• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Fampridin.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern:
• -Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
• -Tablettenüberzug:
• -Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400.
• +Composition
• +Principe actif: fampridine.
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé:
• +Hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (Ph. Eur.).
• +Enrobage du comprimé:
• +Hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Fampyra wird zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Multiple Sklerose (MS) Patienten mit Gehbehinderung (EDSS 4,0–7,0) angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Fampyra ist verschreibungspflichtig und die Behandlung muss durch einen in der Behandlung von MS erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt je eine 10 mg Tablette zweimal täglich, im Abstand von 12 Stunden (eine Tablette morgens und eine Tablette abends). Fampyra darf nicht häufiger oder in höheren Dosen als empfohlen eingenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Tabletten sind auf nüchternen Magen einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Beginn und Beurteilung der Behandlung mit Fampyra
• -·Die Erstverordnung sollte auf eine zwei- bis vierwöchige Therapie begrenzt sein, da ein klinischer Behandlungserfolg im Allgemeinen innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn mit Fampyra erkennbar sein sollte.
• -·Zur Beurteilung der Verbesserung nach zwei bis vier Wochen wird die Bewertung der Gehfähigkeit, z.B. durch die Durchführung des Timed 25 Foot Walk-Tests (T25FW), oder die Anwendung der Bewertungsskala Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12) empfohlen. Wenn keine Verbesserung beobachtet wird, sollte Fampyra abgesetzt werden.
• -·Fampyra sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine ausreichende Wirkung berichten.
• -Wiederholte Beurteilung der Behandlung mit Fampyra
• -·Wenn der Arzt beobachtet, dass sich die Gehfähigkeit wieder verschlechtert, sollte er eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht ziehen und die Wirkung von Fampyra erneut bewerten (siehe oben). Die Neubewertung sollte ein Absetzen von Fampyra und eine Beurteilung der Gehfähigkeit umfassen.
• -·Fampyra sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine weiteren positiven Wirkungen auf das Gehen erfahren.
• -·Fampyra muss bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Art der Anwendung
• -Fampyra ist zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten müssen als Ganzes geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerkleinert, aufgelöst, gelutscht oder gekaut werden.
• -Versäumte Einnahme
• -Das empfohlene Dosierschema sollte immer eingehalten werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fampridin wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Eine Behandlung sollte in dieser Population nicht erfolgen.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Fampyra die Nierenfunktion überprüft werden. Zur Erkennung einer etwaigen Nierenfunktionsstörung wird bei älteren Patienten eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Fampyra ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Fampridin wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Fampridin wird hauptsächlich über die Niere als unverändertes Arzneimittel eliminiert und es ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Leber die Pharmakokinetik von Fampridin oder die empfohlene Dosis signifikant beeinflusst.
• -Nützlicher Labortest zur Ãœberwachung der Patienten
• -Eine Untersuchung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung wird empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten.
• -Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Patienten, die gegenwärtig an Krampfanfällen leiden.
• -Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min).
• -Gleichzeitige Behandlung mit Fampyra und Inhibitoren des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), wie z.B. Cimetidin.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Fampyra sollte nicht in höheren als der empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden.
• -Risiko für Krampfanfälle
• -Die Behandlung mit Fampridin erhöht das Risiko für Krampfanfälle (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In klinischen Studien mit Fampyra wurde eine dosisabhängige Erhöhung des Risikos für Krampfanfälle in höheren als der empfohlenen Dosis von 10 mg zweimal täglich beobachtet. Deshalb sollte die empfohlene Tagesdosis von Fampyra, 10 mg zweimal täglich im Abstand von 12 Stunden, nicht überschritten werden.
• -Wenn Faktoren vorliegen, die die Krampfanfallschwelle herabsetzen können, muss Fampyra mit Vorsicht angewendet werden.
• -Fampyra muss bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, abgesetzt werden.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Fampridin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit Niereninsuffizienz haben höhere Plasmakonzentrationen, die zu vermehrten unerwünschten Reaktionen, insbesondere zu unerwünschten neurologischen Wirkungen, führen können.
• -Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmässige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden. Fampyra darf bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Fampyra zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die OCT2-Substrate sind, wie z.B. Carvedilol, Propranolol und Metformin.
• -Gleichzeitige Behandlung mit anderen Formen von Fampridine / 4-Aminopyridin
• -Fampyra darf nicht gleichzeitig mit anderen Formen von 4-Aminopyridin eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Nach Markteinführung gab es Berichte über schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion), wobei ein Grossteil dieser Fälle in der ersten Behandlungswoche auftrat. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte. Bei Auftreten einer anaphylaktischen oder sonstigen schweren allergischen Reaktion sollte Fampyra abgesetzt und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.
• -Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Fampyra ist bei Patienten mit kardiovaskulären Rhythmusstörungen und sinuatrialen oder atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden (diese Wirkungen sind bei einer Ãœberdosierung zu beobachten). Für diese Patientengruppe liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit vor.
• -Das vermehrte Auftreten von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen unter Fampyra kann zu einem erhöhten Sturzrisiko führen. Patienten sollten bei Bedarf Gehhilfen benutzen.
• -In klinischen Studien wurden bei 2,1% der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlen festgestellt, verglichen mit 1,9% der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien Infektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigung der Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.
• -Interaktionen
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Fampridin wird in unveränderter Form aktiv über die Nieren ausgeschieden (siehe unter «Pharmakokinetik»). Es besteht die theoretische Möglichkeit einer Wechselwirkung mit anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln.
• -Organic Cation Transporter 2 (OCT2):
• -Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca. 60% ausmacht (siehe unter «Pharmakokinetik»). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt.
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass Fampridin ein Substrat und schwacher Inhibitor von OCT2 ist (IC50 67 µM).
• -Cimetidin:
• -In einer klinischen Einzeldosisstudie erhielten 23 gesunde Probanden den OCT2-Inhibitor Cimetidin 400 mg alle 6 Stunden und gleichzeitig eine Einzeldosis Fampridin 10 mg. Das Test-Referenz Verhältnis für den AUC-Wert war 125,1% (90% KI: 120,5%, 129,8%) aufgrund einer Verringerung der Clearance von Fampridin. Es wird nicht erwartet, dass dieser Anstieg der systemischen Exposition klinisch von Bedeutung ist.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Fampyra est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques (SEP) et présentant un handicap à la marche (EDSS 4,0-7,0).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Fampyra est soumis à ordonnance et le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.
• +Posologie
• +La dose recommandée est d'un comprimé à 10 mg deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle (un comprimé le matin et un comprimé le soir). Fampyra ne doit pas être pris à une fréquence ou à une dose supérieure à celle recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). Les comprimés doivent être pris à jeun (voir «Pharmacocinétique»).
• +Instauration et évaluation du traitement par Fampyra
• +·La prescription initiale doit être limitée à deux à quatre semaines de traitement, car les bénéfices cliniques du traitement sont généralement observés dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration du traitement par Fampyra.
