• -Un ajustement posologique de Talzenna ou une interruption du traitement est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir tableau 2). Les réductions posologiques recommandées sont présentées dans le tableau 1.
• +Un ajustement posologique de Talzenna ou une interruption du traitement est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir Tableau 2). Les réductions posologiques recommandées sont présentées dans le Tableau 1.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.75 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ni chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.75 mg une fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ml/min ≤ ClCr <30 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.5 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les inhibiteurs puissants de la Pgp peuvent augmenter l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp doit être évitée pendant un traitement par le talazoparib. Une administration concomitante ne devrait être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel par rapport aux risques. La dose de Talzenna doit être réduite à 0.75 mg une fois par jour chez les patients qui doivent recevoir simultanément un inhibiteur puissant de la Pgp (y compris, mais pas seulement: amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir*, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine*, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, tipranavir, valspodar* et vérapamil [*non autorisés en Suisse]). Lorsque l'inhibiteur puissant n'est plus administré, il faut augmenter la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant de la Pgp.
• +Les inhibiteurs puissants de la Pgp peuvent augmenter l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp doit être évitée pendant un traitement par le talazoparib. Une administration concomitante ne devrait être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel par rapport aux risques. La dose de Talzenna doit être réduite à 0.75 mg une fois par jour chez les patients qui doivent recevoir simultanément un inhibiteur puissant de la Pgp (y compris, mais pas seulement: amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, dronédarone, érythromycine, indinavir*, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine*, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, tipranavir, valspodar*, vérapamil, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir [*non autorisés en Suisse]). Lorsque l'inhibiteur puissant n'est plus administré, il faut augmenter la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant de la Pgp.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs relativement faibles de la P-gp (y compris l'azithromycine, l'atorvastatine, le diltiazem, la félodipine, la fluvoxamine et la quercétine), une augmentation de 8% de l'exposition au talazoparib a été constatée, ce qui est considéré comme cliniquement non significatif.
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2:1 pour recevoir le talazoparib (n=287) ou une chimiothérapie (n=144). Les patients ont été stratifiés selon le nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures (0 versus 1, 2 ou 3), selon le «statut triple négatif» du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] vs non-[CSTN]) et selon les métastases du système nerveux central (oui vs non). Les caractéristiques à la ligne de base étaient globalement comparables dans les deux groupes. L'âge médian était de 45 ans (intervalle de 27 à 84 ans, 63% <50 ans, 9% ≥65 ans) dans le groupe talazoparib et de 50 ans (intervalle de 24 à 88 ans, 47% <50 ans, 7% ≥65 ans) dans le groupe sous chimiothérapie. La majorité des patients du groupe talazoparib et du groupe chimiothérapie étaient blancs (66.9% et 75.0%, respectivement) et de sexe féminin (99% et 98%, respectivement). Au total, sept patients (4 [1.7%] dans le groupe talazoparib et 3 [2.1%] dans le groupe chimiothérapie) étaient de sexe masculin. Lors de l'inclusion dans l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 97.7% des patients. Environ 55.9% des patients présentaient un cancer positif aux récepteurs hormonaux (soit positif aux récepteurs d'œstrogènes [ER positif] soit aux récepteurs de progestérone [PgR positif]); 44.1% des patients présentaient un CSTN. 38.7% des patients n'avaient pas reçu de traitement préalable d'un cancer avancé ou métastatique, 37.3% avaient reçu 1, 19.9% avaient reçu 2 et 4.2% avaient reçu >3 protocoles de traitement antérieurs. 76 des patients avaient reçu un traitement préalable à base de platine. Au total, 88% des patients atteints d'un cancer positif aux récepteurs hormonaux avaient reçu un traitement endocrinien antérieur; dans le groupe des patients à un stade avancé de la maladie, 58.5% avaient reçu un traitement endocrinien antérieur.
• +Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2:1 pour recevoir le talazoparib (n=287) ou une chimiothérapie (n=144). Les patients ont été stratifiés selon le nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures (0 versus 1, 2 ou 3), selon le «statut triple négatif» du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] vs non-[CSTN]) et selon les métastases du système nerveux central (oui vs non). Les caractéristiques à la ligne de base étaient globalement comparables dans les deux groupes. L'âge médian était de 45 ans (intervalle de 27 à 84 ans, 63% <50 ans, 9% ≥65 ans) dans le groupe talazoparib et de 50 ans (intervalle de 24 à 88 ans, 47% <50 ans, 7% ≥65 ans) dans le groupe sous chimiothérapie. La majorité des patients du groupe talazoparib et du groupe chimiothérapie étaient blancs (66.9% et 75.0%, respectivement) et de sexe féminin (99% et 98%, respectivement). Au total, sept patients (4 [1.7%] dans le groupe talazoparib et 3 [2.1%] dans le groupe chimiothérapie) étaient de sexe masculin. Lors de l'inclusion dans l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 97.7% des patients. Environ 55.9% des patients présentaient un cancer positif aux récepteurs hormonaux (soit positif aux récepteurs d'œstrogènes [ER positif] soit aux récepteurs de progestérone [PgR positif]); 44.1% des patients présentaient un CSTN. 38.3% des patients n'avaient pas reçu de traitement préalable d'un cancer avancé ou métastatique, 37.4% avaient reçu 1, 19.7% avaient reçu 2 et 4.6% avaient reçu >3 protocoles de traitement antérieurs. 76 des patients avaient reçu un traitement préalable à base de platine. Au total, 88% des patients atteints d'un cancer positif aux récepteurs hormonaux avaient reçu un traitement endocrinien antérieur; dans le groupe des patients à un stade avancé de la maladie, 58.5% avaient reçu un traitement endocrinien antérieur.
