• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ivabradin in Form von Ivabradin Oxalat.
• -Hilfsstoffe:
• -Kern: Lactose 71.0 mg (5 mg Filmtablette) resp. 106.4 mg (7.5 mg Filmtablette), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliziumdioxid, Butylhydroxytoluol (E 321).
• -Tablettenfilm: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat, Eisenoxidgelb (E 172), Eisenoxidrot (E 172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Ivabradin Mylan 5 mg: gelbe, runde und teilbare Filmtablette, auf deren einer Seite «5» eingraviert und auf der anderen Seite eine Bruchrille vorhanden ist. Eine Tablette enthält 5 mg Ivabradin in Form von 5.961 mg Ivabradin Oxalat.
• -Ivabradin Mylan 7,5 mg: beige farbene, runde, bikonvexe Filmtablette, auf deren einer Seite «7,5» eingraviert ist. Eine Tablette enthält 7.5 mg Ivabradin in Form von 8.941 mg Ivabradin Oxalat.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris
• -Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit bei Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von ≥70 Schläge pro Minute (bpm). Ivabradin Mylan ist indiziert:
• -·Bei Patienten bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit für Betablocker vorliegt,
• -·oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind.
• -Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz
• -Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Mortalität oder Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz) bei Erwachsenen im Sinusrhythmus, welche eine symptomatische chronische Herzinsuffizienz aufweisen mit einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤35% und einer Herzfrequenz grösser oder gleich 70 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit einer optimalen Standardtherapie entsprechend den aktuellen Empfehlungen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris
• -Es wird empfohlen, dass die Entscheidung über den Behandlungsbeginn oder eine Dosistitration mit wiederholten Messungen der Herzfrequenz, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Ãœberwachung durch ein Holter-EKG einhergeht.
• -Die Anfangsdosis von Ivabradin von 5 mg zweimal täglich sollte bei Patienten unter 75 Jahren nicht überschritten werden.
• -Nach zwei bis vier Wochen Behandlung, wenn der Patient noch immer symptomatisch ist, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt, kann die Dosis bei Patienten, die zweimal täglich 2,5 mg oder 5 mg zweimal täglich erhalten, auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis von 7,5 mg zweimal täglich soll nicht überschritten werden. Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn keine Verbesserung der Angina pectoris-Symptome, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• -Darüber hinaus sollte ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden bei nur eingeschränkter symptomatischer Verbesserung, und wenn innerhalb von 3 Monaten keine klinisch relevante Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe auftritt.
• -Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis reduziert werden. Denkbar ist hierbei eine Dosisreduzierung bis auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich). Nach Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz
• -Eine Behandlung darf nur bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz begonnen werden.
• -Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg zweimal täglich. Falls die Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm ist, kann die Dosis auf 7,5 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosis kann auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) reduziert werden, falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinkt, oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt.
• -Liegt die Herzfrequenz zwischen 50 und 60 bpm, sollte die Dosis von 5 mg zweimal täglich beibehalten werden.
• -Sollte während der Behandlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinken oder der Patient bradykarde Symptome zeigt, muss die Dosis bei Patienten, welche 7,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis reduziert werden. Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt, kann die Dosis bei Patienten, welche 2,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, zur nächst höheren gesteigert werden.
• -Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie bestehen bleiben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Tabletten müssen zweimal täglich per os eingenommen werden, d.h. einmal morgens und einmal abends während der Mahlzeiten (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -Verwendung bei älteren Patienten
• -Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter, sollte eine geringere Anfangsdosis (zweimal täglich 2,5 mg, d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) verabreicht und diese dann gegebenenfalls schrittweise erhöht werden.
• -Verwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Creatinin-Clearance über 15 ml/Min. erforderlich (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -Es liegen keine Daten über Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 15 ml/Min vor. Ivabradin sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.
• -Verwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz eingenommen wird. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Da keine Daten über Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird die Anwendung von Ivabradin Mylan bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -·Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegen Ivabradin oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels (siehe Kapitel «Zusammensetzung»)
• -·Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schlägen pro Minute vor der Behandlung
• -·Kardiogener Schock
• -·Akuter Myokardinfarkt
• -·Schwere Hypotonie (<90/50 mmHg)
• -·Schwere Leberinsuffizienz
• -·Sick-Sinus-Syndrom
• -·SA Block
• -·Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz
• -·Patienten mit Herzschrittmacher
• -·Instabile Angina pectoris
• -·AV-Block 3. Grades (AVB III)
• -·Gleichzeitige Verwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern, wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) oder Nefazodon (siehe Kapitel «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»)
• -·Kombination mit Verapamil oder Diltiazem, moderate CYP3A4-Inhibitoren mit herzfrequenzsenkenden Eigenschaften (siehe Kapitel «Interaktionen»)
• -·Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigem Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Warnhinweise
• -Mangelnder Nutzen hinsichtlich Morbimortalität in chronischer stabiler Angina pectoris
• -Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert, da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen aufweist (z.B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Messung der Herzfrequenz
• -Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Ãœberwachung für die Ermittlung der Herzfrequenz in Ruhe sowohl
• -·vor der Behandlung mit Ivabradin, als auch
• -·bei bereits behandelten Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung beabsichtigt ist
• -in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch auf Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt oder nach einer Dosisreduktion (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Herzrhythmusstörungen
• -Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B.: ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie). Ivabradin wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend beeinflussen.
• -Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko Vorhofflimmern zu entwickeln erhöht (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder potente Klasse I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf.
