• +Gélule à 0.1 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Gélule à 0.35 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Gélule à 0.5 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Talzenna est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 négatif) et présentant une mutation germinale BRCA, ayant déjà reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane (en l'absence de contre-indication) dans une situation néoadjuvante, adjuvante ou localement avancée/métastatique.
• +Indication autorisée pour une durée limitée
• +Cancer de la prostate
• +Talzenna, en association avec l'enzalutamide, est indiqué dans le traitement de patients adultes asymptomatiques ou légèrement symptomatiques présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) avec des mutations de gènes de réparation par recombinaison homologue (mutations de gènes «homologous recombination repair [HRR]»), lorsqu'une chimiothérapie n'est pas indiquée sur le plan clinique (voir «Efficacité clinique»).
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Indication faisant l'objet d'une autorisation ordinaire
• +Cancer du sein
• +Talzenna est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 négatif) et présentant une mutation germinale BRCA (germline breast cancer susceptibility gene-mutated, gBRCAm), ayant déjà reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane (en l'absence de contre-indication) dans une situation néoadjuvante, adjuvante ou localement avancée/métastatique.
• +Sélection des patients
• +Cancer du sein
• +Cancer de la prostate
• +Le traitement par Talzenna peut être envisagé lorsque les patients présentent une mutation avérée sur les gènes impliqués dans la voie de signalisation HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ou RAD51C).
• +La détection des mutations des gènes HRR doit être effectuée par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
• +Monothérapie par Talzenna (cancer du sein)
• +Talzenna en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)
• +La dose recommandée de Talzenna est de 0.5 mg une fois par jour en association avec 160 mg d'enzalutamide une fois par jour par voie orale. Les patients doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Les patients recevant Talzenna et de l'enzalutamide doivent recevoir en même temps un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou avoir subi une orchidectomie bilatérale.
• +Les gélules à 0.35 mg, 0.25 mg et 0.1 mg sont disponibles pour une réduction posologique.
• +
• -Un ajustement posologique de Talzenna ou une interruption du traitement est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir Tableau 2). Les réductions posologiques recommandées sont présentées dans le Tableau 1.
• -Tableau 1. Ajustement posologique recommandé de Talzenna en cas de toxicités
• - Palier de dose
• -Dose recommandée 1 mg (une gélule de 1 mg) une fois par jour
• -Première réduction posologique 0.75 mg (trois gélules de 0.25 mg) une fois par jour
• -Deuxième réduction posologique 0.5 mg (deux gélules de 0.25 mg) une fois par jour
• -Troisième réduction posologique 0.25 mg (une gélule de 0.25 mg) une fois par jour
• -
• -Un hémogramme complet doit être réalisé avant l'instauration du traitement par Talzenna, puis tous les mois pendant le traitement et si cliniquement indiqué (voir Tableau 2 et «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 2. Ajustement de la dose et procédure à appliquer en cas d'effets indésirables
• +Un ajustement posologique de Talzenna ou une interruption du traitement est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir Tableau 1). Les paliers de réduction posologique recommandés pour le talazoparib en monothérapie (cancer du sein) et pour l'utilisation du talazoparib en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate) sont présentés dans les Tableaux 2 et 3.
• +Un hémogramme complet doit être réalisé avant l'instauration du traitement par Talzenna, puis tous les mois pendant le traitement et si cliniquement indiqué (voir Tableau 1 et «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1. Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables
• -Traitement concomitant par des inhibiteurs de la glycoprotéine P (Pgp) ou par la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
• -Pour obtenir des recommandations concernant les ajustements posologiques, voir «Interactions».
• +Tableau 2. Paliers de réduction posologique pour le talazoparib en monothérapie (cancer du sein)
• + Palier de dose de talazoparib (cancer du sein)
• +Dose recommandée 1 mg une fois par jour
• +Première réduction posologique 0.75 mg une fois par jour
• +Deuxième réduction posologique 0.5 mg une fois par jour
• +Troisième réduction posologique 0.25 mg une fois par jour
• +
• +Tableau 3. Paliers de réduction posologique pour le talazoparib utilisé en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)
• + Palier de dose de talazoparib (cancer de la prostate)
• +Dose recommandée 0.5 mg une fois par jour
• +Première réduction posologique 0.35 mg une fois par jour
• +Deuxième réduction posologique 0.25 mg une fois par jour
• +Troisième réduction posologique 0.1 mg une fois par jour
• +
• +En cas d'arrêt du traitement par le talazoparib, poursuivre le traitement par l'enzalutamide. Veuillez tenir compte des remarques concernant les ajustements posologiques en cas d'effets indésirables de l'enzalutamide dans l'information professionnelle de l'enzalutamide.
