• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principe actif
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Kapselinhalt: Acidum tartaricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas.
• -Kapselhülle: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum flavum [E172(iii)] (für Rozlytrek 100 mg).
• -Druckfarbe: Lacca (E904), Propylenglycolum (E1520), Ammonii hydroxidi solutio concentrata, Indigocarmini lacca aluminica (E132).
• +Contenu de la gélule: Acidum tartaricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas.
• +Enveloppe de la gélule: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum flavum [E172(iii)] (pour Rozlytrek 100 mg).
• +Encre d'impression: Lacca (E904), Propylenglycolum (E1520), Ammonii hydroxidi solutio concentrata, Indigocarmini lacca aluminica (E132).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Solide Tumoren
• -Rozlytrek als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥12 Jahren mit soliden Tumoren indiziert:
• -·die einen Tumor mit einer NTRK (neurotrophe Tyrosinrezeptorkinase)-Genfusion ohne bekannter NTRK Resistenzmutation haben und
• -·deren Tumor metastasiert ist oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und
• -·die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung oder einen Progress nach vorausgegangener Therapie haben.
• -Rozlytrek is nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen und primären ZNS-Tumoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)
• -Rozlytrek als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, metastasiertem NSCLC (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemein
• -Patientenauswahl
• -Solide Tumoren
• -Für die Auswahl von Patienten mit NTRK-Fusion-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumor ist ein validierter Assay erforderlich. Der NTRK-Fusion-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.
• -NSCLC
• -Für die Auswahl von Patienten mit ROS1-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ist ein validierter Assay erforderlich. Der ROS1-positive Status sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek festgestellt werden.
• -Empfohlene Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis von Rozlytrek bei Erwachsenen beträgt einmal täglich 600 mg oral (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Die empfohlene Dosis von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, beträgt einmal täglich 300 mg/m2 Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) oral (siehe Tabelle 1) (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten
• -Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) Einmal tägliche Dosis
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tumeurs solides
• +Rozlytrek, en monothérapie, est indiqué pour le traitement de patients adultes et pédiatriques de 12 ans ou plus atteints d'une tumeur solide:
• +·qui présentent une tumeur porteuse d'une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, récepteur à tyrosine kinase neurotrophique) sans mutation de résistance NTRK identifiée et
• +·dont la tumeur est métastatique ou chez lesquels une résection chirurgicale entraînerait probablement une grave morbidité, et
• +·qui ne disposent d'aucune option thérapeutique satisfaisante ou qui présentent une progression de la maladie suite à un traitement antérieur.
• +Rozlytrek n'est pas indiqué dans le traitement de lymphomes et de tumeurs primitives du SNC (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
• +Rozlytrek, en monothérapie, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un CPNPC ROS1-positif, métastatique (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +Sélection des patients
• +Tumeurs solides
• +Un test validé est requis pour sélectionner les patients présentant une tumeur exprimant la fusion du gène NTRK, localement avancée ou métastatique. Le statut positif de fusion du gène NTRK doit être défini avant l'instauration du traitement par Rozlytrek.
• +CPNPC
• +Un test validé est requis pour sélectionner les patients présentant un CPNPC ROS1-positif, localement avancé ou métastatique. Le statut ROS1- positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par Rozlytrek.
• +Posologie recommandée
• +Adultes
• +Chez l'adulte, la posologie recommandée de Rozlytrek est de 600 mg par voie orale une fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients pédiatriques
• +Chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus et capables d'avaler des gélules, la dose recommandée de Rozlytrek est de 300 mg/m2 de surface corporelle (SC) par voie orale une fois par jour (voir Tableau 1) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 1: Dose recommandée chez les patients pédiatriques
• +Surface corporelle (SC) Dose journalière unique
• -Therapiedauer
• -Es wird empfohlen, Patienten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Rozlytrek zu behandeln.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Die Behandlung unerwünschter Ereignisse kann, je nach Einschätzung der Sicherheit des Patienten oder der Verträglichkeit, durch den verschreibenden Arzt bzw. die verschreibende Ärztin eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Rozlytrek erfordern.
• -Erwachsene
• -Bei Erwachsenen kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden. Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen zur Dosisreduktion bei erwachsenen Patienten. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient eine einmal tägliche Dosis von 200 mg nicht verträgt.
• -Tabelle 2: Dosisreduzierungsplan für erwachsene Patienten
• -Dosisreduzierungsplan Dosismenge
• -Anfangsdosis 600 mg einmal täglich
• -Erste Dosisreduktion 400 mg einmal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 200 mg einmal täglich
• +Durée du traitement
• +Il est recommandé de traiter les patients par Rozlytrek jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Pour traiter les événements indésirables, il est possible que le médecin prescripteur doive interrompre temporairement le traitement, réduire la dose ou arrêter Rozlytrek, selon son appréciation de la sécurité du patient ou de la tolérance.
• +Adultes
• +Chez les patients adultes, la dose de Rozlytrek peut être réduite jusqu'à deux fois en fonction de la tolérance. Le Tableau 2 présente des recommandations générales relatives à la réduction posologique chez l'adulte. Le traitement par Rozlytrek doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas une dose de 200 mg une fois par jour.
• +Tableau 2: Schéma de réduction posologique chez les patients adultes
• +Schéma de réduction posologique Dosage
• +Dose initiale 600 mg une fois par jour
• +Première réduction de la dose 400 mg une fois par jour
• +Deuxième réduction de la dose 200 mg une fois par jour
• -Pädiatrische Patienten
• -Tabelle 3 enthält spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion bei pädiatrischen Patienten. Bei pädiatrischen Patienten kann die Dosis von Rozlytrek je nach Verträglichkeit bis zu zweimal reduziert werden.
• -Bei manchen Patienten ist ein intermittierendes Dosierungsschema erforderlich, um die empfohlene reduzierte wöchentliche pädiatrische Gesamtdosis zu erreichen. Die Behandlung mit Rozlytrek sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die niedrigste reduzierte Dosis nicht verträgt.
• -Tabelle 3: Dosisreduzierungsplan für pädiatrische Patienten
• -Massnahme BSA von 0,81 m2 bis 1,10 m2 BSA von 1,11 m2 bis 1,50 m2 (einmal täglich) BSA ≥1,51 m2 (einmal täglich)
• -Empfohlene Dosis 300 mg 400 mg 600 mg
• -Erste Dosisreduktion 200 mg 300 mg 400 mg
• -Zweite Dosisreduktion 100 mg 200 mg für 5 Tage pro Woche* 200 mg
• -* 5 Tage pro Woche: Montag, Mittwoch, Freitag, Samstag und Sonntag
• +Patients pédiatriques
• +Le Tableau 3 présente des recommandations spécifiques relatives à la réduction posologique chez les patients pédiatriques. Chez ces derniers, la dose de Rozlytrek peut être réduite jusqu'à deux fois en fonction de la tolérance.
• +Un schéma posologique intermittent est nécessaire chez certains patients pour obtenir la dose réduite totale recommandée par semaine chez le patient pédiatrique. Le traitement par Rozlytrek doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose réduite la plus faible.
• +Tableau 3: Schéma de réduction posologique chez les patients pédiatriques
• +Mesure à prendre SC de 0,81 m2 à 1,10 m2 SC de 1,11 m2 à 1,50 m2 (une fois par jour) SC ≥1,51 m2 (une fois par jour)
• +Dose recommandée 300 mg 400 mg 600 mg
• +Première réduction de la dose 200 mg 300 mg 400 mg
• +Deuxième réduction de la dose 100 mg 200 mg pendant 5 jours par semaine* 200 mg
• +* 5 jours par semaine: lundi, mercredi, vendredi, samedi et dimanche
• -Dosisanpassungen bei speziellen unerwünschten Wirkungen
• -In Tabelle 4 sind Empfehlungen zur Anpassung der Dosis von Rozlytrek bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei Auftreten von speziellen unerwünschten Wirkungen aufgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei Auftreten von speziellen unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkung Schweregrad* Dosisanpassung
• -Anämie oder Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 oder bis zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen oder, sofern klinisch erforderlich, um 1 Dosisstufe reduzieren.
• -Kognitionsstörungen Grad ≥2 Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 1 oder bis zum Anfangsbefundeingetreten ist, danach die Behandlung mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis fortsetzen. Wenn das Ereignis erneut auftritt, die Dosis noch einmal um 1 Stufe reduzieren. Bei länger anhaltenden, schweren oder nicht tolerierbaren Ereignissen die Behandlung, soweit klinisch angemessen, absetzen.
• -Stauungsinsuffizienz Grad 2 oder 3 Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 1 eingetreten ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortsetzen
• - Grad 4 Rozlytrek bis zum Abklingen mindestens auf Grad 1 absetzen. Danach, soweit klinisch angemessen, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortsetzen oder absetzen.
• -Hyperurikämie Symptomatisch oder Grad 4 Uratsenkende Medikation einleiten. Rozlytrek bis zur Verbesserung der Werte oder Symptome absetzen. Rozlytrek-Therapie in derselben oder in geringerer Dosierung fortsetzen.
• -Verlängerung des QT-Intervalls QTc 481 bis 500 ms Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung bis zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen.
• -QTc über 500 ms Die Gabe von Rozlytrek unterbrechen, bis eine Verbesserung des QTc Intervalls zum Anfangswert eingetreten ist, danach die Behandlung mit derselben Dosisstufe fortsetzten falls die Faktoren der QT Verlängerung identifiziert und korrigiert wurden oder die Behandlung mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis fortsetzen falls die Faktoren der QT Verlängerung nicht identifiziert wurden.
• -Grad 4 (Torsade de pointes, schwere Arrhythmien, polymorphe ventrikuläre Tachykardie) Rozlytrek ist dauerhaft abzusetzen.
• -Hepatotoxizität Grad 3 Rozlytrek bis zum Abklingen auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert absetzen. In derselben Dosierung fortsetzen, falls Hepatotoxizität innert 4 Wochen abklingt. Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innert 4 Wochen abklingt. In geringerer Dosierung fortsetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 3 auftreten, die innert 4 Wochen abklingen.
• -Grad 4 Rozlytrek bis zum Abklingen auf Grad 1 oder zum Ausgangswert absetzen. In geringerer Dosierung fortsetzen, falls Hepatotoxizität innert 4 Wochen abklingt. Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innert 4 Wochen abklingt. Dauerhaft absetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 4 auftreten.
• -ALT oder AST mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts des Normbereichs (ULN), Gesamtbilirubin Erhöhung um mehr als das 2-Fache des ULN (in Abwesenheit von Cholestase und Hämolyse). Rozlytrek dauerhaft absetzen.
• -Sehstörungen Grad 2 oder darüber Rozlytrek absetzen, bis Verbesserung oder Stabilisierung eintritt. In derselben oder in geringerer Dosierung fortsetzen, je nach klinischer Einschätzung.
• -Andere klinisch relevante unerwünschte Wirkungen Grad 3 oder 4 Rozlytrek absetzen, bis die unerwünschte Reaktion abgeklungen ist, oder sich auf Grad 1 verbessert hat. In derselben oder geringerer Dosierung fortsetzen, falls die unerwünschte Wirkung innerhalb von 4 Wochen abklingt. Dauerhaft absetzen, falls die unerwünschte Wirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abklingt. Dauerhaft absetzen, falls wiederholt Ereignisse mit Grad 4 auftreten.
• -* Schwere definiert nach den allgemeinen Kriterien zur Terminologie für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)
• +Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables spécifiques
• +Le Tableau 4 présente des recommandations pour l'ajustement de la posologie de Rozlytrek chez les patients adultes et pédiatriques lors de la survenue d'effets indésirables spécifiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Tableau 4: Ajustements posologiques recommandés lors de la survenue d'effets indésirables spécifiques chez les patients adultes et pédiatriques
• +Effet indésirable médicamenteux Degré de sévérité* Ajustement de la posologie
• +Anémie ou neutropénie Grade 3 ou grade 4 Interrompre la prise de Rozlytrek jusqu'à une amélioration au grade ≤2 ou à la valeur initiale, puis reprendre le traitement au même niveau posologique ou, si indiqué cliniquement, réduire la dose de 1 palier.
• +Troubles cognitifs Grade ≥2 Interrompre la prise de Rozlytrek jusqu'à une amélioration au grade ≤1 ou à la situation initiale, puis reprendre le traitement à une dose réduite de 1 palier. En cas de récidive de l'événement, réduire encore une fois la dose de 1 palier. En cas d'événements persistants, sévères ou non tolérables, arrêter le traitement si cliniquement approprié.
• +Insuffisance cardiaque congestive Grade 2 ou grade 3 Interrompre la prise de Rozlytrek jusqu'à une amélioration au grade ≤1, puis reprendre le traitement à une dose réduite.
• + Grade 4 Arrêter Rozlytrek jusqu'au retour au grade 1 ou inférieur. Puis, si cliniquement approprié, reprendre le traitement à une dose réduite ou l'arrêter.
• +Hyperuricémie Symptomatique ou grade 4 Instaurer un traitement hypo-uricémiant. Interrompre Rozlytrek jusqu'à l'amélioration des taux sanguins ou des symptômes. Reprendre le traitement par Rozlytrek à la même dose ou à une dose réduite.
• +Allongement de l'intervalle QT QTc de 481 à 500 ms Interrompre la prise de Rozlytrek jusqu'au retour à la valeur initiale, puis reprendre le traitement au même niveau posologique.
• +QTc supérieur à 500 ms Interrompre la prise de Rozlytrek jusqu'au retour de l'intervalle QTc à la valeur initiale, puis reprendre le traitement au même niveau posologique si les facteurs de l'allongement de l'intervalle QT ont été identifiés et corrigés, ou poursuivre le traitement à une dose réduite de 1 palier si les facteurs de l'allongement de l'intervalle QT n'ont pas été identifiés.
• +Grade 4 (torsade de pointes, arythmies sévères, tachycardie ventriculaire polymorphe) Arrêter définitivement Rozlytrek.
• +Hépatotoxicité Grade 3 Interrompre Rozlytrek jusqu'à une amélioration au grade 1 ou à la valeur initiale. Reprendre le traitement à la même dose si la résolution de l'hépatotoxicité se produit en l'espace de 4 semaines. Arrêt définitif si la résolution de l'effet indésirable ne se produit pas en l'espace de 4 semaines. Reprendre le traitement à une dose réduite si des événements de grade 3 se répètent et disparaissent en l'espace de 4 semaines.