• +·Une évaluation de la capacité de marche, p.ex. par le biais du test chronométré de marche sur 25 pieds (7,62 mètres; Timed 25-Foot Walk (T25FW)) ou de l'échelle d'évaluation en 12 items de la marche lors de sclérose en plaques (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12)), est recommandée afin d'évaluer l'amélioration de la marche après deux à quatre semaines de traitement. En l'absence d'amélioration, il convient d'interrompre le traitement par Fampyra.
• +·Le traitement par Fampyra doit être interrompu en l'absence d'effet suffisant rapporté par les patients.
• +Réévaluation du traitement par Fampyra
• +·En cas de réduction de la capacité de marche, le médecin doit envisager une interruption du traitement afin de réévaluer l'efficacité de Fampyra (voir ci-dessus). La réévaluation doit inclure l'arrêt de Fampyra et une évaluation de la capacité de marche.
• +·En l'absence d'un effet bénéfique persistant de Fampyra sur la marche des patients, le traitement par Fampyra devra être interrompu.
• +·Fampyra doit être interrompu chez les patients souffrant d'une crise d'épilepsie au cours du traitement (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• +Fampyra doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être coupés, écrasés, dissous, sucés ou mâchés.
• +Oubli d'une prise
• +Le schéma posologique recommandé doit toujours être suivi. Ne pas prendre de dose double pour compenser la prise oubliée.
• +Groupes de patients particuliers
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de la fampridine n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. Le traitement est contre-indiqué dans cette population.
• +Patients âgés
• +Il convient d'évaluer la fonction rénale chez les patients âgés avant d'instaurer un traitement par Fampyra. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction rénale chez les patients âgés afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Fampyra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine <80 ml/min) (voir «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La fampridine n'a pas été évaluée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. La fampridine est principalement éliminée par les reins sous forme de médicament inchangé et une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d'influence significative sur la pharmacocinétique de la fampridine ou la dose recommandée.
• +Examen de laboratoire utile pour la surveillance des patients
• +Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale au début du traitement.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Traitement concomitant par d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine).
• +Patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie.
• +Patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine <80 ml/min).
• +Traitement concomitant par Fampyra et des inhibiteurs du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), tels que la cimétidine.
• +Mises en garde et précautions
• +Fampyra ne doit pas être pris à une dose supérieure à la dose recommandée de 10 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle.
• +Risque de crises d'épilepsie
• +Le traitement par la fampridine augmente le risque de crises d'épilepsie (voir «Contre-indications», «Effets indésirables»).
• +Au cours des études cliniques menées avec Fampyra, une augmentation dose-dépendante du risque de crises d'épilepsie a été observée à une dose supérieure à la dose recommandée de 10 mg deux fois par jour. C'est pourquoi la dose quotidienne recommandée de Fampyra de 10 mg deux fois par jour à 12 heures d'intervalle ne doit pas être dépassée.
• +Fampyra doit être utilisé avec prudence en présence de tout facteur susceptible d'abaisser le seuil épileptogène.
• +Fampyra doit être interrompu chez les patients souffrant d'une crise d'épilepsie au cours du traitement.
• +Insuffisance rénale
• +La fampridine est excrétée principalement sous forme inchangée par les reins. Les patients insuffisants rénaux présentent des concentrations plasmatiques plus élevées susceptibles de provoquer un plus grand nombre d'effets indésirables, notamment neurologiques.
• +Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant le traitement et de la contrôler régulièrement pendant le traitement chez tous les patients (notamment chez les patients âgés chez qui la fonction rénale peut être diminuée). La clairance de la créatinine peut être calculée au moyen de la formule de Cockcroft-Gault. Fampyra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min) (voir «Contre-indications»).
• +La prudence est de mise lorsque Fampyra est prescrit avec des médicaments qui sont des substrats de l'OCT2, tels que le carvédilol, le propranolol et la metformine.
• +Traitement concomitant par d'autres formes de fampridine / 4-aminopyridine
• +Fampyra ne doit pas être pris avec d'autres formes de 4-aminopyridine (voir «Contre-indications»).
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Depuis la commercialisation, de graves réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique, notamment) ont été rapportées; la majorité de ces cas s'est produite dans le courant de la première semaine de traitement. Une prudence particulière est de mise chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique sévère, il convient d'interrompre le traitement par Fampyra et de ne jamais le reprendre.
• +Autres mises en garde et précautions
• +Fampyra doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des arythmies cardiovasculaires ainsi que chez les patients ayant des troubles de la conduction sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire (ces effets sont observés en cas de surdosage). Les informations concernant la sécurité chez ce groupe de patients sont limitées.
• +L'augmentation de l'incidence des vertiges et des troubles de l'équilibre observés avec Fampyra peut conduire à un risque de chutes accru. Les patients doivent utiliser une aide à la marche si nécessaire.
• +Dans les études cliniques, des taux faibles de leucocytes ont été observés chez 2,1% des patients traités par Fampyra contre 1,9% des patients recevant le placebo. Des infections ont en outre été rapportées dans le cadre des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Une augmentation du taux d'infections et une altération de la réponse immunitaire ne peuvent être exclues.
• +Interactions
• +Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Le traitement concomitant par d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine) est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• +La fampridine est éliminée activement par les reins sous forme inchangée (voir «Pharmacocinétique»). Il existe un risque théorique d'interaction avec d'autres médicaments éliminés par voie rénale.
• +Transporteur de cations organiques 2 (OCT2):
• +La fampridine est principalement éliminée par les reins, par excrétion rénale active à hauteur d'environ 60% (voir «Pharmacocinétique»). L'OCT2 est le transporteur responsable de l'excrétion active de la fampridine. C'est pourquoi le traitement concomitant par la fampridine et des inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments substrats de l'OCT2, comme le carvédilol, le propranolol et la metformine.
• +Des études in vitro ont montré que la fampridine est un substrat et un faible inhibiteur de l'OCT2 (CI50 de 67 µM).
• +Cimétidine:
• +Dans le cadre d'une étude clinique à dose unique, 23 sujets sains ont reçu de la cimétidine, un inhibiteur de l'OCT2, à la dose de 400 mg toutes les 6 heures, en même temps qu'une dose unique de 10 mg de fampridine. Le rapport test/référence pour l'ASC était de 125,1% (IC à 90%: 120,5%-129,8%) en raison d'une diminution de la clairance de la fampridine. Cette augmentation de l'exposition systémique ne devrait pas avoir de pertinence clinique.
• -Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch Fampridin bei einer Konzentration von 30 μM (etwa 12% Hemmung), was etwa der 100-fachen durchschnittlichen Fampridin-Plasmakonzentration entspricht, die nach Einnahme einer 10 mg Tablette gemessen wird.
• -Interferon:
• -Fampridin wurde gleichzeitig mit Interferon-beta angewendet und es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.
• -Baclofen:
• -Fampridin wurde gleichzeitig mit Baclofen angewendet und es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.