• +Traitement concomitant par des inhibiteurs de la glycoprotéine P (Pgp)
• +Cancer du sein
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp doit être évitée pendant le traitement par le talazoparib. Une utilisation concomitante ne doit être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel et du risque. Lorsque l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, la dose de Talzenna doit être réduite au palier inférieur suivant. Si le traitement par l'inhibiteur puissant de la P-gp est arrêté, la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur de la P-gp) doit être augmentée pour atteindre la dose administrée avant l'utilisation de l'inhibiteur puissant de la P-gp (voir «Interactions»).
• +Cancer de la prostate
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la Pgp doit être évitée pendant le traitement par le talazoparib (voir «Interactions»).
• +Traitement concomitant par des inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP doit être évitée pendant le traitement par le talazoparib (voir «Interactions»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.75 mg une fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ml/min ≤ ClCr <30 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.5 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Cancer du sein
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.75 mg une fois par jour. Pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (15 ml/min ≤ ClCr <30 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.5 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Cancer de la prostate
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.35 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide une fois par jour par voie orale. Pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (15 ml/min ≤ ClCr <30 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.25 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• -Des cas de myélosuppression, incluant anémie, leucopénie/neutropénie et/ou thrombocytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par le talazoparib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par le talazoparib ne peut être initié qu'une fois que le patient a récupéré de toute toxicité hématologique induite par un traitement antérieur (≤grade 1).
• -Des précautions doivent être prises en vue de surveiller régulièrement les paramètres hématologiques et les signes associés à l'anémie, la leucopénie/neutropénie et/ou la thrombocytopénie chez les patients recevant du talazoparib. En cas de survenue de tels événements, des ajustements posologiques (réduction ou interruption) sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un traitement de soutien, avec ou sans transfusion de sang et/ou de plaquettes et/ou administration de facteurs de stimulation des colonies peut être instauré en fonction des besoins.
• +Des cas de myélosuppression, incluant anémie, leucopénie/neutropénie et/ou thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par le talazoparib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par le talazoparib ne peut être initié qu'une fois que le patient a récupéré de toute toxicité hématologique induite par un traitement antérieur (≤grade 1).
• +Des précautions doivent être prises en vue de surveiller régulièrement les paramètres hématologiques et les signes associés à l'anémie, la leucopénie/neutropénie et/ou la thrombopénie chez les patients recevant du talazoparib. En cas de survenue de tels événements, des ajustements posologiques (réduction ou interruption) sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un traitement de soutien, avec ou sans transfusion de sang et/ou de plaquettes et/ou administration de facteurs de stimulation des colonies peut être instauré en fonction des besoins.
• +Événements thromboemboliques veineux
• +Chez les patients présentant un mCRPC, une incidence accrue d'événements thromboemboliques veineux a été observée sous traitement par Talzenna en association avec l'enzalutamide en comparaison de l'enzalutamide seul. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes cliniques d'une thrombose veineuse profonde et d'une embolie pulmonaire, et faire l'objet d'un traitement médical adapté (voir «Effets indésirables»).
• +Effet de l'enzalutamide
• +L'administration concomitante d'enzalutamide provoque une augmentation de l'exposition au talazoparib d'environ 2 fois.
• +
• -Les inhibiteurs puissants de la Pgp peuvent augmenter l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp doit être évitée pendant un traitement par le talazoparib. Une administration concomitante ne devrait être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel par rapport aux risques. La dose de Talzenna doit être réduite à 0.75 mg une fois par jour chez les patients qui doivent recevoir simultanément un inhibiteur puissant de la Pgp (y compris, mais pas seulement: amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, dronédarone, érythromycine, indinavir*, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine*, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, tipranavir, valspodar*, vérapamil, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir [*non autorisés en Suisse]). Lorsque l'inhibiteur puissant n'est plus administré, il faut augmenter la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant de la Pgp.