• +Grade 4 Interrompre Rozlytrek jusqu'à une amélioration au grade 1 ou à la valeur initiale. Reprendre le traitement à une dose réduite si la résolution de l'hépatotoxicité se produit en l'espace de 4 semaines. Arrêt définitif si la résolution de l'effet indésirable ne se produit pas en l'espace de 4 semaines. Arrêt définitif en cas de survenue répétée d'événements de grade 4.
• +Taux d'ALT ou d'AST supérieur à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), élévation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN (en l'absence de cholestase et d'hémolyse). Arrêter définitivement Rozlytrek.
• +Troubles visuels Grade 2 ou plus Interrompre Rozlytrek jusqu'à une amélioration ou une stabilisation. Reprendre à la même dose ou à une dose réduite, en fonction de l'appréciation clinique.
• +Autres effets indésirables cliniquement pertinents Grade 3 ou grade 4 Interrompre Rozlytrek jusqu'à la résolution de la réaction indésirable ou une amélioration au grade 1. Reprendre à la même dose ou à une dose réduite si la résolution de l'effet indésirable se produit en l'espace de 4 semaines. Arrêt définitif si la résolution de l'effet indésirable ne se produit pas en l'espace de 4 semaines. Arrêt définitif en cas de survenue répétée d'événements de grade 4.
• +* La sévérité est définie d'après les critères généraux relatifs à la terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute (Institut national du cancer) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)
• -Dosisanpassungen bei speziellen Arzneimittelinteraktionen
• -Gleichzeitig angewendete starke oder mittelstarke CYP3A-Inhibitoren:
• -Erwachsene und Kinder von 12 Jahren und älter und einen BSA grösser als oder gleich 1.50 m2
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren und von Rozlytrek erhöht die Wirkstoffspiegel von Entrectinib und sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung starker oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Rozlytrek bei Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren auf einmal täglich 100 mg und bei Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren auf einmal täglich 200 mg reduziert werden.
• -Nach dem Absetzen der begleitend angewendeten starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren für 3 bis 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann wieder die Rozlytrek-Dosis gegeben werden, die vor Beginn der Anwendung des starken bzw. mittelstarken CYP3A-Inhibitors eingenommen wurde (siehe «Interaktionen»).
• -Pädiatrische Patienten von 12 Jahren und älter mit einem BSA von weniger als 1.5 m2
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Gabe von Grapefruit-haltigen Produkten, da diese CYP3A Inhibitoren enthalten, sollte während der Anwendung von Rozlytrek vermieden werden.
• -Gleichzeitig angewendete CYP3A-Induktoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek und CYP3A-Induktoren bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten führt zu einer Verringerung der Entrectinib Spiegel und ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozlytrek bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Ausgehend von der Analyse der populationsbasierten Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozlytrek bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ≥65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt. Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (Siehe «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Dosierung für die Patienten basiert auf der Körperoberfläche (mg/m2), wobei die maximale Tagesdosis 600 mg beträgt (siehe Tabelle 1 bzgl. der Dosierung bei pädiatrischen Patienten).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozlytrek wurden bei pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da die Daten zur populationsbasierten Pharmakokinetik eine ähnliche Arzneimittelexposition bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥12 Jahren zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»), spricht darüber hinaus die Extrapolation von Evidenz aus klinischen Studien bei Erwachsenen auf die pädiatrische Population für die Anwendung von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten < 12 Jahren ist nicht untersucht, derzeit vorliegende Daten sind in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit» beschrieben.
• -Rozlytrek war bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit einer höheren Inzidenz von Skelettfrakturen assoziiert. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit».
• -Genotyp/Genetische Polymorphismen
• -Bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine geplante Dosis von Rozlytrek ausgelassen wird, kann diese Dosis nachgeholt werden, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb von 12 Stunden fällig. Falls es unmittelbar nach der Einnahme von Rozlytrek zu Erbrechen kommt, kann die betreffende Dosis wiederholt werden.
• -Art der Anwendung
• -Rozlytrek-Hartkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie sind ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden.
• -Kontraindikationen
• -Rozlytrek ist bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit auf Entrectinib oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Wirksamkeit bei verschiedene Tumortypen
• -Der Nutzen von Rozlytrek wurde in einarmigen Studien nachgewiesen, die eine verhältnismässig kleine Patientenpopulation mit NTRK-Genfusion umfassten. Die positiven Wirkungen von Rozlytrek wurden anhand der Gesamtansprechrate und der Dauer des Ansprechens bei einer begrenzten Zahl von Tumortypen gezeigt. Das Ausmass der Wirkung ist möglicherweise unterschiedlich, in Abhängigkeit vom Tumortyp und allfälligen gleichzeitig vorliegenden Genom-Veränderungen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Deshalb sollte Rozlytrek nur dann verwendet werden, wenn keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (das heisst wenn lediglich Optionen verfügbar sind, für die kein klinischer Nutzen nachgewiesen wurde, oder wenn die Behandlungsoptionen ausgeschöpft wurden).
• -Resistenzmutationen
• -Vorgängige Behandlungen mit anderen Wirkstoffen, welche dieselben Kinasen hemmen, führen möglicherweise zu einer Resistenz gegen Entrectinib. Mutationen in der TRK-Kinasedomäne welche nach klinisch festgestellter Resistenz gegen Entrectinib identifiziert wurden, umfassen NTRK1 (G595R, G667C) und NTRK3 (G623R, G623E und G623K).
• -Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Entrectinib sind nicht bekannt. Deshalb ist unbekannt, ob die Wirksamkeit der TRK-Inhibition beeinflusst wird, wenn gleichzeitig mit der NTRK-Genfusion auch ein anderer onkogener Teiber vorliegt.
• -Stauungsinsuffizienz
• -In klinischen Studien mit Rozlytrek wurde über Stauungsinsuffizienz (Congestive Heart Failure, CHF) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen wurden bei Patienten mit oder ohne Herzerkrankung in der Vorgeschichte beobachtet und die Mehrheit war nach Behandlung mit Diuretika und/oder nach Dosisreduktion/Unterbrechung der Anwendung mit Rozlytrek reversibel.
• -Bei Patienten mit Symptomen oder bekannten Risikofaktoren für eine CHF sollte vor Beginn der Behandlung mit Rozlytrek die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) überprüft werden. Patienten, die Rozlytrek erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit klinischen Anzeichen und Symptomen von CHF, einschliesslich Atemnot oder Ödem, ist die Behandlung mit Rozlytrek zu unterbrechen und eine klinisch adäquate Versorgung sicherzustellen.
• -Die Behandlung mit Rozlytrek ist gemäss den Angaben in «Dosierung/Anwendung, Tabelle 4» anzupassen.
• -Verlängerung des QTc-Intervalls
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek in klinischen Studien wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, sollte die Anwendung von Rozlytrek vermieden werden. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogram (EKG) und eine Ãœberwachung der Elektrolyte sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Entrectinib regelmässig erfolgen.
• -Je nach Schweregrad der QTc-Verlängerung sollte die Behandlung mit Rozlytrek den Angaben in «Dosierung/Anwendung, Tabelle 4» entsprechend angepasst werden.
• -Kognitionsstörungen
• -In klinischen Studien mit Rozlytrek wurden Kognitionsstörungen wie Verwirrtheit, psychische Veränderungen, Gedächtnisstörungen und Halluzinationen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von kognitiven Veränderungen überwacht werden.
• -Je nach Schweregrad der Kognitionsstörung sollte die Behandlung mit Rozlytrek den Angaben in «Dosierung/Anwendung, Tabelle 4» entsprechend angepasst werden.
• -Die Patienten sollten auf die Möglichkeit kognitiver Veränderungen während der Behandlung mit Rozlytrek hingewiesen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• -Hepatotoxizität
• -Bei Patienten, die Rozlytrek erhielten, wurden erhöhte ALT- oder AST-Werte gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tests zur Ãœberwachung der Leberfunktion, einschliesslich des ALT- und AST-Werts, sollten im ersten Monat der Behandlung alle 2 Wochen und danach monatlich sowie je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Abhängig vom Schweregrad sollte die Rozlytrek-Dosis angepasst werden, so wie in Tabelle 4 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben.
• -Hyperurikämie
• -Bei Patienten, die mit Rozlytrek behandelt wurden, wurde Hyperurikämie beobachtet. Vor Beginn der Rozlytrek-Therapie und regelmässig während der Behandlung sollte die Harnsäurekonzentration im Serum überprüft werden. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome von Hyperurikämie kontrolliert werden. Je nach klinischer Indikation sollte eine uratsenkende Medikation eingeleitet und Rozlytrek abgesetzt werden, wenn Zeichen und Symptome von Hyperurikämie auftreten. Abhängig vom Schweregrad sollte die Rozlytrek-Dosis gemäss Tabelle 4 Rubrik «Anwendung/Dosierung» angepasst werden.
• -Frakturen
• -Rozlytrek erhöht das Risiko von Frakturen (siehe Beschreibung ausgewählter UAW). Patienten mit Anzeichen oder Symptomen (z.B. Schmerzen, Veränderungen der Mobilität, Deformität) einer Fraktur sollten unverzüglich untersucht werden. Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf, während bei pädiatrischen Patienten Frakturen auch bei minimalem oder keinem Trauma auftraten. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Rozlytrek auf die Ausheilung bekannter Frakturen und zum Risiko des Auftretens zukünftiger Frakturen vor. Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten wurde die Behandlung mit Rozlytrek fortgesetzt und es trat eine Heilung der Fraktur ein.
• -Embryo-fötale Toxizität
• -Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Rozlytrek bei der Anwendung bei Schwangeren zu fetalen Schädigungen führen kann (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen, die Rozlytrek erhalten, sollten auf das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Rozlytrek und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Rozlytrek-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Laktoseintoleranz
• -Die Hartkapseln von Rozlytrek enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Azofarbstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält den Azofarbstoff E110. Dieser kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Interaktionen
• -Wirkung von Rozlytrek auf andere Arzneimittel
• -CYP-Substrate
• -Basierend auf den In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen weist Entrectinib Hemmpotenzial gegenüber CYP3A auf.
• -In-vitro-Studien zufolge wirken Entrectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M5 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmend auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6.
• -In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Entrectinib gegenüber CYP3A und CYP2C8/9 schwaches Induktionspotential aufweist.
• -In einer klinischen Studie erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Dosen von Entrectinib und Midazolam, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, die systemische Midazolam-Exposition um etwa 50 %, was auf einen schwachen inhibitorischen Effekt von Entrectinib auf den Metabolismus von Midazolam hindeutet (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio bzw. GMR) mit/ohne Entrectinib bzgl. AUCinf (90 %-KI) betrug 150 % (129 %, 173 %)).
• -Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Rozlytrek zusammen mit CYP3A-Substraten angewendet wird.
• -P-gp-Substrate
• -In-vitro-Daten legen nahe, dass Entrectinib gegenüber P-gp Hemmpotenzial aufweist.
• -In einer klinischen Studie bewirkte die Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib zusammen mit einem empfindlichen P-gp-Substrat (Digoxin) eine Erhöhung der Digoxin-Cmax um etwa 28 % und der Gesamtexposition um etwa 18 % (der GMR-Wert mit/ohne Entrectinib bzgl. Cmax (90 %-KI) betrug 128 % (98,2 %, 167 %) und bzgl. AUCinf (90 %-KI) 118 % (106 %, 132 %)). Die renale Clearance von Digoxin war bei einem Vergleich von Behandlungen nur mit Digoxin und einer gleichzeitigen Verabreichung von Digoxin und Entrectinib ähnlich, was auf eine minimale Wirkung von Entrectinib auf die renale Clearance von Digoxin hinweist.
• -Diese Ergebnisse zeigen, dass Entrectinib ein schwacher P-gp-Inhibitor ist, und dass zwischen Digoxin als P-gp-Substrat und Entrectinib keine klinisch signifikante Interaktion besteht. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Rozlytrek] zusammen mit P-gp-Substraten angewendet wird.
• -BCRP-Substrate
• -In In-vitro-Studien wurde, wie bei P-gp, eine schwache Hemmung von BCRP beobachtet. Da keine klinisch signifikante Interaktion mit dem P-gp-Substrat Digoxin beobachtet wurde, liegt voraussichtlich auch keine Interaktion mit BCRP vor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rozlytrek und BCRP-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere Transportersubstrate
• -Aus In-vitro-Daten geht hervor, dass Entrectinib schwaches Hemmpotenzial gegenüber dem organische Anionen transportierenden Polypeptid (OATP) 1B1 und dem Multidrug- und Toxin-Extrusionsprotein 1 (MATE1) aufweist.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Rozlytrek
• -In-vitro-Daten zufolge werden der Metabolismus von Entrectinib und die Bildung seines aktiven Hauptmetaboliten M5 in erster Linie durch das Enzym CYP3A4 vermittelt.
• -CYP3A-Induktoren
• -Bei gleichzeitiger Gabe mehrerer oraler Dosen von Rifampin, einem starken CYP3A-Induktor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis Entrectinib verringerte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 77 %. Der GMR-Wert mit/ohne Rifampin bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 23,3 % (18,4 %, 29,5 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 44,4 % (35,3 %, 55,9 %).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek mit CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib mit mehreren oralen Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 500 %. Der GMR-Wert mit/ohne Itraconazol bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 604 % (454 %, 804 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 173 % (137 %, 218 %).
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken und mittelstarken CYP3A-Hemmern (unter anderem von Antimykotika, Mitteln gegen Retroviren) und Rozlytrek sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unumgänglich ist, muss die Dosis von Rozlytrek wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben angepasst werden.
• -Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen
• -Die Wasserlöslichkeit von Entrectinib in vitro ist vom pH-Wert abhängig. In einer klinischen Studie führte die Gabe von Entrectinib mit Lansoprazol (einem Protonenpumpenhemmer (PPI)) zu einer Abnahme der systemischen Exposition von Entrectinib um 25 %, was klinisch nicht relevant ist. Der GMR-Wert mit/ohne Lansoprazol bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 74,5 % (64,7 %, 85,9 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 76,5 % (67,6 %, 86,6 %).
• -Daher sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Rozlytrek zusammen mit PPIs oder anderen Medikamenten verabreicht wird, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z.B. H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida).
• -Auswirkungen von Transportern auf den Verbleib von Entrectinib im Körper
• -Basierend auf dem Verhältnis der Gehirn- zur Plasmakonzentration in vivo (≥0,6) im Steady-State bei Ratten und Hunden sowie der mangelnden Empfindlichkeit gegenüber einem P-gp-Inhibitor in vitro in einem Assay mit P-gp-exprimierenden Zellen gilt Entrectinib als schwaches Substrat von P-gp. M5 ist ein Substrat von P-gp.