• -P-Glycoproteintransporter:
• -In vitro Studien zeigten, dass Fampridin kein Substrat oder Inhibitor des P-Glycoproteintransporters ist. Es ist unwahrscheinlich, dass Fampridin die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate für den P-Glykoproteintransporter sind. Es ist unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik von Fampridin von Arzneimitteln beeinflusst wird, die Inhibitoren des P-Glykoproteintransporters sind.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fampridin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll Fampyra während der Schwangerschaft oder bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ohne Empfängnisverhütung nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar norwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Fampridin beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fampyra während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Es soll entschieden werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Einnahme des Arzneimittels unterbrochen werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
• -Fertilität
• -In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Fampyra kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Fampyra Schwindel hervorrufen kann.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Fampyra wurde in randomisierten kontrollierten klinischen Studien, in offenen Langzeitstudien und nach der Markteinführung beurteilt.
• -Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den unerwünschten Wirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampyra in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12% der Patienten).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10 '000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (12% Fampridin 10 mg; 8,4% Placebo)
• -Häufig: Influenza1, Nasopharyngitis1, Virusinfektion1
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Anaphylaxie, Angioödem, Ãœberempfindlichkeit
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesie, Tremor
• -Gelegentlich: Krampfanfall, Exazerbation einer Trigeminusneuralgie
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen
• -Gelegentlich: Tachykardie
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypotonie2
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Ausschlag, Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie
• -Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden2
• -1 Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -2 Diese Symptome wurden im Rahmen von Ãœberempfindlichkeit beobachtet.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Krampfanfall
• -Nach Markteinführung gab es Berichte über Krampfanfälle, deren Häufigkeit nicht bekannt ist (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Weitere Informationen zu dem Risiko für Krampfanfälle sind unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Nach Markteinführung gab es Berichte über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie), die zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen auftraten: Dyspnoe, Brustkorbbeschwerden, Hypotonie, Angioödem, Ausschlag und Urtikaria. Weitere Informationen zu Ãœberempfindlichkeitsreaktionen sind unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.
• -Exazerbation einer Trigeminusneuralgie
• -Bei Patienten mit einer Trigeminusneuralgie in der Vorgeschichte wurde über eine Exazerbation der Trigeminusneuralgie nach Markteinführung berichtet. Dies trat grösstenteils im ersten Monat nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Fampyra besserten oder erloschen die Symptome gänzlich, mit oder ohne pharmakologische Behandlung der Trigeminusneuralgie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome:
• -Akute Symptome einer Ãœberdosierung stimmten mit einer Erregung des zentralen Nervensystems überein und umfassten Verwirrtheit, Nervosität, Schweissabsonderung, Krampfanfälle und Amnesie. Die Schwere der Symptome stand in der Regel eng mit der pharmakokinetischen Exposition in Zusammenhang.
• -Das Zentralnervensystem betreffende unerwünschte Wirkungen, die bei hohen Dosen von 4-Aminopyridin auftraten, waren Verwirrtheit, Krampfanfälle, Status epilepticus, unwillkürliche und choreoathetoide Bewegungen. Andere unerwünschte Wirkungen bei hohen Dosen waren Herzrhythmusstörungen (beispielsweise supraventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) und ventrikuläre Tachykardie als Folge einer möglichen QT-Verlängerung. Es liegen auch Berichte über Hypertonie vor.
• -Behandlung:
• -Patienten, die eine Ãœberdosis eingenommen haben, sollten unterstützend behandelt werden. Wiederholte Krampfanfälle sollten mit Benzodiazepinen, Phenytoin oder anderen angemessenen Massnahmen gegen akute Krampfanfälle behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• +Il existe des indices d'une inhibition directe du CYP2E1 par la fampridine à une concentration de 30 μM (inhibition d'environ 12%), ce qui correspond à environ 100 fois la concentration plasmatique moyenne de fampridine mesurée après la prise d'un comprimé de 10 mg.
• +Interféron:
• +La fampridine a été administrée en même temps qu'un interféron bêta et aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.
• +Baclofène:
• +La fampridine a été administrée en même temps que le baclofène et aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.
• +Transporteur de la glycoprotéine P:
• +Des études in vitro ont montré que la fampridine n'est ni un substrat ni un inhibiteur du transporteur de la glycoprotéine P. Il est improbable que la fampridine influence la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats du transporteur de la glycoprotéine P. Il est improbable que la pharmacocinétique de la fampridine soit influencée par des médicaments qui sont des inhibiteurs du transporteur de la glycoprotéine P.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe à ce jour pas de données concernant l'emploi de la fampridine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Fampyra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les patientes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si la fampridine passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. L'utilisation de Fampyra n'est pas recommandée pendant l'allaitement. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter la prise du médicament, en prenant en considération l'importance du médicament pour la mère.
• +Fertilité
• +Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les expérimentations animales (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Fampyra peut affecter l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut provoquer des vertiges.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de Fampyra a été évaluée dans le cadre d'études cliniques contrôlées randomisées, d'études à long terme en ouvert et du suivi après la commercialisation.
• +Les effets indésirables sont principalement neurologiques et incluent crises d'épilepsie, insomnie, anxiété, troubles de l'équilibre, étourdissements, paresthésies, tremblements, céphalées et asthénie. Ces effets sont dus à l'activité pharmacologique de la fampridine. L'effet indésirable rapporté avec l'incidence la plus élevée durant les études contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de sclérose en plaques ayant reçu Fampyra à la dose recommandée, a été une infection des voies urinaires (chez approximativement 12% des patients).
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous selon la classe de systèmes d'organes et la fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections des voies urinaires (12% sous fampridine à 10 mg; 8,4% sous placebo)
• +Fréquents: Grippe1, rhinopharyngite1, infection virale1
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Anaphylaxie, angiÅ“dème, hypersensibilité
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Insomnie, anxiété
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Vertiges, céphalées, troubles de l'équilibre, paresthésies, tremblements
• +Occasionnels: Crise d'épilepsie, exacerbation d'une névralgie du trijumeau
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Palpitations
• +Occasionnels: Tachycardie
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: Hypotension2
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: Dyspnée, douleurs laryngo-pharyngées
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Nausées, vomissements, constipation, dyspepsie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: Éruption, urticaire
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Douleurs dorsales
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Asthénie
• +Occasionnels: Gêne thoracique2
• +1 Voir «Mises en garde et précautions»
• +2 Ces symptômes ont été observés dans le contexte de l'hypersensibilité.
• +Description de certains effets indésirables
• +Crise d'épilepsie
• +Depuis la commercialisation, des crises d'épilepsie dont la fréquence est inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) ont été rapportées. Pour de plus amples renseignements sur le risque de crise d'épilepsie, se référer aux rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
• +Hypersensibilité
• +Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées (anaphylaxie, notamment); elles s'accompagnaient de l'un ou de plusieurs des effets indésirables suivants: dyspnée, gêne thoracique, hypotension, angiÅ“dème, éruption et urticaire. Pour de plus amples renseignements sur les réactions d'hypersensibilité, se référer aux rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
• +Exacerbation d'une névralgie du trijumeau
• +Depuis la commercialisation, une exacerbation de la névralgie du trijumeau a été rapportée chez les patients ayant des antécédents de névralgie du trijumeau. La majorité des cas sont survenus pendant le premier mois suivant le début du traitement. Après l'arrêt de Fampyra, les symptômes se sont améliorés ou ont disparu complètement, avec ou sans traitement pharmacologique de la névralgie du trijumeau.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes:
• +Les symptômes aigus d'un surdosage ont correspondu à une hyperstimulation du système nerveux central et ont inclus confusion, nervosité, sueurs profuses, crises d'épilepsie et amnésie. La sévérité des symptômes était généralement en lien étroit avec l'exposition pharmacocinétique.