• -Es wird empfohlen, mit Ivabradin behandelte Patienten regelmässig hinsichtlich des Auftretens von Vorhofflimmern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch zu überwachen. Eine solche Ãœberwachung sollte bei gewissen klinischen Anzeichen, wie beispielsweise einer zunehmenden Angina, Palpitationen oder unregelmässigem Puls, eine EKG-Kontrolle beinhalten.
• -Patienten sollen über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern aufgeklärt und darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.
• -Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Behandlung mit Ivabradin sorgfältig überdacht werden.
• -Chronische Herzinsuffizienzpatienten mit intraventrikulärer Erregungsleitungsstörung (Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Dyssynchronie sollten engmaschig überwacht werden.
• -Anwendung bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades
• -Ivabradin wird nicht empfohlen bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades (AVB II).
• -Verwendung bei Bradykardie-Patienten
• -Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor dem Beginn der Behandlung eine Herzfrequenz von unter 70 bpm in Ruhestellung haben (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Falls die Herzfrequenz in Ruhestellung während der Behandlung unter 50 Herzschläge pro Minute sinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie leidet, muss die Dosis reduziert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft bei unter 50 Schlägen pro Minute bleibt oder die bradykarden Symptome anhalten (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Kombination mit Calcium-Antagonisten
• -Die kombinierte Verwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Bei der Kombination von Ivabradin mit Nitratderivaten und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin wurden keine Verträglichkeitsprobleme beobachtet. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt.
• -Chronische Herzinsuffizienz
• -Eine Herzinsuffizienz muss entsprechend eingestellt sein, bevor eine Behandlung mit Ivabradin in Betracht gezogen werden kann. Ivabradin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV aufgrund der begrenzten Anzahl an vorliegenden Daten.
• -Herzklappenanomalie, aktive Myokarditis, angeborene Herzfehler
• -Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung von Ivabradin bei schwerer Aorten- oder Mitralklappenstenose, schwere primäre Mitralklappeninsuffizienz, aktiver Myokarditis oder angeborenen Herzfehlern nicht empfohlen.
• -Schlaganfall
• -Die Anwendung von Ivabradin unmittelbar nach einem Schlaganfall wird nicht empfohlen, da für diese Situationen keine Daten zur Verfügung stehen.
• -Visuelle Funktion
• -Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes der Langzeitbehandlung mit Ivabradin auf die Retina (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Die Verabreichung von Ivabradin bei Patienten mit Retinitis pigmentosa erfordert höchste Vorsicht.
• -Hilfsstoffe
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
• -Patienten mit Hypotonie
• -Da für Patienten mit leichter bis mässiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen, sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Vorhofflimmern - Herzrhythmusstörungen
• -Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion durchgeführt wird, besteht bei Rückkehr zum Sinusrhythmus kein nachweisliches Risiko einer (ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Ivabradin Gabe in Betracht gezogen werden.
• -Anwendung bei Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom oder in Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln
• -Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Kapitel «Interaktionen»). Wenn die Kombination mit solchen Arzneimitteln dennoch notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Ãœberwachung erforderlich.
• -Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann eine QT-Verlängerung verstärken, was schwere Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, zur Folge haben kann.
• -Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen
• -In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1%) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1%). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Effekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Blutdruckbehandlung vorgenommen, sollte der Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Anwendung bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/Min.) sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Zu vermeidende Kombinationen
• -QT-verlängernde Arzneimittel:
• -·Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
• -·Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Erythromycin i.v.).
• -Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Ãœberwachung erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen
• -Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifenduiretika): Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie verursachen kann, ist die daraus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syndrom, unabhängig davon ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
• -Ivabradin wird ausschliesslich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff dieses Cytochroms.
• -Es konnte gezeigt werden, dass Ivabradin keinen Einfluss auf den Metabolismus und die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mässige und starke Inhibitoren). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können jedoch mit Ivabradin interagieren und können dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmass beeinflussen.
• -Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermässigen Bradykardie begleitet sein (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindizierte Kombinationen
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8-fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.
• -Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln wird ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Nicht empfohlene Kombinationen
• -Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um das zweifache erhöht. Daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft vermieden werden.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen erfordernde Kombinationen
• -·Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mässig starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann, bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal täglich (d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) und einer Ruheherzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute, unter Ãœberwachung der Herzfrequenz in Betracht gezogen werden.
• -·CYP3A4-Induktoren: CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Hypericum perforatum (Johanniskraut)) können die Exposition und Wirksamkeit von Ivabradin herabsetzen. Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine Anpassung der Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Ivabradin 10 mg zweimal täglich mit Johanniskraut bewirkt nachweislich eine Verringerung der Ivabradin-AUC um die Hälfte. Die Einnahme von Johanniskraut muss deshalb während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.
• -Sonstige Kombinationen
• -Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der folgenden Arzneimittel auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Simvastatin), Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Weiterhin zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin und Warfarin sowie auf die Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure.
• -In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel mit Ivabradin kombiniert, ohne dass hierbei Probleme in der Anwendung aufgetreten wären: ACE-Hemmer, Angiotensin II Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteronantagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Aspirin und sonstige Plättchen-Aggregationshemmer.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Verhütungsmittel anwenden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über eine Einnahme von Ivabradin während der Schwangerschaft vor. Reproduktionstoxizitätsstudien bei Tieren haben embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle klinische Risiko ist nicht bekannt. Deshalb ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Stillzeit
• -Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch übergeht. Daher ist Ivabradin während der Stillzeit kontraindiziert. Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen ergab keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit.
