ERLEADA et prendre des mesures générales de soutien jusqu'à la diminution ou la disparition des signes cliniques de toxicité.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L02BB05
• +Mécanisme d'action
• +L'apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur des androgènes (AR), qui se fixe directement sur le domaine de liaison du ligand de l'AR. Au cours des études précliniques, l'apalutamide a empêché la translocation nucléaire de l'AR dans le noyau cellulaire, inhibé la liaison à l'ADN et la transcription contrôlée par l'AR et n'a pas exercé d'action agoniste sur le récepteur des androgènes. Dans les modèles de cancer de la prostate chez la souris, l'administration d'apalutamide a entraîné une diminution de la prolifération cellulaire tumorale et une augmentation de l'apoptose, avec pour conséquence une puissante action antitumorale. L'un des principaux métabolites, le N-desméthyl apalutamide, a exercé une action qui équivaut in vitro au tiers de celle de l'apalutamide.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
• +L'effet d'une dose de 240 mg d'apalutamide une fois par jour sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude spéciale du QT menée chez des patients atteints de CRPC. La variation moyenne de l'intervalle QT par rapport à la valeur initiale à tous les points de mesures à l'état d'équilibre n'était pas supérieure à 20 ms selon la méthode de correction de Fridericia.
• +Efficacité clinique
• +Une étude clinique multicentrique en double aveugle (étude 1) a inclus au total 1207 patients atteints de NM-CRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.
• +Les patients randomisés dans les groupes de l'étude devaient poursuivre le traitement jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie, définie sur la base d'une lecture centralisée en aveugle de l'imagerie, appelée blinded central imaging review (BICR), jusqu'à l'introduction d'un nouveau traitement, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la sortie de l'étude. En cas de développement de métastases à distance confirmé par BICR, on proposait aux patients de recourir à ZYTIGA comme première suite de traitement après l'arrêt du traitement à l'étude.
• +Les données démographiques suivantes et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle: 48-97) et 26% des patients avaient au moins 80 ans. La population de l'étude était caucasienne à 66%, noire à 5,6%, asiatique à 12% et d'autre origine ethnique à 0,2%. Parmi les patients inclus dans les deux bras de l'étude, 77% avaient précédemment subi une prostatectomie ou une radiothérapie de la prostate. La plupart des participants à l'étude présentaient un score de Gleason de 7 ou plus (81%). Chez 15% des patients, la taille des ganglions lymphatiques pelviens était <2 cm à l'inclusion dans l'étude. L'absence de métastases était confirmée par BICR chez tous les patients à l'inclusion dans l'étude et tous les patients avaient un niveau fonctionnel initial mesuré par l'Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) de 0 ou 1 lors de l'inclusion dans l'étude.
• +La survie sans métastases (Metatasis-Free Survival, MFS) était définie par le délai post-randomisation avant la première mise en évidence confirmée par BICR de métastases à distance au niveau osseux ou des tissus mous ou par le décès toutes causes confondues, selon l'événement survenu en premier. Le traitement par ERLEADA a entraîné une nette amélioration de la MFS. ERLEADA a diminué de 72% (HR = 0,28; IC à 95%: 0,23-0,35; p <0,0001) le risque de métastases à distance ou de décès. La MFS médiane sous ERLEADA était de 41 mois contre 16 mois sous placebo.
• +Les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24 – 0,36; p <0,0001, médiane 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA versus 15 mois lors de l'utilisation du placebo). Une tendance pour la survie globale (Overall Survival, OS) a été observée (HR = 0,70; IC à 95%: 0,47 – 1,04; p = 0,0742).
• +La survie globale était plus longue sous ERLEADA que sous placebo avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) de 0,700 (IC à 95%: 0,472-1,038). La valeur de p était de 0,0742, n'atteignant ainsi pas la valeur prédéterminée pour la signification statistique.
• +39% des participants à l'étude traités par ERLEADA et 70% des sujets du groupe sous placebo ont interrompu leur traitement.
• +Pharmacocinétique
• +Après l'administration répétée d'une dose unique une fois par jour, l'exposition à l'apalutamide (Cmax et aire sous la courbe de concentration [Area under the Concentration curve, AUC]) a augmenté proportionnellement aux doses dans l'intervalle de 30 à 480 mg. Lors de l'administration de 240 mg d'apalutamide une fois par jour, l'état d'équilibre était atteint après 4 semaines et le rapport d'accumulation moyen était de l'ordre d'un facteur 5 par rapport à une dose unique. Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la Cmax et de l'AUC de l'apalutamide étaient respectivement de 6 µg/ml (28%) et 100 µg.h/ml (32%). Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques de l'apalutamide étaient faibles avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et les valeurs minimales de 1,63. Après administration répétée, on a observé une augmentation de la clairance apparente (CL/F), probablement à la suite d'une induction du métabolisme propre de l'apalutamide.
