• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Octreotidum* ut Octreotidi acetas.
• -Hilfsstoffe: Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.
• -Lösungsmittel: Carboxymethylcellulosum natricum; Mannitolum, Poloxamer 188, Aqua ad iniectabilia.
• -* INN rec.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.
• -Octreotid-Mepha LA ist eine Depot-Injektionsform von Octreotid mit verzögerter Wirkungsdauer. Das Pulver (Mikrosphären für eine Suspension zur Injektion) wird unmittelbar vor der intramuskulären Injektion mittels dem beigelegten Lösungsmittel suspendiert.
• -Jede Packung enthält:
• -·Eine Durchstechflasche mit Mikrosphären zur Herstellung einer Injektionssuspension 10 mg, 20 mg bzw. 30 mg pro vitro
• -·Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel: 2.0 ml
• -·Einen Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution des Produkts
• -·Eine Sicherheitsnadel für die Injektion
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Akromegalie
• -Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist, oder zur Ãœberbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.
• -Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen (GEP)-Systems
• -Behandlung von Patienten mit Symptomen von funktionellen, gastroenteropankreatischen endokrinen Tumoren:
• -·Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoidsyndroms,
• -·VIPome,
• -·Glukagonome,
• -·Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom,
• -·Insulinome, zur präoperativen Beherrschung der Hypoglykämie und zur Erhaltungstherapie,
• -·GRFome.
• -Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (G1, G2) neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (Dünndarm, Zökum oder Appendix).
• -Dosierung/Anwendung
• -Octreotid-Mepha LA darf nur über eine tiefe intragluteale Injektion verabreicht werden. Die Injektionsstelle für die wiederholten intraglutealen Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln.
• -Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, muss das Octreotid-Mepha LA Injektionskit vor der Rekonstitution auf Raumtemperatur erwärmt werden (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Akromegalie
• -·Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 20 mg Octreotid-Mepha LA in vierwöchentlichen Intervallen während 3 Monaten eingeleitet werden. Allfällige nachfolgende Dosisanpassungen sollten entsprechend der Serumspiegel des Wachstumshormons (GH) und des Somatomedin C (IGF-1) sowie der klinischen Symptome gemäss der unten stehenden Empfehlungen erfolgen.Patienten unter einer Behandlung mit subkutan appliziertem Octreotid können mit der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA am Tag nach der letzten Octreotid s.c.-Verabreichung beginnen.
• -·Bei Patienten, bei denen die klinischen Symptome und Laborwerte (GH; IGF-1) innerhalb dieser 3 Monate nicht vollständig unter Kontrolle gebracht werden (GH-Werte noch immer über 2.5 µg/l), kann die Dosis auf 30 mg in vierwöchigen Intervallen gesteigert werden.
• -·Bei Patienten, deren GH-Spiegel konstant unter 1 µg/l liegen, deren IGF-1-Serumspiegel sich normalisierten und bei denen die meisten reversiblen Zeichen einer Akromegalie nach dreimonatiger Behandlung mit 20 mg verschwunden sind, kann die Dosis auf 10 mg Octreotid-Mepha LA reduziert werden. Unter dieser niedrigen Octreotid-Mepha LA-Dosierung empfiehlt es sich indessen, die GH- und IGF-1-Serumspiegel sowie die klinischen Symptome sorgfältig zu überwachen.
• -·Bei Patienten, die mit einer stets gleichen Dosis von Octreotid-Mepha LA behandelt werden, sollte alle 6 Monate eine Kontrolle des GH und IGF-1 vorgenommen werden.
• -Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems
• -Funktionelle Tumore des gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Systems oder des Mitteldarms (Karzinoide, VIPome)
• -Es wird empfohlen, bei diesen Patienten kurzfristig (etwa 2 Wochen lang) Octreotid s.c. in einer Dosierung von 0.1 mg dreimal täglich zu verabreichen, um die Wirksamkeit und die systemische Verträglichkeit von Octreotid zu überprüfen, bevor die Behandlung mit Octreotid-Mepha LA eingeleitet wird.
• -Die Behandlung kann mit 20 mg Octreotid-Mepha LA in vierwöchigen Abständen eingeleitet werden. Bei Patienten, welche bereits mit subkutan appliziertem Octreotid behandelt werden, sollte bis 2 Wochen nach der ersten Injektion von Octreotid-Mepha LA zusätzlich die zuvor wirksame Dosierung von Octreotid s.c. fortgesetzt werden.
• -An einigen Tagen können unter der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA die mit Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems einhergehenden Symptome verstärkt auftreten. An diesen Tagen wird die zusätzliche Verabreichung von Octreotid s.c. in jener Dosis, die vor der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA gebraucht wurde, empfohlen. Dies kann vor allem in den ersten 2 Monaten der Behandlung notwendig werden, bis therapeutische Octreotid-Spiegel erreicht werden.
• -·Bei Patienten, bei denen Symptome und biologische Marker nach dreimonatiger Behandlung ausreichend unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 10 mg Octreotid-Mepha LA in vierwöchigen Abständen reduziert werden.
• -·Bei Patienten, bei denen die Symptome nach dreimonatiger Behandlung nur teilweise unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 30 mg Octreotid-Mepha LA in vierwöchigen Abständen erhöht werden.
• -Neuroendokrine Tumore des Mitteldarms
• -Die empfohlene Dosis von Octreotid-Mepha LA beträgt 30 mg in vierwöchigen Abständen. Bei fehlender Tumorprogression sollte die Behandlung mit Octreotid-Mepha LA zur Kontrolle des Tumors fortgesetzt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Eine spezielle Dosierung bei älteren Patienten zu Beginn einer Therapie mit Octreotid s.c. oder Octreotid-Mepha LA ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Ãœber die Anwendung von Octreotid-Mepha LA bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.
• -Niereninsuffizienz
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberinsuffizienz
• -Die Elimination von Octreotid kann bei Patienten mit Leberzirrhose herabgesetzt sein. Infolge der grossen therapeutischen Breite von Octreotid ist bei Patienten mit Leberzirrhose keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber Octreotid oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Da GH-sezernierende Hypophysentumoren manchmal expandieren und dadurch schwerwiegende Komplikationen verursachen können (z.B. Einengung des Gesichtsfeldes), ist eine sorgfältige Ãœberwachung der Patienten nötig. Sobald Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, sind alternative Behandlungsmethoden ratsam.
• -Durch den therapeutischen Nutzen einer Senkung der GH («Growth hormone»)-Spiegel und die Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen kann möglicherweise die Fertilität wiedererlangt werden. Falls angezeigt sollten Patientinnen im gebährfähigen Alter angewiesen werden, während einer Octreotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Octreotid sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden.
• -Kardiovaskuläre Ereignisse
• -Ãœber Fälle einer Bradykardie wurde berichtet. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes kann erforderlich sein.
• -Gallenblase und Gallenblase bezogene Ereignisse
• -Während der Behandlung mit Octreotid kann es sehr häufig zur Bildung von Gallensteinen (Cholelithiasis) kommen, diese können auch in Verbindung mit einer Entzündung der Gallenblase (Cholezystitis) und einer Dilatation der Gallenwege auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA und anschliessend in etwa sechsmonatigen Abständen Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen.
• -Glukose Metabolismus
• -Bei Patienten mit gleichzeitigem insulinpflichtigen Typ-I-Diabetes mellitus kann Octreotid-Mepha LA die Glukoseregulierung beeinflussen und der Insulinbedarf kann vermindert sein. Ãœber Hypoglykämien wurde berichtet.
• -Bei Nicht-Diabetikern und Typ-II-Diabetikern mit partiell intakten Insulinreserven kann die Verabreichung von Octreotid zu einem post-prandialen Anstieg des Blutzuckers führen. Es wird daher empfohlen, den Blutzuckerspiegel zu überwachen und ggf. die antidiabetische Therapie anzupassen.
• -Patienten mit Insulinomen: Da Octreotid die Sekretion von Wachstumshormon und Glukagon stärker hemmt als die von Insulin und weil es die Insulinsekretion kurzfristiger hemmt, kann es bei solchen Patienten die Intensität und die Dauer einer Hypoglykämie verstärken. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
• -Ernährung
• -Octreotid kann bei einigen Patienten die Aufnahme der Nahrungsfette verändern.
• -Tiefere Vitamin B12 Blutspiegel und abnorme Werte beim Schilling-Test wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Octreotrid beobachtet. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA den Vitamin B12 Blutspiegel bei den Patienten mit einem Vitamin B12 Mangel in der Anamnese zu überwachen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Es wurde festgestellt, dass Octreotid die intestinale Resorption von Ciclosporin herabsetzt und jene von Cimetidin verzögert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Octreotid und Bromocriptin erhöht die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin.
• -Eine begrenzte Zahl publizierter Daten deutet darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen verringern könnten, die durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden. Dies wird der Suppression von Wachstumshormonen zugeschrieben. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Octreotid diesen Effekt ebenfalls hat, sollten andere Präparate, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Chinidin, Terfenadin), mit Vorsicht angewendet werden.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Octreotid-Mepha LA notwendig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassungen von Insulin und Antidiabetika können erforderlich sein, wenn gleichzeitig Octreotid-Mepha LA verabreicht wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Tierexperimentelle Untersuchungen mit Octreotid zeigten keine toxikologischen Auswirkungen von Octreotid auf die Reproduktion, abgesehen von einer vorübergehenden Wachstumsverzögerung der Nachkommen (s. «Präklinische Daten»).