• +Les effets indésirables affectant le système nerveux central, déclenchés par de fortes doses de 4-aminopyridine, ont été confusion, crises d'épilepsie, état de mal épileptique, mouvements involontaires et choréo-athétosiques. Les autres effets indésirables observés à fortes doses ont été des arythmies cardiaques (par exemple tachycardies supraventriculaires et bradycardies) et une tachycardie ventriculaire résultant d'un éventuel allongement du segment QT. Des cas d'hypertension ont également été notifiés.
• +Traitement:
• +En cas de surdosage, les patients doivent recevoir une prise en charge adaptée. Les crises d'épilepsie répétées doivent être traitées par des benzodiazépines, de la phénytoïne ou d'autres traitements appropriés pour les crises d'épilepsie aiguës.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC:
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Fampyra ist ein Kaliumkanalblocker. Durch Blockierung der Kaliumkanäle verringert Fampyra das Austreten von Ionenstrom durch diese Kanäle, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion. Vermutlich werden durch die Verstärkung der Aktionspotentialbildung mehr Impulse im zentralen Nervensystem weitergeleitet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Fampridin Retardtabletten (10 mg zweimal täglich) zur Verbesserung der Gehfähigkeit bei Patienten mit Gehbehinderung bei allen schubförmig-remittierenden und progressiven Formen der MS wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, konfirmatorischen Studien der Phase III untersucht (MS-F203, MS-F204 und 218MS305). Der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung der Gehfähigkeit zeigten, war unabhängig von einer begleitenden immunmodulatorischen Therapie (einschliesslich Interferone, Glatirameracetat, Fingolimod und Natalizumab). Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit basierend auf dem Ausmass der Gehbehinderung, des Alters, dem Geschlecht oder dem Body-Mass-Index festgestellt. Responder / Non-Responder konnten im Allgemeinen innerhalb von 2-4 Wochen nach Behandlungsbeginn identifiziert werden.
• -Studien MS-F203 und MS-F204
• -Der primäre Endpunkt in den Studien MS-F203 und MS-F204 war die Ansprechrate im Hinblick auf die Gehgeschwindigkeit, gemessen mit dem «Timed 25 Foot Walk»-Test (T25FW). Ein Responder war definiert als Patient, der bei mindestens drei von vier möglichen Kontrollen in der Doppelblindphase eine konsistent höhere Gehgeschwindigkeit zeigte, als im Vergleich zu dem bei fünf Kontrollen ohne Behandlung erreichten Höchstwert.
• -Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8% vs. 8,3%, p<0,001; MS-F204: 42,9% vs. 9,3%, p<0,001).
• -Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3% vs. 5,3% unter Placebo (p<0,001) (MS-F203) und 25,3% vs. 7,8% (p<0,001) (MS-F204).
• -Die Verbesserung zeigte sich rasch (innerhalb weniger Wochen) nach Beginn der Behandlung mit Fampyra.
• -Es wurden statistisch und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Gehfähigkeit beobachtet, wobei die Messung auf der 12 Elemente umfassenden Gehskala für Multiple Sklerose erfolgte.
• -Tabelle 1: Studien MS-F203 und MS-F204
• -STUDIE * MS-F203 MS-F204
• - Placebo Fampyra 10 mg BID Placebo Fampyra 10 mg BID
• -Anzahl Patienten 72 224 118 119
• -Stetige Verbesserung 8,3% 34,8% 9,3% 42,9%
• -Unterschied 26,5% 33,5%
• -CI95% p-Wert 17,6%, 35,4% <0,001 23,2%, 43,9% <0,001
• -≥20% Verbesserung 11,1% 31,7% 15,3% 34,5%
• -Unterschied 20,6% 19,2%
• -CI95% p-Wert 11,1%, 30,1% <0,001 8,5%, 29,9% <0,001
• -Gehgeschwindigkeit Fuss/Sek. Fuss pro Sek. Fuss pro Sek. Fuss pro Sek. Fuss pro Sek.
• -Ausgangswert 2,04 2,02 2,21 2,12
• -Endpunkt 2,15 2,32 2,39 2,43
• -Veränderung 0,11 0,30 0,18 0,31
• -Unterschied 0,19 0,12
• -p-Wert 0,010 0,038
• -Durchschnittliche Veränderung in % 5,24 13,88 7,74 14,36
• -Unterschied 8,65 6,62
• -p-Wert <0,001 0,007
• -MSWS-12-Wert (Mittelwert, SEM)
• -Ausgangswert 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) 67,03 (1,90) 73,81 (1,87)
• -Durchschnittliche Veränderung -0,01 (1,46) -2,84 (0,878) 0,87 (1,22) -2,77 (1,20)
• -Unterschied 2,83 3,65
• -p-Wert 0,084 0,021
• -LEMMT (Mittelwert, SEM) (Manueller Muskeltest der unteren Extremitäten)
• -Ausgangswert 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) 4,01 (0,054) 3,95 (0,053)
• -Durchschnittliche Veränderung 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) 0,05 (0,024) 0,10 (0,024)
• -Unterschied 0,08 0,05
• -p-Wert 0,003 0,106
• -Ashworth-Score (Test auf Muskel-Spastizität)
• -Ausgangswert 0,98 (0,078) 0,95 (0,047) 0,79 (0,058) 0,87 (0,057)
• -Durchschnittliche Veränderung -0,09 (0,037) -0,18 (0,022) -0,07 (0,033) -0,17 (0,032)
• -Unterschied 0,10 0,10
• -p-Wert 0,021 0,015
• +Effets pharmacodynamiques
• +Fampyra est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, Fampyra réduit le courant ionique à travers ces canaux, et par conséquent prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d'action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique. En améliorant la formation du potentiel d'action, Fampyra pourrait améliorer la conduction dans le système nerveux central.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité des comprimés à libération prolongée de fampridine (10 mg deux fois par jour) pour améliorer la capacité de marche chez les patients présentant un handicap à la marche dans toutes les formes rémittentes-récurrentes et progressives de la SEP a été évaluée au cours de trois études confirmatoires de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (MS-F203, MS-F204 et 218MS305). Le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de la capacité de marche était indépendant du traitement immunomodulateur concomitant (incluant interférons, acétate de glatiramère, fingolimod et natalizumab). Aucune différence en termes d'efficacité n'a été constatée en fonction de l'importance du handicap à la marche, de l'âge, du sexe ou de l'indice de masse corporelle. Les répondeurs/non-répondeurs ont généralement pu être identifiés dans un délai de 2 à 4 semaines après l'instauration du traitement.