• +Monothérapie par Talzenna (cancer du sein)
• +Les inhibiteurs puissants de la Pgp peuvent augmenter l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp doit être évitée pendant un traitement par le talazoparib. Une administration concomitante ne doit être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel par rapport aux risques. La dose de Talzenna doit être réduite au palier inférieur suivant (voir «Posologie/Mode d'emploi») chez les patients qui doivent recevoir simultanément un inhibiteur puissant de la Pgp (y compris, mais pas seulement: amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, dronédarone, érythromycine, indinavir*, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine*, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, tipranavir, valspodar*, vérapamil, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir [*non autorisés en Suisse]). Lorsque l'inhibiteur puissant n'est plus administré, il faut augmenter la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant de la Pgp.
• +Talzenna utilisé en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)
• +Les effets d'une administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp sur l'exposition au talazoparib en cas d'utilisation de talazoparib en association avec l'enzalutamide n'ont pas été étudiés. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp ne peut être évitée lors de l'administration de Talzenna en association avec l'enzalutamide, le patient doit être surveillé en raison d'une augmentation possible des effets indésirables; la dose de Talzenna doit être ajustée conformément aux recommandations relatives aux effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -L'effet des inhibiteurs de la BCRP sur la PK du talazoparib n'a pas été étudié. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP (y compris, mais pas uniquement: curcumine et ciclosporine) doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés, car les effets indésirables pourraient éventuellement être accrus.
• +L'effet des inhibiteurs de la BCRP sur la PK du talazoparib n'a pas été étudié. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP (y compris, mais pas uniquement: curcumine et ciclosporine) doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, le patient doit être surveillé en raison d'une augmentation possible des effets indésirables; la dose de Talzenna doit être ajustée conformément aux recommandations relatives aux effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le profil de sécurité global du talazoparib repose sur les données combinées de 494 patients ayant reçu, dans des études cliniques, du talazoparib à raison de 1 mg par jour pour traiter des tumeurs solides, y compris 286 patients issus d'une étude de phase III 1009 et 83 patients issus d'une étude non randomisée de phase II incluant des patients atteints de cancer du sein localement avancé ou métastatique avec des mutations germinales BRCA.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) dans cette population de patients étaient la fatigue (57.1%), l'anémie (49.6%), la nausée (44.3%), la neutropénie (30.2%), la thrombocytopénie (29.6%) et les céphalées (26.5%). Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥10%) imputables au talazoparib étaient l'anémie (35.2%), la neutropénie (17.4%) et la thrombopénie (16.8%).
• -Des ajustements posologiques (réductions de la dose ou interruptions du traitement) en raison d'un effet indésirable quelconque ont été nécessaires chez 62.3% des patients traités par le talazoparib. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à des ajustements posologiques étaient l'anémie (33.0%), la neutropénie (15.8%) et la thrombocytopénie (13.4%).
• -Un arrêt définitif en raison d'un effet indésirable a été nécessaire chez 3.6% des patients traités par le talazoparib. La durée médiane d'exposition était de 5.4 mois (intervalle de 0.03 à 61.1).
• -La sélection des effets indésirables est basée sur la synthèse des données, et les données de fréquence suivantes reposent sur l'étude 1009. Les effets indésirables sont répertoriés par classe d'organes et pondérés par fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Le profil de sécurité global du talazoparib repose sur les données combinées de 1'201 patients, y compris 690 patients ayant reçu, dans des études cliniques, du talazoparib en monothérapie à raison de 1 mg par jour pour traiter des tumeurs solides et 511 patients atteints de mCRPC ayant reçu, dans l'étude TALAPRO-2, 0.5 mg de talazoparib en association avec 160 mg d'enzalutamide.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) dans cette population de patients étaient l'anémie (57.0%), la fatigue (52.8%), la nausée (34.9%), la neutropénie (30.7%), la thrombopénie (25.8%) et l'appétit diminué (20.9%). Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥10%) imputables au talazoparib étaient l'anémie (39.4%), la neutropénie (16.5%) et la thrombopénie (11.0%).
