• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Gilteritinib als Gilteritinibfumarat.
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol (E421), Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, Hypromellose, Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171) und gelbes Eisenoxid (E172).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Giltéritinib sous forme de fumarate de giltéritinib.
• +Excipients
• +Mannitol (E421), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium, hypromellose, talc, Macrogol 8000, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Xospata wird angewendet für die Behandlung von erwachsenen Patienten, die an rezidivierter oder refraktärer akuter myeloider Leukämie (AML) mit FMS-ähnlichen Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutationen leiden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Xospata beträgt 120 mg (drei 40 mg Filmtabletten) einmal täglich. Die Behandlung kann fortgesetzt werden bis zu einer Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität.
• -Testphase
• -Vor Einnahme von Xospata ist bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mittels validiertem Test zu bestätigen, dass FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutationen (interne Tandemduplikation [IDT] oder Tyrosinkinasedomäne) vorliegen.
• -Die Blutchemie, einschliesslich Kreatinphosphokinase, muss vor Einleitung der Behandlung mit Xospata, an Tag 15 von Zyklus 1 und während der Therapiedauer monatlich beurteilt werden.
• -Ein Elektrokardiogramm (EKG) muss vor der Einleitung der Behandlung mit Xospata, an Tag 8 und 15 von Zyklus 1 und vor Beginn der nächsten beiden nachfolgenden Zyklen durchgeführt werden.
• -Dosisanpassung/Titration
• -Das Ansprechen kann verzögert erfolgen. Deswegen sollte ein Weiterführen der Behandlung mit der verordneten Dosierung während 6 Monaten in Betracht gezogen werden, um ausreichend Zeit für ein klinisches Ansprechen einzuplanen.
• -Dosisanpassungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
• -Empfehlungen zur Unterbrechung, Reduktion oder zum Absetzen von Xospata in Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML:
• -Differenzierungssyndrom
• -·Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom sollten Kortikosteroide verabreicht und ein hämodynamisches Monitoring begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Xospata ist auszusetzen falls ernste Anzeichen und Symptome für länger als 48 Stunden anhalten nachdem Kortikosteroide verabreicht wurden.
• -·Xospata kann wiederum mit gleicher Dosis verabreicht werden, wenn Anzeichen und Symptome abklingen auf Grad 2a oder tiefer.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
• -·Xospata ist abzusetzen.
• -QTcF Intervall >500 msec
• -·Xospata ist auszusetzen
• -·Wiederaufnahme der Behandlung mit Xospata mit reduzierter Dosis (80 mg)b, wenn das QTcF Intervall unterhalb von 480 msec liegt.
• -Weitere Grad 3a oder höhergradige Toxizitäten, die mit der Behandlung im Zusammenhang stehen
• -·Xospata ist auszusetzen bis die Toxizität vollständig abklingt oder sich auf Grad 1a verbessert.
• -·Wiederaufnahme der Behandlung mit Xospata mit reduzierter Dosis (80 mg)b.
• -a Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwerwiegend, Grad 4 ist lebensbedrohlich (Grad gemäss CTCAE Kriterien).
• -b Die tägliche Dosis kann reduziert werden von 120 mg auf 80 mg.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Gilteritinib wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter (Creatinin Clearance (CrCL) 60- <90 ml/min) oder mittelschwerer (CrCL 30- <60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte GFR [CrCL ml/min] gemäss MDRD, siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es gibt keine klinische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Daten zum Beweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Gilteritinib bei Kindern vor. Gilteritinib wird daher nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Xospata Filmtabletten sind oral einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit einzunehmen. Die Filmtabletten nicht zerbrechen oder zerdrücken. Die Xospata Filmtabletten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit oral einnehmen. Wird eine Dosis Xospata vergessen oder nicht zur gewöhnlichen Zeit eingenommen, ist die Dosis so bald wie möglich am gleichen Tag einzunehmen. Am folgenden Tag sollte der normale Zeitplan wieder aufgenommen werden. Falls sich ein Patient nach Einnahme der Dosis erbricht, soll keine Nachdosierung erfolgen, sondern am nächsten Tag mit dem üblichen Dosierungsschema fortgefahren werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Differenzierungssyndrom
• -Das Auftreten des Differenzierungsyndroms wurde mit der Behandlung mit Gilteritinib assoziiert (Unerwünschte Wirkungen). Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann lebensbedrohlich sein falls nicht behandelt. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierunssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung.
• -Bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom sollte eine Kortikosteroidtherapie begonnen werden, begleitet von hämodynamischer Beobachtung, bis zum Abklingen der Symptome. Falls schwerwiegende Anzeichen oder Symptome über mehr als 48 Stunden fortdauern nachdem eine Therapie mit Kortikosteroiden begonnen wurde, sollte die Behandlung mit Xospata ausgesetzt werden bis Anzeichen und Symptome nicht mehr schwerwiegend sind („Dosierung/Anwendung“, «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kortikosteroide können nach Abklingen der Symptome ausgeschlichen werden und sollten mindestens für weitere 3 Tage verabreicht werden. Symptome des Differenzierungssyndroms können wieder auftreten, wenn die Behandlung mit Kortikosteroiden vorzeitig abgesetzt wird.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
• -Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) mit Symptomen, einschliesslich Krampfanfall und verändertem Geisteszustand, wurden berichtet bei Patienten die mit Gilteritinib behandelt wurden («Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierter Hypertonie oder Bewusstseinsstörung. Bei Verdacht auf PRES erfordert die Bestätigung der Diagnose eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Bei Patienten, die PRES entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit Xospata abzubrechen.
• -Verlängertes QT-Intervall
• -Gilteritinib wurde mit einer verlängerten ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) in Verbindung gebracht (Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Daher sollte vor Beginn der Behandlung mit Xospata, sowie an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungszyklus und vor Beginn der Behandlung in den folgenden beiden Monaten, ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden.
• -Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor und während der Einnahme von Xospata korrigieren.
• -Bei Patienten mit QTcF >500 ms sollte die Einnahme von Xospata unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• -Pankreatitis
• -Fälle von Pankreatitis wurden beobachtet. Patienten, die Anzeichen und Symptome, die auf Pankreatitis hindeuten, entwickeln, sollten genau beurteilt und überwacht werden
• -Embryo-fetale Toxizität
• -Xospata kann den Embryo oder Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Xospata und über mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Xospata und über mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Fertilität
• -Daten am Menschen zum Einfluss von Xospata auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen Hunden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -Die Gilteritinib-Exposition (AUCinf) nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Xospata mit einem starken CYP3A/P-gp-Induktor (Rifampin) um ca. 70 % ab. Gilterinib Cmax verringerte sich um 30%.
• -Die Gilteritinib-Exposition nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Xospata mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) bei gesunden erwachsenen Probanden etwa auf das 2,2-Fache und bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML etwa auf das 1,5-Fache zu.
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• -In-vitro-Studien
• -Basierend auf In-vitro-Daten ist es möglich, dass Gilteritinib die Wirkungen von Arzneimitteln, die sich gegen 5HT2B-Rezeptoren oder unspezifische Sigma-Rezeptoren richten (z.B. Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin), mindert. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Gilteritinib ist zu vermeiden, sofern die Anwendung nicht als unerlässlich für die Versorgung des Patienten angesehen wird.
• -Enzyminduktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A/P-gp sind (z.B. Rifampin, Phenytoin, Johanniskraut), mit Gilteritinib sollte vermieden werden, da sie die Plasmaexposition von Gilteritinib reduzieren können.