• +Études MS-F203 et MS-F204
• +Le critère d'évaluation principal des études MS-F203 et MS-F204 était le taux de répondeurs pour la vitesse de marche, mesurée par l'épreuve chronométrée de marche sur 7,62 mètres (Timed 25-foot Walk - T25FW). Un répondeur était défini comme un patient dont la vitesse de marche était constamment augmentée lors d'au moins trois des quatre visites possibles effectuées durant la période en double aveugle, comparativement à la valeur maximale mesurée lors des cinq visites sans traitement.
• +Un pourcentage significativement plus important de patients traités par Fampyra (10 mg deux fois par jour) était répondeur au traitement, par rapport aux patients sous placebo (MS-F203: 34,8% contre 8,3%, p <0,001; MS-F204: 42,9% contre 9,3%, p <0,001).
• +La vitesse de marche des patients répondant à Fampyra était augmentée en moyenne de 26,3%, contre 5,3% dans le groupe sous placebo (p <0,001) (MS-F203) et de 25,3% contre 7,8% (p <0,001) (MS-F204).
• +L'amélioration est apparue rapidement (en quelques semaines) après l'instauration du traitement par Fampyra.
• +Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la capacité de marche ont été observées, en utilisant l'échelle à 12 items évaluant la marche lors de sclérose en plaques (échelle MSWS-12).
• +Tableau 1: Études MS-F203 et MS-F204
• +ÉTUDE * MS-F203 MS-F204
• + Placebo Fampyra 10 mg 2×/j. Placebo Fampyra 10 mg 2×/j.
• +Nombre de patients 72 224 118 119
• +Amélioration constante 8,3% 34,8% 9,3% 42,9%
• +Différence 26,5% 33,5%
• +IC à 95% Valeur de p 17,6%, 35,4% <0,001 23,2%, 43,9% <0,001
• +Amélioration ≥20% 11,1% 31,7% 15,3% 34,5%
• +Différence 20,6% 19,2%
• +IC à 95% Valeur de p 11,1%, 30,1% <0,001 8,5%, 29,9% <0,001
• +Vitesse de marche (pieds/s) Pieds/s Pieds/s Pieds/s Pieds/s
• +Valeur initiale 2,04 2,02 2,21 2,12
• +Valeur sous traitement 2,15 2,32 2,39 2,43
• +Variation 0,11 0,30 0,18 0,31
• +Différence 0,19 0,12
• +Valeur de p 0,010 0,038
• +Variation moyenne en % 5,24 13,88 7,74 14,36
• +Différence 8,65 6,62
• +Valeur de p <0,001 0,007
• +Score MSWS-12 (moyenne, erreur type de la moyenne)
• +Valeur initiale 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) 67,03 (1,90) 73,81 (1,87)
• +Variation moyenne -0,01 (1,46) -2,84 (0,878) 0,87 (1,22) -2,77 (1,20)
• +Différence 2,83 3,65
• +Valeur de p 0,084 0,021
• +LEMMT (moyenne, erreur type de la moyenne) (test manuel de la force musculaire des membres inférieurs)
• +Valeur initiale 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) 4,01 (0,054) 3,95 (0,053)
• +Variation moyenne 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) 0,05 (0,024) 0,10 (0,024)
• +Différence 0,08 0,05
• +Valeur de p 0,003 0,106
• +Score d'Ashworth (test de spasticité musculaire)
• +Valeur initiale 0,98 (0,078) 0,95 (0,047) 0,79 (0,058) 0,87 (0,057)
• +Variation moyenne -0,09 (0,037) -0,18 (0,022) -0,07 (0,033) -0,17 (0,032)
• +Différence 0,10 0,10
• +Valeur de p 0,021 0,015
• -Studie 218MS305
• -Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Wertes um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95% KI: [1,06, 1,70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.
• -Die mit Fampyra behandelten Patienten zeigten ausserdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15% gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.
• -Darüber hinaus zeigten Patienten mit Fampyra-Behandlung eine statistisch signifikante mittlere Verbesserung des Körper-Scores der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) im Vergleich zu Placebo (LSM-Unterschied -3,31, p<0,001).
• -Tabelle 2: Studie 218MS305
• -24-Wochen-Zeitraum Placebo N = 318* Fampyra 10 mg 2× täglich N = 315* Unterschied (95% KI) p–Wert
• -Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Scores um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert 34% 43% Risikodifferenz: 10,4% (3%; 17,8%) 0,006
• -MSWS-12-Wert
• -Ausgangswert 65,4 63,6 LSM: -4,14
• -Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -2,59 -6,73 (-6,22; -2,06) <0,001
• +Étude 218MS305
• +L'étude 218MS305 a été menée chez 636 patients atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche. La durée du traitement en double aveugle était de 24 semaines, avec une période de suivi de 2 semaines après le traitement. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la capacité de marche, mesurée comme le pourcentage de patients obtenant sur 24 semaines une amélioration moyenne ≥8 points au score MSWS-12 par rapport au score initial. Lors de cette étude, il a été observé une différence statistiquement significative entre les traitements, avec un pourcentage plus élevé de patients présentant une amélioration de la capacité de marche dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe témoin recevant le placebo (risque relatif de 1,38 [IC à 95%: 1,06-1,70]). Les améliorations sont généralement apparues dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration du traitement et ont disparu dans les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.
• +Les patients traités par Fampyra ont également présenté une amélioration statistiquement significative du score au test chronométré de lever d'une chaise (Timed Up and Go (TUG), visant à évaluer l'équilibre statique et dynamique ainsi que la mobilité physique. Pour ce critère d'évaluation secondaire, le pourcentage de patients ayant obtenu sur une période de 24 semaines une amélioration moyenne ≥15% de la vitesse par rapport au test TUG réalisé lors de l'inclusion a été plus élevé dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe recevant le placebo. La différence sur l'échelle d'évaluation de l'équilibre de Berg (Berg Balance Scale (BBS), visant à mesurer l'équilibre statique) n'était pas statistiquement significative.
• +De plus, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par Fampyra ont présenté une amélioration moyenne statistiquement significative au score du domaine physique de l'échelle d'évaluation de l'impact de la sclérose en plaques (Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29)) par rapport au score initial (différence de la MMC: -3,31, p <0,001).