• -Nach Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann jedoch vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome, grösstenteils Phosphene (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») verursachen. Das mögliche Auftreten dieser lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Veränderungen der Lichtstärke auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die klinischen Studien zu Ivabradin wurden mit nahezu 45'000 Patienten durchgeführt.
• -Die häufigsten mit Ivabradin festgestellten Nebenwirkungen sind dosisabhängig und sind auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.
• -Die folgenden Nebenwirkungen oder Ereignisse wurden in klinischen Studien beobachtet:
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Eosinophilie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hyperurikämie.
• -Erkrankung des Nervensystems:
• -Häufig: Kopfschmerzen, in der Regel während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.
• -Gelegentlich: Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• -Augenerkrankungen:
• -Sehr häufig: Lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem beschränkten Sehfeld beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel währen der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Danach können sie wiederholt auftreten. Phosphene sind in der Regel leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Abbrechen der Behandlung. Weniger als 1% der betroffenen Patienten haben aufgrund von Phosphenen ihre alltäglichen Gewohnheiten geändert oder die Behandlung abgebrochen.
• -Häufig: Verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich: Diplopie, vermindertes Sehvermögen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Schwindel.
• -Herzerkrankungen:
• -Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn. Bei 0,5% der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute auf, AV-Block ersten Grades (AVB I) (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG) Ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie*.
• -Gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern*.
• -Selten*: Torsade de pointes.
• -Sehr selten: AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom.
• -Die folgenden Ereignisse wurden während klinischer Studien in ähnlicher Häufigkeit wie bei Vergleichspräparaten berichtet und/oder standen in möglichem Zusammenhang mit der Grunderkrankung: Sinusarrhythmien, instabile Angina pectoris, zunehmende Angina pectoris, Vorhofflimmern, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt und ventrikuläre Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen:
• -Häufig: Unkontrollierter Blutdruck.
• -Gelegentlich: Hypotonie, zusammenhängend mit einer Bradykardie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Gelegentlich: Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Gelegentlich: Ãœbelkeit, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerzen*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Gelegentlich: Angioödem*, Ausschlag*.
• -Selten: Erythem*, Pruritus*, Urtikaria*.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*, Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• -Selten: Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.
• -* Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten berechnet.
• -Ivabradin in Kombination mit Betablockern
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Patienten unter Betablockern ist das Profil der beschriebenen Nebenwirkungen ähnlich wie das vorherige. Dennoch betrug die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei der Kombination Ivabradin-Betablocker 9,1% im Vergleich zu 2,7% für die Kombination Placebo-Betablocker. Dieser Unterschied ist zurückzuführen auf eine erhöhte Inzidenz der Bradykardien (von 4,2% ggü. 0,5%), die am häufigsten asymptomatisch (3.1% ggü. 0.5%) sind.
• -In der SIGNIFY Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3% der Patienten, die Ivabradin einnahmen, beobachtet im Vergleich zu 3,8% in der Placebo-Gruppe. In einer gepoolten Analyse aller doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II/III mit einer Mindestdauer von 3 Monaten, die insgesamt mehr als 40'000 Patienten einschliesst, betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern 4,86% bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08% in den Kontrollgruppen (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
• -In der SHIFT-Studie wurde die ventrikuläre Tachykardie als häufige unerwünschte Wirkung mit einer Inzidenz von 1,86% in der Ivabradin-Gruppe gegenüber 2,15% in der Placebogruppe berichtet.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, schwerwiegende oder neue Nebenwirkungen an das Pharmacovigilance-Zentrum ihrer Region zu melden.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung kann zu einer schlecht tolerierten Bradykardie (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») führen.
• -Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch in einer spezialisierten Einheit behandelt werden. Im Falle einer Bradykardie mit unzureichender hämodynamischer Toleranz kann eine symptomatische Behandlung mit intravenösen betastimulierenden Wirkstoffen wie Isoprenalin in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls kann vorübergehend ein kardialer elektrischer Schrittmacher verwendet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C01EB17 andere Herzmittel.
• -Wirkungsmechanismus
• -Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung des If-Stromes bewirkt, welcher die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert.
• -Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinus-Knoten und haben weder Einfluss auf intra-atriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Ãœberleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder die ventrikuläre Repolarisation. In Modellversuchen bleibt die Anpassung der myokardialen Kontraktilität, des Herzensvolumen, der durchschnittlichen Koronarperfusion und der unter Belastung beobachteten Gefässwiderstände erhalten.
• -In Tierversuchsmodellen der Belastungsischämie, einer der Ursachen für Angor beim Menschen, konnten mit Ivabradin die Myokardischämie sowie die Störungen der myokardialen Kontraktilität signifikant verringert werden. Die myokardiale Kontraktilität wird mit Ivabradin schneller wiederhergestellt als bei der Behandlung mit Betablockern.
• -Pharmakodynamik
• -Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine spezifische Herzfrequenzsenkung. Bei den gewöhnlich empfohlenen Dosierungen sinkt die Herzfrequenz sowohl in der Ruhestellung als auch unter Belastung um rund 10 Schläge pro Minute (bpm). Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Eine durchschnittliche Reduzierung der Herzfrequenz um 20 ppm wurde mit einer Dosierung von 20 mg zweimal täglich erzielt, ohne dass hierbei Verträglichkeitsprobleme beobachtet wurden. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt bei hohen Dosierungen. Das Risiko einer schweren oder schlecht tolerierten Bradykardie ist somit sehr gering. Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ inotrope Wirkung) oder die ventrikuläre Repolarisation:
• -·In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle;
• -·Spezifische Studien an über hundert Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion ergaben, dass unter Ivabradin die myokardiale Kontraktilität aufrecht erhalten bleibt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf doppelblinden, randomisierten Studien (drei Studien im Vergleich zu Placebo und jeweils eine im Vergleich zu Atenolol und Amlodipin) untersucht. An diesen Studien nahmen insgesamt 4111 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris teil. 2617 von ihnen wurden mit Ivabradin behandelt.