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Nach Markteinführung wurde über eine begrenzte Anzahl von akromegalen Patientinnen berichtet, die schwanger waren und Octreotid erhielten; bei der Hälfte dieser Fälle ist jedoch der Ausgang der Schwangerschaft nicht bekannt. Die meisten Patientinnen erhielten Octreotid während des ersten Trimenons der Schwangerschaft in einem Dosisbereich von 100 bis 300 µg/Tag Octreotid s.c oder von 20 bis 30 mg/Monat Octreotid i.m. als Depotinjektion. Bei ungefähr zwei Dritteln der Fälle mit bekanntem Schwangerschaftsausgang wählten die Frauen eine Weiterführung der Octreotid-Behandlung während ihrer Schwangerschaft. In den meisten Fällen mit bekanntem Ausgang wurde über unauffällige Neugeborene berichtet, jedoch auch über einige Spontanaborte während des ersten Trimenons. Kongenitale Anomalien oder Malformationen wurden nicht beobachtet.
• -Octreotid-Mepha LA soll nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Octreotid in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen am Tier haben eine Ausscheidung von Octreotid in die Muttermilch gezeigt. Patientinnen sollten während einer Behandlung mit Octreotid-Mepha LA nicht stillen.
• -Fertilität
• -Es ist nicht bekannt, ob Octreotid Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat. Octreotid in Dosen bis zu 1 mg/kg/Tag beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht (s. «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Ãœber den Einfluss von Octreotid-Mepha LA auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Erfahrungen vor.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die in klinischen Studien nach Gabe von Octreotid am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Bauchschmerzen, Ãœbelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation.
• -Andere häufig berichtete unerwünschte Wirkungen waren Schwindel, lokalisierter Schmerz, Gallengriess, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4), Stuhlabgänge, eingeschränkte Glukosetoleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Ernährung
• -In seltenen Fällen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit zunehmender abdominaler Blähung, schweren epigastrischen Schmerzen und schmerzhafter Bauchdeckenabwehrspannung ähneln.
• -Die Fettausscheidung im Stuhl kann zwar erhöht sein, doch bestehen bisher selbst bei Langzeitbehandlung mit Octreotid keine Anzeichen eines durch Malabsorption verursachten Ernährungsdefizits.
• -Gallenblase und auf die Gallenblase bezogene Ereignisse
• -Somatostatin-Analoga hemmen die Kontraktilität der Gallenblase und verringern die Gallensekretion, was zu Anomalien der Gallenblase oder Gallengriessbildung (Sludge) führen kann. Bei 15 bis 30% der über längere Zeiträume hinweg mit Octreotid s.c. behandelten Patienten wurde über die Bildung von Gallensteinen berichtet. Bei der Gesamtbevölkerung (Alter: 40 bis 60 Jahre) beträgt dieser Wert ungefähr 5-20%. Daten zur Langzeitbehandlung von Patienten mit Akromegalie oder Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems mit Octreotid i.m. als Depotinjektion weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Octreotid i.m. als Depotinjektion im Vergleich zu Octreotid s.c. nicht häufiger zu Gallensteinbildung führt. Wenn Gallensteine auftreten, sind sie gewöhnlich asymptomatisch; symptomatische Steine sind entweder durch Auflösung mit Gallensäuren zu behandeln oder operativ zu entfernen.
• -Pankreatitis
• -In sehr seltenen Fällen wurde über akute Pankreatitis berichtet. Im Allgemeinen tritt diese Erscheinung innerhalb der ersten Stunden oder Tage einer Octreotid-Behandlung auf und bildet sich mit dem Absetzen des Medikamentes zurück. Ausserdem wurde über «cholelithiasis-induzierte» Pankreatitis bei Patienten, die unter einer Langzeitbehandlung mit Octreotid waren, berichtet.
• -Herzerkrankungen
• -Bradykardie ist eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit Somatostatin-Analoga.
• -Es wurden EKG Veränderungen wie QT Verlängerung, Achsenverschiebung, frühe Repolarisation, niedrige elektrische Spannung, R/S Ãœbertragung, frühe R Wellenfortbewegung und nicht-spezifische ST-T Wellenveränderungen beobachtet. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotid wurde nicht eindeutig nachgewiesen, da viele dieser Patienten an einer zugrundeliegenden Herzkrankheit litten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktionen
• -Nach Markteinführung wurde über Ãœberempfindlichkeit und allergische Reaktionen berichtet. Diese gingen hauptsächlich mit Hautreaktionen einher, selten waren der Mund und die Atemwege betroffen. Es wurde über isolierte Fälle von anaphylaktischem Schock berichtet.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Reaktionen an der Injektionsstelle sind Schmerzen, Rötung, Blutung, Juckreiz, Schwellung oder Verhärtung, die bei Patienten berichtet wurden, die Octreotid i.m. als Depotinjektion erhielten. Diese Ereignisse erforderten jedoch in den meisten Fällen keine klinische Intervention.
• -Thrombozytopenie
• -Nach der Markteinführung wurde über Thrombozytopenie berichtet, speziell während der Behandlung mit Octreotid (i.v.) bei Patienten mit Leberzirrhose und während der Behandlung mit Octreotid i.m. als Depotinjektion. Die Thrombozytopenie war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Octreotid beobachtet wurden, nach MedDRA- Organklassensystem und Häufigkeit aufgelistet. Für die Häufigkeiten gilt dabei folgende Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Nicht bekannt: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystem
• -Nicht bekannt: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig: Hypothyreose, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (10.8%).
• -Häufig: Hypoglykämie, eingeschränkte Glukosetoleranz, Anorexie.
• -Gelegentlich: Dehydration.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.4%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Bradykardie.
• -Gelegentlich: Tachykardie.
• -Nicht bekannt: Arrhythmien.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (26.1%), Bauchschmerzen (24.2%), Ãœbelkeit (14.3%), Flatulenz (14.2%), Obstipation (12.7%).
• -Häufig: Dyspepsie, Erbrechen, abdominelle Distension, Steatorrhoe, Verfärbung der Fäzes.
• -Nicht bekannt: akute Pankreatitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Cholelithiasis (12.0%).
• -Häufig: erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Cholezystitis.
• -Nicht bekannt: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Ikterus, Cholestase, cholestatischer Ikterus, cholestatische Hepatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.
• -Nicht bekannt: Urtikaria.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (10-30%, je nach Dosis und Injektionsintervall, z.B. Schmerzen, Parästhesien, Erythem).
• -Häufig: Asthenie.
• -Ãœberdosierung
• -Ãœber eine begrenzte Anzahl versehentlicher Ãœberdosierungen von Octreotid i.m. als Depotinjektion wurde berichtet. Die Dosen reichten von 100 mg bis 163 mg/Monat Octreotid i.m. als Depotinjektion. Die einzige gemeldete unerwünschte Wirkung war Hitzewallungen.
• -Ãœber Krebspatienten, die Octreotid i.m. als DepotinjektionDosen von bis zu 60 mg pro Monat und bis zu 90 mg pro 2 Wochen erhielten, wurde berichtet. Diese Dosen wurden im Allgemeinen gut vertragen, wobei über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet wurde: häufiges Wasserlassen, Ermüdung, Depression, Ängstlichkeit, Konzentrationsmangel.
• -Die Behandlung einer Ãœberdosierung mit Octreotid-Mepha LA ist symptomatisch.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: H01CB02
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Derivat des natürlichen Somatostatins mit qualitativ gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch mit einer wesentlich längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die pathologisch erhöhte Sekretion von Wachstumshormon (GH) und von Peptiden und Serotonin, die im gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen System gebildet werden.
• -Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von Wachstumshormon, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine grössere Selektivität für die Unterdrückung von Wachstumshormon und von Glukagon.
• -An gesunden Versuchspersonen wurden mit Octreotid, wie mit Somatostatin, die folgenden Wirkungen nachgewiesen:
• -·Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie) stimulierten Wachstumshormon-Freisetzung.
• -·Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des GEP-Systems sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.
• -·Hemmung der durch Protirelin (TRH thyrotropin releasing hormone) induzierten Freisetzung von TSH (thyroid stimulating hormone).
• -Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid das Wachstumshormon vorzugsweise über Insulin, und nach seiner Verabreichung kommt es zu keiner Rebound-Hypersekretion von Hormonen (z.B. GH bei akromegalen Patienten).
• -Klinische Wirksamkeit bei den verschiedenen Tumortypen
• -Akromegalie
• -Octreotid i.m. als Depotinjektion liefert konstante und therapeutisch wirksame Octreotid-Serumspiegel, was zu einer konstanten GH-Senkung und Normalisierung der IGF-1-Serumspiegel führt. Bei den meisten Patienten bessert Octreotid i.m. als Depotinjektion die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen, Schwitzen, Parästhesien, Müdigkeit, Osteoarthralgie und Karpaltunnelsyndrom markant.
• -Auch wenn unter Therapie mit Somatostatin-Analoga bei einem Teil der Patienten mit einer Abnahme der Tumorgrösse gerechnet werden kann, müssen alle Patienten unter dieser Therapie regelmässig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei zuvor unbehandelten Akromegalie-Patienten mit GH-sezernierendem Hypophysenadenom führte eine Behandlung mit Octreotid i.m. als Depotinjektion in der Hälfte der Fälle zu einer Tumorvolumenabnahme von >20%.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Octreotid i.m. als Depotinjektion zur Therapie der Akromegalie nach einer Einzeldosis von 10, 20 oder 30 mg wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, unkontrollierten Studien an insgesamt 93 Patienten untersucht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der mittlere STH-Serumspiegel nach 12 Stunden. Die Dosen von 20 und 30 mg Octreotid i.m. als Depotinjektion waren dabei in der Lage, den STH-Spiegel von Tag 14 bis Tag 42 auf <5 µg/l zu supprimieren.
