• -Imatinibum ut Imatinibimesilas.
• +Imatinibum ut Imatinibi mesilas.
• -Hypromellosum (E464), Cellulosummicrocristallinum,Crospovidonum,Silicacolloidalisanhydrica,Magnesiistearas,Alcoholpolyvinylicum(E1203), Talcum (E553b), Macrogolum PEG 4000 (E1521), Ferri oxidumflavum(E172), Ferri oxidumrubrum (E172).
• +Hypromellosum (E464), Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicum (E1203), Talcum (E553b), Macrogolum PEG 4000 (E1521), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
• --Traitement de patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) associé àune éosinophilie etsoit à une mutation alpha ou bêta du récepteur dufacteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• +-Traitement de patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) associé à une éosinophilie et soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• -Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou de 600 mg/j à 800 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables sévèreset si les valeurs hématologiques le permettent en tenant compte des conditions suivantes: progression de la maladie due à une réponse hématologique insuffisante après au moins 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement.
• +Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou de 600 mg/j à 800 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables sévères et si les valeurs hématologiques le permettent en tenant compte des conditions suivantes: progression de la maladie due à une réponse hématologique insuffisante après au moins 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement.
• -En cas de survenue d'événements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la sévéritéinitiale de la réaction.
• +En cas de survenue d'événements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la sévérité initiale de la réaction.
• -LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m2/j chez l'enfant etl'adolescent):en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0.5 × 109/l et/ou thrombocytes <10 × 109/l), il convient d'évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m2/j chez l'enfantet l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/jchez l'adulte, resp. à 200 mg/m2/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, toujours sans lien avec la leucémie, le traitement doitêtre interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1 × 109/l et celui des thrombocytes ≥20 × 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m2/j chez l'enfantet l'adolescent.
• -Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j):le traitement par Imatinib Accord doitêtre interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• -LMC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j):le traitement par Imatinib Accord doitêtre interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.
• -SHE (dose initiale 100 mg/j):le traitement par Imatinib Accord doitêtre interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (c.-à-d.à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• +LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m2/j chez l'enfant et l'adolescent): en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0.5 × 109/l et/ou thrombocytes <10 × 109/l), il convient d'évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m2/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/j chez l'adulte, resp. à 200 mg/m2/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, toujours sans lien avec la leucémie, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1 × 109/l et celui des thrombocytes ≥20 × 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m2/j chez l'enfant et l'adolescent.
• +Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• +LMC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.
• +SHE (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (c.-à-d. à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doiventrecevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuventrecevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré (voir "Pharmacocinétique" ). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Accord de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré (voir "Pharmacocinétique" ). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée et ne concerne que la LMC et la LLA Ph+. La détermination de la posologie chez l'enfant doitse fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée doitchaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• +L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée et ne concerne que la LMC et la LLA Ph+. La détermination de la posologie chez l'enfant doit se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée doit chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• -Le traitement par Imatinib Accord doitêtre interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/j après une interruption.
• +Le traitement par Imatinib Accord doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 109/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5 × 109/l et celui des thrombocytes ≥75 × 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/j après une interruption.
• -Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicitéeffectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doiventêtre soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Accord. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• -Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine doiventêtre envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib doitêtre envisagée au début du traitement.
• -Un traitement à long terme par imatinib peut être accompagné d'unediminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• +Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Accord. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• +Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine doivent être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib doit être envisagée au début du traitement.
• +Un traitement à long terme par imatinib peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• -La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doitêtre évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints deLLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de LLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• -Des cas de rétention liquidiennesévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention liquidiennepeut survenir sans œdèmes apparents.
• -La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (voir "Effetsindésirables" ).
• +Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans œdèmes apparents.
• +La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (voir "Effets indésirables" ).
• -Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalée chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doiventêtre étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Accord pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement parImatinib Accord doit être envisagée (voir "Effetsindésirables" ).
• +Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalée chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Accord pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Imatinib Accord doit être envisagée (voir "Effets indésirables" ).
• -Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doiventdonc être étroitement surveillés.
• +Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• -Une numération sanguine complète doitêtre effectuée unefois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Accord, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, la posologie doitêtre adaptée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Accord, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, la posologie doit être adaptée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Imatinib Accord. (voir "Effetsindésirables" ).
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Imatinib Accord. (voir "Effets indésirables" ).
• -Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir "Effetsindésirables" ).
• -Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement parl'imatinib. Les patients actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doitêtre réalisé également chez les patients qui ont eu, pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoind'un traitement par l'imatinib doiventêtre étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir "Effets indésirables" ).
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également chez les patients qui ont eu, pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par l'imatinib doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• -Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant Imatinib Accord (voir "Effetsindésirables" ). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Imatinib Accord, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS-13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS-13. En cas de taux d'anticorps anti-ADAMTS-13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS-13, le traitement par Imatinib Accord ne doit pas être repris.