• +Des ajustements posologiques (réductions de la dose ou interruptions du traitement) en raison d'un effet indésirable quelconque ont été nécessaires chez 58.7% des patients traités par 1 mg de talazoparib en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à des ajustements posologiques étaient l'anémie (33.5%), la neutropénie (11.7%) et la thrombopénie (9.9%).
• +Un arrêt définitif en raison d'un effet indésirable a été nécessaire chez 2.9% des patients traités par le talazoparib. L'effet indésirable le plus fréquent dans ce cadre était l'anémie (0.6%). La durée médiane d'exposition était de 5.6 mois (intervalle de 0.00 à 70.2).
• +Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été nécessaires chez 61.1% des patients mCRPC ayant reçu du talazoparib en association avec de l'enzalutamide. L'effet indésirable le plus fréquent dans ce cadre était l'anémie (43.6%). La dose a été réduite en raison d'effets indésirables chez 52.8% des patients traités par le talazoparib. L'effet indésirable le plus fréquent dans ce cadre était l'anémie (43.4%). Un arrêt définitif du talazoparib en raison d'effets indésirables a été nécessaire chez 17.2% des patients. L'effet indésirable le plus fréquent dans ce cadre était l'anémie (7.4%). La durée médiane de l'exposition au talazoparib était de 86 semaines (intervalle de 0.29 à 186.14) pour la cohorte 1 et de 63.29 semaines (intervalle de 1.43 à 169.86) pour la cohorte 2 de l'étude TALAPRO-2.
• +La sélection des effets indésirables est basée sur la synthèse des données issues de 8 études (n=1'201). Les effets indésirables sont répertoriés par classe d'organes et pondérés par fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Occasionnels: syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde (0.2% [grade 3<0.1%, grade 4: <0.1%]).
• +
• -Très fréquents: anémie (52.8% [grade 3: 38.5%, grade 4: 0.7%]; y compris anémie, hématocrite diminué et hémoglobine diminuée), neutropénie (34.6% [grade 3: 17.8%, grade 4: 3.1%]; y compris neutropénie et neutrophiles diminués), thrombocytopénie (26.9% [grade 3: 11.2%, grade 4: 3.5%]; y compris thrombocytopénie et numération thrombocytes diminuée), leucopénie (17.1% [grade 3: 6.3%, grade 4: 0.3%]; y compris leucopénie et numération des leucocytes diminuée).
• -Fréquents: lymphopénie (y compris lymphopénie et numération leucocytes diminuée).
• +Très fréquents: thrombopénie (25.8% [grade 3: 8.1%, grade 4: 2.9%]; inclut les «Preferred Terms» [PT] thrombopénie et numération plaquettaire diminuée), anémie (57% [grade 3: 38%, grade 4: 1.4%]; inclut les PT anémie, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée et globules rouges diminués), neutropénie (30.7% [grade 3: 15%, grade 4: 1.5%]; inclut les PT neutropénie et neutrophiles diminués), leucopénie (18% [grade 3: 4.7%, grade 4: 0.2%]; inclut les PT leucopénie et numération des leucocytes diminuée).
• +Fréquents: lymphopénie (inclut les PT lymphopénie et numération des leucocytes diminuée).
• -Très fréquents: appétit diminué (21.3% [grade 3: 0.3%]).
• +Très fréquents: appétit diminué (20.9% [grade 3: 0.9%]).
• -Très fréquents: céphalée (32.5% [grade 3: 1.7%]), sensation vertigineuse (16.8% [grade 3: 0.3%]), dysgueusie (10.1%).
• +Très fréquents: sensation vertigineuse (14.1% [grade 3: 0.3%, grade 4: <0.1%]), céphalée (18.0% [grade 3: 0.7%]).
• +Fréquents: dysgueusie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: thromboembolie veineuse (3.3% [grade 3: 2.0%, grade 4: 0.2%, grade 5: <0.1%], inclut les PT embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie et thrombose).
• -Très fréquents: nausée (48.6% [grade 3: 0.3%]), vomissement (24.8% [grade 3: 2.4%]), diarrhée (22.0% [grade 3: 0.7%]), douleur abdominale (19.2% [grade 3: 0.7%]; y compris douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse).