• -In einer anschliessenden offenen Verlängerung konnten die Patienten über bis zu 28 Injektionen (jeweils im Abstand von 28 Tagen) weiterbehandelt werden, wobei von 87 Patienten Daten über diesen Behandlungszeitraum vorliegen. Dabei war eine Dosisanpassung zwischen 10 und 30 mg (in Ausnahmefällen bis 40 mg) anhand des individuellen Ansprechens möglich. Octreotid i.m. als Depotinjektion führte über das gesamte Dosierungsintervall zu einer anhaltenden Suppression des STH-Spiegels. Dies ging mit einer deutlichen Senkung auch des IGF-I-Spiegels sowie mit einem nachhaltigen Rückgang der klinischen Symptomatik der Akromegalie einher.
• -Die Verträglichkeit von Octreotid i.m. als Depotinjektion war in diesen Studien jener von subkutan appliziertem Octreotidvergleichbar.
• -Funktionelle Tumoren des gastropankreatischen endokrinen Systems
• -Die Behandlung mit Octreotid-Mepha LA ermöglicht eine kontinuierliche Beherrschung der durch die Grunderkrankung hervorgerufenen Symptome. Dabei beeinflusst Octreotid die verschiedenen Formen gastroenteropankreatischer Tumoren wie folgt:
• -Karzinoide
• -Die Anwendung von Octreotid kann zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhoe, führen. In gewissen Fällen kommt es darüber hinaus zu einer Senkung des Serotoninspiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Octreotid i.m. als Depotinjektion in Dosen von 10, 20 und 30 mg in 4wöchigen Intervallen zur Therapie eines malignen Karzinoid-Syndroms wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie im Vergleich zu Octreotid s.c. an n=93 Patienten untersucht. Als Wirksamkeitsendpunkt war eine Erfolgsrate definiert, die Stärke und Dauer der Suppression der Karzinoidsymptome berücksichtigte. Ein Therapieerfolg setzte dabei voraus, dass innerhalb der letzten 4 Wochen in den Octreotid i.m. als Depotinjektion-Gruppen maximal zwei Mal über insgesamt höchstens 5 Tage eine Notfallbehandlung mit subkutan appliziertem Octreotid erforderlich war. In der Octreotid s.c.-Gruppe galt ein Therapieerfolg dann als gegeben, wenn innerhalb desselben Zeitraums maximal zwei Mal eine Dosiserhöhung über insgesamt höchstens 5 Tage erforderlich war.
• -Die Wirksamkeit von Octreotid i.m. als Depotinjektion war dabei jener von Octreotid s.c. vergleichbar. Einen Behandlungserfolg erreichten am Studienende unter Octreotid s.c. 58% der Patienten, unter Octreotid i.m. als Depotinjektion 10, 20 und 30 mg 55%, 50% bzw. 56%.
• -VIPome
• -Biochemisches Merkmal dieser Tumoren ist die Ãœberproduktion von VIP (vasoactive intestinal peptide). Die Behandlung mit Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer Besserung der für diese Erkrankung typischen schweren sekretorischen Diarrhoe und damit zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der durch die Diarrhoe hervorgerufenen Störungen des Elektrolythaushalts, z.B. der Hypokaliämie, so dass enterale und parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution abgesetzt werden können. Untersuchungen mittels Computer-Tomographie lassen in einzelnen Fällen - besonders bei Lebermetastasen - eine Verlangsamung oder einen Stillstand des Tumorwachstums, unter Umständen sogar eine Abnahme der Tumorgrösse erkennen. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.
• -Glukagonome
• -Die Anwendung von Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für diese Krankheit typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem). Ein leichter Diabetes mellitus - eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung - wird durch Octreotid wenig beeinflusst. Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine eventuell bestehende Diarrhoe wird gebessert mit der Folge einer Gewichtszunahme. Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels. Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obschon die Besserung der Symptome bestehen bleibt.
• -Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom
• -Die Behandlung mit Protonenpumpenblockern oder H2-Rezeptorenblockern vermag rezidivierende Magenulzerationen - eine Folge der chronischen gastrinstimulierten Hypersekretion von Magensäure - nicht immer zu verhindern und bewirkt nicht in allen Fällen eine Besserung der manchmal stark ausgeprägten Diarrhoe. In solchen Fällen kann Octreotid, allein oder in Kombination mit Protonenpumpenblockern oder H2-Rezeptorenblockern, die erhöhte Magensäure-Produktion verringern und die klinischen Symptome der Krankheit einschliesslich der Diarrhoe, bei 50% der Fälle, bessern. Auch andere, vermutlich durch Tumorpeptide verursachte Symptome wie z.B. Flush können gebessert werden. Bei einem Teil der Patienten bewirkt Octreotid eine Senkung des Plasma-Gastrinspiegels.
• -Insulinome
• -Octreotid führt zu einer Verminderung des zirkulierenden immunoreaktiven Insulins. Bei Patienten mit operablen Tumoren kann Octreotid dazu beitragen, präoperativ einen normoglykämischen Zustand zu erreichen und beizubehalten. Bei inoperablen gutartigen oder bösartigen Tumoren führt Octreotid in einigen Fällen auch ohne anhaltende Senkung des Insulinspiegels zu einer Verbesserung der Blutzucker-Regulation.
• -GRFome
• -Diese seltenen Tumoren produzieren GRF (growth hormone releasing factor) allein oder zusammen mit anderen biologisch aktiven Peptiden. Octreotid führte in 1 von 2 untersuchten Fällen zu einer Besserung der Symptome der hieraus resultierenden Akromegalie. Diese Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der GRF- und Wachstumshormonsekretion. Eine Verkleinerung der vergrösserten Hypophyse kann damit einhergehen.
• -Fortgeschrittene gut differenzierte neuroendokrine Tumoren des Mitteldarms
• -In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (PROMID) wurden Patienten mit Metastasen von gut differenzierten funktionalen oder nicht funktionalen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms eingeschlossen.
• -85 Patienten wurden randomisiert für eine Behandlung mit Octreotid i.m. als Depotinjektion 30 mg in vierwöchigen Abständen (n=42) oder Placebo (n=43).
• -Die Haupteinschlusskriterien waren: nicht vorbehandelt; histologisch bestätigt; lokal inoperabel oder metastasierend; gut differenziert; funktionelle oder nicht funktionelle neuroendokrine Tumoren/Karzinome; Primärtumor im Mitteldarm lokalisiert oder mit unbekanntem Ursprung (jedoch vermutetem Ursprung im Mitteldarm nach Ausschluss eines Primärtumors in Pankreas, Brustkorb oder anderen Lokalisationen).
• -Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), basierend auf einer zentral durchgeführten Bewertung radiologischer Befunde gemäss WHO Kriterien.
• -Die mittlere Zeit bis zur Tumorprogression in der Gruppe unter Octreotid i.m. als Depotinjektion betrug 14.3 Monate und unter Placebo 5.9 Monate (HR = 0.36; 95% CI, 0.21–0.61; p=0.0001).
• -Der Behandlungseffekt war bei Patienten mit funktionellen (HR = 0.41; 95% CI, 0.18 bis 0.92) und nicht funktionellen Tumoren (HR = 0.32; 95% CI, 0.15 bis 0.66) ähnlich.
• -Da sich in der vorab geplanten Interimsanalyse zum Zeitpunkt von 18 Monaten ein signifikanter klinischer Vorteil für Octreotid i.m. als Depotinjektion zeigte, wurde die Patientenrekrutierung gestoppt. Im Octreotid i.m. als Depotinjektion Arm konnte die Behandlung fortgeführt werden bis eine Progression auftrat, im Placebo Arm konnte auf eine aktive Behandlung umgestellt werden.
• -Das Gesamtüberleben wurde nach einem zusätzlichen Follow-up von 4.5 Jahren ausgewertet. Hier fand sich kein Unterschied zwischen beiden Studienarmen.
• -Pharmakokinetik
• -Das pharmakokinetische Profil von Octreotid nach Injektion von Octreotid-Mepha LA spiegelt die Freisetzung aus der polymeren Matrix und den biologischen Abbau der Substanz wider. Nach Freisetzung in den systemischen Kreislauf erfolgt die Verteilung von Octreotid entsprechend seiner bekannten und bei der subkutanen Anwendung beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften. Nach einmaliger i.m.-Injektion von Octreotid-Mepha LA erreicht der Serum-Octreotid-Spiegel innerhalb einer Stunde nach Verabreichung ein initiales vorübergehendes Maximum gefolgt von einer allmählichen Senkung auf einen niedrigen, unter der Nachweisgrenze liegenden Octreotidspiegel innerhalb von 24 h.
• -Am ersten Tag werden weniger als 0.5% der insgesamt freigesetzten Substanzmenge gemessen. Während der folgenden 7 Tage nach der Injektion von Octreotid-Mepha LA bleibt der Octreotidspiegel bei den meisten Patienten im Bereich subtherapeutischer Werte.
• -Die Octreotidspiegel erreichen etwa am 14. Tag ein Plateau, auf dem sie während der folgenden 3 bis 4 Wochen relativ konstant verbleiben.