• +Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant Imatinib Accord (voir "Effets indésirables" ). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Imatinib Accord, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS-13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS-13. En cas de taux d'anticorps anti-ADAMTS-13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS-13, le traitement par Imatinib Accord ne doit pas être repris.
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peutavoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Accord sur leur fertilitédoiventconsulter leur médecin (voir "Donnéesprécliniques" ).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Accord sur leur fertilité doivent consulter leur médecin (voir "Données précliniques" ).
• -Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme causés par un traitement de longue durée par l'imatinib sur la croissance ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir "Effetsindésirables" ).
• -Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Accord doitêtre effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de déceler une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.
• +Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme causés par un traitement de longue durée par l'imatinib sur la croissance ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir "Effets indésirables" ).
• +Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Accord doit être effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de déceler une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.
• -Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoïne, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone,ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doitêtre évitée.
• +Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoïne, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.
• -L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administrationconcomitante d'Imatinib Accord et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide).
• +L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'Imatinib Accord et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide).
• -De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines doitdonc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib Accord ainsi que lors des adaptations posologiques.
• +De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines doit donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib Accord ainsi que lors des adaptations posologiques.
• -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité pourla reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir "Données précliniques/toxicité pour lareproduction" ). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'Imatinib Accord chez la femme enceinte.
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir "Données précliniques/toxicité pour la reproduction" ). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'Imatinib Accord chez la femme enceinte.
• -Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, lescéphalées, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les rashs, l'épuisement et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les céphalées, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les rashs, l'épuisement et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• -Dans lescas de leucémie Ph+, la myélosuppression était plus marquée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires sévères, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• -Un ajustement de la dose peut être nécessaire selon la sévéritédes événements.
• +Dans les cas de leucémie Ph+, la myélosuppression était plus marquée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires sévères, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +Un ajustement de la dose peut être nécessaire selon la sévérité des événements.
• -Fréquences: "trèsfréquent" (≥1/10); "fréquent" (≥1/100 à <1/10); "occasionnel" (≥1/1000 à <1/100); "rare" (≥1/10 000 à <1/1000); "trèsrare" (<1/10 000), y compris les cas isolés.
• +Fréquences: "très fréquent" (≥1/10); "fréquent" (≥1/100 à <1/10); "occasionnel" (≥1/1000 à <1/100); "rare" (≥1/10 000 à <1/1000); "très rare" (<1/10 000), y compris les cas isolés.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées(incl. kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Occasionnel:sepsis, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpès, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies aériennessupérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• -Rare:infections fongiques.
• +Occasionnel: sepsis, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpès, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies aériennes supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Rare: infections fongiques.
• -Très fréquent:neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).
• -Fréquent:pancytopénie, neutropénie fébrile.
• +Très fréquent: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).
• +Fréquent: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• -Rare: anémie hémolytique,microangiopathie thrombotique.
• +Rare: anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique.
• -Fréquent:anorexie, perte de poids.
• -Occasionnel:hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• -Rare:hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• +Fréquent: anorexie, perte de poids.
• +Occasionnel: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• +Rare: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• -Occasionnel: dépression, oppression, dimunitionde la libido.
• +Occasionnel: dépression, oppression, dimunition de la libido.
• -Fréquent:endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• +Fréquent: endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• -Occasionnel:irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.
• -Rare:œdème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• +Occasionnel: irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.
• +Rare: œdème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• -Occasionnel:vertiges, acouphènes, perte auditive.
• +Occasionnel: vertiges, acouphènes, perte auditive.
• -Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase accéléréeet en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.
• +Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.
• -Occasionnel:hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase accéléréeet en phase blastique), hématomes sous-duraux, froideur des extrémités, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• +Occasionnel: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique), hématomes sous-duraux, froideur des extrémités, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• -Fréquent:épistaxis, dyspnée, toux.
• -Occasionnel:épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), pneumopathie interstitielle diffuse.
• -Rare:douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• +Fréquent: épistaxis, dyspnée, toux.
• +Occasionnel: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), pneumopathie interstitielle diffuse.
• +Rare: douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• -Très fréquent:nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• -Fréquent:ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite.
• +Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• +Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite.
• -Rare:colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).
• +Rare: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).
• -Fréquent:élévation des enzymes hépatiques.
• -Occasionnel:ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• -Rare:insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
• +Occasionnel: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• +Rare: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• -Occasionnel: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésiepalmo-plantaire, panniculite (incluant érythème noueux).
• -Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculiteleucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruberplan, pemphigus.
• +Occasionnel: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire, panniculite (incluant érythème noueux).
• +Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruber plan, pemphigus.