• -Entrectinib ist kein Substrat von BCRP, M5 jedoch schon. Entrectinib und M5 sind keine Substrate der organischen Anionen transportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 oder OATP1B3.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen und Männer im reproduktionsfähigen Alter
• -Schwangerschaftstest
• -Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie mit Rozlytrek ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Verhütung
• -Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Rozlytrek und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Aufgrund des Gentoxizitätspotenzials müssen männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Rozlytrek-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rozlytrek bei Schwangeren vor. Basierend auf tierexperimentellen Studien mit Entrectinib (siehe «Präklinische Daten») und dessen Wirkungsmechanismus kann Rozlytrek bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen. Rozlytrek darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Patientinnen, die Rozlytrek erhalten, sollten angehalten werden, sich im Fall einer Schwangerschaft an den Arzt/die Ärztin zu wenden, und auf das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Entrectinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Rozlytrek und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
• -Fertilität
• -Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen zur Wirkung von Entrectinib auf die Fertilität vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt, um die Wirkung von Entrectinib zu bewerten. In den Toxizitätsstudien wurden mit Ausnahme einer dosisabhängigen Abnahme des Prostatagewichts bei männlichen Hunden keine Auswirkungen von Entrectinib auf Reproduktionsorgane festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Rozlytrek kann sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen während der Behandlung mit Rozlytrek kognitive Nebenwirkungen, Synkope, Verschwommensehen oder Schwindel auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Studien
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Im Rahmen des klinischen Programms zur Entwicklung von Rozlytrek haben in 4 klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und STARTRK-NG) insgesamt 504 Patienten Rozlytrek erhalten. Die Sicherheit von Rozlytrek wurde als integrierte Analyse dieser 4 klinischen Studien bewertet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Rozlytrek betrug 5,5 Monate.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten wurde bei insgesamt 475 Patienten mit NTRK-Fusion-positiven, ROS1-positiven oder ALK-positiven soliden Tumoren in den Studien ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 bewertet.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek wurde bei 29 pädiatrischen Patienten und jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren untersucht: 27 Patienten in STARTRK-NG, und 2 Patienten in STARTRK-2. Davon war 1 Patient jünger als 1 Jahr alt, 21 Patienten waren im Alter von 2 bis 11 Jahre, 7 Patienten waren im Alter von 12 bis 17 Jahren.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Abgeschlagenheit (Fatigue) (44,6 %), Obstipation (42,9%), Dysgeusie (42,3%), peripheres Ödem (27,8%), Schwindel (36,1%), Diarrhoe (33,5%), Ãœbelkeit (32,1%), Dyspnoe (27,0%), Parästhesie (19,8%), Schmerzen (24,4%), Anämie (28,2%), Kognitionsstörungen (24,2%), Gewichtszunahme (26,4%), Erbrechen (23,2%), Husten (21,4%), erhöhter Kreatininwert im Blut (25,4%), Pyrexie (20,0%), Arthralgie (19,0%), Myalgie (19,6%), Kopfschmerzen (17,5%), Hypotonie (14,3%), periphere sensorische Neuropathie (15,7%), AST erhöht (17,5%), ALT erhöht (16,1%), Ataxie (15,7%), Schlafstörungen (13,5%), Lungeninfektion (13,1%), Harnwegsinfektion (12,7%), Muskelschwäche (12,3%), verminderter Appetit (11,9%), Verschwommensehen (11,9%), Hautausschlag (11,5%), Neutropenie (11,3%), Bauchschmerzen (11,1%), Harnverhalt (10,9%) und Dysphagie (10,1%).
• -In der untenstehenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammengefasst, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek auftraten (N = 504). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Lungeninfektion1 (13,1 %; Grad ≥3: 6,0 %*), Harnwegsinfektion (12,7 %; Grad ≥3: 2,6 %).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (28,2 %; Grad ≥3: 9,7 %) einschliesslich vermindertes Hämoglobin, Neutropenie2 (11,3 %; Grad ≥3: 4,4 %).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (26,4 %; Grad ≥3: 7,3 %), Verminderter Appetit (11,9 %; Grad ≥3: 0,2 %).
• -Häufig: Dehydrierung, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Tumorlysesyndrom*.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Dysgeusie (42,3 %; Grad ≥3: 0,4 %), Schwindel3 (39,7 %; Grad ≥3: 1,2 %), Dysästhesie4 (29,0 %; Grad ≥3: 0,2 %), Kognitionsstörungen5 (24,2 %; Grad ≥3: 4,4 %), Periphere sensorische Neuropathie6 (15,7 %; Grad ≥3: 1,0 %), Kopfschmerzen (17,5 %; Grad ≥3: 1,0 %); Ataxie7 (15,7 %; Grad ≥3: 0,8 %), Schlafstörungen8 (13,5 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Häufig: Synkope, Stimmungsschwankungen9.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Verschwommensehen10 (11,9 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Häufig: Photophobie (4,2 %; Grad ≥3: 0,0 %), Diplopie (2,6 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Stauungsinsuffizienz11, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypotonie12 (16,5 %; Grad ≥3: 2,4 %).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (27,0 %; Grad ≥3: 5,8 %*), Husten (21,4 %; Grad ≥3: 0,63 %).
• -Häufig: Pleuraerguss.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Obstipation (42,9 %; Grad ≥3: 0,4 %), Diarrhö (33,5 %; Grad ≥3: 2,6 %), Ãœbelkeit (32,1 %; Grad ≥3: 0,8 %), Erbrechen (23,2 %; Grad ≥3: 1,2 %), Bauchschmerzen (11,1 %; Grad ≥3: 0,6 %), Dysphagie (10,1 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: AST erhöht (17,5 %; Grad ≥3: 3,4 %), ALT erhöht (16,1 %; Grad ≥3: 3,4 %).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag13 (11,5 %; Grad ≥3: 1,4 %).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (19,0 %; Grad ≥3: 0,6 %), Myalgie (19,6 %; Grad ≥3: 0,6 %), Muskelschwäche (12,3 %; Grad ≥3: 1,2 %).
• -Häufig: Frakturen14.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Erhöhter Kreatininwert im Blut (25,4 %; Grad ≥3: 0,6 %), Harnverhalt15 (10.9 %; Grad ≥3: 0.6 %).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)16 (45.0 %; Grad ≥3: 5,0 %), Ödem17 (37,3 %; Grad ≥3: 1,4 %), Schmerzen18 (24,4 %; Grad ≥3: 1,6 %), Pyrexie (20,0 %; Grad ≥3: 0,8 %).
• -ALT: Alaninaminotransferase
• -AST: Aspartataminotransferase
• -* Grad 3 bis 5, einschliesslich tödlicher unerwünschter Wirkungen (darunter 2 Fälle von Pneumonie, 2 Fälle von Dyspnoe und 1 Fall von Tumorlysesyndrom)
• -1 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Pneumonie, Infektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege
• -2 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Neutropenie, verringerte Neutrophilenzahl
• -3 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Schwindel, Drehschwindel, orthostatischer Schwindel
• -4 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Parästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Dysästhesie
• -5 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Kognitionsstörung, Verwirrtheitszustand, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörung, Amnesie, psychische Veränderungen, Halluzination, Delirium, «visuelle Halluzination» und psychische Störung
• -6 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Neuralgie, periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
• -7 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Störungen des Gangbildes
• -8 Schlafstörungen (Hypersomnie, Insomnie, gestörter Schlaf, Somnolenz)
• -9 Affektive Störungen (Angst, Affektlabilität, Affektstörung, Agitiertheit, depressive Stimmung, euphorische Stimmung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Depression, persistierende depressive Störung, psychomotorische Verlangsamung)
• -10 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Diplopie, Verschwommensehen, Sehstörung
• -11 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: akute rechtsventrikuläre Insuffizienz, Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, chronische rechtsventrikuläre Insuffizienz, verringerte Ejektionsfraktion, pulmonales Ödem
• -12 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Hypotonie, orthostatische Hypotonie
• -13 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag
• -14 Frakturen (Sprunggelenkfraktur, Oberschenkelhalsfraktur, Oberschenkelfraktur, Fibulafraktur, Fussfraktur, Fraktur, Humerusfraktur, pathologische Fraktur, Rippenfraktur, Wirbelfraktur, Ermüdungsfraktur, Handgelenksfraktur)
• -15 Harnverhalt (Harnverhalt, Harninkontinenz, Harnverzögerung, Miktionsstörung, imperativer Harndrang)
• -16 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Fatigue, Asthenie
• -17 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Gesichtsödem, Wassereinlagerung, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung
• -18 Umfasst die folgenden bevorzugten Terme: Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat der Brust, Schmerzen im Bewegungsapparat, Schmerzen in einer Extremität
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Kognitionsstörungen
• -In den klinischen Studien wurde über verschiedene kognitive Symptome berichtet (siehe «Allgemein Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehörten Ereignisse, die als Kognitionsstörungen (6,3 %), Verwirrtheitszustand (7,3 %), Aufmerksamkeitsstörung (3,8 %), Gedächtnisstörung (4,2 %), Amnesie (2,8 %), psychische Veränderungen (1,2 %), Halluzinationen (1,0 %), Delirium (0,8 %), visuelle Halluzination (0,4 %) und psychische Störung (0,2 %) angegeben wurden. Grad-3-Ereignisse wurden bei 4,4 % der Patienten berichtet. In der pädiatrischen Population wiesen 3,4 % (1/29) eine Aufmerksamkeitsstörung mit Schweregrad 1 auf. Bei Patienten mit Hirnmetastasen zum Studienbeginn waren diese Ereignisse häufiger (29,7 %) als bei solchen ohne Hirnmetastasen (23,1 %).
• -Hepatotoxizität
• -Laboranomalien mit Erhöhung der AST jeglichen Grades traten bei 43,3 % der Patienten auf, und Erhöhungen der ALT jeglichen Grades traten bei 38,4 % auf. Eine Erhöhung der AST oder ALT vom Grad 3 bis 4 trat bei 3,3 % bzw. 3,1 % der Patienten auf. Die Inzidenz könnte unterschätzt sein, da bei 5 % der Patienten nach der Behandlung keine Leberfunktionstests durchgeführt wurden. Bei 0,4 % bzw. 0,2% der Patienten traten Ereignisse mit Erhöhung der AST oder ALT auf, die zu Dosisreduktionen führten. Bei 2,4 % der Patienten kam es aufgrund unerwünschter Ereignisse mit erhöhter AST oder ALT zu Dosis-Unterbrechungen.
• -Frakturen
• -Bei 5,3 % (N = 475) der erwachsenen Patienten und bei 20,7 % (N = 29) der pädiatrischen Patienten traten Frakturen auf. Im Allgemeinen fand keine ausreichende Abklärung in Bezug auf den Zusammenhang mit dem Tumor an der Frakturstelle statt, jedoch wurde bei einigen Patienten über radiologische Anomalien berichtet, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung hinweisen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten handelte es sich meist um Hüftfrakturen oder um andere Frakturen der unteren Extremitäten (z.B. Femur- oder Tibiaschaft). Bei 2 pädiatrischen Patienten traten bilaterale Schenkelhalsfrakturen auf. Bei keinem Patienten wurde Rozlytrek aufgrund von Frakturen abgesetzt.
• -Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 3,42 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 18,5 Monate). Bei 36,0 % der erwachsenen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen.
• -Bei pädiatrischen Patienten traten alle Frakturen bei minimalem oder keinem Trauma auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei pädiatrischen Patienten 3,38 Monate (Bereich: 1,77 Monate bis 7,39 Monate). Bei 33,3 % der pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen.
• +Ajustements de la posologie du fait d'interactions médicamenteuses spécifiques
• +Administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A:
• +Adultes et enfants de 12 ans et plus, avec une SC supérieure ou égale à 1,50 m2
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A et de Rozlytrek augmente le taux de principe actif de l'entrectinib et devrait être évitée. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est indispensable, la dose de Rozlytrek doit être réduite à 100 mg une fois par jour lors de la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A et à 200 mg une fois par jour lors de la co-administration d'inhibiteurs modérés du CYP3A.
• +Une fois que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, la dose de Rozlytrek utilisée avant le début de l'administration de l'inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A peut être reprise (voir «Interactions»).
• +Patients pédiatriques de 12 ans et plus, avec une SC inférieure à 1,5 m2
• +Il convient d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir «Interactions»).
• +La consommation de produits à base de pamplemousse doit être évitée pendant l'administration de Rozlytrek, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A.
• +Administration concomitante d'inducteurs du CYP3A:
• +L'administration concomitante de Rozlytrek et d'inducteurs du CYP3A chez les patients adultes et pédiatriques entraîne une diminution du taux d'entrectinib et doit être évitée (voir «Interactions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l'efficacité de Rozlytrek n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers ou modérés. La sécurité et l'efficacité de Rozlytrek n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.
• +Patients âgés
• +Aucune différence n'a été constatée entre les patients de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients de 65 ans ou plus (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants et adolescents
• +Pour ce groupe de patients, la posologie se base sur la surface corporelle (mg/m2), la dose journalière maximale étant de 600 mg (pour la posologie chez les patients pédiatriques, voir Tableau 1).
• +La sécurité et l'efficacité de Rozlytrek ont été étudiées chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les données pharmacocinétiques de population ayant révélé une exposition médicamenteuse similaire chez l'adulte et chez les patients pédiatriques de 12 ans ou plus (voir «Propriétés/Effets: Études cliniques» et «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»), l'extrapolation des preuves issues d'études cliniques conduites chez l'adulte à la population pédiatrique constitue un argument fort pour l'utilisation de Rozlytrek chez les patients pédiatriques. L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 12 ans; les données disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique «Efficacité clinique».
• +Rozlytrek était associé à une incidence accrue de fractures du squelette chez les patients pédiatriques, par rapport aux patients adultes. Voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables», «Efficacité clinique».
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients d'appartenance ethnique différente (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose de Rozlytrek prévue, cette dernière peut être rattrapée, à moins que la dose suivante soit à prendre dans un délai de 12 heures. Si un vomissement se produit immédiatement après la prise de Rozlytrek, la dose concernée peut être répétée.
• +Mode d'administration
• +Les gélules de Rozlytrek peuvent être prises avec ou sans nourriture. Elles doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes.