• -Fréquents: dyspepsie, stomatite.
• +Très fréquents: vomissement (14.8% [grade 3: 0.7%]), diarrhée (18.3% [grade 3: 0.3%]), nausée (34.9% [grade 3: 0.9%]), douleur abdominale (14.6% [grade 3: 1%]; inclut les PT douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse).
• +Fréquents: stomatite, dyspepsie.
• -Très fréquents: alopécie (25.2%).
• +Très fréquents: alopécie (16.5%).
• -Très fréquents: fatigue (62.2% [grade 3: 3.1%]; y compris fatigue et asthénie).
• +Très fréquents: fatigue (52.8% [grade 3: 5.3%]; inclut les PT fatigue et asthénie).
• -Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation de l'expression de γH2AX et du nombre de cassures de l'ADN double brin, ce qui provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. La forte cytotoxicité observée en lien avec le talazoparib contre de multiples lignées cellulaires tumorales avec des mutations dans les voies de signalisation de la réponse aux lésions de l'ADN (voies de signalisation DDR) peut être attribuée à son inhibition de l'activité catalytique des PARP et à son solide piégeage de PARP. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivé de patient (patient-derived xenograft, PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté la concentration de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.
• +Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du nombre de cassures de l'ADN double brin, de l'expression de γH2AX et de l'apoptose, couplée à une diminution de la prolifération cellulaire. La forte cytotoxicité observée en lien avec le talazoparib contre de multiples lignées cellulaires tumorales avec des mutations dans les voies de signalisation de la réponse aux lésions de l'ADN (voies de signalisation DDR) peut être attribuée à son inhibition de l'activité catalytique des PARP et à son solide piégeage de PARP. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivé de patient (patient-derived xenograft, PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine, ainsi que dans un modèle de xénogreffe du cancer de la prostate à récepteur aux androgènes (RA) positif. Dans ces modèles, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté la concentration de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.
• +Les effets anti-tumoraux de l'inhibition combinée de l'activité PARP et RA reposent sur les mécanismes suivants: l'inhibition de la signalisation du RA supprime l'expression des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH), notamment BRCA1, ce qui entraîne une sensibilité à l'inhibition de PARP. Il a été démontré que l'activité de PARP1 était nécessaire à la fonction optimale du RA et que l'inhibition de PARP pouvait donc réduire la signalisation du RA et augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de la signalisation du RA. La résistance clinique au blocage du RA est parfois associée à la codélétion de RB1 et BRCA2, qui est à son tour associée à la sensibilité à l'inhibition de PARP.
• +Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec gBRCAm
• +Traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)
• +Étude TALAPRO-2
• +L'étude TALAPRO-2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle des patients (n=1'035) atteints de mCRPC (dont n=399 de mCRPC avec mutation des gènes HRR [HRRm]) ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir un traitement par 0.5 mg de talazoparib une fois par jour en association avec 160 mg d'enzalutamide une fois par jour, versus un bras comparateur recevant un placebo en association avec l'enzalutamide 160 mg une fois par jour. Tous les patients avaient reçu un analogue de la GnRH ou avaient subi une orchidectomie bilatérale antérieure et devaient avoir présenté une progression de la maladie lors d'un traitement par déprivation androgénique, définie comme une progression du PSA et/ou une progression de l'atteinte des tissus mous selon RECIST 1.1 et/ou une progression de la maladie osseuse selon les critères PCWG3. Un traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane pour un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (mCPSC) était autorisé.
• +Les patients HRRm devaient présenter une mutation sur au moins un des 12 gènes impliqués dans la voie de signalisation HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ou RAD51C), déterminée prospectivement par séquençage de nouvelle génération du tissu tumoral à l'aide du test FoundationOne® CDx ou de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) à l'aide du test FoundationOne Liquid® CDx. La randomisation a été stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par abiratérone ou d'une chimiothérapie à base de taxane en comparaison de l'absence d'un tel traitement antérieur.