• +Tableau 2: Étude 218MS305
• +Sur 24 semaines Placebo N = 318* Fampyra 10 mg 2× par jour N = 315* Différence (IC à 95%) Valeur de p
• +Pourcentage de patients présentant une amélioration moyenne ≥8 points au score MSWS-12 par rapport au score initial 34% 43% Différence de risque: 10,4% (3%; 17,8%) 0,006
• +Score MSWS-12
• +Score initial 65,4 63,6 MMC: -4,14
• +Amélioration par rapport au score initial -2,59 -6,73 (-6,22; -2,06) <0,001
• -Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15% 35% 43% Risk difference: 9,2% (0,9%; 17,5%) 0,03
• +Pourcentage de patients présentant une amélioration moyenne ≥15% de la vitesse au test TUG 35% 43% Différence de risque: 9,2% (0,9%; 17,5%) 0,03
• -Ausgangswert 27,1 24,9 LSM: -1,36
• -Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -1,94 -3,3 (-2,85; 0,12) 0,07
• -MSIS-29 Körperscore
• -Ausgangswert 55,3 52,4 LSM: -3,31
• -Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -4,68 -8,00 (-5,13; -1,50) <0,001
• -BBS-Wert
• -Ausgangswert 40,2 40,6 LSM: 0,41
• -Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert 1,34 1,75 (-0,13; 0,95) 0,141
• +Score initial 27,1 24,9 MMC:-1,36
• +Amélioration par rapport au score initial -1,94 -3,3 (-2,85; 0,12) 0,07
• +Score MSIS-29; domaine physique
• +Score initial 55,3 52,4 MMC: -3,31
• +Amélioration par rapport au score initial -4,68 -8,00 (-5,13; -1,50) <0,001
• +Score BBS
• +Score initial 40,2 40,6 MMC: 0,41
• +Amélioration par rapport au score initial 1,34 1,75 (-0,13; 0,95) 0,141
• -* Intent-to-Treat-Kollektiv = 633; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate
• -Abbildung 1: Veränderung des MSWS-12 Scores im Zeitverlauf (LS Mean, ITT Population)
• +* Population en intention de traiter (ITT) = 633; MMC = moyenne des moindres carrés
• +Figure 1: Variation du score MSWS-12 au cours du temps (MMC, population en ITT)
• -Für fehlende Datenpunkte bei Post-Baseline Besuchen wurde Multiple Imputation angewendet, ausser bei FU wo beobachtete Daten verwendet wurden.
• -Hinweise:
• -1. Die Baseline ist definiert Mittelwert der Screening und Tag 1 Besuche.
• -2. Durchgezogene Linien bezeichnen den Standardfehler für die mittlere LS-Änderung bei jedem Besuch. Für FU wurde der Mittelwert aufgetragen.
• -3. Der LS-Mittelwert und der Standardfehler basieren auf dem MMRM-Modell unter Verwendung einer üblichen Varianz-AR (1) -Varianz-Covarianz Matrixstruktur. Behandlung, Zeit und Behandlung nach Zeitinteraktion wurden als erklärende Variablen in das Modell aufgenommen, wobei EDSS, Baseline MSWS-12, Baseline TUG-Geschwindigkeit, Alter und vorangehende Aminopyridin Einnahme als Kovariaten angepasst wurden.
• -4.Eine negative Veränderung zeigt eine Verbesserung des Gehens an.
• -Abkürzungen: MSWS-12 = Multiple Sclerosis Walking Scale-12; MMRM = Mixed model for repeated measures; FU = 2 Wochen Follow-up; LS = Least Squares.
• -Pharmakokinetik
• +Une imputation multiple a été utilisée pour les données manquantes lors des visites post-inclusion, sauf lors du FU où les données observées ont été utilisées.
• +Remarques:
• +1.Le score initial (inclusion) est défini comme la moyenne du score lors de la sélection et du score lors de la visite au jour 1.
• +2.Les lignes continues indiquent l'erreur type pour la variation moyenne des MC lors de chaque visite. La moyenne a été mentionnée pour le FU.
• +3.La moyenne des MC et l'erreur type sont basées sur le modèle MMRM utilisant une matrice habituelle de variance-covariance d'un processus autorégressif d'ordre 1. Le traitement, le temps et le traitement d'après l'interaction du temps ont été inclus comme variables explicatives dans le modèle, en ajustant l'EDSS, le score MSWS-12 initial, la vitesse initiale au test TUG, l'âge et la prise antérieure d'aminopyridine comme covariables.
• +4.Une variation négative indique une amélioration de la marche.
• +Abréviations: MSWS-12 = échelle d'évaluation de la marche lors de sclérose en plaques (Multiple Sclerosis Walking Scale-12); MMRM = modèle mixte de mesures répétées (Mixed model for repeated measures); FU = suivi (follow-up) de 2 semaines; MC = moindres carrés.
• +Pharmacocinétique
• -Fampridin wird nach oraler Anwendung rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Fampridin ist ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht; die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95%. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Absorption von Fampridin im Vergleich zu einer Formulierung von Fampyra in Lösung. Dies bewirkt einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Absorptionsrate.
• -Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin etwa 2-7% (10 mg-Dosis). Diese geringfügige Verringerung der AUC sollte nicht mit einer Verschlechterung der Wirksamkeit einhergehen. Der Anstieg der Cmax beträgt zwischen 15 und 23%. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und den Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra nüchtern einzunehmen.
• +Après administration orale, la fampridine est absorbée rapidement et complètement au niveau gastro-intestinal. La fampridine est un principe actif à marge thérapeutique étroite. La biodisponibilité absolue des comprimés à libération prolongée de Fampyra n'a pas été évaluée; la biodisponibilité relative (comparée à une solution orale aqueuse) est de 95%. Le comprimé à libération prolongée de Fampyra induit un ralentissement de l'absorption de la fampridine par rapport à une formulation de Fampyra en solution. Cela aboutit à un pic de concentration plus faible et retardé, sans modification du taux d'absorption.
• +Lors de la prise concomitante de comprimés à libération prolongée de Fampyra avec des aliments, la diminution de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC0-∞) de la fampridine est d'environ 2 à 7% (dose de 10 mg). Cette baisse minime de l'ASC ne devrait pas s'accompagner d'une diminution de l'efficacité. L'augmentation de la Cmax est comprise entre 15 et 23%. Puisqu'il existe de façon évidente une relation entre la Cmax et les effets indésirables, il est recommandé de prendre Fampyra à jeun.
• -Fampridin ist ein fettlöslicher Wirkstoff und überwindet leicht die Blut-Hirnschranke. Fampridin wird grösstenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (97-99%) und weist ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg auf.
• -Metabolismus
• -Fampridin wird durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert und weiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridinsulfat konjugiert. In vitro wurde keine pharmakologische Wirkung der Fampridin-Metaboliten gegenüber selektierten Kaliumkanälen festgestellt.
• -Die 3-Hydroxylierung von Fampridin zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin durch humane Lebermikrosomen wird durch zwei oder mehr Enzyme mit unterschiedlicher Kinetik katalysiert. Ausgehend von Korrelationsanalysen, chemischen Inhibitionsstudien und Inkubation mit rekombinanten humanen CYP-Enzymen, ist Cytochrom P450 Isoenzym 2E1 (CYP2E1) das wichtigste für die 3-Hydroxylierung von Fampridin verantwortliche Enzym.
• -Die Behandlung von gezüchteten menschlichen Hepatozyten mit Fampridin hatte eine geringe bis gar keine Wirkung auf die Induktion der Enzymaktivitäten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4/5.
• -Elimination
• -Den Haupteliminierungsweg für Fampridin stellt die renale Exkretion dar, wobei etwa 90% der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden wird. Die renale Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter wesentlich höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Die fäkale Exkretion beläuft sich auf weniger als 1% der verabreichten Dosis.
• -Fampyra ist durch eine lineare (dosisproportionale) Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 6 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und zu einem geringeren Umfang die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nimmt proportional zur Dosis zu. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gibt es bei Einnahme der empfohlenen Dosis keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Fampridin. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung erfolgt die Akkumulation relativ zum Grad der Funktionsstörung.