• -Die Wirksamkeit von Ivabradin 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstest-Parametern innerhalb von 2–4 Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit wurde mit 7,5 mg zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt gegenüber 5 mg zweimal täglich in einer Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Atenolol festgestellt: Die Gesamt-Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit Ivabradin 5 mg zweimal täglich um rund eine Minute an und verlängerte sich um nahezu 25 Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der Dosierungen von 5 und 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich waren in allen Studien und unter Berücksichtigung aller Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung) konsistent und gehen mit einer Senkung von rund 70% der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen einher. Die zweimal tägliche Gabe von Ivabradin ergab eine durchgängige Wirksamkeit über 24 Stunden.
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Ivabradin bei zusätzlicher Gabe zu Atenolol zusätzliche Wirksamkeit bei allen Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der Einnahme).
• -Die Wirksamkeit von Ivabradin blieb während der 3 oder 4 Behandlungsmonate der Wirksamkeitsstudien aufrecht erhalten. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Behandlung oder auf ein so genanntes Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin bei der Behandlung von Angorsymptomen hat sich in einer einjährigen Studie an über 1000 Patienten, die jeweils mit 5 oder 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden, bestätigt. Die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin lässt sich auf eine dosisabhängige Herzfrequenzsenkung und eine signifikante Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz × systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung zurückführen. Auswirkungen auf den Blutdruck wurden nicht beobachtet.
• -Eine Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10917 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40%) zusätzlich zu optimaler Basistherapie durchgeführt, wobei 86,9% der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienziel war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz.
• -Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Ivabradingruppe gegenüber Placebo im primären kombinierten Endpunkt (Relatives Risiko Ivabradin: Placebo 1,00, p=0,945).
• -In einer post hoc definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin 12,0% versus Plazebo 15,5%, p=0,05).
• -Eine grosse Studie, SIGNIFY, wurde bei 19102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF >40%) zusätzlich zu einer optimalen Basistherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierung war, gewählt: Startdosis 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei einem Alter ≥75 Jahre) und auf 10 mg zweimal täglich auftitriert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder nicht-tödlichem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunktes (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p=0,197). Bradykardie wurde bei 17,9% der Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1% in der Placebo-Gruppe) berichtet. 7,1% der Patienten erhielten während der Studie Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.
• -Es wurde ein kleiner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in einer vorab festgelegten Subgruppe von Patienten mit Angina pectoris beobachtet, die zu Behandlungsbeginn in CCS-Grad II oder höher waren (n = 12049) (jährliche Inzidenzrate 3,4% versus 2,9%, relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,18, p=0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-Grad ≥ I (n = 14286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p=0,110).
• -Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.
• -Eine Morbi-mortalitäts-Studie, SHIFT, wurde an 6'505 Erwachsenen mit mittleren bis schweren Symptomen stabiler chronischer Herzinsuffizienz, mit reduzierter linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF ≤35%) durchgeführt.
• -Die SHIFT Studie war eine multi-zentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie.
• -Die Population dieser Studie litt unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II (48,7% der Population), III (49,5%) und IV (1,7%), stabil seit mindestens 4 Wochen, einer dokumentierten Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate und mit Sinusrhythmus bei der Selektion mit einer Ruhe-Herzfrequenz ≥70 bpm. Die Patienten erhielten Standardtherapie, inklusive Betablocker (89%), ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%) und Digitalis-Präparate (22%). In der Ivabradin-Gruppe lag die durchschnittliche Dosis bei 6,4 ± 1,4 mg zweimal täglich. Die mediane Follow-up Zeit betrug 22,9 Monate.
• -Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt von kardiovaskulärer Mortalität (inklusive unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18% im primären kombinierten Endpunkt (Hazard ratio: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Die absolute Risikoreduktion betrug 4,2%. Die Wirkung der Behandlung tritt 3 Monaten nach Beginn der Behandlung und war signifikant 6 Monaten nach Beginn der Behandlung.
• -Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet, unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der ischämischer Ätiologie oder nicht der Herzinsuffizienz und der vorgeschichtlichen Diabetes oder Hypertension.
• -Behandlungseffekt auf den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären Endpunkte
• - Ivabradin (N=3241) n (%) Placebo (N=3264) n (%) Hazard ratio [95% CI] p-Wert
• -Primärer, kombinierter Endpunkt 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001
• -bestehend aus:
• -·kardiovaskulärer Mortalität 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128
• -·Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,0001
• -Andere sekundäre Endpunkte:
• -·Gesamtmortalität 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092
• -·Tod aufgrund von Herzinsuffizienz 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014
• -·Hospitalisierung aus jeglichen Gründen 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003
• -·Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002
• +Composition
• +Principe actif: Ivabradine sous forme de oxalate d'ivabradine.
• +Excipients:
• +Noyau: lactose 71.0 mg (5 mg comprimé pelliculé) resp. 106.4 mg (7.5 mg comprimé pelliculé), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, butylhydroxytoluène (E 321).
• +Pelliculage: hypromellose, dioxide de titane (E 171), macrogol 6000, glycerol, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Ivabradin Mylan 5 mg: comprimé pelliculé de couleur jaune, rond, sécable, portant l'inscription «5» gravée sur une face d'un côté avec «5» gravé et sur l'autre côté avec une rainure de rupture. Un comprimé contient 5 mg d'ivabradine correspondant à 5 961 mg d'oxalate d'ivabradine.