• +L'âge médian dans la population HRRm était de 70 ans (intervalle de 41 à 90 ans) dans les deux groupes. 68% des participants étaient blancs, 21% asiatiques et 3% noirs. La plupart des participants (62%) dans les deux groupes avaient un statut de performance ECOG de 0. Chez les patients traités par le talazoparib, la proportion de patients présentant une maladie mesurable à l'inclusion selon les critères RECIST 1.1, selon BICR, était de 35%. 37% des patients avaient reçu un traitement antérieur par abiratérone ou une chimiothérapie à base de taxane. Tous les patients (100%) avaient des tumeurs présentant des mutations des gènes de HRR.
• +Le critère d'efficacité primaire était la survie sans progression radiographique (rPFS) évaluée selon les critères RECIST version 1.1 et Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (PCWG3, os), tels qu'évalués selon BICR. L'OS était un critère d'évaluation secondaire avec contrôle du risque alpha.
• +Une amélioration statistiquement significative de la rPFS selon BICR a été démontrée pour le talazoparib en association avec l'enzalutamide en comparaison du placebo en association avec l'enzalutamide. Les données d'OS n'étaient pas encore matures au moment de l'analyse finale de la rPFS.
• +Les résultats d'efficacité de l'étude TALAPRO-2 en présence d'un mCRPC HRRm sont résumés dans le Tableau 4.
• +Tableau 4. Résumé des résultats d'efficacité – TALAPRO-2 (CPRCm HRRm)*
• + Talazoparib + enzalutamide Placebo + enzalutamide
• +rPFS selon BICR n=200 n=199
• +Événements, nombre (%) 66 (33.0) 104 (52.3)
• +Médiane en mois (IC à 95%) NR (21.9, NR) 13.8 (11.0, 16.7)
• +Hazard ratio (IC à 95%)a Valeur de pb 0.447 (0.328, 0.610) p<0.0001
• +Analyse intermédiaire OS
• +Événements, nombre (%) 43 (21.5) 53 (26.6)
• +Médiane en mois (IC à 95%) NR (36.4, NR) 33.7 (27.6, NR)
• +Hazard ratio (IC à 95%)a 0.687 (0.458, 10.31)
• +Abréviations: BICR = revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review); IC = intervalle de confiance; CRPC = cancer de la prostate sensible à la castration (castrationresistant prostate cancer); HRR = réparation par recombinaison homologue; ITT = en intention de traitement (Intent-to-Treat); n = nombre de patients; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération; NR = non atteint (not reached); rPFS = survie sans progression radiographique (radiographic progression-free survival). * La rPFS et l'OS intermédiaire sont basées sur la date de gel des données du 3 octobre 2022 et un suivi médian pour la rPFS de 17.5 mois (IC à 95%: 16.5; 19.5) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 16.8 mois (IC à 95%: 13.9; 19.9) dans le bras placebo plus enzalutamide, et un suivi médian de l'OS de 22.2 mois (IC à 95%: 19.4; 23.0) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 20.2 mois (IC à 95%: 17.3; 22.0) dans le bras placebo plus enzalutamide. a Hazard Ratio basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction d'un traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou d'une chimiothérapie à base de taxane pour le CRPC (oui versus non), avec une valeur <1 étant en faveur du talazoparib. b. Valeurs de p (unilatérales) du test du log-rank stratifié en fonction d'un traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou d'une chimiothérapie à base de taxane pour le CRPC.
• +
• +
• -L'exposition au talazoparib a généralement augmenté proportionnellement à la dose après l'administration quotidienne de doses multiples sur l'ensemble de l'intervalle de 0.025 mg à 2 mg. Après l'administration quotidienne répétée de 1 mg de talazoparib à des patients, la moyenne géométrique de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du talazoparib à l'état d'équilibre était respectivement de 126 ng•h/ml à 208 ng•h/ml et de 11.4 ng/ml à 19.1 ng/ml. Après une administration quotidienne répétée, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l'état d'équilibre en 2 à 3 semaines. Le rapport d'accumulation médian du talazoparib après l'administration orale répétée de 1 mg une fois par jour se situait entre 2.3 et 5.2.
• +L'exposition au talazoparib a généralement augmenté proportionnellement à la dose après l'administration quotidienne de doses multiples sur l'ensemble de l'intervalle de 0.025 mg à 2 mg. Après l'administration quotidienne répétée de 1 mg de talazoparib en monothérapie à des patients atteints de cancer du sein, la moyenne géométrique (coefficient de variation en % [CV]) de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du talazoparib à l'état d'équilibre était respectivement de 126 (107) ng•h/ml à 208 (37) ng•h/ml et de 11 (90) ng/ml à 19 (27) ng/ml.