• -Enzyminhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Inhibitoren von CYP3A sind (z.B. Itraconazole, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin), mit Gilteritinib ist zu vermeiden, da sie die Plasmaexposition von Gilteritinib erhöhen können. Es sind Alternativen zu erwägen. Sollte eine Kombination mit starken CYP3A4 Inhibitoren jedoch unvermeidlich sein, so sollten Patienten verstärkt auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
• -Arzneimittel, die starke Inhibitoren von P-gp (z.B. Captopril, Azithromycin, Carvedilol, Ritonavir) sind, können die Plasmaexposition von Gilteritinib erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Gilteritinib ist zu vermeiden, sofern die Anwendung nicht als unerlässlich für die Versorgung des Patienten angesehen wird.
• -Wirkung von Xospata auf andere Arzneimittel
• -Gilteritinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder ein Inhibitor von MATE1 in vivo. Die Pharmakokinetik von Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) wurden nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC von etwa 10%) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (300 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML. Ebenso wurde die Pharmakokinetik von Cephalexin (ein sensitives MATE1 Substrat) nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC weniger als 10%) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (200 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Gilteritinib kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau dem Fötus schaden. Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Gilteritinib bei Schwangeren vor. Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann Gilteritinib dem Fötus schaden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Xospata darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter wird als höher beurteilt als das Risiko für den Fötus. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Gilteritinib in die Muttermilch übergeht; die Wirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion sind nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien wurde(n) Gilteritinib und/oder sein(e) Metabolit(en) über die Milch in das Gewebe von neugeborenen Ratten verteilt. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten nicht stillen während der Behandlung mit Gilteritinib und während mindestens 2 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen
• -Xospata kann den Embryo oder Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Xospata und für mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zeugungsfähige Männer sind anzuweisen, während der Behandlung mit Xospata und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Gebärfähige Frauen
• -Die Durchführung von Schwangerschaftstests innerhalb von sieben Tagen vor der Einleitung der Behandlung mit Gilteritinib wird für gebärfähige Frauen empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Bei Patienten, die Gilteritinib einnahmen, wurde ein Schwindelgefühl berichtet. Dies sollte bei der Beurteilung des Patienten hinsichtlich seiner Fahrtüchtigkeit oder seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheitsbeurteilung von Gilteritinib basiert auf 319 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML, die mindestens eine Dosis Gilteritinib 120 mg täglich erhielten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Durchfall, Müdigkeit, Ãœbelkeit, Verstopfung, Husten, peripheres Ödem, Atemnot, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Schwindelgefühl, niedriger Blutdruck, Schmerzen in den Gliedmassen, Kraftlosigkeit, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen.
• -Die am häufigsten bei Patienten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenschädigung, Durchfall, erhöhte ALT, erhöhte AST, tiefer Blutdruck, Atemnot und Differenzierungssyndrom.
• -Die während klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Gruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm*, Perikarderguss, Perikardentzündung, Herzversagen.
• -Erkrankungen des hepatobiliären Systems
• -Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase (82,1 %)*, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (80,6 %)*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (35,1 %), Ãœbelkeit (29,8 %), Verstopfung (28,2 %), Stomatitis (13,5%), Abdominalschmerzen (13,2%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie (41,1%), Müdigkeit (30,4 %), peripheres Ödem (24,1 %), Kraftlosigkeit (13,8 %).
• -Häufig: Unwohlsein.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: anaphylaktische Reaktion.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (88,1%)*, Hypokalzämie (64,9%)*, Hypoalbuminämie (59,9%)*, Hypophosphatämie (51,1%)*, Hypokaliämie (33,9%)*, Hyponaträmie (32,0%)*, Hypomagnesiämie (18,8%)*, verminderter Appetit (17,2%).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Insomnia/Schlaflosigkeit (15,0%).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (68,7 %)*, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (53,9 %)*, Schmerzen in den Gliedmassen (14,7 %), Gelenkschmerzen (12,5 %), Muskelschmerzen (12,5 %).
• -Häufig: Muskel-Skelett-Schmerzen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (20,4 %), Kopfschmerzen (23,5%), Dysgeusie (11,0%).
• -Gelegentlich: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (28,2 %), Atemnot (24,1 %).
• -Häufig: Differenzierungssyndrom.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Akute Nierenschädigung.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Tiefer Blutdruck (17,2 %).
• -* Untersuchungen (die Häufigkeit basiert auf den Werten des Zentrallabors).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Differenzierungssyndrom
• -Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten wurde bei 11 (3%) Patienten ein Differenzierungssyndrom beobachtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann lebensbedrohlich sein falls nicht behandelt. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierunssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. In einigen Fällen wurde begleitend eine akute febrile, neutrophile Dermatose beobachtet. Das Differenzierungssyndrom trat bereits ab dem ersten Behandlungstag und bis zu 82 Tage nach Behandlungsbeginn auf und wurde sowohl mit oder ohne begleitende Leukocytose beobachtet. Von den 11 Patienten bei denen das Differenzierungssyndrom auftrat erholten sich 9 (82%) nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von Xospata. Weitere Empfehlungen, bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom, befinden sich in den Rubriken Dosierung/Administration und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Xospata est utilisé pour le traitement des patients adultes souffrant de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire avec des mutations de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
• +La dose initiale recommandée de Xospata est de 120 mg (trois comprimés filmés de 40 mg) une fois par jour. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable soit atteinte.
• +Phase de test
• +Avant de prendre Xospata chez des patients atteints de LMA en récidive ou réfractaire, un test validé doit être utilisé pour confirmer la présence de mutations de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS (duplication en tandem interne [IDT] ou domaine tyrosine kinase).
• +La biochimie sanguine, y compris la créatine phosphokinase, doit être évaluée avant de commencer le traitement par Xospata, le 15e jour du cycle 1 et tous les mois pendant la durée du traitement.
• +Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant de commencer le traitement par Xospata, les jours 8 et 15 du cycle 1, et avant d'entamer les deux cycles suivants.
• +Ajustement des dose/titration
• +La réponse peut être retardée. Par conséquent, la poursuite du traitement à la dose prescrite pendant 6 mois doit être envisagée afin de laisser suffisamment de temps pour une réponse clinique.
• +Ajustement des doses en raison d'effets/interactions indésirables
• +Recommandations pour l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Xospata chez les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire:
• +Syndrome de différenciation
• +·Si un syndrome de différenciation est suspecté, des corticostéroïdes doivent être administrés et une surveillance hémodynamique doit être instaurée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Le traitement par Xospata doit être arrêté si des signes et symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l'administration des corticostéroïdes.
• +·Xospata peut de nouveau être administré à la même dose lorsque les signes et symptômes s'atténuent jusqu'au grade 2a ou inférieur.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +·Xospata doit être arrêté.
• +Intervalle QTcF >500 ms
• +·Xospata doit être interrompu
• +·Reprise du traitement par Xospata à dose réduite (80 mg)b si l'intervalle QTcF est inférieur à 480 ms.
• +Autres toxicités de grade 3a ou supérieur associées au traitement
• +·Xospata doit être suspendu jusqu'à ce que la toxicité diminue complètement ou s'améliore jusqu'au grade 1a.
• +·Reprise du traitement par Xospata à dose réduite (80 mg)b.
• +a Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 met le pronostic vital en jeu (grade selon les critères du CTCAE).
• +b La dose quotidienne peut être réduite de 120 mg à 80 mg.
• +Patients souffrant de dysfonctionnement hépatique
• +Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Le giltéritinib n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'un insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) (voir la section «Pharmacocinétique»).