• -En ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la PFS, le talazoparib a présenté un avantage significatif par rapport au groupe de comparaison, avec une PFS médiane de 8.6 mois (IC à 95%: 7.2, 9.3) vs 5.6 mois (IC à 95%: 4.2, 6.7) (HR 0.54, IC à 95%: 0.41, 0.71; p<0.0001). Les analyses de sous-groupes concernant la PFS en comparaison avec la chimiothérapie ont penché de manière générale en faveur du talazoparib. Il s'agissait notamment d'analyses de sous-groupes pour les facteurs de stratification prédéfinis suivants: nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, «statut triple négatif» et antécédent de métastases dans le système nerveux central. Parmi les 76 patients traités précédemment par des platines, une réponse différente au talazoparib a été observée (HR 0.76, IC à 95%: 0.40-1.45) par rapport aux patients sans traitement antérieur par des platines (HR 0.52, IC à 95%: 0.39-0.71).
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la PFS, le talazoparib a présenté un avantage significatif par rapport au groupe de comparaison, avec une PFS médiane de 8.6 mois (IC à 95%: 7.2, 9.3) vs 5.6 mois (IC à 95%: 4.2, 6.7) (HR=0.54, IC à 95%: 0.41, 0.71; p<0.0001). Les analyses de sous-groupes concernant la PFS en comparaison avec la chimiothérapie ont penché de manière générale en faveur du talazoparib. Il s'agissait notamment d'analyses de sous-groupes pour les facteurs de stratification prédéfinis suivants: nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, «statut triple négatif» et antécédent de métastases dans le système nerveux central. Parmi les 76 patients traités précédemment par des platines, une réponse différente au talazoparib a été observée (HR 0.76, IC à 95%: 0.40-1.45) par rapport aux patients sans traitement antérieur par des platines (HR 0.52, IC à 95%: 0.39-0.71).
• -Les données provisoires concernant l'OS (HR: 0.76, IC à 95%: 0.55, 1.06, OS médiane: 22.3 mois sous talazoparib et 19.5 mois dans le groupe témoin) n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse principale de l'étude.
• +Dans l'analyse finale de l'OS avec un suivi médian de 45 mois dans le groupe talazoparib, l'OS médiane était de 19.3 mois dans le groupe talazoparib contre 19.5 mois dans le groupe sous chimiothérapie (HR=0.85, IC à 95%: 0.67, 1.07).
• -Sur les 409 patients qui ont reçu du talazoparib, 85 (17.2%) étaient âgés de ≥65 ans. En général, aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes quant à la sécurité ou l'efficacité du talazoparib, mais on ne peut exclure une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés.
• +Sur les 494 patients qui ont reçu du talazoparib, 85 (17.2%) étaient âgés de ≥65 ans. En général, aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes quant à la sécurité ou l'efficacité du talazoparib, mais on ne peut exclure une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés.
• -Le volume de distribution apparent moyen (Vss/F) du talazoparib était de 420 l. In vitro, le talazoparib se fixe à environ 74% aux protéines plasmatiques, mais cette liaison ne dépend pas de la concentration sur une plage de concentrations allant de 0.01 µM à 1 µM.
• +Le volume de distribution apparent moyen (Vss/F) du talazoparib était de 420 l. In vitro, le talazoparib se fixe à environ 74% aux protéines plasmatiques, mais cette liaison ne dépend pas de la concentration sur une plage de concentrations allant de 0.01 µM à 1 µM. Un trouble de la fonction rénale ne semble pas influencer la liaison protéinique du talazoparib, car il n'y a eu aucune tendance manifeste concernant la fraction de talazoparib moyenne du médicament non lié (fu) dans le plasma humain in vivo en présence d'une dégradation de la fonction rénale.
• -D'après une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 33 patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), et 1 patient atteint d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min), la CL/F du talazoparib était réduite de respectivement 14.4% et de 37.1% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) (ce qui correspond à une augmentation de l'AUC de 16.8% et 59%, respectivement). Les données disponibles sont insuffisantes pour estimer l'impact d'une insuffisance rénale sévère sur la CL/F du talazoparib dans cette population de patients. La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.
• +Des données issues d'une étude de pharmacocinétique menée chez des patients présentant un cancer avancé et une atteinte plus ou moins marquée de la fonction rénale démontrent que l'exposition totale au talazoparib (AUC0-24) est augmentée de respectivement 12%, 43% et 163% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger (DFGe 60-89 ml/min/1.73 m2), modéré (DFGe 30-59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1.73 m2) en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2). La Cmax du talazoparib a augmenté de respectivement 11%, 32% et 89% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré et sévère en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Conformément à ce résultat, une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 33 patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), et 1 patient atteint d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a montré que la CL/F du talazoparib était réduite de respectivement 14.4% et de 37.1% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) (ce qui correspond à une augmentation de l'AUC de 16.8% et 59%, respectivement). La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.
• -Conservation
• +Stabilité
• -Décembre 2019
• -LLD V004
• +Novembre 2020
• +LLD V008