• +Contre-indications
• +Rozlytrek est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'entrectinib ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +Efficacité pour divers types de tumeurs
• +Le bénéfice de Rozlytrek a été démontré dans des études à bras unique portant sur une population relativement restreinte de patients présentant une fusion du gène NTRK. Les effets positifs de Rozlytrek ont été démontrés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la réponse pour un nombre limité de types de tumeurs. L'ampleur de cet effet peut varier en fonction du type de tumeur et de l'éventuelle présence simultanée d'altérations du génome (voir «Efficacité clinique»). Rozlytrek ne doit donc être utilisé que lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante (c.-à-d. lorsqu'il n'existe que des options dont le bénéfice clinique n'a pas été établi, ou après l'épuisement des options thérapeutiques).
• +Mutations de résistance
• +Des traitements antérieurs par d'autres principes actifs inhibant les mêmes kinases pourraient entraîner une résistance à l'entrectinib. Les mutations dans le domaine kinase TRK, qui ont été identifiées sur la base d'une résistance contre l'entrectinib constatée cliniquement, regroupent NTRK1 (G595R, G667C) et NTRK3 (G623R, G623E et G623K).
• +Les causes moléculaires de la résistance primaire à l'entrectinib ne sont pas connues. On ignore donc si l'efficacité de l'inhibition des protéines TRK est influencée par la présence simultanée de la fusion du gène NTRK et d'une autre altération oncogénique.
• +Insuffisance cardiaque congestive
• +Dans des études cliniques avec Rozlytrek, des cas d'insuffisance cardiaque congestive, ICC (Congestive Heart Failure, CHF) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ont été observées chez des patients avec ou sans antécédents de maladie cardiaque, et la majorité d'entre elles ont été réversibles après un traitement par des diurétiques et/ou après une réduction de la dose/interruption du traitement par Rozlytrek.
• +Chez les patients présentant des symptômes ou des facteurs de risque connus d'ICC, la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Rozlytrek. Les patients recevant Rozlytrek doivent faire l'objet d'une surveillance minutieuse. Si un patient présente des signes et des symptômes cliniques d'ICC, incluant une dyspnée ou un Å“dème, le traitement par Rozlytrek doit être interrompu et le patient pris en charge de manière adéquate.
• +Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Dans des études cliniques, un allongement de l'intervalle QT a été décrit chez les patients traités par Rozlytrek (voir «Effets indésirables»).
• +L'utilisation de Rozlytrek est à éviter chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital et chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Un électrocardiogramme (ECG) de contrôle et une surveillance des taux électrolytiques doivent être réalisés avant l'instauration et régulièrement pendant le traitement par l'entrectinib.
• +Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté en fonction du degré de sévérité de l'allongement de l'intervalle QTc, conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».
• +Troubles cognitifs
• +Dans des études cliniques avec Rozlytrek, des troubles cognitifs tels qu'une confusion, des altérations psychiques, des troubles de la mémoire et des hallucinations ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'altérations cognitives.
• +Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté en fonction du degré de sévérité du trouble cognitif, conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».
• +Les patients doivent être informés de l'éventuelle survenue de troubles cognitifs pendant le traitement par Rozlytrek. Les patients doivent recevoir la consigne de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser des machines en cas de réactions neurologiques. (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Hépatotoxicité
• +Des élévations des taux d'ALT et d'AST ont été rapportées chez les patients recevant Rozlytrek (voir «Effets indésirables»).
• +La fonction hépatique doit être surveillée au moyen de tests, incluant les taux d'ALT et d'AST, réalisés toutes les 2 semaines au cours du premier mois de traitement et une fois par mois par la suite, ainsi qu'en fonction d'une indication clinique. La dose de Rozlytrek doit être ajustée en fonction du degré de sévérité, conformément aux indications figurant au Tableau 4 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Hyperuricémie
• +Des cas d'hyperuricémie ont été observés chez les patients traités par Rozlytrek. La concentration sérique d'acide urique doit être contrôlée avant l'instauration et de manière régulière pendant le traitement par Rozlytrek. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperuricémie. Un traitement hypo-uricémiant doit être instauré en fonction de l'indication clinique et Rozlytrek doit être arrêté à l'apparition de signes et de symptômes d'hyperuricémie. La dose de Rozlytrek doit être ajustée selon le degré de sévérité, conformément au Tableau 4 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Fractures
• +Rozlytrek augmente le risque de fractures (voir «Description de certains effets indésirables»). Les patients présentant des signes ou des symptômes (p.ex. douleurs, troubles de la mobilité, déformation) de fracture doivent être examinés sans délai. Chez les patients adultes, certaines fractures se sont produites à la suite d'une chute ou d'un autre traumatisme de la région affectée, alors que chez les patients pédiatriques, des fractures sont survenues même en cas de traumatisme minime ou nul. Il n'existe aucune donnée portant sur les effets de Rozlytrek sur la guérison de fractures connues ni sur le risque de fractures à venir. Le traitement par Rozlytrek s'est poursuivi chez la majorité des patients pédiatriques et la fracture s'est consolidée.
• +Toxicité embryonnaire et fÅ“tale
• +Des études chez l'animal indiquent que l'administration de Rozlytrek chez la femme enceinte peut nuire au fÅ“tus (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes qui reçoivent Rozlytrek doivent être informées du risque potentiel de lésion du fÅ“tus. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 5 semaines suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 3 mois suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Intolérance au lactose
• +Les gélules de Rozlytrek contiennent du lactose. Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'un déficit en lactase total ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Colorants azoïques
• +Ce médicament contient le colorant azoïque E110, susceptible d'entraîner des réactions allergiques.
• +Interactions
• +Effet de ROZLYTREK sur d'autres médicaments
• +Substrats du CYP
• +Sur la base d'études réalisées in vitro avec des microsomes hépatiques humains, l'entrectinib présente un potentiel inhibiteur du CYP3A.
• +D'après des études in vitro, l'entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, n'inhibent pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Les résultats d'essais in vitro révèlent que l'entrectinib présente un faible potentiel inducteur du CYP3A et du CYP2C8/9.
• +Dans une étude clinique, à la suite de l'administration concomitante de plusieurs doses d'entrectinib et de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, l'exposition systémique au midazolam a augmenté d'environ 50%, signalant un faible effet inhibiteur de l'entrectinib sur le métabolisme du midazolam [le rapport des moyennes géométriques (GMR, Geometric Mean Ratio), avec/sans entrectinib, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 150% (129%, 173%)].
• +Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire lorsque Rozlytrek est co-administré avec des substrats du CYP3A.
• +Substrats de la P-gp
• +Des données in vitro suggèrent que l'entrectinib présente un potentiel inhibiteur de la P-gp.
• +Dans une étude clinique, l'administration concomitante d'une dose unique d'entrectinib par voie orale et d'un substrat sensible de la P-gp (digoxine) a entraîné une élévation de la Cmax de la digoxine de 28% environ et une augmentation de l'exposition totale de 18% environ [le GMR, avec/sans entrectinib, de la Cmax (IC à 90%) a été de 128% (98,2%, 167%) et de l'AUCinf (IC à 90%) de 118% (106%, 132%)]. Une comparaison entre une monothérapie par la digoxine et l'administration concomitante de digoxine et d'entrectinib a révélé une clairance rénale similaire pour la digoxine, indiquant un effet minime de l'entrectinib sur la clairance rénale de la digoxine.
• +Ces résultats montrent que l'entrectinib est un faible inhibiteur de la P-gp et qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre la digoxine, un substrat de la P-gp, et l'entrectinib. De ce fait, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Rozlytrek et de substrats de la P-gp.
• +Substrats du BCRP
• +Comme pour la P-gp, une faible inhibition de la BCRP a été observée dans des études in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n'ayant été observée avec la digoxine, un substrat de la P-gp, il est probable qu'il n'y ait pas non plus d'interaction avec la BCRP. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de Rozlytrek et de substrats de la BCRP.
• +Autres substrats de transporteurs
• +Il ressort des données in vitro que l'entrectinib présente un faible potentiel inhibiteur du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et de la protéine de transport Multidrug And Toxin Extrusion 1 (MATE1).
• +Effet d'autres médicaments sur Rozlytrek
• +Selon des données in vitro, le métabolisme de l'entrectinib et la formation de son principal métabolite actif, le M5, sont médiés en premier lieu par l'enzyme CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP3A
• +À la suite de l'administration concomitante de plusieurs doses orales de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose unique d'entrectinib par voie orale, l'exposition systémique à l'entrectinib a diminué de 77%. Le GMR, avec/sans rifampicine, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 23,3% (18,4%, 29,5%) et le GMR de la Cmax (IC à 90%) a été de 44,4% (35,3%, 55,9%).
• +L'utilisation concomitante de Rozlytrek et d'inducteurs du CYP3A doit être évitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +À la suite de l'administration concomitante d'une dose unique d'entrectinib par voie orale et de plusieurs doses orales d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'exposition systémique à l'entrectinib a augmenté de 500%. Le GMR, avec/sans itraconazole, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 604% (454%, 804%) et le GMR de la Cmax (IC à 90%) a été de 173% (137%, 218%).
• +Il convient d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (notamment des antifongiques, des antirétroviraux) et de Rozlytrek. Si une administration concomitante s'avère indispensable, la dose de Rozlytrek doit être ajustée, comme décrit dans «Posologie/Mode d'emploi».
• +Médicaments qui augmentent le pH gastrique
• +In vitro, la solubilité dans l'eau de l'entrectinib est dépendante du pH. Dans une étude clinique, l'association d'entrectinib et de lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons [IPP]) a entraîné une réduction de l'exposition systémique à l'entrectinib de 25%, un effet cliniquement non significatif. Le GMR, avec/sans lansoprazole, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 74,5% (64,7%, 85,9%) et le GMR de la Cmax (IC à 90%) a été de 76,5% (67,6%, 86,6%).
• +De ce fait, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Rozlytrek est co-administré avec des IPP ou d'autres médicaments qui augmentent le pH gastrique (p.ex. des antagonistes des récepteurs H2 ou des antiacides).
• +Effets des transporteurs sur le maintien de l'entrectinib dans l'organisme
• +Sur la base du rapport de la concentration cérébrale et plasmatique in vivo (≥0,6) à l'état d'équilibre chez le rat et le chien, et sur la base de l'absence de sensibilité à un inhibiteur de la P-gp dans un essai in vitro avec des cellules exprimant la P-gp, l'entrectinib est considéré comme un faible substrat de la P-gp. Le M5 est un substrat de la P-gp.
• +L'entrectinib n'est pas un substrat de la BCRP, contrairement au M5. L'entrectinib et le M5 ne sont pas des substrats des polypeptides de transport des anions organiques (OATP) 1B1 ou (OATP) 1B3.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes et hommes en âge de procréer
• +Test de grossesse
• +Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué sous la supervision d'un médecin avant l'instauration du traitement par Rozlytrek.
• +Contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 5 semaines suivant la dernière dose.
• +En raison du potentiel génotoxique, les patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 3 mois suivant la dernière dose (voir «Données précliniques»).
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Rozlytrek chez la femme enceinte. Selon des expérimentations animales avec l'entrectinib (voir «Données précliniques») et son mécanisme d'action, Rozlytrek peut nuire au fÅ“tus en cas d'administration à une femme enceinte. Rozlytrek ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les patientes traitées par Rozlytrek doivent être priées de consulter leur médecin en cas de grossesse et informées du risque de lésion potentielle pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si l'entrectinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 1 semaine suivant la dernière dose.
• +Fertilité
• +À ce jour, il n'existe pas de données cliniques concernant les effets de l'entrectinib sur la fertilité. Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer les effets de l'entrectinib. Dans les études toxicologiques, aucun effet de l'entrectinib n'a été constaté sur les organes reproducteurs, à l'exception d'une réduction dose-dépendante du poids de la prostate chez le chien mâle (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Rozlytrek peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être priés de ne pas prendre le volant d'un véhicule ni d'utiliser des machines si, au cours du traitement par Rozlytrek, ils présentent des effets indésirables cognitifs, une syncope, une vision floue ou des vertiges (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Études cliniques
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans le cadre du programme clinique de développement de Rozlytrek, 504 patients au total ont reçu Rozlytrek dans 4 études cliniques (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 et STARTRK-NG). L'évaluation de la sécurité de Rozlytrek a fait l'objet d'une analyse intégrée de ces 4 études cliniques. La durée d'exposition médiane à Rozlytrek a été de 5,5 mois.
• +La sécurité de Rozlytrek chez l'adulte a été évaluée auprès d'un total de 475 patients atteints de tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK, ROS1positives ou ALK-positives, dans les études ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2.
• +La sécurité de Rozlytrek a été évaluée auprès de 29 patients pédiatriques et adolescents présentant des tumeurs solides: 27 patients dans l'étude STARTRK-NG et 2 patients dans l'étude STARTRK-2. 1 patient était âgé de moins de 1 an, 21 patients étaient âgés de 2 à 11 ans, 7 patients étaient âgés de 12 à 17 ans.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: épuisement (fatigue) (44,6%), constipation (42,9%), dysgueusie (42,3%), Å“dèmes périphériques (27,8%), vertiges (36,1%), diarrhée (33,5%), nausées (32,1%), dyspnée (27,0%), paresthésies (19,8%), douleurs (24,4%), anémie (28,2%), troubles cognitifs (24,2%), prise de poids (26,4%),vomissements (23,2%), toux (21,4%), élévation du taux sanguin de créatinine (25,4%), pyrexie (20,0%), arthralgie (19,0%), myalgie (19,6%), céphalées (17,5%), hypotension (14,3%), neuropathie sensorielle périphérique (15,7%), élévation d'AST (17,5%), élévation d'ALT (16,1%), ataxie (15,7%), troubles du sommeil (13,5%), infection pulmonaire (13,1%), infection urinaire (12,7%), faiblesse musculaire (12,3%), diminution de l'appétit (11,9%), vision floue (11,9%), éruption cutanée (11,5%), neutropénie (11,3%), douleurs abdominales (11,1%), rétention urinaire (10,9%) et dysphagie (10,1%).
• +Les effets médicamenteux indésirables (EI) survenus chez les patients adultes et pédiatriques sous traitement par Rozlytrek (N = 504) sont résumés dans la liste ci-dessous. Les effets médicamenteux indésirables survenus lors d'études cliniques sont listés selon les classes de systèmes d'organes de MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection pulmonaire1 (13,1%; grade ≥3: 6,0%*), infection urinaire (12,7%; grade ≥3: 2,6%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (28,2%; grade ≥3: 9,7%) incluant une baisse du taux d'hémoglobine, neutropénie2 (11,3%; grade ≥3: 4,4%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: prise de poids (26,4%; grade ≥3: 7,3%), diminution de l'appétit (11,9%; grade ≥3: 0,2%).
• +Fréquents: déshydratation, hyperuricémie.