• +Patients souffrant d'insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CLcr) de 60 à <90 ml/min) ou modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), aucun ajustement de dose n'est nécessaire (DFG estimé [CLcr ml/min] selon le MDRD, voir la section «Pharmacocinétique»). Aucune expérience clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans (voir la section «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe pas de données prouvant la sécurité d'emploi et l'efficacité du giltéritinib chez les enfants. Le giltéritinib n'est donc pas recommandé chez les enfants et les adolescents.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés filmés de Xospata doivent être pris par voie orale une fois par jour, pendant ou en dehors des repas. Ne pas briser ou écraser les comprimés filmés. Prendre les comprimés filmés de Xospata par voie orale à peu près à la même heure chaque jour. Si une dose de Xospata est oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, la dose doit être prise le plus tôt possible le même jour. Le lendemain, l'horaire habituel doit être respecté. Si un patient vomit après avoir pris la dose, il ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais continuer le lendemain avec le schéma posologique habituel.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients du médicament. Des réactions anaphylactiques ont été signalées (voir la section «Effets indésirables»).
• +Mises en garde et précautions
• +Syndrome de différenciation
• +La survenue du syndrome de différenciation a été associée au traitement par giltéritinib (effets indésirables). Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division et une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut engager le pronostic vital s'il n'est pas traité. Les symptômes et les résultats cliniques du syndrome de différenciation sont les suivants: fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, Å“dème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, Å“dème périphérique, éruption cutanée et dysfonctionnement rénal.
• +Si on soupçonne un syndrome de différenciation, il faut commencer une corticothérapie, accompagnée d'une observation hémodynamique jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Si des signes ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début de la corticothérapie, le traitement par Xospata doit être suspendu jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères («dosage/utilisation», «effets indésirables»).
• +Les corticostéroïdes peuvent être interrompus une fois les symptômes disparus et doivent être administrés pendant au moins 3 jours supplémentaires. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître si le traitement par corticostéroïdes est interrompu prématurément.
• +Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure
• +Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SERP) avec des symptômes, notamment des convulsions et une altération de l'état mental, ont été signalés chez des patients traités par giltéritinib («effets indésirables»). Le SERP est un dysfonctionnement neurologique rare et réversible qui peut se manifester par l'apparition de symptômes d'intensité rapidement croissante, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, des troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée ou perte de conscience. En cas de suspicion de SERP, la confirmation du diagnostic nécessite un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SERP, il est recommandé d'interrompre le traitement par Xospata.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Le giltéritinib a été associé à une repolarisation ventriculaire prolongée (intervalle QT) (voir la section «Pharmacocinétique»). Par conséquent, un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant de commencer le traitement par Xospata, ainsi qu'aux jours 8 et 15 du premier cycle de traitement et avant de commencer le traitement dans les deux mois suivants.
• +Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QT. Corriger l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie avant et pendant la prise de Xospata.
• +Chez les patients présentant un QTcF >500 ms, la prise de Xospata doit être interrompue (voir section «Pharmacodynamie»).
• +Pancréatite
• +Des cas de pancréatite ont été observés. Les patients qui développent des signes et des symptômes évocateurs de pancréatite doivent être évalués et surveillés de façon étroite
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +Xospata peut générer des lésions à l'embryon ou le fÅ“tus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xospata et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xospata et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données relatives à l'influence de Xospata sur la fertilité chez l'homme. Des études animales ont montré une toxicité chez les chiens mâles (voir «Données précliniques»).
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L'exposition au giltéritinib (ASCinf) a diminué d'environ 70% lorsque Xospata a été administré simultanément. avec un inducteur puissant du CYP3A/P-gp (rifampicine). La Cmax du giltérinitib a diminué de 30%.
• +L'exposition au giltéritinib a été multipliée par 2,2 environ chez des volontaires adultes en bonne santé et par 1,5 environ chez des patients atteints de LMA en récidive ou réfractaires lorsque Xospata a été administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Études in vitro
• +Sur la base des données in vitro, il est possible que le giltéritinib puisse réduire les effets des médicaments résistants aux récepteurs 5HT2Bou aux récepteurs sigma non spécifiques (par ex., escitalopram, fluoxétine, sertraline). L'utilisation concomitante de ces médicaments avec le giltéritinib doit être évitée, à moins que l'utilisation ne soit considérée comme essentielle pour les soins du patient.
• +Inducteurs enzymatiques
• +L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A/P-gp (par ex., rifampicine, phénytoïne, millepertuis) avec le giltéritinib doit être évitée car ils peuvent réduire l'exposition plasmatique au giltéritinib.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A (par ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, érythromycine) avec le giltéritinib doit être évitée car ils peuvent augmenter l'exposition du plasma au giltéritinib. Des alternatives doivent être envisagées. Toutefois, si une association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 est inévitable, les patients doivent être suivis de façon plus étroite pour détecter les effets indésirables.
• +Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp (par ex. le captopril, l'azithromycine, le carvédilol, le ritonavir) peuvent augmenter l'exposition du plasma au giltéritinib. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec le giltéritinib doit être évitée, à moins que l'utilisation ne soit considérée comme essentielle pour les soins du patient.
• +Effet de Xospata sur d'autres médicaments
• +Le giltéritinib n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A4 ni un inhibiteur de MATE1 in vivo. La pharmacocinétique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) n'a pas été significativement affectée (augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 10%) par l'utilisation une fois par jour du giltéritinib (300 mg) pendant 15 jours chez des patients atteints de LMA avec mutation FLT3, récidivante ou réfractaire. De même, la pharmacocinétique de la céphalexine (un substrat MATE1 sensible) n'a pas été significativement affectée (augmentation de la Cmax et de l'ASC inférieure à 10%) lorsque le giltéritinib (200 mg) a été administré une fois par jour pendant 15 jours à des patients atteints de LMA avec mutation FLT3, récidivante ou réfractaire.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Le giltéritinib peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. À ce jour, aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du giltéritinib chez les femmes enceintes. Selon les résultats des études sur les animaux, le giltéritinib peut être nocif pour le fÅ“tus (voir «Données précliniques»).
• +Xospata ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'on estime que le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fÅ“tus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le giltéritinib passe dans le lait maternel; les effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait ne sont pas connus. Dans les études animales, le giltéritinib et/ou son ou ses métabolites ont été distribués par le lait dans les tissus de rats nouveau-nés. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le giltéritinib et pendant au moins 2 mois après l'administration de la dernière dose (voir «Données précliniques»).
• +La contraception pour les hommes et les femmes
• +Le Xospata peut générer des lésions à l'embryon ou le fÅ“tus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes (voir la section «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xospata et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Les hommes fertiles doivent apprendre à utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xospata et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• +Femmes en âge de procréer
• +Un test de grossesse dans les sept jours précédant le début du traitement par giltéritinib est recommandé pour les femmes en âge de procréer.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des étourdissements ont été signalés chez des patients prenant du giltéritinib. Il convient d'en tenir compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire ou à faire fonctionner des machines.
• +Aucune étude pertinente n'a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +L'évaluation de l'innocuité du giltéritinib a été basée sur 319 patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire qui ont reçu au moins une dose de giltéritinib de 120 mg par jour.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: taux élevé d'alanine aminotransférase (ALAT), taux élevé d'aspartate aminotransférase (ASAT), diarrhée, fatigue, nausées, constipation, toux, Å“dème périphérique, essoufflement, taux élevé de phosphatase alcaline dans le sang, étourdissements, hypotension, douleurs dans les membres, perte de force, taux élevé de créatine phosphokinase dans le sang, douleurs articulaires et musculaires.
• +Les effets indésirables sévères les plus fréquemment signalés chez les patients (≥2%) étaient les suivants: lésions rénales aiguës, diarrhée, augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, hypotension, essoufflement et syndrome de différenciation.
• +Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), cas individuels (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein des différents groupes, les effets néfastes sont énumérés selon une fréquence décroissante.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme*, épanchement péricardique, péricardite, insuffisance cardiaque.