• -Kinetik in besonderen Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die Anzahl der in klinischen Studien mit Fampyra aufgenommenen Patienten über 65 Jahre reicht nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Fampyra wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und da sich die Kreatinin-Clearance bekanntermassen mit zunehmendem Alter verringert, sollte eine Kontrolle der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Geschlecht
• -Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Plasmakonzentration von Fampridin bei weiblichen Patienten im Vergleich zu männlichen Patienten moderat höher war. Dieser moderate Unterschied macht keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ethnizität
• -Es gibt nicht genügend Daten über nicht-kaukasische Patienten, um den Effekt der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Fampyra zu bewerten.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Fampridin wird primär als unveränderter Wirkstoff über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte deshalb die Nierenfunktion kontrolliert werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentrationen von Fampridin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ca. 1,7- bis 1,9-mal höher sind als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Fampyra ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Fampridin zeigt keine sicherheitsrelevante Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem bzw. die Atemfunktionen.
• -Eine pharmakokinetische (PK)-pharmakodynamische (PD) Studie mit Nagetieren untersuchte mittels Elektroenzephalographie (EEG) die Wirkungsschwelle von Fampridin auf die Aktivität des ZNS. In diesem Experiment betrug die Schwellenwert-Plasmakonzentration für die ZNS-Toxizität 109 bis 135 ng / ml, welche durch potenziell subklinische seizurogene Veränderungen in EEGs ermittelt wurde. Dies entspricht einer Exposition des 3,4 bis 4,2-fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg BID beim Menschen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung von bis zu einem Jahr offenbarten das ZNS in Ratten und Hunden und die Harnblase als Zielorgane. Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb der ersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oder wiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor, Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte Atmung und übermässige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Ãœbererregbarkeit wurden ebenfalls beobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratten einzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden. Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 1,2-fache für die AUC24h und das 1,5-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 1,1-fache für die AUC24h und das 3,4-fache für die Cmax bei Hunden.
• -Mutagenität
• -Die Ergebnisse für Fampridin in vitro [Ames-Test, Maus-Lymphomzellen-Vorwärtsmutationsassay Chromosomenaberrationstest in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen] und in vivo (Maus-Knochenmark-Mikronukleustest Erythrozyten-Mikronukleustest) waren negativ. Somit zeigt Fampridin kein mutagenes oder klastogenes Potential.
• -Karzinogenität
• -Es wurden Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. In Mäusen waren die verwendeten Dosen (etwa 2, 12,5 und 80 mg/kg/Tag) mit einer Exposition bis zu dem 11-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen assoziiert. Es gab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential.
• -In Ratten waren die verwendeten Dosen (etwa 2, 6 und 18 mg/kg/Tag) mit einer Exposition bis zu dem 9,7-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen assoziert. Es gab bei der 18 mg/kg/Tag Dosis einen Anstieg von Uteruspolypen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In tierexperimentellen Studien hat die Verabreichung von Fampridin an Ratten zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität geführt. In Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen, die für die Mütter toxisch waren, Gewichtsreduktion und verminderte Lebensfähigkeit der Föten und Nachkommen beobachtet. Jedoch wurde kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und somit kein teratogenes Potenzial beobachtet. Es wurde nicht untersucht, ob Fampridin über die Muttermilch ausgeschieden wird.
• -In Bezug auf Reproduktionsparameter, Fertilität und Kopulationsindizes nach oraler Gabe von Fampridin mit bis zu 9 mg/kg/Tag, wurden keine nachteiligen Fampridin-bezogenen Wirkungen bei Ratten beobachtet (Exposition entsprach dem 6.9-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen). Bei allen in der Studie untersuchten Fampridin-Dosen wurden dosisabhängige maternale Toxizitäten beobachtet. Die beobachtete systemische Toxizität umfasste Mortalitäten, klinische Anzeichen, Nekropsiebefunde, verringerte Körpergewichte und Nahrungsaufnahme bei 1 mg/kg/Tag und inhibierte die Gewichtszunahme der Mutter bei 3 mg/kg/Tag und 9 mg/kg/Tag und reduzierte die Lebensfähigkeit der Nachkommen bei 9 mg/kg/Tag.
• -Die Verabreichung von Fampridin an Tiere während der Schwangerschaft führte bei den Nachkommen zu verminderter Lebensfähigkeit und Wachstum bei einer Dosis, die einer 6,8-fachen Exposition der maximal empfohlenen humanen Dosis von 20 mg/Tag entsprach.
• -In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Fampridin oral in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag bzw. 5 mg/kg/Tag während der Organogenese verabreicht. In den Studien an Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Entwicklungsanomalien gefunden, auch nicht in maternaltoxischen Konzentrationen.
• -In einer Studie erhielten Ratten Fampridin vom 7. Gestations-Tag bis zum 21. Laktations-Tag. Das Ãœberleben der Welpen war vom 1. bis 4. Gestations-Tag reduziert. Vom 4. bis 35. postnatalen Tag wurde eine geringere Gewichtszunahme der Welpen beobachtet. Diese Effekte wurden jedoch nur in der hohen Dosis von 9 mg/kg/Tag beobachtet (reduziert auf 6 mg/kg/Tag während der zweiten Woche der Studie). Die Exposition entsprach dem 6,9- und 4,6-Fachen der maximal empfohlenen Dosis im Menschen. Bei verschiedenen Verhaltens- und Entwicklungsbewertungen der F1-Jungtiere wurden keine behandlungsbezogenen Effekte beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Tabletten in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +La fampridine est un principe actif liposoluble traversant facilement la barrière hémato-encéphalique. La fampridine est principalement non liée aux protéines plasmatiques (97-99%) et présente un volume de distribution de 2,6 l/kg.
• +Métabolisme
• +La fampridine est métabolisée par oxydation en 3-hydroxy-4-aminopyridine, puis conjuguée pour donner le 3-hydroxy-4-aminopyridine-sulfate. In vitro, aucune activité pharmacologique des métabolites de la fampridine n'a été mise en évidence sur les canaux potassiques sélectionnés.
• +La 3-hydroxylation de la fampridine en 3-hydroxy-4-aminopyridine par les microsomes hépatiques humains est catalysée par au moins deux enzymes avec une cinétique différente. Des analyses de corrélation, des études d'inhibition chimique et l'incubation avec des enzymes recombinantes humaines du CYP ont montré que l'isoenzyme 2E1 du cytochrome P450 (CYP2E1) est la principale enzyme responsable de la 3-hydroxylation de la fampridine.
• +Le traitement de cultures d'hépatocytes humains par la fampridine a eu peu ou pas d'effet sur l'induction de l'activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5.
• +Élimination
• +La principale voie d'élimination de la fampridine est l'excrétion rénale, 90% environ de la dose étant retrouvés dans les urines sous forme inchangée dans les 24 heures. La clairance rénale (ClR: 370 ml/min) est considérablement plus importante que le taux de filtration glomérulaire en raison de la combinaison de filtration glomérulaire et d'excrétion active par le transporteur rénal OCT2. L'excrétion fécale concerne moins de 1% de la dose administrée.