• +Ivabradin Mylan 7,5 mg: comprimé pelliculé de couleur beige, rond, biconvexe portant l'inscription «7,5» gravée sur une face. Un comprimé contient 7.5 mg d'ivabradine correspondant à 8.941 mg d'oxalate d'ivabradine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement symptomatique de l'angor stable chronique
• +Ivabradine est indiqué dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez des patients coronariens en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. Ivabradin Mylan est indiqué:
• +·chez les patients présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants,
• +·ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants.
• +Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique
• +Réduction des évènements cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque) chez des adultes en rythme sinusal présentant une insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35% et une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm en complément d'une thérapie standard optimale en accord avec les recommandations en vigueur.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Traitement symptomatique de l'angor stable chronique
• +Avant d'initier un traitement par ivabradine ou d'augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d'ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans.
• +Après deux à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l'angor ne s'améliorent pas après trois mois de traitement.
• +En cas d'amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative de la fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l'arrêt du traitement doit également être envisagé.
• +Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu'une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique
• +Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque stable.
• +La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, cette posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou peut être diminuée à 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à une bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension.
• +Si la fréquence cardiaque se situe entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour doit être maintenue.
• +Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos diminue de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à une bradycardie, la posologie doit être diminuée à la dose inférieure chez les patients recevant 7,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque au repos augmente de façon persistante au-dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour.
• +Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à une bradycardie persistent (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au cours des repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Utilisation chez le sujet âgé
• +Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l'augmenter si nécessaire.
• +Utilisation en cas d'insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune donnée n'est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L'ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population.
• +Utilisation en cas d'insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (voir rubrique «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +En l'absence d'études d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents, Ivabradin Mylan est déconseillé dans ces populations.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité connue à l'ivabradine ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»)
• +·Fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement
• +·Choc cardiogénique
• +·Infarctus aigu du myocarde
• +·Hypotension sévère (<90/50 mmHg)
• +·Insuffisance hépatique sévère
• +·Maladie du sinus («sick sinus syndrome»)
• +·Bloc sino-auriculaire
• +·Insuffisance cardiaque instable ou aiguë
• +·Patient pacemaker-dépendant
• +·Angor instable
• +·Bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré (BAV III)
• +·Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir), ou la néfazodone (voir rubriques «Interactions» et «Pharmacocinétique»)
• +·Association à vérapamil ou diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique «Interactions»)
• +·Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»)
• +Mises en garde et précautions
• +Mises en gardes spéciales
• +Absence de bénéfice sur la morbimortalité dans l'angor stable chronique
• +Dans son indication dans l'angor stable chronique, ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l'absence de bénéfice démontré sur les événements cardiovasculaires (ex: infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Mesures de la fréquence cardiaque
• +Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos:
• +·avant d'initier un traitement par ivabradine,
• +·lorsqu'une augmentation de la posologie est envisagée.
• +Cette mise en garde s'applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Arythmies cardiaques
• +L'ivabradine n'est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d'une tachyarythmie (ex: tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). L'ivabradine n'est donc pas conseillée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du nÅ“ud sinusal.
• +Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par ivabradine (voir rubrique «Effets indésirables»). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I.
• +Une surveillance clinique régulière des patients traités par l'ivabradine est recommandée en vue du dépistage d'une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels que, exacerbation de l'angor, palpitations, ou pouls irrégulier.
• +Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s'ils surviennent.
• +En cas de survenue d'une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré.
• +Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement.
• +Utilisation chez les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré
• +L'ivabradine est déconseillée chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré (BAV II).
• +Utilisation chez les patients présentant une bradycardie
• +L'ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Association avec les inhibiteurs calciques
• +L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
• +L'association de l'ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tel que l'amlodipine n'a pas posé de problème de tolérance.
• +L'association de l'ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyrine n'a pas montré de bénéfice supplémentaire.
• +Insuffisance cardiaque chronique
• +L'insuffisance cardiaque doit être stabilisée avec un traitement approprié avant d'envisager le traitement par l'ivabradine. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données dans cette population.
• +Anomalies des valves cardiaques, myocardite active, anomalies cardiaques congénitales
• +En l'absence de données, l'utilisation de l'ivabradine n'est pas recommandée en cas de sténose aortique sévère ou mitrale sévère, de régurgitation mitrale primaire sévère ou de myocardite active ou d'anomalie cardiaque congénitale.
• +Accident vasculaire cérébral (AVC)
• +En l'absence de données, l'utilisation de l'ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d'un AVC.
• +Fonction visuelle
• +L'ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n'existe pas d'élément en faveur d'un effet toxique du traitement par ivabradine au long cours sur la rétine (voir rubrique «Propriétés/Effets»). L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle.
• +L'administration de l'ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire.
• +Excipients
• +Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas être administré chez des patients présentant une galactosémie congénitale; un déficit en lactase (Lapp), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
• +Précautions particulières d'emploi
• +Patients hypotendus
• +Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées.
• +Par conséquent, l'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Fibrillations auriculaires - Arythmies cardiaques
• +Lors du rétablissement d'un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n'a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l'ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d'ivabradine.
• +Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT
• +L'utilisation de l'ivabradine doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT (voir rubrique «Interactions»). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.
• +La diminution de la fréquence cardiaque induite par l'ivabradine peut exacerber l'allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes.