• +Affections du système hépatobiliaire
• +Très fréquents: taux élevé d'alanine aminotransférase (82,1%)*, taux élevé d'aspartate aminotransférase (80,6%)*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Diarrhée (35,1%), nausées (29,8%), constipation (28,2%), stomatite (13,5%), douleurs abdominales (13,2%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Pyrexie (41,1%), fatigue (30,4%), Å“dème périphérique (24,1%), faiblesse (13,8%).
• +Fréquents: Indisposition.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réaction anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: Hyperglycémie (88,1%)*, hypocalcémie (64,9%)*, hypoalbuminémie (59,9%)*, hypophosphatémie (51,1%)*, hypokaliémie (33,9%)*, hyponatrémie (32,0%)*, hypomagnésémie (18,8%)*, diminution de l'appétit (17,2%).
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: Insomnie (15,0%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (68,7%)*, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang (53,9%)*, douleurs dans les membres (14,7%), douleurs articulaires (12,5%), douleurs musculaires (12,5%).
• +Fréquents: Douleurs musculosquelettiques.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Étourdissements (20,4%), maux de tête (23,5%), dysgueusie (11,0%).
• +Occasionnels: Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: Toux (28,2%), essoufflement (24,1%).
• +Fréquents: Syndrome de différenciation.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: Lésions rénales aiguës.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Hypertension artérielle (17,2%).
• +* Examens (la fréquence est basée sur les valeurs du laboratoire central).
• +Description de certains effets indésirables sélectionnés
• +Syndrome de différenciation
• +Sur les 319 patients traités par Xospata lors des essais cliniques, un syndrome de différenciation a été observé chez 11 (3%) patients. Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division et une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut engager le pronostic vital s'il n'est pas traité. Les symptômes et les résultats cliniques du syndrome de différenciation sont les suivants: fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, Å“dème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, Å“dème périphérique, éruption cutanée et dysfonctionnement rénal. Dans certains cas, une dermatose fébrile et une neutrophile aiguë ont été observées. Le syndrome de différenciation est apparu dès le premier jour de traitement et jusqu'à 82 jours après le début du traitement et a été observé avec ou sans leucocytose concomitante. Sur les 11 patients atteints du syndrome de différenciation, 9 (82%) se sont rétablis après une réduction de la dose ou l'arrêt de Xospata. Si le syndrome de différenciation est suspecté, d'autres recommandations, si le syndrome de différenciation est suspecté, peuvent être trouvées sous les rubriques Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautionss.
• -Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten hatten 0,6% ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Symptome verschwanden bei Absetzen der Behandlung (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen).
• -Verlängertes QT-Intervall
• -Von 317 mit 120 mg Gilteritinib behandelten Patienten mit einem post-baseline QTC Wert in klinischen Studien hatten 4 Patienten (1%) einen QTcF Wert von >500 msec. Ãœber alle Dosierungen betrachtet hatten 12 Patienten (2,3%) mit rezidivierter/refraktärer AML ein maximales post-baseline QTcF Intervall von >500 msec (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen). Ein konzentrationsabhängiger Anstieg der Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF (ΔQTcF) wurde über alle Gilteritinib-Dosen in einem Bereich von 20 bis 450 mg hinweg beobachtet. Die vorausgesagte mittlere Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF im mittleren Steady-State-Cmax (282,0 ng/ml) bei der täglichen Dosis von 120 mg betrug 4,96 ms, wobei die obere Grenze des einseitigen 95%igen Konfidenzintervalls (CI) 6,20 ms betrug.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung die Behandlung mit Gilteritinib abbrechen und allgemeine unterstützende Massnahmen einleiten, wobei die lange Halbwertszeit von geschätzten 113 Stunden zu beachten ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Sur les 319 patients traités par Xospata lors des essais cliniques, 0,6% ont présenté un syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SERP). Le SERP est un dysfonctionnement neurologique rare et réversible qui peut se manifester par l'apparition de symptômes d'intensité rapidement croissante, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, des troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Les symptômes ont disparu lorsque le traitement a été arrêté (Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Sur 317 patients traités par 120 mg de giltéritinib avec une valeur QTC post-base dans les essais cliniques, 4 patients (1%) ont présenté une valeur QTcF >500 ms. Toutes doses confondues, 12 patients (2,3%) atteints de LMA récidivante/réfractaire ont présenté un intervalle QTcF post-base maximal de >500 ms (Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions). Une augmentation en fonction de la concentration du changement par rapport à la valeur de référence du QTcF (ΔQTcF) a été observée pour toutes les doses de giltéritinib comprises entre 20 et 450 mg. La variation moyenne prévue par rapport à la référence du QTcF à l'état d'équilibre-Cmax (282,0 ng/ml) à la dose quotidienne de 120 mg était de 4,96 ms, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral de 95% étant de 6,20 ms.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas d'overdose n'a été signalé.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, interrompre le traitement par giltéritinib et prendre des mesures de soutien générales, en tenant compte de la longue demi-vie estimée à 113 heures.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Gilteritinib ist ein FLT3- und AXL-, neu Inhibitor. Gilteritinib zeigte die Fähigkeit zur Hemmung der FLT3-Rezeptor-Signalisierung und -Verbreitung in Zellen mit exogener FLT3-Expression, einschliesslich FLT3-ITD, FLT3-D835Y und FLT3-ITD-D835Y. Ausserdem löste es in Leukämiezellen mit FLT3-ITD-Expression Apoptose aus.
• -Pharmakodynamik
• -Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML, die Gilteritinib 120 mg einnahmen, trat eine wesentliche (> 90 %) Hemmung der FLT3-Phosphorylierung schnell (innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis) und anhaltend ein, wie anhand eines Ex-vivo-Assays zur Plasma-inhibitorischen Aktivitätsmessung (Plasma Inhibitory Activity, PIA) dargestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -ADMIRAL-Studie (2215-CL-0301)
• -Die ADMIRAL-Studie ist eine offene, multizentrische, randomisierte klinische Studie der Phase III bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und einer FLT3-Mutation (FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 oder FLT3-TKD/I836). FLT3-Mutationen wurden mittels eines diagnostischen Tests identifiziert. In die Studie eingeschlossene Patienten waren rezidiviert oder refraktär nach einer AML Erstlinientherapie und sie wurden stratifiziert nach Ansprechen auf die zuvor erfolgte Behandlung von AML und zuvor gewählter Chemotherapie (d.h. hoch oder niedrig intensiv). Während die Studie Patienten mit verschiedenen AML-spezifischen zytogenetischen Abnormalitäten einschloss, wurden Patienten mit akuter promyelocytischer Leukämie (APL) oder therapie-induzierter AML ausgeschlossen.
• -In dieser Studie wurden 371 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Gilteritinib oder eine der folgenden Salvage-Chemotherapien (247 Gilteritinib und 124 Salvage-Chemotherapie):
• -·Cytarabin 20 mg zweimal täglich subkutan (s.c.) oder intravenös (i.v.) für 10 Tage (Tag 1 bis 10) (LoDAC)
• -·Azacitidin 75 mg/m2 einmal täglich s.c. oder i.v. für 7 Tage (Tag 1 bis 7)
• -·Mitoxantron 8 mg/m2, Etoposid 100 mg/m2 und Dytarabin 1000 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 1 bis 5) (MEC)
• -·Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor 300 µg/m2 einmal täglich s.c. für 5 Tage (Tag 1 bis 5), Fludarabin 30 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 2 bis 6), Cytarabin 2000 mg/m2 einmal täglich i.v. für 5 Tage (Tag 2 bis 6), Idarubicin 10 mg/m2 einmal täglich i.v. für 3 Tage (Tag 2 bis 4) (FLAG-Ida)
• -16 Patienten wurden randomisiert aber in der Studie nicht behandelt (1 Patient im Gilteritinib Arm und 15 Patienten im Chemotherapie Arm). Gilteritinib wurde in einer Anfangsdosis von 120 mg täglich oral verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein fehlender klinischer Nutzen eintrat. Dosisreduktionen waren zulässig, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, und Dosissteigerungen waren für diejenigen Patienten zulässig, die auf die Anfangsdosis von 120 mg nicht ansprachen. Von den Patienten die vorselektiert wurden Salvage-Chemotherapie zu erhalten wurden 60,5% für die hochintensive und 39,5% für die niederintensive Chemotherapie randomisiert. MEC und FLAG-Ida wurde bis zu zwei Zyklen verabreicht, abhängig vom Ansprechen im ersten Zyklus. LoDAC und Azazitidin wurden in kontinuierlichen 4-Wochenzyklen verabreicht, bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität oder dem Ausbleiben eines klinischen Nutzens.
