• -Antiox.: Propylis gallas (E310); Excipiens pro compresso obducto.
• +Antiox.: Propylisgallas (E310); Excipiens pro compresso obducto.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé gastro-résistant à 100 mg de posaconazole
• -·Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'amphotéricine B;
• -·Chromoblastomycose et mycétome en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'itraconazole;
• -·Coccidioïdomycose en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'amphotéricine B, le fluconazole ou l'itraconazole.
• +-Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'amphotéricine B;
• +-Chromoblastomycose et mycétome en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'itraconazole;
• +-Coccidioïdomycose en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'amphotéricine B, le fluconazole ou l'itraconazole.
• -1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée
• -A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour
• +1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée
• +A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour
• -1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée
• -A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour
• +1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée
• +A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour
• -Pour assurer dans toute la mesure du possible des concentrations de posaconazole optimales, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas d'une durée de traitement préventif de plus de 7 jours ainsi que du traitement d'infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l'équilibre doit être d'au minimum 500 ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés professionnelles pertinentes. Pour le traitement d'infections fongiques invasives manifestes, des concentrations de posaconazole d'au minimum 1250 ng/ml sont en partie recommandées.
• +Pour assurer dans toute la mesure du possible des concentrations de posaconazole optimales, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas d'une durée de traitement préventif de plus de 7 jours ainsi que du traitement d'infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l'équilibre doit être d'au minimum 500 ng/ml (voir également "Propriétés/Effets" ). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés professionnelles pertinentes. Pour le traitement d'infections fongiques invasives manifestes, des concentrations de posaconazole d'au minimum 1250 ng/ml sont en partie recommandées.
• -Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100 mg/jour (soit à 4 comprimés à 100 mg une fois par jour). En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
• +Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100 mg/jour (soit à 4 comprimés à 100 mg une fois par jour). En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
• -La sécurité et l'efficacité de posaconazole comprimés gastro-résistants chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de cette forme pharmaceutique n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité de posaconazole comprimés gastro-résistants chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de cette forme pharmaceutique n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir "Propriétés/Effets" et "Pharmacocinétique" ).
• -Un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu en cas de troubles de la fonction rénale; un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu en cas de troubles de la fonction rénale; un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Posaconazol Zentiva comprimés chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
• +Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ). L'utilisation de Posaconazol Zentiva comprimés chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
• -Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
• +Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
• -Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Des exemples de médicaments dont l'utilisation concomitante avec Posaconazol Zentiva est pour cette raison contre-indiquée figurent ci-après. La liste ne prétend pas être exhaustive (voir aussi «Interactions»): pimozide, halofantrine ou quinidine.
• -Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot (voir «Interactions»).
• -Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir «Interactions»).
• +Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes) (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ). Des exemples de médicaments dont l'utilisation concomitante avec Posaconazol Zentiva est pour cette raison contre-indiquée figurent ci-après. La liste ne prétend pas être exhaustive (voir aussi "Interactions" ): pimozide, halofantrine ou quinidine.
• +Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot (voir "Interactions" ).
• +Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir "Interactions" ).
• -Une étude approfondie du QT (thorough QT study) n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous posaconazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Posaconazol Zentiva.
• +Une étude approfondie du QT (thorough QT study) n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous posaconazole (voir "Effets indésirables" ). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Posaconazol Zentiva.
• -·Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
• -·Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
• -·Bradycardie sinusale
• -·Arythmies symptomatiques existantes
• -·Hypokaliémie
• -Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas notamment pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +-Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
• +-Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
• +-Bradycardiesinusale
• +-Arythmiessymptomatiquesexistantes
• +-Hypokaliémie
• +Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas notamment pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir "Interactions" ). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• -Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être considérablement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).
• -Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Posaconazol Zentiva car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).
• -Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes et au vénétoclax.
• +Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être considérablement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir "Interactions" ).
• +Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Posaconazol Zentiva car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir "Interactions" ).
• +Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir "Contre-indications" et "Interactions" ). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section "Allongement de l'intervalle QTc" ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes et au vénétoclax.
• -Des cas de rares syndrome hémolytique et urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
• +Des cas de rares syndrome hémolytique et urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
• -On notera en particulier qu'avec Posaconazol comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Posaconazol suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000 ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
• +On notera en particulier qu'avec Posaconazol comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Posaconazol suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000 ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
• -La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax et de 51% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
• -Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2× jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (1x 200 mg le 1er jour, 2x 200 mg le 2e jour, puis 2x par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.
• +La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax et de 51% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
• +Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2× jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (1x 200 mg le 1er jour, 2x 200 mg le 2e jour, puis 2x par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.