• +Occasionnels: syndrome de lyse tumorale*.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: dysgueusie (42,3%; grade ≥3: 0,4%), vertiges3 (39,7%; grade ≥3: 1,2%), dysesthésie4 (29,0%; grade ≥3: 0,2%), troubles cognitifs5 (24,2%; grade ≥3: 4,4%), neuropathie sensorielle périphérique6 (15,7%; grade ≥3: 1,0%), céphalées (17,5%; grade ≥3: 1,0%), ataxie7 (15,7%; grade ≥3: 0,8%), troubles du sommeil8 (13,5%; grade ≥3: 0,4%).
• +Fréquents: syncope, fluctuations de l'humeur9.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: vision floue10 (11,9%; grade ≥3: 0,4%).
• +Fréquents: photophobie (4,2%; grade ≥3: 0,0%), diplopie (2,6%; grade ≥3: 0,4%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: insuffisance cardiaque congestive11, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypotension12 (16,5%; grade ≥3: 2,4%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dyspnée (27,0%; grade ≥3: 5,8%*), toux (21,4%; grade ≥3: 0,63%).
• +Fréquents: épanchement pleural.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: constipation (42,9%; grade ≥3: 0,4%), diarrhée (33,5%; grade ≥3: 2,6%), nausées (32,1%; grade ≥3: 0,8%), vomissements (23,2%; grade ≥3: 1,2%), douleurs abdominales (11,1%; grade ≥3: 0,6%), dysphagie (10,1%; grade ≥3: 0,4%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation d'AST (17,5%; grade ≥3: 3,4%), élévation d'ALT (16,1%; grade ≥3: 3,4%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée13 (11,5%; grade ≥3: 1,4%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (19,0%; grade ≥3: 0,6%), myalgie (19,6%; grade ≥3: 0,6%), faiblesse musculaire (12,3%; grade ≥3: 1,2%).
• +Fréquents: Fractures14.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: élévation du taux sanguin de créatinine (25,4%; grade ≥3: 0,6%), rétention urinaire15 (10.9%; grade ≥3: 0,6%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: épuisement (fatigue)16 (45.0%; grade ≥3: 5,0%), Å“dèmes17 (37,3%; grade ≥3: 1,4%), douleurs18 (24,4%; grade ≥3: 1,6%), pyrexie (20,0%; grade ≥3: 0,8%).
• +ALT: alanine aminotransférase
• +AST: aspartate aminotransférase
• +* Grades 3 à 5, incluant des effets indésirables d'issue fatale (dont 2 cas de pneumonie, 2 cas de dyspnée et 1 cas de syndrome de lyse tumorale).
• +1 Regroupe les termes préférentiels suivants: bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie, infection des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures
• +2 Regroupe les termes préférentiels suivants: neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles
• +3 Regroupe les termes préférentiels suivants: vertiges, vertige rotatoire, vertige orthostatique
• +4 Regroupe les termes préférentiels suivants: paresthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, dysesthésie
• +5 Regroupe les termes préférentiels suivants: trouble cognitif, état confusionnel, trouble de l'attention, trouble de la mémoire, amnésie, altérations psychiques, hallucination, délire, «hallucination visuelle» et trouble psychique
• +6 Regroupe les termes préférentiels suivants: névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique
• +7 Regroupe les termes préférentiels suivants: ataxie, troubles de l'équilibre, troubles de la démarche
• +8 Troubles du sommeil (hypersomnie, insomnie, trouble du sommeil, somnolence)
• +9 Troubles affectifs (anxiété, instabilité affective, trouble affectif, agitation, état dépressif, état euphorique, modification de l'humeur, fluctuations de l'humeur, irritabilité, dépression, trouble dépressif persistant, ralentissement psychomoteur)
• +10 Regroupe les termes préférentiels suivants: diplopie, vision floue, trouble de la vision
• +11 Regroupe les termes préférentiels suivants: insuffisance ventriculaire droite aiguë, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance ventriculaire droite chronique, diminution de la fraction d'éjection, Å“dème pulmonaire
• +12 Regroupe les termes préférentiels suivants: hypotension, hypotension orthostatique
• +13 Regroupe les termes préférentiels suivants: éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse
• +14 Fractures (fracture de la cheville, fracture du col du fémur, fracture du fémur, fracture du péroné, fracture du pied, fracture, fracture de l'humérus, fracture pathologique, fracture d'une côte, fracture d'une vertèbre, fracture de fatigue, fracture du poignet)
• +15 Rétention urinaire (rétention urinaire, incontinence urinaire, retard au démarrage de la miction, trouble de la miction, besoin impérieux d'uriner)
• +16 Regroupe les termes préférentiels suivants: fatigue, asthénie
• +17 Regroupe les termes préférentiels suivants: Å“dème facial, rétention d'eau, Å“dème généralisé, Å“dème localisé, Å“dème, Å“dème périphérique, gonflement périphérique
• +18 Regroupe les termes préférentiels suivants: douleurs dorsales, douleurs cervicales, douleurs de la cage thoracique, douleurs de l'appareil locomoteur, douleurs dans une extrémité
• +Description de certains effets indésirables
• +Troubles cognitifs
• +Dans des études cliniques, divers symptômes cognitifs ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions», «Généralités»). Il s'agit notamment d'événements qui ont été signalés comme: troubles cognitifs (6,3%), état confusionnel (7,3%), trouble de l'attention (3,8%), trouble de la mémoire (4,2%), amnésie (2,8%), altérations psychiques (1,2%), hallucinations (1,0%), délire (0,8%), hallucination visuelle (0,4%) et trouble psychique (0,2%). Des événements indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 4,4% des patients. Dans la population pédiatrique, 3,4% (1/29) des patients ont présenté un trouble de l'attention de degré de sévérité 1. Chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude, ces événements se sont produits plus fréquemment (29,7%) que chez les patients sans métastases cérébrales (23,1%).
• +Hépatotoxicité
• +Des anomalies des paramètres biologiques se sont produites, incluant une élévation de l'AST, tous grades confondus, chez 43,3% des patients et une élévation de l'ALT, tous grades confondus, chez 38,4% des patients. Une élévation de l'AST ou de l'ALT de grades 3 à 4 s'est produite chez respectivement 3, 3% et 3,1% des patients. L'incidence pourrait être sous-estimée, car, chez 5% des patients, aucun test de la fonction hépatique n'a été effectué après le traitement. Des événements avec une élévation de l'AST ou de l'ALT ont entraîné une réduction posologique chez respectivement 0,4% et 0,2% des patients. Des événements indésirables avec une élévation de l'AST ou de l'ALT ont entraîné une interruption du traitement chez 2,4% des patients.
• +Fractures
• +Des fractures se sont produites chez 5,3% (N = 475) des patients adultes et chez 20,7% (N = 29) des patients pédiatriques. En général, le lien avec la tumeur n'a pas été examiné de manière suffisante sur le site de la fracture; des anomalies radiologiques, suggérant une possible implication tumorale, ont toutefois été rapportées chez certains patients. Chez les patients adultes comme chez les patients pédiatriques, il s'agissait principalement de fractures de la hanche ou d'autres fractures des extrémités inférieures (p.ex. fémur ou diaphyse du tibia). Des fractures du col du fémur bilatérales se sont produites chez 2 patients pédiatriques. Rozlytrek n'a été arrêté chez aucun patient pour cause de fractures.
• +Chez les patients adultes, certaines fractures se sont produites à la suite d'une chute ou d'un autre traumatisme de la région affectée. Le délai médian de survenue de la fracture a été de 3,42 mois chez l'adulte (intervalle: de 0,26 mois à 18,5 mois). Chez 36,0% des patients adultes, la prise de Rozlytrek a été interrompue pour cause de fractures.
• +Chez les patients pédiatriques, l'ensemble des fractures se sont produites par un traumatisme minime ou nul. Le délai médian de survenue de la fracture a été de 3,38 mois chez les patients pédiatriques (intervalle: de 1,77 mois à 7,39 mois). Chez 33,3% des patients pédiatriques, la prise de Rozlytrek a été interrompue pour cause de fractures.
• -Ataxie (einschliesslich Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Störungen des Gangbildes) wurde bei 15,7 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ataxie betrug 0,36 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 28,19 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,66 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,99 Monate). Bei 67,1% der Patienten war die Ataxie reversibel. Ataxie-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei älteren Patienten häufiger festgestellt als bei Patienten unter 65 Jahren (23,8 % bzw. 12,8 %).
• -Synkope
• -Vorfälle mit Synkope wurden bei 4,6 % der Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde über Synkope mit gleichzeitiger Hypotonie, Dehydrierung oder QTc-Verlängerung berichtet.
• -QTc Intervall Verlängerungen
• -Unter den 504 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, wurde bei 17 (4,0 %) Patienten mit mindestens einem EKG nach Studienbeginn eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Entrectinib-Behandlung festgestellt, und 12 (2,8 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von ≥500 ms.
• -Periphere sensorische Neuropathie
• -Bei 15,7 % der Patienten wurde über eine periphere sensorische Neuropathie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn betrug 0,49 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 20,93 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,76 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 6,01 Monate). Bei 55,7% der Patienten war die periphere Neuropathie reversibel.
• -Augenerkrankungen
• -Zu den Visusstörungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, zählten Ereignisse mit verschwommenem Sehen (8,5 %), Diplopie (2,6 %) und Visusbeeinträchtigung (1,6 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Visusstörungen betrug 1,87 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 21,59 Monate). Die mediane Dauer der Visusstörungen betrug 1,02 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 14,49 Monate). Bei 61.7% der Patienten waren die Visusstörungen reversibel.
• -Pädiatrische Patienten
• -Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten wurde anhand der Extrapolation von Daten aus drei offenen einarmigen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) sowie von Daten von 29 pädiatrischen Patienten ermittelt.
• -Unerwünschte Wirkungen und Laboranomalien jeglichen Grades, die bei pädiatrischen Patienten im zu einem um mindestens 10 % höheren Anteil als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren: Ãœbelkeit (51,7 % [15] vs. 30,9 % [147]), Anämie (58,6 % [17] vs. 26,3 % [125]), Gewichtszunahme (44,8 % [13] vs. 25,3 % [120]), erhöhter Kreatininspiegel im Blut (48,3 % [14] vs. 24,0 % [114]), Schmerzen (37,9 % [11] vs. 23,6 % [112]), Husten (41,4 % [12] vs. 20,2 % [96]), Pyrexie (48,3 % [14] vs. 18,3 % [87]), Kopfschmerzen (37,9 % [11] vs. 16,2 % [77]), AST erhöht (51,7 % [15] vs. 15,4 % [73]), ALT erhöht (51,7 % [15] vs. 13,9 % [66]), Appetitmangel (27,6 % [8] vs. 10,9 % [52]), Bauchschmerzen (20,7 % [6] vs. 10,5 % [50]), Neutropenie (37,9 % [11] vs. 9,7 % [46]), Harnverhalt (20,7 % [6] vs. 10,3 % [49]), Stimmungsschwankungen (27,6 % [8] vs. 8,0 % [38]), Dehydrierung (20,7 % [6] vs. 7,2 % [34]), Frakturen (20,7 % [6] vs. 5,3 % [25]).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Erfahrungen mit Ãœberdosierungen von Rozlytrek in klinischen Studien vor.
• -Behandlung
• -Patienten mit Ãœberdosierung sollten engmaschig überwacht und unterstützend behandelt werden. Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Rozlytrek.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Une ataxie (incluant: ataxie, trouble de l'équilibre et troubles de la démarche) a été rapportée chez 15,7% des patients. Le délai médian de survenue de l'ataxie a été de 0,36 mois (intervalle: de 0,03 mois à 28,19 mois) et la durée médiane a été de 0,66 mois (intervalle: de 0,03 mois à 11,99 mois). L'ataxie a été réversible chez 67,1% des patients. Des événements indésirables dus à l'ataxie ont été constatés plus fréquemment chez les patients âgés que chez les patients de moins de 65 ans (respectivement 23,8% et 12,8%).
• +Syncope
• +Des événements avec syncope ont été rapportés chez 4,6% des patients. Chez certains patients, une syncope accompagnée d'hypotension, de déshydratation ou d'un allongement de l'intervalle QTc a été rapportée.
• +Allongements de l'intervalle QTc
• +Parmi les 504 patients ayant reçu de l'entrectinib au cours d'études cliniques, un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms a été constaté après l'instauration du traitement par l'entrectinib chez 17 (4,0%) patients ayant subi au moins un ECG après le début de l'étude; 12 (2,8%) patients avaient un intervalle QTcF de 500 ms ou plus.
• +Neuropathie sensorielle périphérique
• +Une neuropathie sensorielle périphérique a été rapportée chez 15,7% des patients. Le délai médian d'apparition a été de 0,49 mois (intervalle: de 0,03 mois à 20,93 mois) et la durée médiane a été de 0,76 mois (intervalle: de 0,07 mois à 6,01 mois). La neuropathie sensorielle périphérique a été réversible chez 55,7% des patients.
• +Affections oculaires
• +Les troubles oculaires rapportés dans des études cliniques ont regroupé des événements tels qu'une vision floue (8,5%), une diplopie (2,6%) et une déficience visuelle (1,6%). Le délai médian de survenue des troubles visuels a été de 1,87 mois (intervalle: de 0,03 mois à 21,59 mois). La durée médiane des troubles visuels a été de 1,02 mois (intervalle: de 0,03 mois à 14,49 mois). Les troubles visuels ont été réversibles chez 67,1% des patients.
• +Patients pédiatriques
• +Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Rozlytrek est similaire chez les patients pédiatriques et chez l'adulte.
• +La sécurité de Rozlytrek chez les patients pédiatriques a été établie à partir de l'extrapolation des données de trois études cliniques ouvertes, à bras unique, conduites chez des patients adultes présentant des tumeurs solides exprimant la fusion du gène NTRK (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2), ainsi que sur la base des données de 29 patients pédiatriques.