• +Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur
• +Dans l'étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Utilisation chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée
• +L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Utilisation chez les patients avec une insuffisance rénale sévère
• +L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Associations déconseillées
• +Médicaments allongeant l'intervalle QT:
• +·Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex: quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
• +·Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex: pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine i.v.).
• +L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
• +Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse): l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l'association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine congénitale ou iatrogène.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
• +L'ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome.
• +Il a été démontré que l'ivabradine n'influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu'ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d'interagir avec l'ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.
• +Les études d'interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d'ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent.
• +L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Associations contre-indiquées
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir), et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois. Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Associations déconseillées
• +Jus de pamplemousse: l'exposition d'ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.
• +Associations nécessitant des précautions d'emploi
• +·Inhibiteurs modérés du CYP3A4: l'utilisation concomitante de l'ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex: fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque.
• +·Inducteurs du CYP3A4: les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l'exposition à l'ivabradine, et son efficacité. L'utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de l'ivabradine. Il a été démontré que l'association de 10 mg d'ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l'ASC de l'ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par l'ivabradine.
• +Autres associations
• +Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'aspirin excipients.
• +Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l'ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi: inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, bêta-bloquants, diurétiques, antagonistes de l'aldostérone, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres traitements antiplaquettaires.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception appropriées pendant le traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation de l'ivabradine chez la femme enceinte. Des études de toxicité de la reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, ivabradine est contre-indiqué durant la grossesse.
• +Allaitement
• +Des études chez l'animal montrent que l'ivabradine est excrétée dans le lait. En conséquence, ivabradine est contre-indiqué chez la femme qui allaite. Les femmes nécessitant un traitement avec l'ivabradine doivent arrêter d'allaiter ou choisir un autre moyen de nourrir leur enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Une étude spécifique destinée à évaluer l'influence de l'ivabradine sur la conduite automobile a été réalisée chez des volontaires sains; aucune altération de la conduite n'a été mise en évidence.
• +Néanmoins, sur la base des données post-AMM, des cas d'altération de l'aptitude à conduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés. L'ivabradine peut être responsable de phénomènes lumineux transitoires, principalement à type de phosphènes (voir rubrique «Effets indésirables»). L'apparition possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dans les situations où des modifications soudaines de luminosité sont susceptibles de se produire, spécialement lors de la conduite de nuit.
• +Effets indésirables
• +Ivabradine a été étudié lors d'essais cliniques menés chez environ 45000 participants.
• +Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l'ivabradine sont dose-dépendants et liés à l'effet pharmacologique du médicament.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques:
• +Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: Eosinophilie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: Hyperuricémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Céphalées: généralement pendant le premier mois de traitement. Sensations vertigineuses, probablement liées à la bradycardie.
• +Occasionnels: Syncope, pouvant être liée à une bradycardie*.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: Phénomènes lumineux (phosphènes): rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaleidoscopique), des lumières vives colorées ou plusieurs images (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement. Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5% des cas) ou à l'arrêt du traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
• +Fréquent: Vision trouble.
• +Occasionnels: Diplopie, diminution de l'acuité visuelle.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: Vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), Extrasystoles ventriculaires, Fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
• +Occasionnels: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
• +Rares*: Torsade de pointes.
• +Très rares: Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degré, maladie du sinus.
• +Les événements suivants rapportés au cours des essais cliniques l'ont été avec une incidence similaire à celle observée avec des comparateurs et/ou peuvent être liés à la pathologie sous-jacente: arythmie sinusale, angor instable, aggravation de l'angor, fibrillation auriculaire, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et tachycardie ventriculaire.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Pression artérielle non contrôlée.
• +Occasionnels: Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: Nausées, Constipation, Diarrhée, Douleur abdominale*.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: Angio Å“dème*, Rash*.
• +Rares: Erythème*, Prurit*, Urticaire*.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: Crampes musculaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
• +Rares: Malaise, pouvant être lié à une bradycardie*.
• +Investigations
• +Occasionnels: Elévation de la créatinémie, Allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• +* Evènement issu de notification spontanée: fréquence calculée à partir des données des études cliniques.
• +Ivabradine en association avec un bêta-bloquant
• +Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez des patients déjà traités par bêtabloquant, le profil d'effets indésirables rapportés est similaire à celui qui a été décrit précédemment. Néanmoins, la fréquence d'effets indésirables liés au traitement pour l'association d'ivabradine à un bêta-bloquant a été de 9,1% versus 2,7% pour le bêta-bloquant associé au placebo, différence essentiellement due à une incidence augmentée des bradycardies (de 4,2% versus 0,5%) le plus souvent asymptomatiques (3,1% versus 0,5%).
• +Au cours de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40'000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
• +Au cours de l'étude SHIFT, une tachycardie ventriculaire a été reportée comme un effet indésirable fréquent avec une incidence de 1,86% dans le groupe ivabradine comparativement à 2,15% dans le groupe placebo.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable grave ou nouveau au Centre de Pharmacovigilance de leur région.
• +Surdosage
• +Un surdosage peut provoquer une bradycardie mal tolérée (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Une bradycardie sévère doit faire l'objet d'un traitement symptomatique en milieu spécialisé. Dans le cas d'une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intraveineuse tel que l'isoprenaline pourra être envisagé. La mise en place d'une électrostimulation cardiaque temporaire pourra être envisagée si besoin.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C01EB17 système cardiovasculaire – autre
• +Mécanisme d'action
• +L'ivabradine est un pur bradycardisant, agissant par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker cardiaque If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nÅ“ud sinusal et régule la fréquence cardiaque.