• -Patienten mit Behandlung unter Gilteritinib, die eine hämatopoetische Stammzelltherapie (HSCT) erhielten, konnten die Studie fortsetzen. Die Behandlung mit Gilteritinib wurde eine Woche vor Anwendung des Konditionierungsregimes für eine HSCT ausgesetzt und wieder aufgenommen 30 bis 90 Tage nach erfolgter HSCT, vorausgesetzt die Transplantation war erfolgreich und der Patient zeigte keine Grad ≥2 akute Graft versus Host Erkrankung (aGvHD), sowie eine zusammengesetzte, vollständige Remission (CRc).
• -Die demografischen Informationen für die Studienpopulation (N=371) sind wie folgt: das mittlere Alter betrug 62 (19, 85), <65 Jahre (58,2%) und ≥65 Jahre (41,8%), 45,8 % waren Männer und 54,2 % waren Frauen; ethnische Zugehörigkeit: 59,3 % weisse Europäer, 27,5 % Asiaten, 5,7 % schwarze Hautfarbe oder Afroamerikaner, 0,3 % Hawaiianer oder andere pazifische Insulaner, 7,3 % Sonstige oder unbekannt/fehlt.
• -Charakteristika der Erkrankung in der Studienpopulation: Baseline ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); rezidivierte AML (60,6%), refraktäre AML (39,4%); nur ITD (88,4%), nur TKD (8,4%), ITD und TKD (1,9%). 12% der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit einem anderen FLT3-Inhibitor. Die Mehrheit der Patienten hatten AML mit mittlerem zytogenetischem Risiko (73%), 10% hatten ein ungünstiges, 1,3% ein günstiges Risiko und bei 15,6% war die Zytogenetik unklassifiziert.
• -Die Studienpopulation sprach wie folgt auf die vorherige Therapie an: Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach allogener HSCT bei 12,9%, Rezidiv nach 6 Monaten nach allogener HSCT (6,7%), primär refraktär ohne HSCT (39,4%), Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (27,2%) sowie Rezidiv nach 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (13,7%).
• -Der Primärendpunkt hinsichtlich der Wirksamkeit für die abschliessende Analyse war das OS bei der Intend-to-treat Population, gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache (die Anzahl der ausgewerteten Ereignisse betrug 261). Die in den Gilteritinib-Arm randomisierten Patienten hatten ein signifikant längeres Ãœberleben im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (Hazard Ratio (HR) 0,637; 95%iges Konfidenzintervall (KI) 0,490–0,830; einseitiger p-Wert: 0,0004). Das mittlere OS betrug 284 Tage (KI 234, 326) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 170 Tage (KI 142, 223) für diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten. Die 1-Jahres-Ãœberlebensrate betrug 37,1 % (KI 30,7, 43,6) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 16,7 % (9,9, 25) für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.
• -Die Wirksamkeit wurde unterstützt von der Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR), vollständigen Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (Partial Hematologic Recovery, CRh), der Dauer von CR/CRh (DOR) und der Rate der Umstellung von Transfusionsabhängigkeit auf Transfusionsunabhängigkeit. Die CR für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 21,1 % (KI 16,1, 26,7) und für die Chemotherapie 10,5 % (KI 5,7, 17,3); die CRh für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 13 % (KI 9, 17,8) und für die Chemotherapie 4,8 % (KI 1,8, 10,2); die CR/CRh (DOR) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 336 Tage (KI 141, NR) und für die Chemotherapie 54 Tage (KI nicht schätzbar).
• -Bei Patienten, die CR/CRh erreichten, betrug die mittlere Zeit bis zum ersten Ansprechen 112,5 Tage (Bereich: 27 bis 324 Tage) im Gilteritinib-Arm und 36 Tage (Bereich: 29 bis 78 Tage) im Salvage-Chemotherapie-Arm. Die mittlere Zeit bis zum besten Ansprechen von CR/CRh betrug 114,5 Tage (Bereich: 27 bis 486 Tage) im Gilteritinib-Arm und 36 Tage (Bereich: 29 bis 78 Tage) im Salvage-Chemotherapie-Arm.
• -Von den 178 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus Post-Baseline, die bei Baseline auf Transfusionen von Erythrozyten (Red Blood Cell, RBC) und/oder Thrombozyten angewiesen waren, wurden 68 (38,2 %) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums unabhängig von RBC- oder Thrombozytentransfusionen. Von den 41 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus nach der Baseline, die bei Baseline sowohl von RBC- als auch Thrombozytentransfusionen unabhängig waren, blieben 29 (70,7 %) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums Transfusionsunabhängig.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le giltéritinib est un nouvel inhibiteur FLT3 et AXL. Le giltéritinib a démontré sa capacité à inhiber la signalisation et la prolifération des récepteurs FLT3 dans les cellules ayant une expression exogène de FLT3, notamment FLT3-ITD, FLT3-D835Y et FLT3-ITD-D835Y. Elle a également induit l'apoptose dans les cellules leucémiques avec l'expression de FLT3-ITD.
• +Pharmacodynamique
• +Les patients atteints de LMA en récidive ou réfractaires prenant 120 mg de giltéritinib ont démontré une inhibition significative (>90%) de la phosphorylation de la FLT3 rapidement (dans les 24 heures suivant la première dose) et de manière persistante, comme le montre un test d'activité inhibitrice du plasma (plasma inhibitory activity, PIA) ex vivo.
• +Efficacité clinique
• +Étude ADMIRAL (2215-CL-0301)
• +L'essai ADMIRAL est un essai clinique ouvert, multicentrique et randomisé de phase III chez des patients adultes atteints de LMA en récidive ou réfractaire et présentant une mutation FLT3 (FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 ou FLT3-TKD/I836). Les mutations FLT3 ont été identifiées à l'aide d'un test de diagnostic. Les patients participant à l'étude étaient en récidive ou réfractaires après un traitement de première ligne contre la LMA et ont été stratifiés en fonction de leur réponse à un traitement antérieur de la LMA et à une chimiothérapie préalablement choisie (c'est-à-dire d'intensité élevée ou faible). Bien que l'étude ait inclus des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques spécifiques à la LMA, les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ou de LMA induite par le traitement ont été exclus.
• +Dans cette étude, 371 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu du giltéritinib ou l'un des schémas de chimiothérapie de sauvetage suivants (247 ont reçu du giltéritinib et 124 une chimiothérapie de sauvetage):
• +·Cytarabine 20 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée (s.c.) ou intraveineuse (i.v.) pendant 10 jours (jour 1 à 10) (LoDAC)
• +·Azacitidine 75 mg/m2 une fois par jour s.c. ou i.v. pendant 7 jours (jour 1 à 7)
• +·Mitoxantrone 8 mg/m2, étoposide 100 mg/m2 et cytarabine 1'000 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 1 à 5) (MEC)
• +·Facteur de stimulation des colonies de granulocytes 300 µg/m2 fois par jour s.c. pendant 5 jours (jour 1 à 5), fludarabine 30 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 2 à 6), cytarabine 2'000 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 2 à 6), idarubicine 10 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 3 jours (jours 2 à 4) (FLAG-Ida)
• +16 patients ont été randomisés mais non traités dans l'étude (1 patient dans le bras giltéritinib et 15 patients dans le bras chimiothérapie). Le giltéritinib a été administré par voie orale à une dose initiale de 120 mg par jour jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou un manque de bénéfice clinique. Des réductions de dose ont été autorisées pour contrôler les effets indésirables et des augmentations de dose ont été autorisées pour les patients qui n'ont pas répondu à la dose initiale de 120 mg. Parmi les patients qui ont été présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie de sauvetage, 60,5% ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie de haute intensité et 39,5% pour recevoir une chimiothérapie de basse intensité. VonMEC et FLAG-Ida ont été administrés jusqu'à deux cycles, en fonction de la réponse du premier cycle. LoDAC et azazitidine ont été administrés en cycles continus de 4 semaines, jusqu'à toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique.