• +Les effets indésirables et les anomalies biologiques de tous grades confondus survenus chez une proportion de patients pédiatriques supérieure d'au moins 10% à celle des patients adultes ont été nausées (51,7% [15] vs 30,9% [147]), anémie (58,6% [17] vs 26,3% [125]), prise de poids (44,8% [13] vs 25,3% [120]), augmentation de la créatinine sérique (48,3% [14] vs 24,0% [114]), douleurs (37,9% [11] vs 23,6% [112]), toux (41,4% [12] vs 20,2% [96]), pyrexie (48,3% [14] vs 18,3% [87]), céphalées (37,9% [11] vs 16,2% [77]), augmentation du taux d'ASAT (51,7% [15] vs 15,4% [73]), augmentation du taux d'ALAT (51,7% [15] vs 13,9% [66]), inappétence (27,6% [8] vs 10,9% [52]), douleurs abdominales (20,7% [6] vs 10,5% [50]), neutropénie (37,9% [11] vs 9,7% [46]), rétention urinaire (20,7% [6] vs 10,3% [49]), troubles de l'humeur (27,6% [8] vs 8,0% [38]), déshydratation (20,7% [6] vs 7,2% [34]), fractures (20,7% [6] vs 5,3% [25]).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune expérience en matière de surdosage de Rozlytrek dans les études cliniques.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir un traitement d'appui. Il n'existe pas d'antidote connu à Rozlytrek.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Entrectinib ist ein starker Inhibitor der Rezeptortyrosinkinasen TRKA, TRKB und TRKC (codiert von den Genen für die neurotrophen Tyrosinrezeptorkinasen [NTRK] NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3), der Tyrosinproteinkinase ROS (ROS1; codiert vom ROS1-Gen), einem Protoonkogen, und der anaplastischen Lymphomkinase (ALK; codiert vom ALK-Gen). Der aktive Hauptmetabolit von Entrectinib M5 wies eine ähnliche Potenz und Aktivität in vitro auf.
• -Fusionsproteine, die TRK-, ROS1- oder ALK-Kinase-Domänen enthalten, verstärken das Tumor fördernde Potenzial durch Hyperaktivierung nachgeordneter Signalwege, was zu einer ungehinderten Zellproliferation führt. Entrectinib hemmt die TRK-Kinasen sowie ROS1 und ALK stark, was zur Hemmung von nachgeordneten Signalwegen und der Zellproliferation und zur Induktion von Tumorzellapoptose führt. Entrectinib wirkt stark hemmend auf Krebszelllinien, welche NTRK-, ROS1- und ALK-Fusionsgene enthalten, unabhängig vom Tumortyp. Entrectinib ist in Modellen mit NTRK- und ROS1-Fusion-gesteuerten Tumoren antitumoral wirksam und bewirkt bei mehreren Tumorarten eine Tumorregression, beispielsweise bei Sarkom, Kopf-Hals-Karzinom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), Kolorektalkarzinom (CRC), akuter myeloischer Leukämie (AML) und Gliom.
• -Entrectinib ist ein Molekül welches ins zentrale Nervensystem gelangt und für das bei mehreren Tierarten (Maus, Ratte und Hund) Verhältnisse der Gehirn- zur Plasmakonzentration von 0,4-2,2 festgestellt wurden. Es hat in drei Modellen für TRKA-gesteuerte intrakranielle Tumoren und in einem Modell für ALK-gesteuerte intrakranielle Tumoren starke antitumorale Aktivität bewiesen. Diese Daten korrelieren mit der Dosierung von Entrectinib, welche zu einer ausreichend hohen Gehirnexposition führt, um im Steady-State und bei einer klinisch relevanten systemischen Exposition zielgerichtete pharmakologische Aktivität erreichen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel «Rozlytrek» befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -NTRK-Fusion-positive solide Tumore
• -Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten
• -Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positiven soliden Tumoren wurde durch Kombinieren der Ergebnisse aus 3 einarmigen, unverblindeten klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) im Rahmen einer vorab festgelegten integrierten Analyse bewertet.
• -Bei der Studie ALKA handelte es sich um eine einarmige unverblindete Phase-I-Studie zur Bestimmung der maximalen verträglichen Dosis, bei Patienten ≥18 Jahren mit soliden Tumoren mit molekularen Veränderungen von NTRK1/2/3, ROS1 oder ALK. Bei der Studie STARTRK-1 handelte es sich um eine multizentrische einarmige, unverblindete Phase-I-Studie bei Patienten ≥18 Jahren mit soliden Tumoren mit molekularen Veränderungen in Bezug auf NTRK1/2/3, ROS1 oder ALK. Die Studie umfasste ein Dosiseskalationssegment und ein Dosisexpansionssegment. Im Dosisexpansionssegment erhielten die Patienten in wiederholten 4-Wochen-Zyklen täglich 600 mg Rozlytrek. Das Hauptziel bestand in der Bewertung der empfohlenen Dosis für die Prüfphase 2. Bei der Studie STARTRK-2 handelte es sich um eine multizentrische, internationale, einarmige Basket-Studie der Phase II bei Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK1/2/3-, ROS1- oder ALK-Gen-Rearrangements (Gen-Fusionen). Die Patienten erhielten einmal täglich 600 mg Rozlytrek in 4-wöchigen Zyklen.
• -Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit in den integrierten Analysen waren die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), die anhand einer verblindeten, unabhängigen Ãœberprüfung durch eine zentrale Stelle (Blinded Independent Central Review, BICR) nach den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens solider Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), v1.1 bewertet wurden. Relevanter sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit war die intrakranielle (IC) ORR, bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studieneinschluss (nach RECIST v1.1 durch BICR).
• -Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 74 erwachsene Patienten mit bestätigtem NTRK-Fusion-positiven Tumoren, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem TRK-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ≥6 Monate nachbeobachtet wurden. Der NTRK-Fusion-positive Status wurde anhand eines validierten molekularbiologischen Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
• -Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 47,3 % Männer, Durchschnittsalter 57 Jahre (Bereich: 21 bis 83 Jahre), 70,0 % Weisse, 17,6 % Asiaten, 5,5 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 59,7 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (40,5 %), 1 (45,9 %) oder 2 (13,5 %). Die meisten Patienten (97,3 %) wiesen Metastasen auf [die häufigsten Stellen waren Lunge (60,8 %), Lymphknoten (52,7 %) und Gehirn (25,7 %)], bei 2,7 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten. 86,5 % der Patienten hatten vorgängig eine Behandlung gegen ihre Tumorerkrankung erhalten, darunter eine chirurgische Behandlung (82,4 %), Radiotherapie (63,5 %) oder Chemotherapie (81,1 %), 13,5 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 12,32 Monate.
• -Von 74 Patienten waren 47 Responder mit einer ORR von 63,5 % (95-%-KI 51,5, 74,4), davon war bei 6,8 % ein vollständiges und bei 56,8 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 47 Respondern trat bei 44,7 % (n=21) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 12,9 Monate (95-%-KI 9,3, NE). Nach 6 Monaten war bei 71 % (95-%-KI 58, 85), nach 9 Monaten bei 65 % (95-%-KI 51, 80) und nach 12 Monaten war bei 55 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 39, 72).
• -In Tabelle 5 ist die objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens nach Tumortyp in allen hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor angegeben.
• -Tabelle 5: Wirksamkeit nach Tumortyp bei Erwachsenen mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor
• -Tumortyp N=74 ORR DOR Bereich (Monate)
• -Responder n (%) 95%-KI
• -Sarkom 16 9 (56,3) (29,9, 80,3) 2,8, 15,1
• -Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom 13 9 (69,2) (38,6, 90,9) 1,4*, 25,9*
• -Speicheldrüsenkarzinom (MASC) 13 12 (92,3) (64,0, 99,8) 2,8, 22,1*
• -Mammakarzinom (sekretorisch) 4 4 (100) (39,8, 100) 5,5, 20,2*
• -Mammakarzinom (nicht-sekretorisch) 2 Fehlt, PR NA 4,2
• -Schilddrüsenkarzinom 7 3 (42,9) (9,9, 81,6) 5,6, 10,9*
• -Kolorektalkarzinom 7 2 (28,6) (3,7, 71) 7,9*, 15,2
• -Neuroendokrines Karzinom 4 2 (50,0) (6,8, 93,2) 1,9*, 9,2*
• -Pankreaskarzinom 3 2 (66,7) (9,4, 99,2) 7,1, 12,9
• -Ovarialkarzinom 1 Non CR/PD NA NA
• -Endometriumkarzinom 1 PR NA 26,0*
• -Cholangiokarzinom 1 PR NA 9,3
• -Gastrointestinalkarzinom (andere) 1 PR NA 5,6*
• -Neuroblastom 1 Fehlt NA NA
• -* Zensiert ORR: Objektive Ansprechrate; DOR: Dauer des Ansprechens; MASC; MASC: Mammary Analogue Secretory Carcinoma (Mamma-analoges Speicheldrüsenkarzinom) Die Konfidenzintervalle (KI) wurden mit dem Clopper-Pearson-Verfahren berechnet.
• +Mécanisme d'action
• +L'entrectinib est un inhibiteur puissant des récepteurs à tyrosine kinase TRKA, TRKB et TRKC (codés respectivement par les gènes des récepteurs à tyrosine kinase neurotrophiques [NTRK] NTRK1, NTRK2 et NTRK3), de la protéine tyrosine kinase ROS (ROS1; codée par le gène ROS1), d'un proto-oncogène et de la kinase du lymphome anaplasique (ALK; codée par le gène ALK). L'activité et la puissance du principal métabolite actif de l'entrectinib, le M5, se sont révélées similaires in vitro.
• +Les protéines de fusion contenant des domaines kinase TRK, ROS1 ou ALK renforcent le potentiel de progression tumorale par hyperactivation des voies de signalisations secondaires, entraînant une prolifération cellulaire sans entrave. L'entrectinib inhibe fortement les kinases TRK, ROS1 et ALK, entraînant une inhibition des voies de signalisation secondaires et de la prolifération cellulaire, ainsi qu'une induction de l'apoptose des cellules tumorales. L'entrectinib a un puissant effet inhibiteur sur les lignées cellulaires cancéreuses, qui contiennent les gènes de fusion NTRK, ROS1 et ALK, indépendamment du type de tumeur. Dans des modèles de tumeurs contrôlées par la fusion NTRK et ROS1, l'entrectinib exerce un effet antitumoral et induit une régression tumorale dans plusieurs types de tumeurs, par exemple dans le sarcome, le carcinome tête-cou, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le carcinome colorectal (CCR), la leucémie aiguë myéloïde (LAM) et le gliome.
• +L'entrectinib est une molécule qui pénètre dans le système nerveux central et pour laquelle des rapports de concentration cérébrale et plasmatique de 0,4 à 2,2 ont été mesurés chez plusieurs espèces animales (souris, rat et chien). L'entrectinib a fait preuve d'une forte activité antitumorale dans trois modèles de tumeurs intracrâniennes contrôlées par TRKA et dans un modèle de tumeurs intracrâniennes contrôlées par ALK. Ces données sont en corrélation avec le dosage d'entrectinib qui entraîne une exposition cérébrale suffisamment élevée pour obtenir une activité pharmacologique ciblée à l'état d'équilibre lors d'une exposition systémique cliniquement significative.
• +Efficacité clinique
• +Autorisation à durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament «Rozlytrek» est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Tumeurs solides positives à la fusion NTRK
• +Efficacité chez les patients adultes
• +L'efficacité de Rozlytrek dans le traitement de patients adultes atteints de tumeurs solides avec une fusion NTRK a été évaluée par la combinaison des résultats de 3 études cliniques ouvertes à bras unique (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2) dans le cadre d'une analyse intégrée définie au préalable.
• +L'étude ALKA est une étude de phase I ouverte à bras unique, menée pour déterminer la dose maximale tolérable chez des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de tumeurs solides avec des altérations moléculaires de NTRK1/2/3, ROS1 ou ALK. L'étude STARTRK-1 est une étude de phase I multicentrique, ouverte, à bras unique, conduite auprès de patients âgés de 18 ans ou plus et atteints de tumeurs solides avec des altérations moléculaires liées à NTRK1/2/3, ROS1 ou ALK. L'étude a inclus un segment d'escalade de la dose et un segment d'extension de la dose. Dans le segment d'extension de la dose, les patients ont reçu 600 mg de Rozlytrek par jour pendant des cycles répétés de 4 semaines. L'objectif principal était l'évaluation de la dose recommandée pour la phase d'essai 2. L'étude STARTRK-2 est une étude de phase II multicentrique, internationale, à bras unique, de type «panier» (basket), conduite auprès de patients atteints de tumeurs solides avec des réarrangements des gènes NTRK1/2/3-, ROS1- ou ALK (fusions de gènes). Les patients ont reçu 600 mg de Rozlytrek une fois par jour au cours de cycles de 4 semaines.
• +Dans les analyses intégrées, les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR, Objective Response Rate) et la durée de la réponse (DOR, Duration of Response), évalués par un comité d'examen central indépendant en insu (BICR, Blinded Independent Central Review, BICR) selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), v1.1. Un critère d'évaluation secondaire de l'efficacité pertinent était l'ORR intracrânienne (IC) chez les patients présentant des métastases du SNC à l'inclusion dans l'étude (d'après RECIST v1.1 par BICR).
• +Le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité a inclus un total de 74 patients adultes présentant des tumeurs avec une fusion NTRK confirmée, traités par Rozlytrek, n'ayant pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur des TRK, dont la maladie était mesurable au début de l'étude (par évaluation de l'investigateur) et ayant été suivis pendant une période de 6 mois ou plus. Le statut positif de fusion NTRK a été confirmé à l'aide d'un test validé de biologie moléculaire,à base d'acides nucléiques, réalisé avant l'inclusion dans l'étude dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou accrédité en conséquence.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques spécifiques à la maladie du groupe de patients qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité étaient les suivantes: 47,3% étaient des hommes, âge moyen 57 ans (intervalle: de 21 à 83 ans), 70,0% des patients étaient blancs, 17,6% asiatiques, 5,5% d'origine hispanique ou latinoaméricaine et 59,7% n'avaient jamais été fumeurs. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude était de 0 (40,5%), 1 (45,9%) ou 2 (13,5%). La plupart des patients (97,3%) présentaient des métastases [les sites les plus fréquents étaient: poumon (60,8%), ganglions lymphatiques (52,7%) et cerveau (25,7%)], et la maladie était localement avancée chez 2,7% des patients. 86,5% des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur, dont un traitement chirurgical (82,4%), une radiothérapie (63,5%) ou une chimiothérapie (81,1%), et 13,5% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur. La durée de suivi médiane était de 12,32 mois au total.
• +Parmi 74 patients, il y a eu 47 répondeurs, l'ORR était de 63,5% (IC à 95%: 51,5, 74,4); une réponse complète a été observée chez 6,8% des patients, et une réponse partielle chez 56,8%. Parmi les 47 répondeurs, un événement s'est produit chez 44,7% (n = 21) des patients, la durée médiane de la réponse a été de 12,9 mois (IC à 95%: 9,3, NA). Après 6 mois, une réponse persistante a été observée chez 71% (IC à 95%: 58, 85) des patients, après 9 mois une réponse a été identifiée chez 65% (IC à 95%: 51, 80), et après 12 mois une réponse a été décrite chez 55% des patients (IC à 95%: 39, 72).