• -Nach ca. 42 Tagen beginnt der Octreotidspiegel aufgrund des terminalen Abbaus der polymeren Matrix allmählich wieder abzusinken.
• +Composition
• +Principe actif: octréotide* sous forme d'acétate d'octréotide.
• +Excipients: Poly(DL-lactide-co-glycolide), mannitol.
• +Solvant: Carboxyméthylcellulose de sodium; mannitol; Poloxamère 188; eau pour injection
• +* DCI.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre et solvant pour la préparation d'une suspension injectable.
• +Octreotid-Mepha LA est une forme injectable dépôt d'octréotide avec effet prolongé. Avant l'injection intramusculaire, la poudre (microsphères pour suspension injectable) est mise en suspension extemporanément dans le solvant mis à disposition.
• +Chaque emballage contient:
• +·Un flacon contenant les microsphères pour préparation d'une suspension injectable à 10 mg, 20 mg resp. 30 mg pro vitro
• +·Une seringue prête à l'emploi contenant le solvant: 2.0 ml
• +·Un adaptateur pour le flacon afin de reconstituer le produit
• +·Une aiguille de sécurité pour l'injection
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Acromégalie
• +Traitement des patients acromégaliques, chez qui la chirurgie ou la radiothérapie sont inappropriées ou inefficaces, ou pendant la période de latence avant que la radiothérapie soit pleinement efficace.
• +Tumeurs du système gastro-entéropancréatique (GEP) endocrinien
• +Traitement des patients présentant les symptômes de tumeurs endocrines gastro-entéropancréatiques fonctionnelles:
• +·Tumeurs carcinoïdes caractéristiques d'un syndrome carcinoïde,
• +·VIPomes,
• +·Glucagonomes,
• +·Gastrinome/Syndrome de Zollinger-Ellison,
• +·Insulinome pour contrôle préopératoire de l'hypoglycémie et traitement d'entretien,
• +·GRFome
• +Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées (G1, G2) de l'intestin moyen (intestin grêle, cæcum et appendice).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Octreotid-Mepha LA ne peut être administré qu'en injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. En cas d'administrations répétées, l'injection doit être effectuée alternativement dans le muscle fessier droit et gauche.
• +Afin de garantir une posologie correcte, le kit d'injection d'Octreotid-Mepha LA doit être réchauffé à température ambiante avant la reconstitution (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Acromégalie
• +·Il est recommandé de commencer le traitement avec une dose de 20 mg d'Octreotid-Mepha LA toutes les 4 semaines pendant 3 mois. La posologie sera éventuellement ajustée ultérieurement en fonction des taux sériques d'hormone de croissance (GH) et de somatomédine-C (IGF-1) ainsi que des symptômes cliniques conformément aux recommandations ci-dessous.Les patients suivant un traitement à base d'octréotide en injection sous-cutanée peuvent débuter le traitement à base d'Octreotid-Mepha LA le lendemain de la dernière injection sous-cutanée d'octréotide.
• +·Chez les patients dont les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques (GH; IGF-1) ne peuvent pas être contrôlés pleinement (taux sériques de GH encore supérieurs à 2.5 µg/l) après 3 mois de traitement, la dose peut être augmentée à 30 mg à intervalle de 4 semaines.
• +·Chez les patients dont les concentrations de GH sont continuellement inférieures à 1 µg/l, dont les taux sériques d'IGF-1 se sont normalisés et chez lesquels la plupart des signes réversibles de l'acromégalie ont disparu après un traitement de 3 mois à raison de 20 mg, la dose peut être réduite à 10 mg d'Octreotid-Mepha LA. Dans le cas d'une dose aussi faible d'Octreotid-Mepha LA, il est toutefois recommandé de surveiller les taux sériques de GH et d'IGF-1 ainsi que les symptômes cliniques.
• +·Chez les patients qui sont stabilisés avec la même dose d'Octreotid-Mepha LA, le contrôle des taux sériques de GH et d'IGF-1 devrait être effectué tous les 6 mois.
• +Tumeurs du système gastro-entéropancréatique endocrinien
• +Tumeur fonctionnelle du système gastro-entéropancréatique neuroendocrinien ou de l'intestin moyen (carcinoïdes, VIP)
• +Il est recommandé, avant de commencer le traitement avec Octreotid-Mepha LA, d'administrer l'octréotide par voie sous-cutanée sur une courte durée (2 semaines environ) à raison de 0.1 mg trois fois par jour chez ces patients afin de tester la réponse thérapeutique ainsi que la tolérance systémique à l'octréotide.
• +Le traitement peut débuter avec Octreotid-Mepha LA 20 mg à intervalles de 4 semaines. Chez les patients déjà traités par injection sous-cutanée d'octréotide, le dosage d'octréotide sous-cutané préalablement efficace doit être également poursuivi jusqu'à 2 semaines après la première injection d'Octreotid-Mepha LA.
• +Sous traitement par Octreotid-Mepha LA, il se peut que les symptômes propres à des tumeurs du système gastro-entéropancréatique puissent s'aggraver certains jours. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer en complément de l'octréotide par voie sous-cutanée aux doses administrées avant le traitement avec Octreotid-Mepha LA. Ceci peut être nécessaire, surtout pendant les 2 premiers mois de traitement, jusqu'à ce que les taux thérapeutiques d'octréotide soient atteints.
• +·Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques ont pu être contrôlés de manière satisfaisante après un traitement de 3 mois, la posologie peut être réduite à 10 mg d'Octreotid-Mepha LA à intervalles de 4 semaines.
• +·Chez les patients dont les symptômes n'ont pu être contrôlés que partiellement après un traitement de 3 mois, la posologie peut être augmentée à 30 mg d'Octreotid-Mepha LA à intervalles de 4 semaines.
• +Tumeur neuroendocrine de l'intestin moyen
• +La dose recommandée d'Octreotid-Mepha LA est de 30 mg à intervalles de 4 semaines. En cas d'absence de progression tumorale, le traitement par Octreotid-Mepha LA devrait être poursuivi afin de contrôler la tumeur.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Une posologie spéciale chez les patients âgés au début d'un traitement par l'octréotide s.c. ou par Octreotid-Mepha LA n'est pas nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation d'Octreotid-Mepha LA chez les patients de moins de 18 ans.
• +Insuffisance rénale
• +Il est inutile d'ajuster la dose (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +L'élimination de l'octréotide peut diminuer chez les patients souffrant de cirrhose. Une adaptation de la dose d'Octreotid-Mepha LA chez les patients atteints de cirrhose n'est pas nécessaire en raison de la grande marge thérapeutique de l'octréotide.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue à l'octréotide ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +Étant donné que les tumeurs hypophysaires GH-sécrétantes sont parfois expansives et qu'elles peuvent de ce fait causer de graves complications (rétrécissement du champ visuel, p.ex.), il est impératif de surveiller le patient de près. Dès les premiers signes d'expansion tumorale, le recours à d'autres mesures s'impose.
• +Le bénéfice thérapeutique d'une baisse du taux de GH («Growth hormone») et la normalisation de la concentration de l'IGF-1 («Insulin-like growth factor») peuvent éventuellement rétablir la fertilité chez les patientes atteintes d'acromégalie. En cas d'indication, il faut recommander aux patientes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par l'octréotide (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +La fonction thyroïdienne devra être surveillée chez les patients traités à long terme par l'octréotide.
• +Evénements cardio-vasculaires
• +Des cas de bradycardie ont été observés. Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire.
• +Vésicule biliaire et évènements touchant la vésicule biliaire
• +Lors du traitement par l'octréotide, il peut y avoir très souvent formation d'une lithiase biliaire (cholélithiase). Celle-ci peut également survenir en relation avec une inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite) et une dilatation des voies biliaires (voir «Effets indésirables»).
• +Il est conseillé de procéder à une échographie de la vésicule biliaire avant et pendant le traitement avec Octreotid-Mepha LA, à intervalles d'env. 6 mois.
• +Métabolisme du glucose
• +Chez les patients présentant un diabète sucré insulinodépendant de type I, il est possible qu'Octreotid-Mepha LA puisse influencer la régulation du glucose et le besoin en insuline peut diminuer. Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés.
• +Chez les patients non diabétiques ou ceux présentant un diabète de type II avec des réserves d'insuline intactes, l'administration d'octréotide peut conduire à une augmentation post-prandiale de la glycémie. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller le taux de glucose et, le cas échéant, d'adapter la thérapie antidiabétique.
• +Patients avec insulinome: comme l'octréotide inhibe la sécrétion de l'hormone de croissance et celle du glucagon plus que la sécrétion d'insuline et aussi parce que l'octréotide inhibe la sécrétion de l'insuline à court terme, l'intensité et la durée d'une hypoglycémie peuvent être renforcées chez ces patients. Ces patients devraient être suivis étroitement.
• +Alimentation
• +L'octréotide peut modifier l'absorption des graisses alimentaires chez certains patients.
• +Des taux sanguins de vitamine B12 plus faibles et des taux anormaux lors du test de Schilling ont été observés chez certains patients traités par l'octréotide. Il est recommandé pendant le traitement par Octreotid-Mepha LA de surveiller les taux sanguins de vitamine B12 chez les patients présentant des antécédents de carence en vitamine B12.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +On a constaté que l'octréotide réduisait l'absorption intestinale de la ciclosporine et retardait celle de la cimétidine.
• +L'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de la bromocriptine.