• +Les patients traités au giltéritinib qui ont reçu une thérapie par cellules souches hématopoïétiques (TCSH) ont pu poursuivre l'étude. Le traitement au giltéritinib a été suspendu une semaine avant l'application du régime de conditionnement pour la TCSH et a repris 30 à 90 jours après la TCSH, à condition que la transplantation soit réussie et que le patient ne présente aucune maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) de grade ≥2, ainsi qu'une rémission complète composée (CRc).
• +Les informations démographiques concernant la population étudiée (N=371) sont les suivantes: l'âge moyen était de 62 ans (19, 85), <65 ans (58,2%) et ≥65 ans (41,8%), 45,8% étaient des hommes et 54,2% des femmes; ethnicité: 59,3% d'Européens caucasiens, 27,5% d'Asiatiques, 5,7% d'Afro-Américains, 0,3% d'Hawaïens ou d'autres habitants des îles du Pacifique, 7,3% autres ou inconnus/manquants.
• +Caractéristiques de la maladie dans la population étudiée: Niveau de référence ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); LMA en récidive (60,6%), LMA réfractaire (39,4%); uniquement FIT (88,4%), uniquement TKD (8,4%), FIT et TKD (1,9%). 12% des patients avaient déjà reçu un traitement par un autre inhibiteur de la FLT3. La majorité des patients étaient atteints de LMA avec un risque cytogénétique moyen (73%), 10% présentaient un risque défavorable, 1,3% un risque favorable et chez 15,6% d'entre eux, la cytogénétique n'était pas catégorisée.
• +La population étudiée a réagi comme suit au traitement précédent: Récidive dans les 6 mois suivant TCSH allogénique à 12,9%, récidive 6 mois après TCSH allogénique (6,7%), réfractaire primaire sans TCSH (39,4%), récidive dans les 6 mois après TCR et sans TCSH (27,2%) et récidive après 6 mois après TCR et sans TCSH (13,7%).
• +Le critère d'efficacité principal pour l'analyse finale était la SG dans la population en intention de traitement, mesurée à partir du moment de la randomisation jusqu'au décès quelle que soit la cause (le nombre d'événements évalués a été de 261). Les patients randomisés dans le groupe giltéritinib ont eu une survie significativement plus longue que dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio (HR) 0,637; intervalle de confiance (IC) à 95% 0,490-0,830; valeur p unilatérale: 0,0004). La SG moyenne était de 284 jours (IC 234, 326) pour les patients recevant du giltéritinib et de 170 jours (IC 142, 223) pour ceux recevant une chimiothérapie. Le taux de survie à un an était de 37,1% (IC 30,7, 43,6) pour les patients recevant du giltéritinib et de 16,7% (9,9, 25) pour les patients recevant une chimiothérapie.
• +L'efficacité a été confirmée par les taux de rémission complète (RC), rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRh), la durée de la RC/CRh (DOR) et le taux de conversion de la dépendance transfusionnelle à l'indépendance transfusionnelle. La RC pour les patients recevant du giltéritinib était de 21,1% (IC 16,1, 26,7) et pour la chimiothérapie de 10,5% (IC 5,7, 17,3); la CRh pour les patients recevant du giltéritinib était de 13% (IC 9, 17,8) et pour la chimiothérapie de 4,8% (IC 1,8, 10,2); le CR/CRh (DOR) pour les patients recevant du giltéritinib était de 336 jours (IC 141, NR) et pour la chimiothérapie de 54 jours (IC non estimable).
• +Chez les patients ayant obtenu une RC/CRh, le délai moyen avant la réponse initiale était de 112,5 jours (plage: 27 à 324 jours) dans le groupe giltéritinib et de 36 jours (plage: 29 à 78 jours) dans le groupe chimiothérapie de sauvetage. La durée moyenne de la meilleure réponse CR/CRh était de 114,5 jours (plage: 27 à 486 jours) dans le groupe giltéritinib et de 36 jours (plage: 29 à 78 jours) dans le groupe chimiothérapie de sauvetage.
• +Sur les 178 patients dont le statut transfusionnel était évaluable après le début de l'étude et qui ont eu besoin de transfusions de globules rouges (GR) et/ou de plaquettes au début de l'étude, 68 (38,2%) sont devenus indépendants des transfusions de RBC ou de plaquettes pendant la période de 56 jours suivant le début de l'étude. Sur les 41 patients dont le statut post-transfusionnel était évaluable et qui étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes au départ, 29 (70,7 %) patients sont restés indépendants des transfusions pendant les 56 jours qui ont suivi la transfusion de base.
• +Pharmacocinétique
• -Nach der Einnahme von Filmtabletten liegen die Spitzenkonzentrationen von Gilteritinib bei gesunden Probanden und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML bei einem mittleren Tmax etwa zwischen 4 und 6 Stunden. Die mittlere Steady-State-Maximalkonzentration (Cmax) beträgt 282,0 ng ml-1 (CV% = 50,8) und die (Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve innerhalb eines 24-Stunden-Dosierungsintervalls) AUC0–24 beträgt 6.180 ng ml-1 Std. (CV% = 46,4) nach einmal täglicher Einnahme von 120 mg Gilteritinib. Die Steady-State-Plasma-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen mit einmal täglicher Einnahme erreicht, bei etwa 10-facher Akkumulation.
• -Auswirkung von Nahrungsmitteln:
• -Bei gesunden Erwachsenen sanken Cmax und AUC von Gilteritinib um etwa 26 % bzw. weniger als 10 %, wenn eine Einzeldosis von 40 mg Gilteritinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, im Vergleich zur Gilteritinib-Exposition in nüchternem Zustand. Die mittlere Tmax war um 2 Stunden verzögert, wenn Gilteritinib mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.
• +Après la prise de comprimés filmés, les concentrations maximales de giltéritinib chez les volontaires sains et les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire se situent à une valeur moyenne de Tmax entre 4 et 6 heures. La concentration maximale moyenne en régime permanent (Cmax) est de 282,0 ng ml-1 (CV% = 50,8) et l'(aire sous la courbe de la concentration plasmatique dans un intervalle de dosage de 24 heures) ASC0–24 est de 6,180 ng ml-1 h (CV% = 46,4) après une prise unique quotidienne de 120 mg de giltéritinib. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours avec une prise unique quotidienne, avec une accumulation environ 10 fois plus importante.
• +Impact de la nourriture:
• +Chez les adultes en bonne santé, la Cmax et l'ASC du giltéritinib d'environ 26% et moins de 10% lorsqu'une dose unique de 40 mg de giltéritinib a été prise avec un repas riche en graisses, par rapport à l'exposition au giltéritinib à jeun. Le Tmax moyen est retardé de 2 heures si le giltéritinib a été pris au cours d'un repas riche en graisses.