• +Les effets cardiaques sont spécifiques du nÅ“ud sinusal sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaires, auriculo-ventriculaires ou infra-ventriculaires, la contractilité myocardique ou la repolarisation ventriculaire. Dans les modèles expérimentaux, l'adaptation de la contractilité myocardique, du débit cardiaque, du débit moyen coronaire et des résistances vasculaires observées à l'exercice est conservée.
• +Chez l'animal, dans des modèles d'ischémie à l'effort, qui est la cause de l'angor chez l'homme, l'ivabradine réduit de façon significative l'ischémie myocardique ainsi que les troubles de contractilité myocardique induits par sidération myocardique. La contractilité myocardique est restaurée plus rapidement avec l'ivabradine qu'avec les bêta-bloquants.
• +Pharmacodynamique
• +La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique de la fréquence cardiaque. Aux posologies habituellement recommandées, la fréquence cardiaque diminue d'environ 10 pulsations par minutes (ppm) au repos et à l'effort. Cela se traduit par une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
• +Une réduction moyenne d'environ 20 ppm a été obtenue avec 20 mg deux fois par jour, sans problème de tolérance apparent. L'analyse de la baisse de fréquence cardiaque indique une tendance vers un effet plateau à hautes doses. Le risque d'une bradycardie sévère ou mal tolérée est par conséquent très faible. L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire:
• +·Les études cliniques d'électrophysiologie n'ont pas révélé d'influence de l'ivabradine sur les temps de conduction auriculo-ventriculaires et intra-ventriculaires ou sur l'intervalle QT corrigé;
• +·Des études spécifiques menées sur plus de 100 patients atteints d'anomalie ventriculaire gauche ont montré que l'ivabradine préservait la contractilité myocardique.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité antiangoreuse et antiischémique d'ivabradine a été démontrée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus atenolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteint d'angor chronique stable, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
• +Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'ivabradine a démontré son efficacité sur tous les paramètres d'épreuve d'effort dans les 2 à 4 semaines suivant la mise en route du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Le bénéfice additionnel par rapport à 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude contre produit de référence (atenolol): la durée totale de l'effort au creux de la concentration plasmatique a augmenté d'environ 1 minute après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore prolongée de presque 25 secondes après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études pour tous les paramètres utilisés lors des tests d'efforts (durée totale de l'exercice, délai d'apparition de la douleur angineuse limitante, délai de survenue de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70% de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine deux fois par jour a permis un maintien d'efficacité tout au long du nycthémère.
• +Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 889 patients, l'association de l'ivabradine à l'atenolol a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres d'épreuve d'effort, au minimum de l'activité du médicament (12 heures après administration).
• +L'efficacité de l'ivabradine s'est maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études d'efficacité. Aucun phénomène de tolérance pharmacologique (baisse d'efficacité) durant le traitement, ni d'effet rebond après arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'efficacité au long cours de l'ivabradine sur les symptômes d'angor a été confirmée lors d'études d'une durée d'un an, incluant plus de 1000 patients traités par 5 ou 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour. L'activité antiangoreuse et antiischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit fréquence × pression (fréquence cardiaque × pression artérielle systolique) au repos et à l'effort. Aucun effet n'a été observé sur la pression artérielle.
• +Une étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG <40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants.
• +Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou une aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
• +Dans une analyse post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n=1507), aucun problème de sécurité d'emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n'a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).
• +Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG >40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9% des patients dans le groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1% des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
• +Contrairement à ce qu'il fut observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110), une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l'inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9%; risque relatif ivabradine/placebo 1,18; p=0,018). L'utilisation, au cours de l'étude, d'une posologie supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle n'explique pas totalement ces observations.
• +Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique, et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
• +SHIFT est une étude internationale multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée versus placebo.
• +La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7%), stable depuis au moins 4 semaines une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
• +Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine;placebo: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
• +La réduction de survenue du critère principal a été observée de façon similaire quels que soient le sexe, la classe NYHA, la prise ou non de bêta-bloquants, l'étiologie ischémique ou non de l'insuffisance cardiaque et les antécédents de diabète ou d'hypertension.
• +Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes, et les critères secondaires
• + Ivabradine (N=3241) n (%) Placebo (N=3264) n (%) Risque relatif [IC: 95%] p-value
• +Critère principal combiné 793 (24.47) 937 (28.71) 0.82 [0.75;0.90] <0.0001
• +Composantes du critère combiné:
• +·mortalité cardiovasculaire 449 (13.85) 491 (15.04) 0.91 [0.80;1.03] 0.128
• +·hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque 514 (15.86) 672 (20.59) 0.74 [0.66;0.83] <0.0001
• +Autres critères secondaires:
• +·mortalité toutes causes 503 (15.52) 552 (16.91) 0.90 [0.80;1.02] 0.092
• +·décès par insuffisance cardiaque 113 (3.49) 151 (4.63) 0.74 [0.58;0.94] 0.014
• +·hospitalisation toutes causes 1231 (37.98) 1356 (41.54) 0.89 [0.82;0.96] 0.003
• +·hospitalisation pour raisons cardiovasculaires 977 (30.15) 1122 (34.38) 0.85 [0.78;0.92] 0.0002
• -Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet, 887 Patienten (28%) unter Ivabradin wiesen eine Verbesserung auf, gegen 776 (24%) in der Placebo-Guppe (p=0.001).
• -Die Behandlung mit Ivabradin wurde mit einer durchschnittlichen Reduktion der Herzfrequenz von 11 bpm im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Referenzwert 80 bpm) verbunden, welche während der gesamten Dauer der Studie erhalten blieb.