• +Un nombre limité de données publiées indiquent que les analogues de la somatostatine peuvent réduire la clairance de substances métabolisées par l'enzyme cytochrome P450. Ceci a été attribué à l'inhibition de l'hormone de croissance. Comme il n'est pas exclu que l'octréotide présente aussi cet effet, les autres médicaments métabolisés essentiellement par le CYP3A4 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (par ex. quinidine, terfénadine), devraient être administrés avec précaution.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire en cas d'administration simultanée d'Octreotid-Mepha LA (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'ajustement des doses d'insuline et d'antidiabétiques peut s'avérer utile en cas d'administration simultanée d'Octreotid-Mepha LA (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Mis à part un certain retard passager de croissance de la progéniture, les expérimentations de l'octréotide sur les animaux n'ont révélé aucune incidence toxicologique sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Depuis la mise sur le marché, un nombre limité de patientes acromégaliques qui ont été enceintes lors d'un traitement par l'octréotide, a été rapporté; toutefois, l'issue de la grossesse est inconnue dans la moitié de ces cas. La plupart des patientes ont reçu l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et 300 µg/jour d'octréotide par voie s.c. ou à une dose comprise entre 20 et 30 mg/mois d'octréotide en injection dépôt i.m. Dans environ les deux tiers des cas où l'issue de la grossesse est connue, les femmes ont choisi de poursuivre le traitement par l'octréotide pendant leur grossesse. Dans la plupart des cas où l'issue est connue, les rapports font état de nouveau-nés sans particularité, mais aussi de quelques avortements spontanés pendant le premier trimestre. Aucune anomalie ou malformation congénitale n'a été constatée.
• +Octreotid-Mepha LA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si l'octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne devraient pas allaiter pendant un traitement par Octreotid-Mepha LA.
• +Fertilité
• +On ignore si l'octréotide a des incidences sur la fertilité humaine. L'octréotide en dose allant jusqu'à 1 mg/kg/jour n'a pas eu d'incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune expérience concernant l'influence d'Octreotid-Mepha LA sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'est disponible.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques après l'administration de l'octréotide ont été: diarrhée, douleurs abdominales, nausées, ballonnements, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et constipation.
• +Les autres effets indésirables fréquemment rapportés ont été: vertiges, douleurs localisées, microlithiase biliaire, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), selles involontaires, diminution de la tolérance au glucose, vomissements, asthénie et hypoglycémie.
• +Affections gastro-intestinales et nutrition
• +Dans de rares cas, les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent prendre l'apparence d'une occlusion intestinale aiguë, avec ballonnement abdominal croissant, douleur épigastrique intense et défense abdominale douloureuse.
• +On peut enregistrer une augmentation de l'excrétion de graisses dans les selles, mais rien n'indique à ce jour que le traitement par l'octréotide, même à long terme, entraîne une carence nutritionnelle due à une malabsorption.
• +Vésicule biliaire et évènements touchant la vésicule biliaire
• +Les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et réduisent la sécrétion de bile, ce qui peut conduire à des anomalies de la vésicule biliaire ou à la formation de boue biliaire (sludge). Une lithiase biliaire a été observée chez 15-30% des patients soumis à un traitement de longue durée avec de l'octréotide s.c. Dans la population générale (âge entre 40 et 60 ans), cette valeur est d'environ 5-20%. Les données de patients acromégaliques ou présentant des tumeurs du système gastro-entéropancréatique endocrinien ayant été traités par de l'octréotide en injection dépôt i.m. sur une longue durée, indiquent que le traitement par de l'octréotide en injection dépôt i.m. n'induit pas plus de lithiase biliaire comparé à de l'octréotide par voie s.c. Les lithiases biliaires pouvant se former sont généralement asymptomatiques; une lithiase biliaire symptomatique exigerait un traitement par dissolution à base d'acides biliaires ou une élimination par intervention chirurgicale.
• +Pancréatite
• +Dans de très rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée dans les premières heures ou jours d'un traitement par l'octréotide et a régressé à l'arrêt du médicament. En outre, une pancréatite induite par une cholélithiase a été rapportée chez des patients sous traitement de longue durée avec l'octréotide.
• +Affections cardiaques
• +La bradycardie est un effet secondaire fréquent lors du traitement avec des analogues de la somatostatine. Des modifications de l'ECG telles qu'un allongement de QT, une déviation de l'axe, une repolarisation précoce, un faible voltage, une transition R/S, une propagation précoce de l'onde R et des modifications non spécifiques des ondes ST-T, ont été observées. Le lien entre ces événements et l'octréotide n'a pas été clairement démontré, car beaucoup de ces patients souffraient d'une cardiopathie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Hypersensibilité et réactions anaphylactiques
• +Suite à la commercialisation, une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées. Celles-ci étaient essentiellement accompagnées de réactions cutanées, la bouche et les voies respiratoires étaient rarement touchées. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés.
• +Réactions au site d'injection
• +Les réactions au site d'injection qui ont été rapportées par des patients traités par de l'octréotide en injection dépôt i.m sont des douleurs, des rougeurs, des hémorragies, des démangeaisons, des gonflements ou des durcissements. Dans la plupart des cas, ces évènements n'ont cependant pas nécessité d'intervention clinique.
• +Thrombopénie
• +Suite à la commercialisation, des cas de thrombopénie ont été rapportés, notamment durant le traitement intraveineux par l'octréotide chez des patients ayant une cirrhose hépatique et durant le traitement par l'octréotide en injection dépôt i.m. La thrombopénie était réversible après l'arrêt du traitement.
• +Ci-dessous, les effets indésirables qui ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec l'octréotide ou pendant l'étude du marché, sont énumérés par système de classification organique MedDRA et par fréquence: Les fréquences sont régies par la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); non connus (basés essentiellement sur les signalements spontanés de l'observation du marché, la fréquence exacte ne pouvant être déterminée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Non connues: Thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Non connues: Réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquentes: Hypothyroïdie, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: Hyperglycémie (10.8%).
• +Fréquents: Hypoglycémie, diminution de la tolérance au glucose, anorexie.
• +Occasionnels: Déshydratation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquentes: Céphalées (12.4%).
• +Fréquentes: Vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Fréquentes: Bradycardie.
• +Occasionnelles: Tachycardie.
• +Non connues: Arythmies.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquentes: Dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquentes: Diarrhée (26.1%), douleurs abdominales (24.2%), nausées (14.3%), flatulences (14.2%), constipation (12.7%).
• +Fréquentes: Dyspepsie, vomissements, distension abdominale, stéatorrhée, coloration des selles.
• +Non connues: Pancréatite aiguë.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquentes: Cholélithiase (12.0%).
• +Fréquentes: Transaminases élevées, hyperbilirubinémie, cholécystite.
• +Non connues: Phosphatase alcaline élevée dans le sang, gamma-glutamyltranspeptidase élevée, ictère, cholestase, ictère cholestatique, hépatite cholestatique, hépatite aigue sans cholestase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquentes: Prurit, éruption cutanée, alopécie.
• +Non connues: Urticaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Réactions localisées au point d'injection (10 à 30%, selon la dose et l'intervalle des injections, par ex. douleurs, paresthésie, érythème).
• +Fréquents: Asthénie.
• +Surdosage
• +Un nombre limité de cas de surdosages accidentels d'octréotide en injection dépôt i.m. a été rapporté. Les doses allaient de 100 mg à 163 mg/mois d'octréotide en injection dépôt i.m. Le seul effet indésirable annoncé a été des bouffées de chaleur.
• +Des rapports font état de patients cancéreux ayant reçu des doses d'octréotide en injection dépôt i.m. allant jusqu'à 60 mg par mois et jusqu'à 90 mg toutes les 2 semaines. Ces doses ont été généralement bien tolérées, les effets indésirables suivants ayant toutefois été rapportés: mictions fréquentes, fatigue, dépression, anxiété, difficultés de concentration.
• +Le traitement du surdosage d'Octreotid-Mepha LA est symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: H01CB02
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'octréotide est un dérivé octapeptidique synthétique de la somatostatine naturelle; ses effets pharmacologiques sont similaires à ceux de l'hormone naturelle, mais sa durée d'action est grandement prolongée. Elle inhibe l'hypersécrétion pathologique de l'hormone de croissance (GH) ainsi que des peptides et de la sérotonine produits au sein du système endocrinien gastro-entéropancréatique (GEP).
• +Chez l'animal, l'octréotide inhibe la sécrétion d'hormone somatotrope, de glucagon et d'insuline de façon plus marquée et avec une plus grande sélectivité que la somatostatine en ce qui concerne l'hormone somatotrope et le glucagon.
• +Il a été constaté chez le sujet sain que l'octréotide, comme la somatostatine, produisait les effets suivants:
• +·Inhibition de la libération d'hormone de croissance (GH) stimulée par différents facteurs (arginine, l'exercice ou hypoglycémie provoquée par l'insuline).
• +·Inhibition de la libération postprandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système gastro-entéropancréatique (GEP), de même que inhibition de la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine.
• +·Inhibition de la libération d'hormone thyréotrope (TSH thyroid stimulating hormone) provoquée par la protiréline (TRH thyrotropin releasing hormone).
• +Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la GH de préférence par l'intermédiaire de l'insuline, et son administration n'entraîne pas d'hypersécrétions hormonales de rebond (GH chez le patient acromégalique p.ex.).