• +Le Tableau 5 représente le taux de réponse objective et la durée de la réponse selon le type de tumeur chez tous les patients adultes présentant une tumeur solide avec une fusion NTRK chez lesquels l'efficacité était évaluable.
• +Tableau 5: Efficacité selon le type de tumeur chez les adultes présentant une tumeur solide positive à la fusion NTRK
• +Type de tumeur N = 74 ORR DOR Intervalle (mois)
• +Répondeurs n (%) IC à 95%
• +Sarcome 16 9 (56,3) (29,9, 80,3) 2,8, 15,1
• +Carcinome du poumon non à petites cellules 13 9 (69,2) (38,6, 90,9) 1,4*, 25,9*
• +Carcinome des glandes salivaires (MASC) 13 12 (92,3) (64,0, 99,8) 2,8, 22,1*
• +Carcinome mammaire (sécrétoire) 4 4 (100) (39,8, 100) 5,5, 20,2*
• +Carcinome mammaire (non sécrétoire) 2 absent, PR NA 4,2
• +Carcinome de la glande thyroïde 7 3 (42,9) (9,9, 81,6) 5,6, 10,9*
• +Carcinome colorectal 7 2 (28,6) (3,7, 71) 7,9*, 15,2
• +Carcinome neuroendocrinien 4 2 (50,0) (6,8, 93,2) 1,9*, 9,2*
• +Carcinome du pancréas 3 2 (66,7) (9,4, 99,2) 7,1, 12,9
• +Carcinome ovarien 1 non CR/PM NA NA
• +Carcinome de l'endomètre 1 PR NA 26, 0*
• +Cholangiocarcinome 1 PR NA 9,3
• +Carcinome gastro-intestinal (autres) 1 PR NA 5,6*
• +Neuroblastome 1 absent NA NA
• +* Données censurées ORR: taux de réponse objective; DOR: durée de la réponse; MASC: Mammary Analogue Secretory Carcinoma (carcinome salivaire sécrétoire, analogue des carcinomes sécrétoires mammaires) L'intervalle de confiance (IC) a été calculé avec la méthode de Clopper-Pearson.
• -Bei 30 von 74 Patienten, bei denen vor der Rozlytrek-Therapie eine umfassende molekulare Charakterisierung vorgenommen wurde, betrug die ORR 56,7 % (37,4, 74,5); bei 24 von 30 Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion andere Genomabweichungen aufwiesen, betrug die ORR 50 % (29,1, 70,9) und bei 6 von 30 Patienten, die keine zusätzliche Genomabweichung aufwiesen, betrug die ORR 83,3 % (35,9, 99,6).
• -Intrakranielles Ansprechen
• -Bei 16 der 74 erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 8 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
• -Die intrakranielle ORR (IC-ORR) betrug 62,5 % (95-%-KI 24,5, 91,5), wobei in einem Fall ein vollständiges Ansprechen (CR) und in vier Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
• -Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten ≥12 Jahre beruhte auf der Extrapolation von Daten aus drei offenen, einarmigen klinischen Studien mit erwachsenen Patienten, mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2), und auf Wirksamkeits- und Pharmakokinetikdaten von pädiatrischen Patienten, die in die Studie STARTRK-NG aufgenommen wurden.
• -ROS1-positives NSCLC
• -Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei der Behandlung von ROS1positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wurde durch Kombinieren der Ergebnisse aus den 3 vorstehend beschriebenen einarmigen, unverblindeten klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) im Rahmen einer vorab festgelegten integrierten Analyse bewertet.
• -Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit in den integrierten Analysen waren die ORR und DOR, die anhand einer BICR nach RECIST v1.1 bewertet wurden. Relevante sekundäre Endpunkte waren das PFS, und IC-ORR bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studieneinschluss (nach RECIST v1.1 durch BICR).
• -Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 94 Patienten mit histologisch bestätigtem ROS1-positivem NSCLC, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem ROS1-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab dem Zeitpunkt des ersten Ansprechens ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der ROS1-positive Status wurde anhand eines validierten Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
• -Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 36,2 % Männer, Durchschnittsalter 53 Jahre (Bereich: 27 bis 86 Jahre), 79,8 % der Patienten waren < 65 Jahre alt; 48,9 % Weisse, 43,6 % Asiaten, 5,3 % Schwarze, 2,4 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 59,6 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (37,2 %), 1 (51,1 %) oder 2 (11,7 %). Die meisten Patienten (98.9 %) wiesen Metastasen auf, 42,6 % im Gehirn [weitere häufige Stellen waren Lunge (57,4 %) und Lymphknoten (75,5 %)], bei 1,1 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten und 24,5 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 20,9 Monate.
• -Die durch BICR bewerteten primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR). Von 94 Patienten waren 69 Responder mit einer ORR von 73,4 % (95-%-KI 63,3, 82,0), davon war bei 11,7 % ein vollständiges und bei 61,7 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 69 Respondern trat bei 52,2 % (n=36) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 16,5 Monate (95-%-KI 14,6, 28,6). Nach 6 Monaten war bei 82 % (95-%-KI 72, 91), nach 9 Monaten bei 79 % (95-%-KI 69, 89) und nach 12 Monaten war bei 63 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 53, 73).
• -Bei den hinsichtlich der Wirksamkeit bei ROS1-positivem NSCLC bewertbaren Patienten mit ≥12-monatiger Nachbeobachtung (N = 94) betrug das mediane PFS 16,8 Monate (95-%-KI: 12, 21,4).
• -27 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten vorgängig eine Crizotinib-Behandlung erhalten. Diese Patienten wurden jedoch aus der Wirksamkeitsevaluation ausgeschlossen. In Patienten mit vorgängiger Crizotinib-Behandlung betrug die systemische ORR 14,8 % (95% CI 4,19, 33,73), alle diese Patienten hatten ein partielles Ansprechen.
• -Intrakranielles Ansprechen
• -Bei 34 der 94 Patienten (36 %) mit ROS1positivem NSCLC, in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe, waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 18 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
• -Die intrakranielle ORR betrug bei diesen Patienten 77,8 % (95-%-KI 52,36, 93,59), wobei in 2 Fällen ein vollständiges Ansprechen (CR) und in 12 Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter im Zusammenhang mit Entrectinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten (M5) wurden bei Patienten mit NTRK-positivem solidem Tumor und ROS1-positivem NSCLC sowie bei gesunden Probanden charakterisiert. Die Pharmakokinetik von Entrectinib und M5 ist linear und nicht von der Dosis oder der Zeit abhängig.
• -Nach der Gabe von 600 mg Entrectinib als Einzeldosis betrug die geschätzte mittlere (± SD) Cmax von Entrectinib 1'990 (± 1'050) nM und der AUC0-24-Wert betrug 33'900 (± 15'800) nM*h, während die Cmax und der AUC0-24-Wert von M5 765 (± 598) nM bzw. 13'300 (± 10'200) nM*h betrugen. Im Steady-State betrug die geschätzte mittlere Cmax von Entrectinib 3'490 (± 1'600) nM und der AUC0-24-Wert betrug 62'800 (± 29'100) nM*h, während die Cmax und der AUC0-24-Wert von M5 1'340 (± 934) nM bzw. 25'500 (± 29'100) nM*h betrugen.
• -Die anhand des populationsbasierten pharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Akkumulation im Steady-State nach Gabe von 600 mg Entrectinib einmal täglich betrug 1,89 (± 0,381) und 2,01 (± 0,437) für M5.
• +Chez 30 des 74 patients ayant subi une caractérisation moléculaire complète avant le traitement par Rozlytrek, l'ORR a été de 56,7% (37,4, 74,5); chez 24 des 30 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus de la fusion du gène NTRK, l'ORR a été de 50% (29,1, 70,9), et chez 6 des 30 patients qui ne présentaient aucune altération génomique supplémentaire, l'ORR a été de 83,3% (35,9, 99,6).
• +Réponse intracrânienne
• +Des métastases du SNC ont été détectées par le BICR au début de l'étude chez 16 des 74 patients adultes présentant une tumeur solide avec une fusion NTRK dans le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité; parmi ceux-ci, 8 patients avaient des lésions du SNS mesurables.
• +L'ORR intracrânien (ORR-IC) a été de 62,5% (IC à 95%: 24,5, 91,5), un cas de réponse complète (CR, Complete Response) et quatre cas de réponse partielle (PR, Partial Response) ayant été observés.
• +Efficacité chez les patients pédiatriques
• +L'efficacité de Rozlytrek chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus s'est basée sur l'extrapolation des données issues de trois études cliniques ouvertes, à bras unique, conduites chez des patients adultes présentant des tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2), et sur les données d'efficacité et de pharmacocinétique de patients pédiatriques recrutés dans l'étude STARTRK-NG.
• +CPNPC ROS1-positif
• +L'efficacité de Rozlytrek dans le traitement du CPNPC ROS1positif, localement avancé ou métastatique, a été évaluée par la combinaison des résultats des 3 études cliniques ouvertes à bras unique décrites ci-dessus (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2) dans le cadre d'une analyse intégrée définie au préalable.
• +Dans les analyses intégrées, les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la DOR et l'ORR, qui ont été évalués par l'intermédiaire d'un BICR selon les critères RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires pertinents étaient la PFS et l'ORR-IC chez les patients présentant des métastases du SNC à l'inclusion dans l'étude (selon les critères RECIST v1.1 par le BICR).
• +Le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité a inclus un total de 94 patients présentant un CPNPC ROS1-positif confirmé histologiquement, traités par Rozlytrek, n'ayant pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de ROS1, chez lesquels la maladie était mesurable au début de l'étude (évalué par l'investigateur) et ayant été suivis pendant une période de 12 mois ou plus à partir du moment de la première réponse. Le statut ROS1-positif a été confirmé par un test d'acides nucléiques validé et réalisé avant l'inclusion dans l'étude dans un laboratoire certifié CLIA ou accrédité en conséquence.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques spécifiques à la maladie du groupe de patients qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité étaient les suivantes: 36,2% étaient des hommes, âge moyen 53 ans (intervalle: de 27 à 86 ans), 79,8% des patients étaient âgés de moins de 65 ans; 48,9% des patients étaient blancs, 43,6% asiatiques, 5,3% noirs, 2,4% d'origine hispanique ou latinoaméricaine et 59,6% n'avaient jamais été fumeurs. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude était de 0 (37,2%), 1 (51,1%) ou 2 (11,7%). La plupart des patients (98,9%) présentaient des métastases, 42,6% avaient des métastases cérébrales [les autres sites fréquents étaient les poumons (57,4%) et les ganglions lymphatiques (75,5%)], la maladie était localement avancée chez 1,1% des patients et 24,5% n'avaient pas reçu de thérapie systémique antérieure. La durée de suivi médiane a été de 20,9 mois au total.
• +Les critères d'évaluation principaux, examinés par le BICR, étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR). Parmi 94 patients, il y a eu 69 répondeurs, avec un ORR de 73,4% (IC à 95%: 63,3, 82,0); une réponse complète a été observée chez 11,7% des patients, et une réponse partielle chez 61,7%. Parmi les 69 répondeurs, un événement s'est produit chez 52,2% (n = 36) des patients, la durée médiane de la réponse a été de 16,5 mois (IC à 95%: 14,6, 28,6). Après 6 mois, une réponse persistante a été observée chez 82% (IC à 95%: 72, 91) des patients, après 9 mois une réponse a été identifiée chez 79% (IC à 95%: 69, 89) et après 12 mois une réponse a été décrite chez 63% des patients (IC à 95%: 53, 73).
• +Chez les patients avec un CPNPC ROS1-positif et qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité, suivis pendant 12 mois ou plus (N = 94), la PFS médiane a été de 16,8 mois (IC à 95%: 12, 21,4).
• +27 patients inclus dans l'étude avaient reçu un traitement antérieur par le crizotinib. Toutefois, ces patients ont été exclus de l'analyse d'efficacité. Chez les patients traités antérieurement par le crizotinib, l'ORR systémique a été de 14,8% (IC à 95%: 4,19, 33,73), tout les patients ont présenté une réponse partielle.
• +Réponse intracrânienne
• +Des métastases du SNC ont été détectées par le BICR au début de l'étude chez 34 des 94 patients (36%) présentant un CPNPC ROS1positif dans le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité; parmi ceux-ci, 18 patients avaient des lésions du SNS mesurables.
• +L'ORR intracrânien a été de 77,8% (IC à 95%: 52,36, 93,59) chez ces patients, 2 cas de réponse complète (CR) et 12 cas de réponse partielle (PR) ayant été observés.
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques liés à l'entrectinib et à son principal métabolite actif (M5) ont été caractérisés chez des patients atteints d'une tumeur solide NTRK-positive et d'un CPNPC ROS1-positif, ainsi que chez des sujets sains. La pharmacocinétique de l'entrectinib et du M5 est linéaire et n'est pas dépendante de la dose ou du temps.
• +À la suite de la prise d'une dose unique de 600 mg d'entrectinib, la Cmax moyenne estimée (±ET) de l'entrectinib s'est élevée à 1990 (± 1050) nM et la valeur de l'AUC0-24 a été de 33 900 (± 15 800) nM*h, alors que la Cmax et la valeur de l'AUC0-24 du M5 ont été respectivement de 765 (± 598) nM et 13 300 (± 10 200) nM*h. À l'état d'équilibre, la Cmax moyenne estimée de l'entrectinib s'est élevée à 3490 (± 1600) nM et la valeur de l'AUC0-24 a été de 62 800 (± 29100) nM*h, alors que la Cmax et la valeur de l'AUC0-24 du M5 ont été respectivement de 1340 (± 934) nM et de 25 500 (± 29 100) nM*h.
• +À la suite de la prise de 600 mg d'entrectinib une fois par jour, l'accumulation moyenne à l'état d'équilibre, estimée à l'aide du modèle pharmacocinétique de population, a été de 1,89 (± 0,381) et de 2,01 (± 0,437) pour le M5.
• -Nach einmaliger oraler Gabe von 600 mg Rozlytrek an Patienten mit NTRK-Fusion-positivem und ROS1-positivem NSCLC nach einer Mahlzeit wurde Entrectinib schnell absorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration (Tmax) nach ungefähr 4 bis 6 Stunden erreicht war. Basierend auf einer populationsbasierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse wurde bei Gabe von 600 mg Entrectinib einmal täglich innerhalb von 7 Tagen der Steady-State für Entrectinib und innerhalb von 14 Tagen für M5 erreicht.