• +Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la Cmax et de l'AUC du principal métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, étaient respectivement de 5,9 µg/ml (18%) et 124 µg.h/ml (19%). Le N-desméthyl apalutamide est caractérisé par un profil de concentration en fonction du temps plat à l'état d'équilibre avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et minimales de 1,27. Le rapport moyen (CV%) de l'AUC du métabolite N-desméthyl apalutamide par rapport à la substance d'origine était de l'ordre de 1,3 (21%) après administration répétée. Considérant l'exposition systémique, la puissance relative et les propriétés pharmacocinétiques, le N-desméthyl apalutamide a probablement contribué à l'activité clinique de l'apalutamide.
• -Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (tmax) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%, d.h. Apalutamid wird nach oraler Gabe vollständig absorbiert.
• -Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Après l'administration orale, le délai médian jusqu'à l'obtention du pic de concentration plasmatique (tmax) était de 2 heures (intervalle: 1 à 5 heures). La biodisponibilité orale moyenne en valeur absolue est d'environ 100%, autrement dit l'apalutamide est entièrement absorbé après administration orale.
• +L'administration d'apalutamide à jeun ou avec un repas riche en lipides à des sujets sains n'a pas montré de changements cliniquement significatifs de la Cmax et de l'AUC. Le délai médian jusqu'à l'obtention du tmax était prolongé d'environ 2 heures lors d'une prise avec de la nourriture (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Apalutamid im Steady-State beträgt ungefähr 276 l. Das Verteilungsvolumen von Apalutamid ist grösser als das Gesamtvolumen des Körperwassers, was auf eine umfassende extravaskuläre Verteilung hindeutet.
• -Apalutamid und N-Desmethylapalutamid sind zu 96% bzw. 95% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin ohne Konzentrationsabhängigkeit.
• -Metabolismus
• -Nach oraler Einzelgabe von 240 mg 14C-markiertem Apalutamid war der Grossteil der 14C-Radioaktivität im Plasma auf Apalutamid, den aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid und einen inaktiven Carbonsäure-Metaboliten zurückzuführen, die 45%, 44% bzw. 3% des 14C-AUC-Gesamtwerts ausmachten.
• -Apalutamid wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert. Es wird hauptsächlich von CYP2C8 und CYP3A4 zu N-Desmethylapalutamid umgesetzt. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid werden von einer Carboxylesterase weiter zu dem inaktiven Carbonsäuremetaboliten metabolisiert. Der Beitrag von CYP2C8 und CYP3A4 zum Metabolismus von Apalutamid wird bei Einzeldosisgabe auf 58% bzw. 13% geschätzt, beläuft sich im Steady-State jedoch auf 40% bzw. 37%.
• -Elimination
• -Apalutamid wird primär im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in der Form von Metaboliten. Nach oraler Einzelgabe von radioaktiv markiertem Apalutamid wurden bis zu 70 Tage nach Dosisgabe 89% der Radioaktivität wiedergefunden, davon 65% im Urin (1,2% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2,7% als N-Desmethylapalutamid) und 24% in den Fäzes (1,5% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2% als N-Desmethylapalutamid).
• -Die CL/F von Apalutamid beträgt nach Gabe einer Einzeldosierung 1,3 l/h und erhöht sich im Steady-State nach einmal täglicher Dosierung auf 2,0 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Apalutamid bei Patienten beträgt im Steady-State ungefähr 3 Tage.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geriatrische Patienten
• -Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥65 Jahre und Patienten <65 Jahre.
• -Ethnische Herkunft
• -Die meisten der in klinischen Studien mit Apalutamid behandelten Patienten waren weiss (kaukasisch oder hispanisch oder Latino). Gemäss der pharmakokinetischen Populationsanalyse gab es keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition zwischen weissen (kaukasisch oder hispanisch oder Latino), schwarzen (afrikanischstämmig oder Afroamerikaner), asiatischen (nicht japanisch) und japanischen Patienten.
• -Hepatozelluläre Insuffizienz
• -In einer zweckbestimmten Phase-I-Studie bei Patienten mit hepatozellulärer Beeinträchtigung war die systemische Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid ähnlich bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) bei Aufnahme in die Studie (Baseline) wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung bei Beginn der Behandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse C) liegen keine Daten vor.