• +Efficacité clinique avec les différents types de tumeurs
• +Acromégalie
• +L'octréotide sous forme d'injection dépôt i.m. libère des concentrations thérapeutiques et constantes d'octréotide; de ce fait, elle diminue les taux sériques de GH et normalise les taux sériques d'IGF-1 de façon régulière. Chez la plupart des patients, l'octréotide en injection dépôt i.m. réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, l'ostéoarthralgie et le syndrome du canal carpien.
• +Même si lors d'un traitement par analogues de la somatostatine, il y a lieu de s'attendre à une diminution de la taille de la tumeur chez une partie des patients, tous les patients recevant ce traitement doivent être surveillés régulièrement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez des patients acromégaliques atteints d'un adénome hypophysaire sécrétant de la GH et non traités auparavant, un traitement par l'octréotide en injection dépôt i.m. a conduit dans la moitié des cas à une diminution du volume de la tumeur de >20%.
• +L'efficacité et la fiabilité de l'octréotide en injection dépôt i.m. pour le traitement de l'acromégalie après une dose unique de 10, 20 ou 30 mg a été testée dans deux études randomisées, en double aveugle, incontrôlées sur 93 patients. Le critère final d'efficacité primaire était la concentration de sérum STH moyenne après 12 heures. Ces doses de 20 et 30 mg d'octréotide en injection dépôt i.m. ont été en mesure de réduire la concentration de STH de 42 à <5 µg/l du jour 14 au jour 42.
• +Dans une prolongation ouverte consécutive, les patients ont pu recevoir jusqu'à 28 injections (à intervalle de 28 jours), sachant que les données de 87 patients sont disponibles pour cette période de traitement. Ce faisant, la dose a pu être ajustée entre 10 et 30 mg (dans des cas exceptionnels jusqu'à 40 mg) en tenant compte de la réaction individuelle. L'octréotide en injection dépôt i.m. a abouti sur tout l'intervalle de dosage à une suppression persistante de la concentration de STH. Ceci s'est accompagné d'une baisse significative de la concentration d'IGF et d'une atténuation durable des symptômes cliniques de l'acromégalie.
• +La tolérance de l'octréotide en injection dépôt i.m. était comparable à celle de l'octréotide administrée par voie sous-cutanée dans cette étude.
• +Tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastropancréatique
• +L'administration d'Octreotid-Mepha LA permet de contrôler de façon continue les symptômes engendrés par la maladie sous-jacente. Ce faisant, l'octréotide influence les différentes formes de tumeurs gastro-entéropancréatiques de la façon suivante:
• +Carcinoïdes
• +L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment du flush et de la diarrhée, accompagnée dans certains cas d'une baisse du taux plasmatique de sérotonine et d'une réduction de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indolacétique.
• +L'efficacité et la fiabilité de l'octréotide en injection dépôt i.m. en doses de 10, 20 et 30 mg à 4 semaines d'intervalle pour le traitement d'un syndrome carcinoïde malin ont été analysées dans une étude randomisée en double aveugle en comparaison avec l'octréotide sous-cutané sur n = 93 patients. Comme critère final d'efficacité, était défini un taux de réussite considérant l'intensité et la durée de la disparition des symptômes carcinoïde. Le succès du traitement impliquait qu'au cours des 4 dernières semaines et sur un total maximum de 5 jours, un maximum de deux traitements d'urgence avec de l'octréotide administrée par voie sous-cutanée soit requis dans les groupes octréotide en injection dépôt i.m. Dans le groupe octréotide sous-cutané, le succès du traitement était avéré lorsque dans la même période, un maximum de deux augmentations de la dose sur un total de 5 jours maximum était nécessaire.
• +L'efficacité de l'octréotide en injection dépôt i.m. était comparable à celle de l'octréotide sous-cutané. Au terme de l'étude, le traitement avec l'octréotide sous-cutané s'est montré efficace chez 58% des patients, avec l'octréotide en injection dépôt i.m. de 10, 20 et 30 mg, chez 55%, 50% et 56% des patients.
• +VIPomes
• +Du point de vue biochimique, ces tumeurs se caractérisent par une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). L'administration d'octréotide permet, dans la plupart des cas, de diminuer les diarrhées d'hypersécrétion qui en sont la manifestation typique, ce qui se traduit par une amélioration de la qualité de vie. Cet effet s'accompagne d'une diminution des troubles hydro-électrolytiques liés à la diarrhée (p.ex. l'hypokaliémie), ce qui permet de supprimer l'apport hydro-électrolytique par voie entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par scanner suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques, a même pu être observée. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut se normaliser.
• +Glucagonomes
• +L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème nécrolytique migrateur qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide influence peu le léger état de diabète souvent observé chez les patients atteints de glucagonomes. En règle générale, les besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux ne sont pas diminués. L'octréotide entraîne une amélioration des diarrhées éventuellement présentes et donc une augmentation pondérale. L'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon. Cependant, cette baisse ne se maintient pas lors d'une administration prolongée bien que l'amélioration des symptômes persiste.
• +Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison
• +Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs des récepteurs H2 ne permet pas toujours de prévenir la maladie ulcéreuse récurrente due à l'hypersécrétion chronique d'acide gastrique stimulée par la gastrine; de plus, il reste sans effet sur la diarrhée, qui est parfois très prononcée. Dans ces cas-là, l'octréotide peut, seul ou en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs des récepteurs H2, réduire l'hypersécrétion d'acide gastrique et améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, chez 50% des patients. Elle peut aussi améliorer d'autres symptômes éventuellement liés à la production peptidique par la tumeur, tel le flush. Chez certains patients, l'octréotide réduit le taux plasmatique de gastrine.
• +Insulinomes
• +L'octréotide provoque une baisse de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l'octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir la normoglycémie avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes ou malignes inopérables, le contrôle de la glycémie peut être amélioré dans certains cas sans que l'on observe simultanément une baisse durable des taux d'insuline circulante.
• +GRFomes
• +Ces tumeurs rares produisent le GRF (growth hormone releasing factor) seul ou associé à d'autres peptides actifs. L'octréotide a provoqué, dans un des deux cas étudiés, une amélioration des symptômes de l'acromégalie, affection qui en résulte. Cet effet s'explique probablement par une inhibition du GRF et de la sécrétion d'hormone somatotrope, ce qui peut entraîner une régression de l'hypertrophie hypophysaire.
• +Tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées de l'intestin moyen
• +Des patients atteints de tumeurs métastatiques neuroendocrines bien différenciées fonctionnelles ou non fonctionnelles de l'intestin moyen ont été inclus dans une étude de phase III contrôlée contre placebo (PROMID).
• +85 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par l'octréotide en injection dépôt i.m. de 30 mg à intervalles de quatre semaines (n = 42) ou par placebo (n = 43).
• +Les principaux critères d'inclusion étaient: non traité, histologiquement confirmé, inopérable localement ou avancée métastatique, bien différencié, tumeurs neuroendocrines fonctionnelles ou non fonctionnelles, carcinomes neuroendocriniens fonctionnels ou non fonctionnels, tumeur primaire localisée dans l'intestin moyen ou d'origine inconnue (mais origine supposée dans l'intestin moyen après exclusion d'une tumeur primaire du pancréas, du thorax ou d'autres localisations).
• +L'intervalle de temps jusqu'à la progression tumorale (TTP) constitue le premier critère d'évaluation, basé sur une évaluation centrale des résultats radiologiques réalisée conformément aux critères de l'OMS.
• +Le temps médian jusqu'à la progression tumorale dans le groupe avec l'octréotide en injection dépôt i.m. était de 14,3 mois et 5,9 mois pour le groupe avec placebo (HR = 0.36; 95% CI, 0.21–0.61; p = 0.0001).
• +L'action du traitement chez les patients atteints de tumeurs fonctionnelles (HR = 0.41; 95% CI, 0.18 à 0.92) était similaire à celle des patients atteints de tumeurs non fonctionnelles (HR = 0.32; 95% CI, 0.15 à 0.66).
• +Dans la mesure où un avantage clinique significatif de l'octréotide en injection dépôt i.m. a été démontré dans l'analyse intermédiaire prévue au préalable sur une période de 18 mois, le recrutement de patients a été interrompu. Dans le groupe avec l'octréotide en injection dépôt i.m., le traitement a pu être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression; dans le groupe avec placebo, le traitement a pu être remplacé par un traitement actif.
• +La survie globale a été évaluée après un suivi supplémentaire de 4.5 ans. Il n'existe aucune différence entre les deux groupes d'études.
• +Pharmacocinétique
• +Le profil pharmacocinétique de l'octréotide après l'injection d'Octreotid-Mepha LA reflète la libération à partir de la matrice polymère et la dégradation biologique de la substance. Après la libération dans la circulation systémique, l'octréotide se distribue selon ses propriétés pharmacocinétiques connues et décrites pour l'application sous-cutanée. Après une injection i.m. unique d'Octreotid-Mepha LA, la concentration sérique d'octréotide atteint un pic initial temporaire dans l'heure qui suit l'administration, puis elle chute progressivement à un taux de concentration d'octréotide non détectable en l'espace de 24 h.
• +Au premier jour, moins de 0.5% de la quantité de substance totale libérée est mesuré. Après ce maximum initial au 1er jour, la concentration d'octréotide reste, chez la plupart des patients, au niveau des valeurs sous-thérapeutiques pendant les 7 jours suivant l'injection d'Octreotid-Mepha LA.
• +Ensuite, la concentration d'octréotide augmente à nouveau et atteint un plateau au 14eme jour env. auquel elle reste relativement constante pendant les 3-4 semaines suivantes.