• +Après administration orale de 0.5 mg de talazoparib une fois par jour en association avec l'enzalutamide chez des patients atteints de mCRPC, la moyenne géométrique (CV%) de la Ctrough à l'état d'équilibre sur l'ensemble des visites était comprise entre 3.29 et 3.68 ng/ml (45 à 48%).
• +Après une administration quotidienne répétée, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l'état d'équilibre en 2 à 3 semaines lors de la monothérapie et en 9 semaines lors du traitement en association avec l'enzalutamide. Le rapport d'accumulation médian du talazoparib après l'administration orale répétée de 1 mg une fois par jour en monothérapie se situait entre 2.3 et 5.2.
• -Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 118 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1.0x LSN et ASAT >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT), ont montré l'absence d'effet sur la PK du talazoparib d'une insuffisance hépatique légère. La PK du talazoparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n=7), une insuffisance hépatique légère (n=9), modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) (n=5) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT) (n=16) a été examinée lors d'une étude dédiée à la PK. L'analyse pharmacocinétique de la population effectuée au moyen des données issues de cette étude de PK a montré qu'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n'avait aucun effet significatif sur la PK du talazoparib.
• +Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients recevant 1 mg de talazoparib une fois par jour en monothérapie, dont 118 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1.0x LSN et ASAT >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT), ont montré l'absence d'effet sur la PK du talazoparib d'une insuffisance hépatique légère. La PK du talazoparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n=7), une insuffisance hépatique légère (n=9), modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) (n=5) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT) (n=16) a été examinée lors d'une étude dédiée à la PK. L'analyse pharmacocinétique de la population effectuée au moyen des données issues de cette étude de PK a montré qu'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n'avait aucun effet significatif sur la PK du talazoparib.
• -Des données issues d'une étude de pharmacocinétique menée chez des patients présentant un cancer avancé et une atteinte plus ou moins marquée de la fonction rénale démontrent que l'exposition totale au talazoparib (AUC0-24) est augmentée de respectivement 12%, 43% et 163% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger (DFGe 60-89 ml/min/1.73 m2), modéré (DFGe 30-59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1.73 m2) en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2). La Cmax du talazoparib a augmenté de respectivement 11%, 32% et 89% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré et sévère en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Conformément à ce résultat, une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 33 patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), et 1 patient atteint d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a montré que la CL/F du talazoparib était réduite de respectivement 14.4% et de 37.1% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) (ce qui correspond à une augmentation de l'AUC de 16.8% et 59%, respectivement). La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.
• +Talazoparib en monothérapie
• +Des données issues d'une étude de pharmacocinétique menée chez des patients présentant un cancer avancé et une atteinte plus ou moins marquée de la fonction rénale démontrent que l'exposition totale au talazoparib (AUC0-24) est augmentée de respectivement 12%, 43% et 163% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger (DFGe 60-89 ml/min/1.73 m2), modéré (DFGe 30-59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1.73 m2) en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2). La Cmax du talazoparib a augmenté de respectivement 11%, 32% et 89% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré et sévère en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Des augmentations similaires de l'AUC ont été observées lors de l'administration de talazoparib en association avec l'enzalutamide chez des patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale. Conformément à ce résultat, une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'un trouble léger de la fonction rénale (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 33 patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), et 1 patient atteint d'un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min) a montré que la CL/F du talazoparib était réduite de respectivement 14.4% et de 37.1% chez les patients atteints d'un trouble léger et modéré de la fonction rénale, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) (ce qui correspond à une augmentation de l'AUC de 16.8% et 59%, respectivement). La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30° C et tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans le récipient d'origine afin de protéger les gélules de la lumière.
• +Talzenna gélules 0.1 mg: 30. [A]
• +Talzenna gélules 0.35 mg: 30. [A]
• +Talzenna gélules 0.5 mg: 30. [A]
• +
• -Décembre 2021
• -LLD V011
• +Février 2024
• +LLD V014