• -Die Populationsschätzung des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens betrug 1092 Liter bzw. 1100 Liter. Diese Daten weisen darauf hin, dass Gilteritinib weitreichend ausserhalb des Plasmas verteilt wird, was auf eine weitreichende Gewebeverteilung hindeutet. Die In-vivo-Plasmaproteinbindung bei Menschen beträgt etwa 90 % und Gilteritinib bindet primär an Albumin.
• -Metabolismus
• -Basierend auf In-vitro-Daten wird Gilteritinib hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt. Die Hauptmetaboliten bei Menschen umfassen M17 (entstehen durch N-Dealkylierung und -Oxidation), M16 und M10 (entstehen beide durch N-Dealkylierung) und wurden bei Tieren beobachtet. Keiner dieser drei Metaboliten überschreitet 10 % der Gesamtexposition der Muttersubstanz. Die pharmakologische Aktivität von Metaboliten gegen FLT3- und AXL-Rezeptoren ist nicht bekannt.
• -Elimination
• -Nach einer Einzeldosis [14C]-Gilteritinib wird Gilteritinib hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden, wobei 64,5 % der verabreichten Gesamtdosis im Stuhl nachweisbar sind. Etwa 16,4 % der Gesamtdosis wurde über den Urin ausgeschieden als unverändertes Arzneimittel und Metaboliten. Die Plasmakonzentrationen von Gilteritinib sanken auf bi-exponentielle Weise mit einem Populationsmittel für die geschätzte Halbwertszeit von 113 Stunden. Basierend auf dem Populations-PK-Modell beträgt die geschätzte scheinbare Clearance (CL/F) 14,85 l·Std.-1.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML weist Gilteritinib in Dosen von 20 mg bis 450 mg einmal täglich eine lineare, dosisproportionale Pharmakokinetik auf.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde durchgeführt um den Einfluss von intrinsischen und extrinsischen Kovariaten zu untersuchen: Für die vorausberechnete Exposition mit Gilteritiinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML ergab die Kovariatenanalyse, dass Alter (20 bis 90 Jahre) und Körpergewicht (36 bis 157 kg) statistisch signifikant waren, wobei jedoch der Unterschied in der Exposition mit Gilteritinib weniger als das Doppelte war.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Gilteritinib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Exposition gegenüber ungebundenem Gilteritinib bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit der vergleichbar ist, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurde. Gilteritinib wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.
• -Die Wirkung einer leichten Leberfunktionsstörung auf die Gilteritinib-Exposition wurde auch mithilfe des Populations-PK-Modells beurteilt. Die Ergebnisse zeigen nur geringfügige Unterschiede in der vorhergesagten Steady-State-Gilteritinib-Exposition im Verhältnis zu einem typischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML mit normaler Leberfunktion. Gilteritinib wurde nicht untersucht in Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class C).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Eine klinische Beurteilung der Auswirkung von Nierenfunktion auf die Gilteritinib-Exposition wurde nicht durchgeführt, da nicht-klinische und klinische Daten darauf hindeuten, dass die Ausscheidung über die Nieren ein untergeordneter Ausscheidungsweg ist. Obwohl das Populations-PK-Modell das Serumkreatinin, einen Marker für die Nierenfunktion, als statistisch signifikante Kovariate umfasste, war die Auswirkung auf die Gilteritinib-Exposition geringer als das 2-Fache. Aus diesem Grund wird nicht erwartet, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung eine signifikante Auswirkung auf die Gilteritinib-Exposition hat, was darauf hinweist, dass eine Dosisanpassung für Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich ist. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Exposition mit Gilteritinib wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Bei Ratten wurden eine verminderte Harnausscheidung bei 30 mg/kg und eine höhere sowie eine verminderte Stuhlentleerung bei 100 mg/kg beobachtet. Bei Hunden wurde okkultes Blut im Stuhl bei 10 mg/kg und höherer Exposition, eine verringerte Kalziumkonzentration im Blut bei 30 mg/kg und Speichelfluss sowie eine Erhöhung gefolgt von einem Abfall der Kalziumkonzentration im Blut bei 100 mg/kg beobachtet. Diese Veränderungen wurden bei Plasmaexpositionswerten ähnlich oder tiefer als die klinischen Expositionswerte beobachtet. Eine mögliche klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In der 1-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Ratten wurden bei 30 mg/kg/Tag interstitielle Pneumonie in der Lunge und vakuolare Veränderung in der Zapfen-Stäbchen-Schicht der Retina beobachtet. In der 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Ratten traten bei 20 mg/kg/Tag Todesfälle ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, lympho-hämatopoetischen System, Auge, in der Lunge, Niere und Leber bei Plasmaexpositionen unterhalb der klinische Exposition festgestellt. Ein No-observed Adverse Effect Level (NOAEL) wurde nicht bestimmt.
• -In der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden trat bei 10 mg/kg/Tag oder mehr Mortalität/Sterblichkeit ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, Lympho-hämatopoetischen System, Auge, Epithelgewebe in Niere und Leber (inklusive Gallenblase) festgestellt. Die NOAEL betrug 1 mg/kg pro Tag (ca. das 0,08-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml).
• -In der 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden trat bei 5 mg/kg/Tag Mortalität ein. Zielorgan-Toxizität wurde im Magen-Darm-Trakt, Epithelgewebe in Leber (inklusive Gallenblase) Niere, Blase, Auge, Lunge und das Lympho-hämatopoetischen System festgestellt. Die NOAEL betrug 1 mg/kg/Tag (ca. das 0,06-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml ). Eine Reversibilität der meisten mit dem Prüfmedikament in Verbindung stehenden Veränderungen war bis zum Ende des 4-wöchigen Erholungszeitraums erkennbar.
• -Mutagenität
• -Gilteritinib verursachte im in-vitro-Reversionstest bei Bakterien keine Genmutation sowie keine Chromosomenabberationen in Säugetierzellen. In einer in-vivo Studie mit Mäusen führte die Behandlung mit Gilteritinib zur Induktion von Mikronuklei.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Für Gilteritinib wurden in den embryo-fötalen Entwicklungsstudien bei Ratten unterdrücktes Wachstum des Fötus und induzierter Tod des Embryos/Fötus und Teratogenität nachgewiesen bei einer Exposition ähnlich der klinischen Expositionswerte.
• -Ein Transfer von Gilteritinib durch die Plazenta wurde bei Raten gezeigt und resultierte im Transfer von Radioaktivität in den Fötus mit ähnlich Radioaktivitätswerten wie im mütterlichen Plasma.
• -Gilteritinib wurde in die Milch säugender Ratten ausgeschieden und erreichte dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Gilteritinib wurde durch die Muttermilch in verschiedene Gewebe verteilt, ausser in das Hirn der säugenden Ratten.
• -Für Gilterinitib wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt. Jedoch 12 Tagen nach Verabreichung, traten in der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe bei Hunden bei 10 mg/kg/Tag Degeneration und Nekrose von Keimzellen und Bildung spermatischer Riesenzellen in den Hoden sowie Einzelzellnekrose des Epithels des Nebenhodenkanals des Nebenhodenkopfs auf.
• -Weitere Daten
• -Phototoxizität
• -Gilteritinib wies kein Potenzial zur Induktion von Phototoxizität bei kultivierten Säugetierzellen auf.
• -Juvenile Tiere
• -In der Pivotstudie zur Toxizität bei jungen Rattenbetrug die minimale tödliche Dosis 2,5 mg/kg/Tag was erheblich tiefer war als bei adulten Ratten (20 mg/kg/Tag). Somit erscheinen jugendliche Tiere empfindlicher als Erwachsene. Der Magen-Darm-Trakt wurde ähnlich wie bei erwachsenen Ratten als ein Zielorgan identifiziert. Die NOAEL betrug 1 mg/kg/Tag (ca. das 0,003-Fache der RHD Exposition basierend auf einem AUC-Mittelwert von 6943 ng h/ml).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Les estimations de la population concernant le volume de distribution central et périphérique étaient respectivement de 1'092 litres et 1'100 litres. Ces données indiquent que le giltéritinib est largement distribué en dehors du plasma, ce qui indique une distribution tissulaire étendue. La liaison aux protéines plasmatiques in vivo chez l'homme est d'environ 90% et le giltéritinib se lie principalement à l'albumine.