• +Après env. 42 jours, les concentrations d'octréotide commencent à diminuer lentement du fait de la dégradation terminale de la matrice polymérique.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 0.27 l/kg, und die Gesamtkörper-Clearance beträgt 160 ml/min. Die Plasmaproteinbindung beträgt 65%. Octreotid wird nur in geringem Ausmass an Blutzellen gebunden.
• -Elimination
• -Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit 100 min. Der grösste Teil des Peptides wird mit den Fäzes ausgeschieden, ca. 32% in unverändertem Zustand über den Urin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz: Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keinen Einfluss auf die totale Exposition (AUC) von subkutan verabreichtem Octreotid.
• -Leberinsuffizienz: Eine Leberzirrhose, nicht aber eine Fettleber, führen zu einer verminderten Elimination (30%) von Octreotid.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Subkutan verabreichtes Octreotid und/oder seine Metaboliten zeigten in in vitro-Untersuchungen an validierten Bakterien- oder Säugetierzell-Stämmen kein mutagenes Potential. In einer Studie wurde in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters vermehrt Chromosomenveränderungen gefunden, jedoch nur bei hohen und zytotoxischen Konzentrationen. In menschlichen Lymphozyten, die mit Octreotidacetat inkubiert worden waren, fand sich jedoch keine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenaberrationen. In vivo wurde im Octreotid-behandelten Knochenmark der Maus keine klastogene Aktivität beobachtet (Mikronucleus-Test); auch bei männlichen Mäusen fand sich in einem DNA-Reparatur-Assay der Spermienköpfe kein Hinweis auf Genotoxizität. Die Ãœberprüfung der Mikrosphären in Standardassays für Genotoxizität ergab ebenfalls kein mutagenes Potential.
• -Karzinogenität/Chronische Toxizität
• -Aus Langzeitstudien in Ratten, Mäusen und Hund konnte kein Potential für eine chronische Toxizität gezeigt werden.
• -In einer Karzinogenizitätsstudie wurde Octreotid während 116 Wochen bei Ratten s.c. verabreicht. Es wurden Adenokarzinome des Endometriums beobachtet, deren Inzidenz bei der höchsten s.c. verabreichten Dosis von 1.25 mg/kg/d statistisch signifikant war. Offenbar waren diese Beobachtungen mit einer Störung des hormonellen Gleichgewichts verbunden. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die über diesen endokrinen Weg ausgelösten Tumoren spezies-spezifisch bei Ratten auftreten und somit für den Menschen nicht relevant sind.
• -Reproduktionstoxizität
• -Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Octreotid beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht. Es gab keine Hinweise auf teratogene, embryonale/fetale Effekte oder andere Auswirkungen auf die Reproduktion aufgrund von Octreotid. Bei Jungen von Ratten wurde eine gewisse Verzögerung des physiologischen Wachstums festgestellt, welche vorübergehend und höchstwahrscheinlich auf die Hemmung des Wachstumshormons aufgrund der starken pharmakodynamischen Wirkung zurückzuführen war. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein verspäteter Deszensus der Hoden bei männlichen Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Säugezeit behandelt wurden, beobachtet. Die Fertilität der betroffenen F1Jungtiere war jedoch normal. Es wird angenommen, dass diese Beobachtungen auf die Wachstumshemmung durch Octreotid zurückzuführen sind.
• -Die Mikrosphären waren ohne reproduktionstoxikologische Auswirkungen nach Prüfung in Standarduntersuchungen für Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Octreotid-Mepha LA Mikrosphären zur Injektion dürfen ausschliesslich für die Zubereitung einer Einzeldosis verwendet und nicht mit anderen Substanzen verdünnt oder gemischt werden. Aus diesem Grund wurden keine Daten zur Kompatibilität mit anderen Lösungen oder Substanzen gesammelt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Octreotid-Mepha LA in der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.
• -Octreotid-Mepha LA darf während ca. 24 h vor der Injektion nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Allerdings darf die Suspension erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren. Bitte Packungsbeilage beachten.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Anleitung zur i.m. Injektion von Octreotid-Mepha LA
• -Octreotid-Mepha LA sollte nur von geschultem Fachpersonal verabreicht werden.
• -Octreotid-Mepha LA darf nur über tiefe intragluteale Injektion, NIEMALS intravenös verabreicht werden.
• -Zur vollständigen Benetzung des Pulvers und dessen homogenen Suspension vor der Injektion sollte die untenstehende Anleitung sorgfältig befolgt werden.
• -Die Suspension darf erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.
• -Bei wiederholten Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln.
• -Inhalt der Packung:
• +Le volume de distribution de l'octréotide au steady-state s'élève à 0.27 l/kg, la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 65%. L'octréotide ne se lie que très peu aux cellules sanguines.
• +Élimination
• +Après administration sous-cutanée, la demi-vie d'élimination s'élève à 100 minutes. La majeure partie des peptides est excrétée par les fèces, environ 32% d'entre eux sont excrétés en l'état par l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale: la perturbation de la fonction rénale n'a eu aucune influence sur l'exposition totale (AUC) à l'octréotide lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée.
• +Insuffisance hépatique: une cirrhose – mais pas une stéatose hépatique – diminue l'élimination (30%) de l'octréotide.
• +Données précliniques
• +Mutagénité
• +L'octréotide et/ou ses métabolites administrés par voie s.c. n'ont montré aucun potentiel mutagène lors d'essais in vitro sur des souches validées de bactéries ou de cellules de mammifère. Dans une étude, une augmentation d'aberrations chromosomiques a été observée dans les cellules V79 du hamster chinois, mais uniquement à des concentrations élevées et cytotoxiques. Sur des lymphocytes humains incubés en présence d'acétate d'octréotide, aucune augmentation d'aberrations chromosomiques n'a été observée. Aucune activité clastogénique n'a été observée in vivo dans la moelle osseuse de souris traitées avec l'octréotide (test du micronucleus); de même, aucun indice de génotoxicité n'a été observé dans les têtes de spermatozoïdes de souris mâles (test de réparation de l'ADN). Le contrôle des microsphères dans des essais standard pour la génotoxicité n'a montré aucun potentiel mutagène.
• +Carcinogénicité/toxicité chronique
• +Aucun potentiel de toxicité chronique pour l'utilisation humaine, n'a été détecté lors des études à long terme chez le rat, la souris et le chien.
• +Une étude de carcinogénicité de 116 semaines a été conduite chez le rat avec de l'octréotide administré par voie s.c. Des adénocarcinomes de l'endomètre ont été observés dont l'incidence chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée de 1.25 mg/kg/d par voie s.c. était statistiquement significative. Ces observations étaient apparemment liées à un trouble de l'équilibre hormonal. Les données à disposition laissent supposer que les tumeurs survenant chez le rat par cette voie endocrine, sont spécifiques à l'espèce et ne sont donc pas déterminantes pour l'homme.
• +Toxicité de la reproduction
• +Des études sur la toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées sur des rates et des lapins à qui des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de PC par jour ont été administrées. L'octréotide n'a montré aucune incidence sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Aucun signe d'effet tératogène, embryonnaire/fÅ“tal ni autre incidence sur la reproduction successive à l'octréotide n'a été relevé chez la progéniture des rats. Un certain retard passager de la croissance physiologique chez les jeunes très certainement dû à l'inhibition de l'hormone de croissance en raison de l'effet pharmacodynamique marqué a été constaté.
• +Des études sur le développement pré- et postnatal ont révélé une descente tardive des testicules chez la progéniture mâle des mères traitées pendant la gestation et l'allaitement. La fertilité des jeunes animaux F1 concernés était toutefois normale. Nous supposons que ces observations sont à mettre sur le compte de l'inhibition de la croissance due à l'octréotide.
• +Les microsphères sont restées sans effet toxique sur la reproduction après examen dans des analyses standard de la toxicité de la reproduction chez les rats et les lapins.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Octreotid-Mepha LA, microsphères pour injection, doit être utilisé exclusivement pour l'administration en dose unique et ne doit pas être dilué avec ou mélangé à d'autres substances. C'est pourquoi aucune donnée sur la compatibilité avec d'autres solutions ou substances n'a été collectée.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Octreotid-Mepha LA doit être conservé dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler.
• +Octreotid-Mepha LA peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant environ 24 h avant l'injection. Toutefois, la suspension à injecter doit être préparée extemporanément.
• +Conserver hors de la portée des enfants. Veuillez consulter la notice d'emballage
• +Remarques concernant la manipulation
• +Instructions pour l'injection i.m. d'Octreotid-Mepha LA
• +Octreotid-Mepha LA ne doit être administré que par du personnel médical entraîné.
• +Octreotid-Mepha LA ne doit être administré que par injection intraglutéale profonde, JAMAIS par voie intraveineuse.
• +Suivre les instructions ci-après scrupuleusement afin de garantir un mouillage parfait de la poudre et sa suspension homogène avant l'injection.
• +La suspension doit être préparée uniquement extemporanément.
• +En cas d'injections répétées, alterner entre le muscle fessier droit et gauche.
• +Contenu de l'emballage:
• -a Durchstechflasche mit Octreotid-Mepha LA Trockensubstanz
• -b Spritze mit Lösungsmittel
• -c Adapter für die Durchstechflasche
• -d Sicherheitsnadel
• +a Flacon de substance sèche Octreotid-Mepha LA
• +b Seringue avec solvant
• +c Adaptateur pour flacon
• +d Aiguille de sécurité
• -Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• -Schritt 1
• - (image) Octreotid-Mepha LA Injektionskit aus dem Kühlschrank nehmen und auf Raumtemperatur bringen. Hierzu Kit mindestens 30 bis 60 min bei Raumtemperatur stehen lassen, nicht aber länger als 24 h.
