• -Principe actif: Ivabradine sous forme de oxalate d'ivabradine.
• +Principe actif:
• +Ivabradine sous forme de oxalate d'ivabradine.
• -Ivabradin Mylan 5 mg: comprimé pelliculé de couleur jaune, rond, sécable, portant l'inscription «5» gravée sur une face d'un côté avec «5» gravé et sur l'autre côté avec une rainure de rupture. Un comprimé contient 5 mg d'ivabradine correspondant à 5 961 mg d'oxalate d'ivabradine.
• -Ivabradin Mylan 7,5 mg: comprimé pelliculé de couleur beige, rond, biconvexe portant l'inscription «7,5» gravée sur une face. Un comprimé contient 7.5 mg d'ivabradine correspondant à 8.941 mg d'oxalate d'ivabradine.
• +Ivabradin Viatris 5 mg: comprimé pelliculé de couleur jaune, rond, sécable, portant l'inscription «5» gravée sur une face et sur l'autre côté avec une rainure de rupture. Un comprimé contient 5 mg d'ivabradine correspondant à 5.961 mg d'oxalate d'ivabradine.
• +Ivabradin Viatris 7,5 mg: comprimé pelliculé de couleur beige, rond, biconvexe portant l'inscription «7,5» gravée sur une face. Un comprimé contient 7.5 mg d'ivabradine correspondant à 8.941 mg d'oxalate d'ivabradine.
• -Ivabradine est indiqué dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez des patients coronariens en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. Ivabradin Mylan est indiqué:
• +Ivabradine est indiqué dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez des patients coronariens en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm.
• +Ivabradin Viatris est indiqué:
• +Posologie usuelle
• +
• -Avant d'initier un traitement par ivabradine ou d'augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d'ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans.
• -Après deux à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l'angor ne s'améliorent pas après trois mois de traitement.
• +Avant d'initier un traitement par ivabradine ou d'augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG.
• +La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d'ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans.
• +Après deux à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour.
• +Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l'angor ne s'améliorent pas après trois mois de traitement.
• -Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu'une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu'une posologie de 2.5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, cette posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou peut être diminuée à 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à une bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension.
• +La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, cette posologie peut être augmentée à 7.5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou peut être diminuée à 2.5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à une bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension.
• -Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos diminue de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à une bradycardie, la posologie doit être diminuée à la dose inférieure chez les patients recevant 7,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque au repos augmente de façon persistante au-dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour.
• +Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos diminue de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à une bradycardie, la posologie doit être diminuée à la dose inférieure chez les patients recevant 7.5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque au repos augmente de façon persistante au-dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure chez les patients recevant 2.5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour.
• -Utilisation chez le sujet âgé
• -Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l'augmenter si nécessaire.
• -Utilisation en cas d'insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (voir rubrique «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Utilisation en cas d'insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (voir rubrique «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2.5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l'augmenter si nécessaire.
• -En l'absence d'études d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents, Ivabradin Mylan est déconseillé dans ces populations.
• +En l'absence d'études d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents, Ivabradin Viatris est déconseillé dans ces populations.
• -Dans son indication dans l'angor stable chronique, ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l'absence de bénéfice démontré sur les événements cardiovasculaires (ex: infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Dans son indication dans l'angor stable chronique, l'ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l'absence de bénéfice démontré sur les événements cardiovasculaires (ex: infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -L'association de l'ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyrine n'a pas montré de bénéfice supplémentaire.
• +L'association de l'ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n'a pas montré de bénéfice supplémentaire.
• -Excipients
• -Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas être administré chez des patients présentant une galactosémie congénitale; un déficit en lactase (Lapp), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
• -Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées.
• +Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée, les données disponibles sont limitées.
• -Dans l'étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Dans l'étude SHIFT, davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Excipients
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +
• -Interactions pharmacodynamiques
• -Associations déconseillées
• -Médicaments allongeant l'intervalle QT:
• -·Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex: quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
• -·Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex: pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine i.v.).
• -L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
• -Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse): l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l'association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine congénitale ou iatrogène.
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir), et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois. Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir), et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois.
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'aspirin excipients.
• -
• +Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'aspirine.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Associations déconseillées
• +Médicaments allongeant l'intervalle QT:
• +·Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex: quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
• +·Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex: pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine i.v.).
• +L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
• +Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse): l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l'association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine congénitale ou iatrogène.