• +La pharmacocinétique de Fampyra est linéaire (proportionnelle à la dose) avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 6 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, plus faiblement, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque la fampridine est administrée à la dose recommandée chez des patients dont la fonction rénale est normale, il n'y a pas de signes traduisant une accumulation cliniquement significative de la fampridine. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, l'accumulation de la fampridine varie selon le degré de l'insuffisance rénale.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Les études cliniques réalisées avec Fampyra n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de plus de 65 ans pour être en mesure de déterminer s'ils répondaient à ce médicament différemment des patients plus jeunes. Fampyra est principalement excrété sous forme inchangée par les reins et, compte tenu de la diminution de la clairance de la créatinine avec l'âge, il convient d'envisager de surveiller la fonction rénale chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Sexe
• +La pharmacocinétique de population a montré que la concentration plasmatique de fampridine était modérément plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Cette différence modérée ne nécessite pas d'ajustement posologique.
• +Origine ethnique
• +Les données disponibles chez les patients non caucasiens ne sont pas suffisantes pour évaluer l'effet de l'appartenance ethnique sur la pharmacocinétique de Fampyra.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale:
• +La fampridine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Il convient donc de contrôler la fonction rénale des patients chez qui celle-ci pourrait être altérée. Les patients présentant une insuffisance rénale légère pourraient présenter des concentrations de fampridine environ 1,7 à 1,9 fois plus importantes que celles des patients ayant une fonction rénale normale. Fampyra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Contre-indications»).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction et pour le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Pharmacologie de sécurité
• +La fampridine ne présente pas d'effets sur le système cardiovasculaire ou les fonctions respiratoires compromettant la sécurité.
• +Une étude pharmacocinétique (PC) et pharmacodynamique (PD) menée chez des rongeurs a évalué par électroencéphalographie (EEG) le seuil d'efficacité de la fampridine sur l'activité du SNC. Dans le cadre de cet essai, le seuil toxique de concentration plasmatique pour le SNC était de 109 à 135 ng/ml, ce qui a été identifié par de potentielles crises infracliniques à l'EEG. Ceci correspond à une exposition de 3,4 à 4,2 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 10 mg deux fois par jour.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Des études de toxicité à doses répétées pendant jusqu'à un an ont révélé que les organes cibles sont le SNC chez le rat et le chien, et la vessie. Les effets indésirables après administration orale de fampridine se sont manifestés rapidement, le plus souvent durant les 2 premières heures suivant l'administration. Les symptômes cliniques survenus après administration unique de fortes doses ou administration de doses plus faibles répétées étaient semblables chez toutes les espèces étudiées et incluaient tremblements, convulsions, ataxie, dyspnée, pupilles dilatées, prostration, vocalisation anormale, accélération de la respiration et hypersalivation. On a également observé des anomalies de la marche ainsi qu'une hyperexcitabilité. Ces symptômes cliniques étaient attendus et sont dus à une augmentation des effets pharmacologiques de la fampridine. De plus, des cas isolés d'obstruction des voies urinaires d'issue fatale ont été observés chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas encore élucidée, mais un lien de causalité avec le traitement par la fampridine ne peut être exclu. Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 1,2 pour l'ASC24h et 1,5 pour la Cmax chez le rat, et par 1,1 pour l'ASC24h et 3,4 pour la Cmax chez le chien.
• +Mutagénicité
• +Les résultats des tests in vitro [test d'Ames, essai de mutation directe sur cellules de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur cellules CHO (Chinese Hamster Ovary)] et in vivo (test du micronoyau sur moelle osseuse de souris, test du micronoyau sur érythrocytes) se sont avérés négatifs pour la fampridine. Par conséquent, la fampridine ne présente pas de potentiel mutagène ou clastogène.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité sur deux ans ont été réalisées chez la souris et le rat. Chez la souris, les doses utilisées (environ 2, 12,5 et 80 mg/kg/jour) ont été associées à des expositions atteignant jusqu'à 11 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra. Aucun indice de potentiel carcinogène n'a été retrouvé.
• +Chez le rat, les doses utilisées (environ 2, 6 et 18 mg/kg/jour) ont été associées à des expositions atteignant jusqu'à 9,7 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra. Une augmentation des polypes utérins a été observée à la posologie de 18 mg/kg/jour.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans le cadre d'expérimentations animales, l'administration de fampridine à des rats n'a pas provoqué d'effets indésirables sur la fertilité. Lors d'études sur la toxicité de reproduction menées chez le rat et le lapin, une réduction du poids et une diminution de la viabilité des fÅ“tus et de la progéniture ont été observées à des doses maternotoxiques. Aucun risque accru de malformations et donc aucun potentiel tératogène n'a cependant été observé. Aucune étude n'a porté sur l'excrétion de la fampridine dans le lait maternel.
• +Aucun effet défavorable lié à la fampridine n'a été observé chez le rat en ce qui concerne les paramètres de la reproduction, la fertilité et l'indice de copulation après administration orale de fampridine à des doses allant jusqu'à 9 mg/kg/jour (correspondant à 6,9 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de Fampyra). Des toxicités maternelles dose-dépendantes ont été observées à toutes les doses de fampridine étudiées dans cette étude. La toxicité systémique observée a inclus mortalité, signes cliniques, observations à la nécropsie, réduction du poids corporel et de la prise alimentaire à la dose de 1 mg/kg/jour, a inhibé la prise de poids chez la mère aux doses de 3 mg/kg/jour et 9 mg/kg/jour et a réduit la viabilité de la progéniture à la dose de 9 mg/kg/jour.
• +L'administration de la fampridine à des animaux gravides a entraîné une diminution de la viabilité et de la croissance de la progéniture à une dose correspondant à 6,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 20 mg/jour.
• +Dans des études sur la reproduction menées chez le rat et le lapin, la fampridine a été administrée par voie orale pendant l'organogenèse à des doses atteignant jusqu'à respectivement 10 mg/kg/jour et 5 m/kg/jour. Dans le cadre des études menées chez le rat et le lapin, aucun signe d'embryotoxicité ou d'anomalies du développement n'a été retrouvé, même à des concentrations maternotoxiques.
• +Lors d'une étude, des rats ont reçu de la fampridine du 7e jour de la gestation au 21e jour de la lactation. La survie des petits a été réduite du 1er au 4e jour de la gestation. Une diminution de la prise de poids des petits a été observée du 4e au 35e jour postnatal. Ces effets n'ont cependant été observés qu'à la dose élevée de 9 mg/kg/jour (réduite à 6 mg/kg/jour pendant la deuxième semaine de l'étude). Cette exposition correspondait à 6,9 et 4,6 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée. Aucun effet lié au traitement n'a été observé lors de différentes évaluations du comportement et du développement de la progéniture F1.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver les comprimés dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Folienblister (Alu/Alu).
• -Jeder Blister enthält 14 Tabletten.
• -Packung mit 56 (4 Blister mit 14) Tabletten. B
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Plaquettes blisters (aluminium/aluminium).
• +Chaque blister contient 14 comprimés.
• +Emballage de 56 (4 blisters de 14) comprimés. B
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information