• -Schritt 2
• - (image) (image) (image) Verschlusskappe der Durchstechflasche, die Octreotid-Mepha LA enthält, entfernen. Den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer desinfizieren. Anschliessend die Deckfolie des Blisters, welcher den Adapter für die Durchstechflasche enthält, entfernen. Den Adapter NICHT aus dem Blister nehmen. Den Adapter mit dem Blister auf der Durchstechflasche positionieren. Den Adapter auf die Durchstechflasche drücken, bis er hörbar einschnappt. Nachdem der Adapter eingeschnappt ist, den Blister senkrecht nach oben wegziehen und entsorgen.
• -Schritt 3
• - (image) (image) Die Verschlusskappe der Fertigspritze, die das Lösungsmittel enthält, entfernen und die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche schrauben. Den Kolben langsam nach unten stossen und das gesamte Lösungsmittel in die Ampulle geben, ohne die Octreotid-Mepha LA-Trockensubstanz aufzuwirbeln.
• -Schritt 4
• - (image) Die Durchstechflasche während 5 min nicht bewegen, bis das Lösungsmittel die Octreotid-Mepha LA-Trockensubstanz vollständig benetzt hat. Während dieser Zeit soll der Patient vorbereitet werden. Ohne die Durchstechflasche umzudrehen, das Pulver am Boden und an der Wand der Durchstechflasche kontrollieren. Wenn noch trockene Stellen vorhanden sind, die Durchstechflasche weiter stehen lassen, um eine vollständige Benetzung zu erreichen. Hinweis: Es ist normal, dass sich der Kolben leicht nach oben bewegt, da in der Ampulle ein leichter Ãœberdruck besteht.
• -Schritt 5
• - (image) Wenn die Trockensubstanz vollständig benetzt ist, den Kolben vollständig zurück in die Fertigspritze pressen. Den Kolben gedrückt halten und die Ampulle mässig in horizontaler Richtung während mindestens 30 Sekunden kreisen. Kontrollieren, ob sich das Pulver am Boden und an der Wand der Durchstechflasche vollständig gelöst hat (es muss eine homogene, milchige Lösung entstehen). Falls nicht, muss das mässige, horizontale Kreisen während ca. 30 Sekunden wiederholt werden. ACHTUNG: Die Durchstechflasche darf nicht stark geschüttelt werden, da die Suspension sonst ausflocken und dadurch unbrauchbar werden könnte.
• -Schritt 6
• - Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer desinfizieren.
• - (image) Die Fertigspritze mit der Ampulle auf den Kopf stellen und den Kolben langsam herausziehen, so dass der gesamte Inhalt aus der Ampulle in die Fertigspritze gezogen wird.
• - (image) Danach die Fertigspritze sofort vom Adapter abbrechen.
• -Schritt 7
• - (image) Die Sicherheitsnadel auf die Spritze schrauben. Die Fertigspritze behutsam bewegen, um eine homogene milchige Suspension zu erhalten.
• - (image) Die Schutzhülle der Nadel entfernen. Die Fertigspritze leicht antippen, um sämtliche sichtbaren Luftblasen zu entfernen. Injektionsstelle auf allfällige Kontamination prüfen. Sofort mit Schritt 8 weiterfahren.
• -Schritt 8
• - (image) (image) Die Nadel in einem 90° Winkel zur Haut in den rechten oder linken Gesässmuskel stechen und aspirieren, um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde, sonst muss die Nadelposition geändert werden. Durch tiefe intragluteale Injektion langsam und mit gleichmässigem Druck intramuskulär injizieren bis die Spritze leer ist. Nach Abschluss der Injektion Nadel-Schutzvorrichtung aktivieren, wie dies unter Schritt 9 gezeigt wird.
• -Schritt 9
• - (image) Die Nadel-Schutzvorrichtung wird mit einer Ein-Hand-Technik aktiviert: A) entweder indem man die Kerbe der Schutzvorrichtung auf eine harte Oberfläche drückt (Abbildung A) B) oder indem die Kerbe mit dem Zeigefinder nach vorne gedrückt wird (Abbildung B)
• - (image) Ein hörbarer «Klick» bestätigt, dass die Schutzvorrichtung richtig angewendet wurde. Adapter und Fertigspritze sofort in einem Sicherheitsbehälter oder einem stabilen Abfalleimer entsorgen.
• +La reconstitution doit être réalisée dans des conditions aseptiques.
• +Étape 1
• + (image) Sortir le kit d'injection Octreotid-Mepha LA du réfrigérateur et le laisser atteindre la température ambiante. Pour ce faire, laisser le kit pendant au moins 30 à 60 min à température ambiante, mais pas plus de 24 h.
• +Étape 2
• + (image) (image) (image) Enlever l'obturateur du bouchon du flacon d'Octreotid-Mepha LA. Désinfecter le bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon d'alcool. Retirer ensuite le film de protection de la plaquette thermoformée qui contient l'adaptateur pour le flacon. NE PAS retirer l'adaptateur de la plaquette thermoformée. Positionner l'adaptateur avec la plaquette thermoformée sur le flacon. Presser l'adaptateur sur le flacon jusqu'à ce qu'il s'enclenche de manière audible. Une fois l'adaptateur enclenché, retirer la plaquette thermoformée verticalement vers le haut et l'éliminer.
• +Étape 3
• + (image) (image) Ôter le capuchon de protection de la seringue prête à l'emploi contenant le solvant et visser la seringue sur l'adaptateur du flacon. Pousser lentement le piston vers le bas et injecter tout le solvant dans l'ampoule sans remuer la poudre d'Octreotid-Mepha LA.
• +Étape 4
• + (image) Ne pas remuer le flacon pendant 5 min. jusqu'à ce que le solvant ait mouillé entièrement la poudre d'Octreotid-Mepha LA. Préparer le patient pendant ce temps. Sans retourner le flacon, contrôler le fond et les parois du flacon. S'il reste des endroits où la poudre n'est pas mouillée, laisser encore reposer le flacon afin d'obtenir un mouillage complet de la poudre. Remarque: Il est normal que le piston remonte légèrement car l'ampoule est soumise à une légère surpression.
• +Étape 5
• + (image) Lorsque la poudre est complètement imbibée, enfoncer entièrement le piston dans la seringue prête à l'emploi. Maintenir le piston enfoncé et remuer modérément le flacon par des mouvements circulaires pendant au moins 30 s. Vérifier que la poudre au fond et sur les parois du flacon est complètement diluée (une suspension homogène d'apparence laiteuse doit être obtenue). Si ce n'est pas le cas, remuer à nouveau modérément le flacon par des mouvements circulaires pendant env. 30 s. ATTENTION: Ne pas agiter le flacon violemment, cela pourrait provoquer une floculation ce qui rendrait la suspension inutilisable.
• +Étape 6
• + Désinfecter le point d'injection avec un tampon d'alcool.
• + (image) Retourner la seringue prête à l'emploi avec l'ampoule à la verticale et tirer lentement le piston afin d'aspirer le contenu de l'ampoule dans la seringue.
• + (image) Ensuite, détacher immédiatement la seringue prête à l'emploi de l'adaptateur.
• +Étape 7
• + (image) Visser l'aiguille de sécurité sur la seringue. Déplacer doucement la seringue prête à l'emploi afin de maintenir une suspension laiteuse homogène.
• + (image) Retirer le capuchon de protection de l'aiguille. Tapoter légèrement la seringue prête à l'emploi pour éliminer toutes les bulles d'air visibles. Vérifier que le point d'injection ne soit pas contaminé. Poursuivre immédiatement avec l'étape 8.
• +Étape 8
• + (image) (image) Piquer l'aiguille à un angle de 90° par rapport à la peau dans le muscle fessier droit ou gauche et aspirer pour s'assurer que l'aiguille n'ait pas pénétré dans un vaisseau sanguin. Sinon, la position de l'aiguille doit être modifiée. Injecter lentement et profondément dans le muscle fessier avec une pression régulière jusqu'à ce que la seringue soit vide. Une fois terminé, activer le dispositif de protection pour aiguilles, comme indiqué à l'étape 9.
• +Étape 9
• + (image) Le dispositif de protection pour aiguilles est manÅ“uvrable avec une seule main: A) soit en pressant l'encoche du dispositif de protection sur une surface dure (Figure A), B) soit en poussant l'encoche vers l'avant avec l'index (Figure B).
• + (image) Un «clic» audible indique que le dispositif de protection a été correctement activé. Éliminer immédiatement l'adaptateur et la seringue prête à l'emploi dans un récipient de sécurité ou dans une poubelle spécifique.
• -Zulassungsnummer
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Octreotid-Mepha LA 10 mg Durchstechflasche: 1 [A]
• -Octreotid-Mepha LA 20 mg Durchstechflasche: 1 [A]
• -Octreotid-Mepha LA 30 mg Durchstechflasche: 1 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Octreotid-Mepha LA 10 mg: flacon 1 [A]
• +Octreotid-Mepha LA 20 mg: flacon 1 [A]
• +Octreotid-Mepha LA 30 mg: flacon 1 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2017.
• -Interne Versionsnummer: 1.2
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017.
• +Numéro de version interne: 1.2