• -L'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés et d'antiacides, d'antagonistes des récepteurs H2 et d'IPP n'a pas entraîné d'effets cliniques significatifs. Un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire en cas d'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés gastro-résistants avec des antiacides, des antagonistes des récepteurs H2 ou des IPP.
• +L'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés et d'antiacides, d'antagonistes des récepteurs H2  et d'IPP n'a pas entraîné d'effets cliniques significatifs. Un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire en cas d'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés gastro-résistants avec des antiacides, des antagonistes des récepteurs H2 ou des IPP.
• -Alcaloïdes de l'ergot: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Alcaloïdes de l'ergot: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• -Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques d'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques d'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• -Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,3 fois et de 4,6 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,6 fois et de 6,2 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne respective de 2,2 fois et de 4,5 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam p.o. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.
• +Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,3 fois et de 4,6 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,6 fois et de 6,2 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne respective de 2,2 fois et de 4,5 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam p.o. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.
• -Vénétoclax: l'administration concomitante de vénétoclax (un substrat du CYP3A4) et de posaconazole augmente la Cmax et l'AUC0-INF du vénétoclax, ce qui peut accroître sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'administration concomitante de posaconazole est contre-indiquée au début du traitement par le vénétoclax et pendant l'augmentation de la dose. Dans les autres cas, un ajustement de la dose de vénétoclax est nécessaire.
• +Vénétoclax: l'administration concomitante de vénétoclax (un substrat du CYP3A4) et de posaconazole augmente la Cmax et l'AUC0-INF du vénétoclax, ce qui peut accroître sa toxicité (voir "Mises en garde et précautions" ). Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'administration concomitante de posaconazole est contre-indiquée au début du traitement par le vénétoclax et pendant l'augmentation de la dose. Dans les autres cas, un ajustement de la dose de vénétoclax est nécessaire.
• -On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant l'emploi du posaconazole pendant la grossesse. Les expérimentations animales chez la rate et la lapine ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant l'emploi du posaconazole pendant la grossesse. Les expérimentations animales chez la rate et la lapine ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.
• +Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir "Données précliniques" ). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.
• -Aucune étude sur l'effet du posaconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que la torpeur ou des vertiges (voir «Effets indésirables») ont été toutefois rapportés sous utilisation de posaconazole. Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Aucune étude sur l'effet du posaconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que la torpeur ou des vertiges (voir "Effets indésirables" ) ont été toutefois rapportés sous utilisation de posaconazole. Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquents sous posaconazole en comprimés (300 mg une fois par jour) étaient la nausée et la diarrhée. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement par le posaconazole en comprimés a été la nausée.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sous posaconazole en comprimés (300 mg une fois par jour) étaient la nausée et la diarrhée. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement par le posaconazole en comprimés a été la nausée.
• -Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• -Fréquence inconnue: Réaction de photosensibilité
• +Fréquence inconnue: Réaction de photosensibilité
• -Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole en suspension buvable à une posologie pouvant atteindre jusqu'à 1600 mg/jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• +Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole en suspension buvable à une posologie pouvant atteindre jusqu'à 1600 mg/jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• -Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
• -Concernant l'activité in vitro du posaconazole, on dispose des données figurant dans le Tableau 1, qui sont basées sur deux études de surveillance dans chacune desquelles >3000 isolats cliniques de champignons provenant du monde entier ont été analysés (isolats de levures et moisissures de 2014 et 2015 respectivement isolats de moisissures de 2010-2018). La signification clinique de ces données in vitro est toutefois inconnue.
• +Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'EuropeanCommittee for AntimicrobialSusceptibilityTesting (EUCAST).
• +Concernant l'activité in vitro du posaconazole, on dispose des données figurant dans le Tableau 1, qui sont basées sur deux études de surveillance dans chacune desquelles >3000 isolats cliniques de champignons provenant du monde entier ont été analysés (isolats de levures et moisissures de 2014 et 2015 respectivement isolats de moisissures de 2010-2018). La signification clinique de ces données in vitro est toutefois inconnue.