• +Résumé du profil de sécurité
• +
• -Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Liste des effets indésirables
• +
• -Fréquents: Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), Extrasystoles ventriculaires, Fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
• -Occasionnels: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
• +Fréquents: Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), extrasystoles ventriculaires, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
• +Occasionnels: palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
• -Occasionnels: Nausées, Constipation, Diarrhée, Douleur abdominale*.
• +Occasionnels: Nausées, constipation, diarrhée, douleur abdominale*.
• -Occasionnels: Angio œdème*, Rash*.
• -Rares: Erythème*, Prurit*, Urticaire*.
• +Occasionnels: Angio œdème*, rash*.
• +Rares: Erythème*, prurit*, urticaire*.
• -Occasionnels: Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
• +Occasionnels: Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
• -Occasionnels: Elévation de la créatinémie, Allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• +Occasionnels: Elévation de la créatininémie, allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• -Au cours de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40'000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
• +Au cours de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40'000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26; IC à 95% [1.15-1.39]).
• -La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable grave ou nouveau au Centre de Pharmacovigilance de leur région.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Signes et symptômes
• +Traitement
• -Code ATC: C01EB17 système cardiovasculaire – autre
• +Code ATC
• +C01EB17
• -L'efficacité antiangoreuse et antiischémique d'ivabradine a été démontrée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus atenolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteint d'angor chronique stable, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
• -Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'ivabradine a démontré son efficacité sur tous les paramètres d'épreuve d'effort dans les 2 à 4 semaines suivant la mise en route du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Le bénéfice additionnel par rapport à 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude contre produit de référence (atenolol): la durée totale de l'effort au creux de la concentration plasmatique a augmenté d'environ 1 minute après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore prolongée de presque 25 secondes après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études pour tous les paramètres utilisés lors des tests d'efforts (durée totale de l'exercice, délai d'apparition de la douleur angineuse limitante, délai de survenue de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70% de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine deux fois par jour a permis un maintien d'efficacité tout au long du nycthémère.
• -Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 889 patients, l'association de l'ivabradine à l'atenolol a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres d'épreuve d'effort, au minimum de l'activité du médicament (12 heures après administration).
• +L'efficacité antiangoreuse et antiischémique d'ivabradine a été démontrée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteint d'angor chronique stable, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
• +Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'ivabradine a démontré son efficacité sur tous les paramètres d'épreuve d'effort dans les 2 à 4 semaines suivant la mise en route du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Le bénéfice additionnel par rapport à 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude contre produit de référence (aténolol): la durée totale de l'effort au creux de la concentration plasmatique a augmenté d'environ 1 minute après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore prolongée de presque 25 secondes après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études pour tous les paramètres utilisés lors des tests d'efforts (durée totale de l'exercice, délai d'apparition de la douleur angineuse limitante, délai de survenue de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70% de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine deux fois par jour a permis un maintien d'efficacité tout au long du nycthémère.
• +Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 889 patients, l'association de l'ivabradine à l'aténolol a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres d'épreuve d'effort, au minimum de l'activité du médicament (12 heures après administration).
• -Une étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG <40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants.
• -Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou une aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
• +Une étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10'917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG <40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants.
• +Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou une aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• +L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
• -Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG >40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9% des patients dans le groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1% des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
• +Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19'102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG >40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0,197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9% des patients dans le groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1% des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
• -Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique, et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
• +Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
• -Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine;placebo: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
• +Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine/placebo: 0.82, 95%CI [0.75; 0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
• -Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes, et les critères secondaires
• - Ivabradine (N=3241) n (%) Placebo (N=3264) n (%) Risque relatif [IC: 95%] p-value
• +Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes, et les critères secondaires.
• + Ivabradine (N=3241) n (%) Placebo (N=3264) n (%) Risque relatif [IC: 95%] Valeur p
• -Le traitement par ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
• +Le traitement par l'ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
• -Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.
• +Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par l'ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.
• -Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine, rapidement libérée des comprimés, est très soluble (>10 mg/ml). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo.Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
• +Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine, rapidement libérée des comprimés, est très soluble (>10 mg/ml). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo.
• +Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
• -Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
• -Elimination
• +Élimination
• -·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (>65 ans), ou très âgé (>75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (>65 ans), ou très âgé (>75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
• -·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie / Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• -L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de 518982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Contre-indications» , «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de S18982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Octobre 2018.
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• +Janvier 2023.
• +[Version 102 F]
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