• -In einer randomisierten placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin keine zusätzliche Wirksamkeit in Kombination mit Amlodipin zum Zeitpunkt des Wirkminimums (12 Stunden nach der Einnahme), wohingegen zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (3-4 Stunden nach der Einnahme) eine zusätzliche Wirkung nachgewiesen werden konnte.
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.
• -Pharmakokinetik
• -Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist hoch wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo gezeigt wurde. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.
• -Resorption
• -Ivabradin wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel ist nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Ivabradin-Tabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts bei nahezu 40%.
• -Durch die Nahrungsaufnahme wird die Resorption um rund 1 Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens einzunehmen, um intra-individuelle Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Verteilung
• -Ivabradin wird zu ca. 70% an Plasmaprotein gebunden und hat ein Verteilungsvolumen bei Patienten im «Steady-State» von ca. 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Einnahme der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich liegt bei ungefähr 20 ng/ml. Die durchschnittliche Plasmakonzentration im «Steady-State» beträgt 10 ng/ml.
• -Metabolismus
• -Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschliessliche Oxidation über das Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine signifikante Hemmung oder enzymatische Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• +Une amélioration de la classe NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients sous ivabradine ont présenté une amélioration; versus 776 (24%) dans le groupe placebo (p=0.001).
• +Le traitement par ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
• +Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l'association de l'ivabradine à l'amlodipine n'a pas montré d'efficacité supplémentaire au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu'un supplément d'efficacité a été observé au pic (3-4 heures après la prise).
• +Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.
• +Pharmacocinétique
• +Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine, rapidement libérée des comprimés, est très soluble (>10 mg/ml). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo.Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
• +Absorption
• +L'absorption de l'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1,5 heure environ. La biodisponibilité absolue des comprimés d'ivabradine est proche de 40%, en raison de l'effet de premier passage.
• +Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Distribution
• +La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70% et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la posologie recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 20 ng/ml. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml.
• +Métabolisme
• +L'ivabradine est fortement métabolisée par le foie et l'intestin par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40% de ceux du composé principal, avec des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques similaires. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4.
• +Elle n'a pas d'action significative d'inhibition, ni d'induction enzymatique de ce cytochrome, et n'est par conséquent, pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. Inversement les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations d'ivabradine plasmatique de façon signifiante (voir rubrique «Interactions»).
• -Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden eliminiert. Die gesamte Clearance beträgt ca. 400 ml/min und die renale Clearance ca. 70 ml/min. Die Ausscheidung von Metaboliten und geringer Mengen von Ivabradin in unveränderter Form erfolgt in gleichem Masse über Faeces und Urin.
• -Linearität/Nonlinearität
• -Die Kinetik von Ivabradin ist linear und zeitunabhängig.
• -Kinetik spezifischer Patientengruppen
• -·Ältere Patienten: Es sind zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der Gesamtpopulation keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt worden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -·Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 15 und 60 ml/Min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, in Bezug auf den geringen Beitrag der renalen Clearance (ca. 20%) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als auch dessen Hauptmetaboliten S18982 (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -·Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation bis zu 7) war der Satz ungebundenes Ivabradin und des aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Pharmakokinetisches/pharmakodynamisches (PK/PD) Verhältnis
• -Eine Analyse des Zusammenhanges zwischen PK/PD ergibt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S 18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den Ivabradin Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Exposition von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4- Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen dieses Risiko mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -Präklinische Daten
• -Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine Effekte von Ivabradin auf die Fertilität von Ratten beider Geschlechter. Bei der Behandlung von trächtigen Tieren während der Organogenese mit Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehend entsprachen, gab es ein erhöhtes Auftreten von Föten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe Anzahl von Föten mit Ectrodactylie beim Kaninchen.
• -Sonstige Langzeitstudien mit wiederholter Gabe und zur Karzinogenität zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen.
• -Die vorschriftsgemäss durchgeführten tiefgreifenden Analysen der in-vivo und in-vitro Testergebnisse zur Genotoxizität ergaben keinen signifikanten Hinweis auf eine mutagene oder klastogene Wirkung des Produkts.
• -Sonstige Hinweise
• -Stabilität
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Hinweise zur Aufbewahrung
• -Nicht über 30 °C und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie principale de 2 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml/min et la clairance rénale d'environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites et celle de faibles quantités d'ivabradine inchangée se fait à parts égales dans les selles et dans les urines.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Les cinétiques de l'ivabradine sont linéaires et indépendantes du temps.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (>65 ans), ou très âgé (>75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PC/PD)
• +L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de 518982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Contre-indications» , «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +Données précliniques
• +Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l'absence d'effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fÅ“tus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et quelques fetus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées, durant l'organogenèse, avec une exposition reflétant les doses thérapeutiques.
• +Aucune modification cliniquement pertinente n'a été observée dans d'autres études au long cours à doses répétées et dans les études de carcinogénèse.
• +Aucune évidence de mutagenicité ou d'activité clastogène significative n'a été observée après une revue et analyse exhaustive des données issues d'une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, conformément aux exigences réglementaires.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -5 mg Filmtabletten (teilbar): 56, 112 Tabletten (B)
• -7,5 mg Filmtabletten (nicht teilbar): 56, 112 Tabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 5 mg (sécable): 56, 112 comprimés (B)
• +Comprimés pelliculés à 7.5 mg (non sécable): 56, 112 comprimés (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2018.
• -[Version 101 D]
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2018.
• +[Version 101 F]