• -Niereninsuffizienz
• -Eine zweckbestimmte Studie mit ERLEADA bei Niereninsuffizienz ist nicht durchgeführt worden. Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit CRPC und Gesunden beobachtete man keinen signifikanten Unterschied der systemischen Exposition zwischen Patienten mit vorbestehender milder bis mässiger Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30-89 mL/min/1,73m2) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73m2) bei Aufnahme in die Studie (Basislinie). Für Patienten mit leichter bis mässig schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (eGFR ≤29 mL/min/1,73m2) liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Die meisten Beobachtungen in Toxizitätsstudien beim Tier bezogen sich auf die pharmakologische Aktivität von Apalutamid und betrafen die Fortpflanzungsorgane sowie die Milchdrüsen, Hypophyse, Nebennieren, Thymus, hämatologische Parameter und das Serumcholesterin. Diese präklinischen Daten liefern keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Apalutamid und sein Hauptmetabolit wurden im HERG Test als «low potency blocker» eingestuft.
• -Toxizität nach wiederholter Gabe
• -Das Zentralnervensystem wurde als Zielorgan der Toxizität identifiziert. Apalutamid löste Krampfanfällen bei höhen Dosis bei Tieren (Hunden und Mäusen) aus (bei 5-fach höher als humane Exposure basierend auf AUC). Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Aktivität erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Apalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M3 (N-Desmethyl-Apalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chlorid Kanal zeigten.
• -Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten eine hepatozelluläre Hypertrophie und in der Leber von männlichen Hunde eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie, die mit einem erhöhten alkalischen Phosphatase und Cholesterolspiegel assoziierte, beobachtet. 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid waren diese Serum-Befunde reversibel. Genesung von Gallengangs/Ovalzellveränderungen wurden nicht untersucht.
• -Karzinogenität/Mutagenität
• -Es wurden keine Langzeitstudien in Tiermodellen durchgeführt, um das karzinogene Potential von Apalutamid zu untersuchen.
• -Apalutamid induzierte im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) keine Mutationen und war weder im Chromosomenaberrationstest in vitro, noch im Mikronukleus- oder im Comet-Test in vivo (in Ratten) genotoxisch.
• -Reproduktionstoxizität (Fertilität)
• -Ausgehend von den Ergebnissen aus Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid korrelierten, ergibt sich durch eine Behandlung mit Apalutamid vermutlich eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität.
• -In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
• -Apalutamid war in vitro nicht phototoxisch.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilität: nichtzutreffend.
• -Haltbarkeit: Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Bei 15-30 °C lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent moyen de l'apalutamide à l'état d'équilibre est de l'ordre de 276 l. Le volume de distribution de l'apalutamide est supérieur au volume total d'eau corporelle, ce qui suggère une distribution extravasculaire considérable.
• +L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont liés aux protéines plasmatiques à raison de 96% et 95% respectivement, principalement à l'albumine sérique, indépendamment de la concentration.
• +Métabolisme
• +Après l'administration orale unique de 240 mg d'apalutamide marqué au 14C, la majeure partie de la radioactivité du 14C dans le plasma était due à l'apalutamide, au métabolite actif N-desméthyl apalutamide et à un métabolite inactif de l'acide carbonique, représentant respectivement 45%, 44% et 3% de la valeur totale de l'AUC du 14C.
• +L'apalutamide est principalement éliminé par un processus métabolique. Il est principalement transformé en N-desméthyl apalutamide par le CYP2C8 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont par ailleurs métabolisés en métabolites inactifs de l'acide carbonique par une carboxylestérase. La contribution du CYP2C8 et du CYP3A4 au métabolisme de l'apalutamide est estimée respectivement à 58% et 13% après une dose unique, mais elle atteint 40% et 37% à l'état d'équilibre.
• +Élimination
• +L'apalutamide est principalement éliminé par voie urinaire, essentiellement sous forme de métabolites. Après administration d'une dose orale unique d'apalutamide marqué par isotope radioactif, 89% de la radioactivité ont été retrouvés dans les 70 jours ayant suivi la prise, dont 65% dans l'urine (1,2% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2,7% sous forme de N-desméthyl apalutamide) et 24% dans les fèces (1,5% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2% sous forme de N-desméthyl apalutamide).
• +La CL/F de l'apalutamide après administration d'une dose unique est de 1,3 l/h et elle augmente à 2,0 l/h à l'état d'équilibre après des doses journalières uniques. La demi-vie efficace moyenne de l'apalutamide chez les patients est d'environ 3 jours à l'état d'équilibre.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients de ≥65 ans et ceux de <65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.
• +Origine ethnique
• +La majorité des patients traités par l'apalutamide dans le cadre d'études cliniques était de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino). Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population,il n'y avait pas de différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition entre les patients de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino), noire (d'origine africaine ou afro-américaine), asiatique (non japonaise) et japonaise.