• +Métabolisme
• +Sur la base des données in vitro, le giltéritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les principaux métabolites chez l'homme comprennent M17 (formé par N-désalkylation et oxydation), M16 et M10 (tous deux formés par N-désalkylation) et ont été observés chez les animaux. Aucun de ces trois métabolites ne dépasse 10% de l'exposition totale à la substance mère. L'activité pharmacologique des métabolites contre les récepteurs FLT3 et AXL n'est pas connue.
• +Élimination
• +Après une dose unique, le giltéritinib [14C] est principalement excrété dans les selles, 64,5% de la dose totale administrée étant détectable dans les selles. Environ 16,4% de la dose totale est excrétée dans l'urine sous forme de médicament non modifié et de métabolites. Les concentrations plasmatiques de giltéritinib ont diminué de manière bi-exponentielle avec une moyenne de population pour la demi-vie estimée à 113 heures. Sur la base du modèle de population PK, la clairance apparente estimée (CL/F) est de 14,85 l'heure-1.
• +Linéarité/Non linéarité
• +Chez les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire, le giltéritinib, à des doses de 20 mg à 450 mg une fois par jour, présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients particuliers
• +Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée pour étudier l'influence des covariables intrinsèques et extrinsèques: Pour l'exposition prévue au giltéritinib chez les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire, l'analyse des covariables a montré que l'âge (20 à 90 ans) et le poids corporel (36 à 157 kg) étaient statistiquement significatifs, mais que la différence d'exposition au giltéritinib était moins de deux fois plus importante.
• +Insuffisance hépatique
• +L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du giltéritinib a été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh). Les résultats suggèrent que l'exposition au giltéritinib non lié chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré est comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le giltéritinib n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).
• +L'effet d'une insuffisance hépatique légère sur l'exposition au giltéritinib a également été évalué à l'aide du modèle pharmacocinétique de la population. Les résultats ne montrent que des différences mineures dans l'exposition prévue au giltéritinib à l'état d'équilibre par rapport à un patient typique atteint de LMA en récidive ou réfractaire avec une fonction hépatique normale. Le giltéritinib n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
• +Insuffisance rénale
• +Une évaluation clinique de l'effet de la fonction rénale sur l'exposition au giltéritinib n'a pas été réalisée, car les données non cliniques et cliniques suggèrent que l'excrétion rénale est une voie d'excrétion mineure. Bien que le modèle pharmacocinétique de la population inclue la créatinine sérique, un marqueur de la fonction rénale, comme covariable statistiquement significative, l'effet sur l'exposition au giltéritinib était moins de deux fois plus important. Par conséquent, une insuffisance rénale légère ou modérée ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'exposition au giltéritinib, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients souffrant d'insuffisance rénale. Par conséquent, une insuffisance rénale léger ou modérée ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'exposition au giltéritinib, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients souffrant d'insuffisance rénale.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de la sécurité
• +Chez le rat, une réduction de la miction a été observée à partir de 30 mg/kg et une réduction de la défécation à partir de 100 mg/kg. Chez le chien, du sang occulte dans les fèces à 10 mg/kg et une exposition plus élevée, une diminution de la concentration de calcium dans le sang à 30 mg/kg et du débit salivaire et une augmentation suivie d'une diminution de la concentration de calcium dans le sang à 100 mg/kg. Ces changements ont été observés à des niveaux d'exposition plasmatique similaires ou inférieurs aux niveaux d'exposition clinique. Ces modifications ont été observées à des niveaux d'exposition plasmatique similaires ou inférieurs aux niveaux d'exposition clinique.
• +Toxicité à doses répétées
• +Dans l'étude de toxicité orale répétée d'une semaine chez le rat, on a observé une pneumonie interstitielle dans les poumons et une altération vacuolaire dans la couche de la tige du cône de la rétine à la dose de 30 mg/kg/jour. Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 13 semaines chez le rat, des décès sont survenus à la dose de 20 mg/kg/jour. Une toxicité au niveau des organes cibles a été identifiée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, les poumons, les reins et le foie à des expositions plasmatiques inférieures à l'exposition clinique. La toxicité des organes cibles a été trouvée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, les poumons, les reins et le foie à des expositions plasmatiques inférieures à l'exposition clinique.
• +Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 4 semaines chez le chien, la mortalité/mortalité est survenue à 10 mg/kg/jour ou plus. Une toxicité au niveau des organes cibles a été constatée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, le tissu épithélial des reins et du foie (y compris la vésicule biliaire) La DSET était de 1 mg/kg par jour (environ 0,08 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml).
• +Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 13 semaines chez le chien, la mortalité est survenue à la dose de 5 mg/kg/jour. Une toxicité des organes cibles a été observée dans le tractus gastro-intestinal, le tissu épithélial du foie (y compris la vésicule biliaire), les reins, la vessie, les yeux, les poumons et le système lymphohématopoïétique. La DSET était de 1 mg/kg/jour (environ 0,06 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml). Une réversibilité de la plupart des modifications liées aux médicaments expérimentaux était évidente à la fin de la période de récupération de 4 semaines.
• +Mutagénicité
• +Le giltéritinib n'a provoqué aucune mutation génétique chez les bactéries lors du test de réversion in vitro, ni aucune aberration chromosomique dans les cellules de mammifères. Dans une étude in vivo chez la souris, le traitement par giltéritinib a conduit à l'induction de micronoyaux.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Pour le giltéritinib, les études sur le développement embryo-fÅ“tal chez le rat ont démontré une suppression de la croissance fÅ“tale et ont induit la mort embryo-fÅ“tale et une tératogénicité à une exposition similaire aux niveaux d'exposition clinique.
• +Un transfert de giltéritinib à travers le placenta a été montré à des taux entraînant le transfert de radioactivité dans le fÅ“tus avec des niveaux de radioactivité similaires à ceux du plasma maternel.
• +Le giltéritinib a été excrété dans le lait des rates allaitantes, où il a atteint des concentrations plus élevées que dans le plasma maternel. Le giltéritinib a été distribué par le lait maternel dans divers tissus, sauf dans le cerveau des rates qui allaitaient.
• +Aucune étude de fertilité animale n'a été réalisée pour le giltérinitib. Cependant, 12 jours après l'administration dans l'étude de toxicité de 4 semaines avec administration orale répétée chez le chien à 10 mg/kg/jour, une dégénérescence et une nécrose des cellules germinales et la formation de spermatozoïdes géants dans les testicules ainsi qu'une nécrose unicellulaire de l'épithélium du canal épididymaire de la tête de l'épididyme se sont produites.
• +Données complémentaires
• +Phototoxicité
• +Le giltéritinib n'a montré aucun potentiel d'induction de phototoxicité dans les cellules de mammifères en culture.
• +Animaux juvéniles
• +Dans l'étude pivot de la toxicité chez les jeunes rats, la dose létale minimale était de 2,5 mg/kg/jour, ce qui était significativement plus faible que chez les rats adultes (20 mg/kg/jour). Ainsi, les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Le tractus gastro-intestinal a été identifié comme un organe cible similaire à celui des rats adultes. La DSET était de 1 mg/kg/jour (environ 0,003 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date comportant la marque «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas stocker au-dessus de 30 °C.
• +A conserver dans l'emballage d'origine.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -84 Filmtabletten à 40 mg [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +84 comprimés filmés de 40 mg (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2020