• -Organismes Nombre d'isolats analysés CMI50 mg/l CMI90 mg/l
• +Organismes Nombre d'isolats analysés CMI50 mg/l CMI90 mg/l
• -Candida albicans 1310 0,03 0,06
• -Candida glabrata 514 0,5 1
• -Candida parapsilosis 417 0,06 0,12
• -Candida tropicalis 264 0,03 0,12
• -Candida krusei 93 0,25 0,5
• -Candida dubliniensis 58 0,03 0,06
• -Candida lusitaniae 39 0,06 0,12
• -Candida orthopsilosis 34 0,12 0,12
• -Candida kefyr 22 0,06 0,25
• -Candida guilliermondii 14 0,5 >8
• -Cryptococcus neoformans var grubii 78 0,12 0,25
• -Exophiala dermatiditis 15 0,25 0,5
• +Candida albicans 1310 0,03 0,06
• +Candida glabrata 514 0,5 1
• +Candida parapsilosis 417 0,06 0,12
• +Candida tropicalis 264 0,03 0,12
• +Candida krusei 93 0,25 0,5
• +Candida dubliniensis 58 0,03 0,06
• +Candida lusitaniae 39 0,06 0,12
• +Candida orthopsilosis 34 0,12 0,12
• +Candida kefyr 22 0,06 0,25
• +Candida guilliermondii 14 0,5 >8
• +Cryptococcus neoformans var grubii 78 0,12 0,25
• +Exophiala dermatiditis 15 0,25 0,5
• -Aspergillus fumigatus 391 0,25 0,5
• -Aspergillus niger 15 0,25 0,5
• -Aspergillus terreus 12 0,25 0,5
• -Aspergillus nidulans 8 0,25
• -Scedosporium apiospermum / S. boydii 65 1 2
• -Autres champignons
• -Fusarium solani SC 15 >8 >8
• -Mucorales spp 81 1 2
• -Purpureocillium lilacinum 21 0,5 1
• -
• +Aspergillus fumigatus 391 0,25 0,5
• +Aspergillus niger 15 0,25 0,5
• +Aspergillus terreus 12 0,25 0,5
• +Aspergillus nidulans 8 0,25
• +Scedosporium apiospermum / S. boydii 65 1 2
• +Autres champignons
• +Fusarium solani SC 15 >8 >8
• +Mucorales spp 81 1 2
• +Purpureocillium lilacinum 21 0,5 1
• + 
• +
• -Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte, le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
• +Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte, le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
• -Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses chez n=51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
• +Une étude non contrôlée a évalué le traitement de "sauvetage" (salvage) par le posaconazole à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses chez n=51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
• -Chromoblastomycose/mycétome: 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 268 jours mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.
• +Chromoblastomycose/mycétome: 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 268 jours mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaeapedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.
• -Au total, 230 patients ont participé à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en comprimés. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 60% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (environ 40% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 300 mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300 mg une fois par jour. Les comprimés de posaconazole ont été administrés indépendamment des repas.
• +Au total, 230 patients ont participé à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en comprimés. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 60% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (environ 40% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 300 mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300 mg une fois par jour. Les comprimés de posaconazole ont été administrés indépendamment des repas.
• -Au dosage de 300 mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580 ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml. Des valeurs de Cavg atteignant au maximum 9500 ng/ml environ ont été observées.
• +Au dosage de 300 mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580 ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml. Des valeurs de Cavg atteignant au maximum 9500 ng/ml environ ont été observées.
• -Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas permis d'obtenir de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.
• -En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.
• +Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas permis d'obtenir de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.
• +En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.
• -Le posaconazole en comprimés est absorbé avec un temps médian tmax de 4 à 5 heures. Dans le domaine des doses de 200 à 300 mg, le posaconazole affiche une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée. Entre 300 et 400 mg, l'exposition augmente de façon moins que proportionnelle à la dose.
• -La biodisponibilité orale absolue des comprimés de posaconazole (300 mg) pris à jeun était de 54%.
• -Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2× 300 mg le 1er jour, puis 300 mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6e jour.
• +Le posaconazole en comprimés est absorbé avec un temps médian tmax de 4 à 5 heures. Dans le domaine des doses de 200 à 300 mg, le posaconazole affiche une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée. Entre 300 et 400 mg, l'exposition augmente de façon moins que proportionnelle à la dose.
• +La biodisponibilité orale absolue des comprimés de posaconazole (300 mg) pris à jeun était de 54%.
• +Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2× 300 mg le 1er jour, puis 300 mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6e jour.
• -Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• -Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
• +Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• +Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
• -Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux patients présentant des troubles de la fonction rénale plus légers (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• +Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux patients présentant des troubles de la fonction rénale plus légers (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• -Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120 kg.
• -Chez les patients de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Posaconazol Zentiva comprimés (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120 kg.
• +Chez les patients de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Posaconazol Zentiva comprimés (voir "Posologie/mode d'emploi" ).
• -Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• +Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Conserver le médicament dans l'emballage original, à température pas au-dessus de 25 °C et hors de portée des enfants.
• +Conserver le médicament dans l'emballage original, à température pas au-dessus de 25 °C et hors de portée des enfants.
• -Posaconazol Zentiva 100 mg comprimés gastro-résistants: 24, 96 (B)
• +Posaconazol Zentiva 100 mg comprimés gastro-résistants: 24, 96 (B)