• +Insuffisance hépatique
• +Dans le cadre d'une étude de phase I portant spécialement sur l'insuffisance hépatique, l'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) à celle relevée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée au début du traitement. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude n'a été menée spécialement sur l'insuffisance rénale sous ERLEADA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population s'appuyant sur les données des études cliniques menées chez des patients atteints de CRPC et chez des sujets sains, on n'a pas observé de différence significative au niveau de l'exposition systémique entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 89 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m2).
• +Données précliniques
• +La plupart des observations faites au cours des études de toxicité menées chez l'animal se rapportaient à l'activité pharmacologique de l'apalutamide et concernaient les organes de la reproduction et les glandes mammaires, l'hypophyse, les glandes surrénales, le thymus, les paramètres hématologiques et le cholestérol sérique. Ces données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'être humain.
• +Pharmacologie de sécurité
• +L'apalutamide et son métabolite principal ont été classés comme «inhibiteurs de faible puissance» («low potency blocker») au test HERG.
• +Toxicité après des doses répétées
• +Le système nerveux central a été identifié comme organe cible pour la toxicité. L'apalutamide a déclenché des crises convulsives à fortes doses chez l'animal (chien et souris) (à des doses 5 fois supérieures à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC). Cet effet n'a pas pu être mis en relation directe avec l'activité pharmacologique. Ces convulsions peuvent être attribuées aussi bien à l'apalutamide qu'à son principal métabolite actif M3 (le N-desméthyl apalutamide), car ces deux substances peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et ont formé une liaison et montré une action inhibitrice potentielle sur les canaux chlorure contrôlés par le GABA.
• +Après un traitement chronique, on a observé dans le foie de rats une hypertrophie hépatocellulaire et le foie de chiens mâles était marqué par une hyperplasie des cellules ovales/des voies biliaires, associée à une élévation de la phosphatase alcaline et du cholestérol. Ces modifications des valeurs sériques étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide. Le retour à la normale des altérations des cellules ovales/des voies biliaires n'a pas été étudié.
• +Carcinogénicité/Mutagénicité
• +Aucune étude de longue durée n'a été menée sur des modèles animaux pour évaluer le potentiel carcinogène de l'apalutamide.
• +L'apalutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et n'a pas induit de génotoxicité lors du test d'aberrations chromosomiques réalisé in vitro, ni lors des tests du micronoyau ou des comètes réalisés in vivo (chez le rat).
• +Toxicité sur la reproduction (fertilité)
• +Sur la base des résultats des études toxicologiques après administration de doses répétées, corrélés avec l'activité pharmacologique de l'apalutamide, un traitement par l'apalutamide affecte probablement la fertilité masculine.
• +Dans le cadre d'études toxicologiques avec administration de doses répétées menées chez des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens mâles (jusqu'à 39 semaines), on a observé à des doses ≥25 mg/kg/jour chez le rat (soit 1,4 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) et ≥2,5 mg/kg/jour chez le chien (soit 0,9 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie, de dégénérescence et/ou d'hyperplasie ou d'hypertrophie du système de reproduction. Des différences entre les sexes ont été observées chez les rats au niveau des glandes mammaires (morphologie tubulo-alvéolaire chez les mâles et hypertrophie avec dilatation et galactocèle chez les femelles).
• +Lors d'une étude de fertilité réalisée chez des rats mâles, on a mis en évidence après un traitement de 4 semaines à raison de ≥25 mg/kg/jour (correspondant approximativement à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) une diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes ainsi que des taux d'accouplement et de fertilité (en cas d'accouplements avec des femelles non traitées), s'accompagnant d'une réduction du poids des glandes sexuelles secondaires et des épididymes. Les anomalies au niveau des organes de reproduction des deux espèces concordaient avec l'action pharmacologique d'ERLEADA. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide.
• +L'apalutamide n'était pas phototoxique in vitro.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités: Non pertinent.
• +Stabilité: Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. Conserver à 15-30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -ERLEADA ist in einem Blister aus opaker Polyvinylchlorid–Polychlortrifluorethylen-Folie (PVC-PCTFE) mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium erhältlich.
• -Die Blisterpackung ist in einer Packungsgrösse zu 112 Filmtabletten (4x 28 Filmtabletten) erhältlich. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Janssen-Cilag AG, Zug (ZG).
• -Stand der Information
• -September 2019.
• +Présentation
• +ERLEADA est conditionné en plaquette thermoformée (blister) en polychlorure de vinyle–polychlorotrifluoroéthylène opaque (PVC-PCTFE) munie d'une membrane perforable en aluminium.
• +L'emballage contient 112 comprimés pelliculés (4x 28 comprimés pelliculés) [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Janssen-Cilag AG, Zoug (ZG).
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2019.