• -Fréquence inconnue:syndrome d'hypersensibilitémédicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).
• +Fréquence inconnue: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).
• -Très fréquent:spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
• -Fréquent:gonflementdes articulations.
• -Occasionnel:raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose.
• +Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
• +Fréquent: gonflement des articulations.
• +Occasionnel: raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose.
• -Fréquence inconnue:retardde croissance chez l'enfant.
• +Fréquence inconnue: retard de croissance chez l'enfant.
• -Occasionnel:insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales, pollakiurie, hématurie.
• +Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales, pollakiurie, hématurie.
• -Occasionnel:gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• -Très fréquent:rétention liquidienneet œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• -Fréquent:état fébrile, faiblesse, œdèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• -Occasionnel:douleur thoracique, indisposition.
• +Très fréquent: rétention liquidienne et œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• +Fréquent: état fébrile, faiblesse, œdèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• +Occasionnel: douleur thoracique, indisposition.
• -Occasionnel:augmentations des taux sanguinsde la créatinine, de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• -Rare: augmentation des taux d'amylasesanguine.
• +Occasionnel: augmentations des taux sanguins de la créatinine, de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• +Rare: augmentation des taux d'amylase sanguine.
• -Les événements suivants ont été rapportés pour différentes gammesde dosage:
• +Les événements suivants ont été rapportés pour différentes gammes de dosage:
• -De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, rash, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du nombrede neutrophiles et une augmentation des taux de transaminases.
• +De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, rash, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation des taux de transaminases.
• -L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Deplus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFRbêta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• +L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. De plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFRbêta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• -L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA)à chromosome de Philadelphie positif.
• +L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA) à chromosome de Philadelphie positif.
• -Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastiquemyéloïde, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique après traitement par l'interféron alfa (IFN).
• +Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique myéloïde, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique après traitement par l'interféron alfa (IFN).
• -Phase chronique, après échec de l'interféronalpha:
• +Phase chronique, après échec de l'interféron alpha:
• -Aucune différence significative en termes de critère d'évaluation primaire, à savoir la rémission hématologique, n'a été observée entre les doses de 400 et de 600 mg. Néanmoins,une tendance à l'amélioration de la réponse cytogénétique et de la durée de cette réponse, a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, une différence significative du délai jusqu'à la progression a été observée avec ladose de 600 mg.
• +Aucune différence significative en termes de critère d'évaluation primaire, à savoir la rémission hématologique, n'a été observée entre les doses de 400 et de 600 mg. Néanmoins, une tendance à l'amélioration de la réponse cytogénétique et de la durée de cette réponse, a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, une différence significative du délai jusqu'à la progression a été observée avec la dose de 600 mg.
• -Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+,en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants ont ététraités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• +Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+, en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants ont été traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• -Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. Unemutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.
• +Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. Une mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.
• -La pharmacocinétique d'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre ( "steadystate" ). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée d'imatinib entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état d'équilibrea augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique d'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre ( "steady state" ). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée d'imatinib entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état d'équilibre a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques;une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• +La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• -La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines.La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude de pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au 14C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
• +La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude de pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au 14C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
• -Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m2et 340 mg/m2a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m2/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.
• +Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m2 et 340 mg/m2 a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m2/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.
• -Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âgen'ont pas été observées.
• +Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge n'ont pas été observées.
• -Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) n'a pasaugmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• -Insuffisance hépatique légère:bilirubine totale >1-1.5 LSN; SGOT normale ou <3 LSN.
• -Insuffisance hépatique modérée:bilirubine totale >1.5-3.0 LSN; SGOT quelconque.
• -Insuffisance hépatique sévère:bilirubine totale >3-10 LSN; SGOT quelconque.
• +Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) n'a pas augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• +Insuffisance hépatique légère: bilirubine totale >1-1.5 LSN; SGOT normale ou <3 LSN.
• +Insuffisance hépatique modérée: bilirubine totale >1.5-3.0 LSN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique sévère: bilirubine totale >3-10 LSN; SGOT quelconque.
• -Toxicité pourla reproduction
• +Toxicité pour la reproduction
• -Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendantla gestation (implantation) et la lactation. Chez cinqanimaux (20.8%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e-15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue defœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle), ont inclus unnombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivant la naissance.
• -Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation préputialétait légèrement plus faible.La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effectlevel (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• -L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprenaientune exencéphalie ouune encéphalocèle, ainsi qu'une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (20.8%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e-15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue de fœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivant la naissance.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation préputial était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• +L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprenaient une exencéphalie ou une encéphalocèle, ainsi qu'une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• -Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiéspour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m2, des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m2). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m2.
• +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m2, des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m2). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m2.
• -Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histopathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observedeffectlevels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes préputiales et clitoridiennes.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histopathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes préputiales et clitoridiennes.