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Entrectinib festgestellt. Nach einmaliger oraler Gabe von 600 mg Rozlytrek an gesunde Probanden nach Nahrungskarenz und nach einer Mahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt betrug der GMR-Wert nach einer Mahlzeit/nach Nahrungskarenz in Bezug auf AUCinf (90-%-KI) 115 % (107; 124) und in Bezug auf Cmax (90-%-KI) 106 % (98,9; 115). Entrectinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +L'entrectinib a été absorbé rapidement à la suite de l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Rozlytrek après un repas à des patients atteints de CPNPC avec une fusion NTRK et ROS1-positif, la concentration plasmatique maximale (Tmax) ayant été atteinte 4 à 6 heures environ suivant la prise. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (PKpop), à la suite de l'administration de 600 mg d'entrectinib une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 jours pour l'entrectinib, et de 14 jours pour le M5.
• +Aucun effet cliniquement significatif de l'alimentation sur la biodisponibilité de l'entrectinib n'a été constaté. À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de 600 mg de Rozlytrek à des sujets sains, à jeun et après un repas riche en lipides et hautement calorique, le GMR, après un repas/un jeûne, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 115% (107; 124) et le GMR de la Cmax (IC à 90%) de 106% (98,9; 115). L'entrectinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• -Entrectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M5 sind beim Menschen unabhängig von Wirkstoffkonzentrationen in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Beim Menschen wiesen Entrectinib und M5 in klinisch relevanten Konzentrationen im Plasma eine ähnliche Proteinbindung auf, d.h. sie waren beide zu > 99 % gebunden.
• -In der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse wurden die Verteilungsvolumen von Entrectinib und M5 auf 551 l bzw. 81,1 l geschätzt.
• -Metabolismus
• -Entrectinib wird hauptsächlich von CYP3A4 (~ 76 %) und in geringerem Ausmass (insgesamt ca. < 25 %) von anderen CYP-Enzymen und UGT1A4 metabolisiert. Der aktive Metabolit M5 (wird durch CYP3A4 gebildet) wurde als Hauptmetabolit im Blutkreislauf identifiziert.
• -Elimination
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Entrectinib an gesunde Probanden wurde die Radioaktivität grösstenteils in den Fäzes (83 %) und nur in geringem Mass (3,06 %) im Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurden 36 % bzw. 22 % der Dosis als unverändertes Entrectinib und M5 ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Clearance über die Leber den Haupteliminierungsweg darstellt.
• -Etwa 73 % der Radioaktivität im systemischen Kreislauf bei Cmax, und ungefähr die Hälfte des AUCinf der Gesamtradioaktivität entfallen auf Entrectinib und M5.
• -In der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse wurde für Entrectinib und M5 ein CL/F-Wert von 19,6 l/h bzw. 52,4 l/h geschätzt. Die Eliminationshalbwertszeiten von Entrectinib und M5 wurden auf 20 bzw. auf 40 Stunden geschätzt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Da die Elimination von Entrectinib grösstenteils über den hepatischen Metabolismus erfolgt, kann sich bei Vorliegen einer Leberfunktionsstörung die Plasmakonzentration von Entrectinib und/oder seines aktiven Hauptmetaboliten M5 erhöhen. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, und es wurde keine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Eine populationsbasierte, pharmakokinetische Analyse ergab ähnliche Entrectinib- und M5-Expositionen bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und solchen mit normaler Leberfunktion.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Mengen von Entrectinib und des aktiven Metaboliten M5, die unverändert im Urin ausgeschieden werden, sind vernachlässigbar (~ 3 % der Dosis), was darauf hinweist, dass die renale Clearance bei der Eliminierung von Entrectinib eine untergeordnete Rolle spielt. Die Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Funktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Entrectinib bei Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Es wurde keine formelle pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es wurden keine Daten zur populationsbasierten Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erhoben.
• -Ältere Patienten
• -In der Analyse der Pharmakokinetik wurden keine Unterschiede zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren Erwachsenen in Bezug auf die Entrectinib-Exposition festgestellt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Nicht-kompartimentbezogene Analysen und populationsbasierte pharmakokinetische Modelle ergaben, dass die Pharmakokinetiken von Entrectinib und M5 bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren vergleichbar waren, was eine Extrapolation der Daten von Erwachsenen auf pädiatrische Patienten zulässt.
• -Den Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen zufolge führt eine Rozlytrek-Dosis von 300 mg/m2 einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei Anwendung von 600 mg Rozlytrek einmal täglich bei Erwachsenen. Die Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen sprechen daher für die Anwendung von 600 mg Rozlytrek einmal täglich bei pädiatrischen Patienten mit einer BSA ≥1,5 m2.
• -Genetische Polymorphismen
• -Nach einmaliger oraler Gabe von Rozlytrek an gesunde japanische Freiwillige und an Freiwillige kaukasischer Abstammung wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Exposition gegenüber Rozlytrek beobachtet. Basierend auf der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bestand kein Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition gegenüber Entrectinib und der ethnischen Zugehörigkeit (asiatische, japanische, weisse und andere Ethnien). Bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung: Besondere Anweisungen zur Dosierung»).
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In Toxizitätsstudien mit Entrectinib in Ratten und Hunden wurden bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen Effekte auf ZNS, Haut, Leber und Hämatologie-Parameter beobachtet. In Hunden traten ausserdem gastrointestinale Toxizität und Verlängerung des QT/QTc-Intervalls auf.
• -In einer Studie in pigmentierten Ratten wurden nach oraler Behandlung mit Entrectinib Hornhautläsionen beobachtet.
• -Gentoxizität
• -Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) war Entrectinib nicht mutagen. In Kulturen humaner peripherer Blutlymphozyten (HPBL) wurde unter In-vitro-Bedingungen ein Potenzial für gestörte Chromosomensegregation (Aneugenizität) nachgewiesen. Im In-vivo-Mikrokerntest bei Ratten war Entrectinib nicht klastogen oder aneugen und induzierte in Comet-Assays bei Ratten keine DNA-Schädigung.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Entrectinib durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen Missbildungen des Fötus (einschliesslich Körperschliessungsdefekten und Fehlbildungen der Wirbel und Rippen) beobachtet. Bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosis wurden ein niedrigeres fötales Gewicht und eine verringerte Skelettknochenbildung beobachtet.
• -Fertilität
• -Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt, um die Wirkung von Entrectinib zu bewerten. In den Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden wurden beim 2,4-Fachen bzw. 0,6-Fachen der klinischen Exposition mit Ausnahme von der dosisabhängigen Abnahme des Prostatagewichts bei männlichen Hunden keine Auswirkungen von Entrectinib auf Reproduktionsorgane festgestellt.
• -Juvenile Toxizität
• -In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie in juvenilen Ratten von Tag 7 bis Tag 97 nach der Geburt (entspricht beim Menschen einem Zeitraum von nach der Geburt bis ungefähr zum Alter von 16 Jahren) wurden in den Dosierungs- und Regenerationsphasen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, einschliesslich einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer verzögerten Geschlechtsreife (bei ≥4 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,1-Fache der klinischen Exposition), Defiziten bei der verhaltensneurologischen Beurteilung, beispielsweise anhand von funktionellen Beobachtungen und Untersuchungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (bei ≥8 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,2-Fache der klinischen Exposition), und einer verringerten Femurlänge (bei 16 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,3-Fache der klinischen Exposition). Die 16 mg/kg/d-Dosis war ausserdem mit schwerer systemischer Toxizität, einschliesslich Mortalität, assoziiert. Weitere Befunde in den juvenilen Tieren waren ähnlich zu Entrectinibinduzierten Befunden in adulten Ratten.
• -Weitere Daten
• -Entrectinib wurde nach oraler Behandlung von Ratten und Hunden im ZNS nachgewiesen. Die Verhältnisse der Gehirn- zur Plasmakonzentration betrugen bei Ratten 0,6 bis 1,5 und bei Hunden 1,4 bis 2,2.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +L'entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, sont fortement liés aux protéines plasmatiques chez l'être humain, indépendamment des concentrations de principe actif. À des concentrations plasmatiques cliniquement significatives, la liaison aux protéines de l'entrectinib et du M5 était comparable, tous les deux étant liés à > 99%.
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution de l'entrectinib et du M5 ont été estimés respectivement à 551 l et 81,1 l.
• +Métabolisme
• +L'entrectinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (~ 76%) et, dans une moindre mesure (au total env. < 25%), par d'autres enzymes CYP et par l'UGT1A4. Le métabolite actif M5 (formé par l'intermédiaire du CYP3A4) a été identifié comme le principal métabolite présent dans le système sanguin.
• +Élimination
• +À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique d'entrectinib marqué au [14C] à des sujets sains, la radioactivité a été essentiellement excrétée dans les selles (83%) et, dans une faible mesure, dans les urines (3,06%). Respectivement 36% et 22% de la dose ont été excrétés dans les selles sous forme d'entrectinib inchangé et de M5, suggérant que la clairance hépatique représente la principale voie d'élimination.
• +L'entrectinib et le M5 représentent près de 73% de la radioactivité dans la circulation systémique à la Cmax et environ la moitié de l'AUCinf de la radioactivité totale.
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, une valeur CL/F de respectivement 19,6 l/h et 52,4 l/h a été estimée pour l'entrectinib et le M5. Les demi-vies d'élimination de l'entrectinib et du M5 ont été estimées respectivement à 20 et 40 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'élimination de l'entrectinib s'effectuant principalement par métabolisme hépatique, la concentration plasmatique d'entrectinib et/ou du M5, son principal métabolite actif, peut augmenter en cas de troubles de la fonction hépatique. On ne dispose que de données limitées concernant les patients avec une insuffisance hépatique, et aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée auprès de patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Une analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'exposition à l'entrectinib et au M5 était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et chez les patients présentant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les quantités d'entrectinib et du métabolite actif M5 excrétées dans les urines sous forme inchangée sont négligeables (~ 3% de la dose), suggérant que la clairance rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de l'entrectinib. Les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population, obtenues chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale légers ou modérés, indiquent que la pharmacocinétique de l'entrectinib n'est pas affectée significativement en cas d'insuffisance rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'ont été effectués chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique n'a révélé aucune différence relative à l'exposition à l'entrectinib entre les patients de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Des analyses indépendantes des compartiments et des modèles pharmacocinétiques de population ont révélé que les pharmacocinétiques de l'entrectinib et du M5 sont comparables chez l'adulte et chez l'enfant dès 12 ans, ce qui permet d'extrapoler les données des adultes sur la population pédiatrique.
• +D'après les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population, l'administration par voie orale de 300 mg/m2 de Rozlytrek une fois par jour chez les patients pédiatriques entraîne une exposition systémique similaire à l'utilisation de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour chez l'adulte. Les données issues d'analyses pharmacocinétiques de population appuient ainsi l'administration de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour chez les patients pédiatriques d'une SC ≥1,5 m2.
• +Polymorphismes génétiques
• +À la suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de Rozlytrek à des volontaires sains japonais et à des volontaires sains d'origine caucasienne, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée en ce qui concerne l'exposition à Rozlytrek. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, aucun lien n'a pu être établi entre l'exposition systémique à l'entrectinib et l'appartenance ethnique (asiatique, japonaise, blanche et autres ethnies). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients d'appartenance ethnique différente (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité et toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans des études toxicologiques avec l'entrectinib, menées chez le rat et le chien, des effets sur le SNC, la peau, le foie et les paramètres hématologiques ont été observés à des expositions plasmatiques cliniquement significatives. De plus, une toxicité gastro-intestinale et un allongement de l'intervalle QT/QTc se sont produits chez le chien.
• +Dans une étude menée chez le rat pigmenté, des lésions de la cornée ont été observées lors d'un traitement par l'entrectinib par voie orale.
• +Génotoxicité
• +Dans le test de mutation réverse sur les bactéries (Test Ames), l'entrectinib n'a pas eu d'effet mutagène. Un potentiel de ségrégation chromosomique anormale (effet aneugénique) a été démontré dans des cultures de lymphocytes du sang périphérique humain (HPBL, Human Peripheral Blood Lymphocyte) dans des conditions in vitro. Dans le test du micronoyau in vivo chez le rat, l'entrectinib n'a pas eu d'effet clastogène ou aneugénique, et il n'a pas induit d'altération de l'ADN dans le test des comètes chez le rat.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène de l'entrectinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude sur le développement embryo-fÅ“tal menée chez le rat, des malformations du fÅ“tus (incluant des défauts de fermeture et des malformations des vertèbres et des côtes) ont été observées lors d'expositions plasmatiques significatives. En cas d'exposition située en-dessous de l'exposition clinique à la dose recommandée, une diminution du poids fÅ“tal et une réduction du développement squelettique ont été observées.
• +Fertilité
• +Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer les effets de l'entrectinib. Dans les études toxicologiques menées chez le rat et le chien, à respectivement 2,4 fois et 0,6 fois l'exposition clinique, aucun effet de l'entrectinib n'a été constaté sur les organes reproducteurs, à l'exception d'une réduction dose-dépendante du poids de la prostate chez le chien mâle.
• +Toxicité juvénile
• +Dans une étude de 13 semaines menée chez le rat juvénile entre le jour 7 et le jour 97 suivant la naissance (équivalent chez l'humain à une période comprise entre la naissance et l'âge de 16 ans environ), des effets sur la croissance et le développement ont été observés pendant les périodes de dosage et de régénération; ces effets ont inclus une diminution de la prise de poids et un retard de la maturation sexuelle (à une dose ≥4 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,1 fois l'exposition clinique), des déficits lors de l'évaluation de la neurologie du comportement, par exemple à l'aide d'observations fonctionnelles et de tests de faculté d'apprentissage et de mémoire (à une dose ≥8 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,2 fois l'exposition clinique), et une longueur du fémur réduite (à une dose 16 mg/kg/jour, exposition plasmatique environ 0,3 fois l'exposition clinique). La dose de 16 mg/kg/d était en outre associée à une toxicité systémique sévère, incluant des cas mortels. Les autres résultats observés chez les animaux juvéniles étaient similaires aux effets induits par l'entrectinib chez le rat adulte.
• +Autres données
• +L'entrectinib a été décelé dans le SNC de rats et de chiens à la suite d'un traitement par voie orale. Les rapports de concentration cérébrale et plasmatique ont été de 0,6 à 1,5 chez le rat et de 1,4 à 2,2 chez le chien.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers.
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Rozlytrek 100 mg: Flasche mit 30 Hartkapseln.
• -Rozlytrek 200 mg: Flasche mit 90 Hartkapseln.
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• -November 2020.
• +Présentation
• +Rozlytrek 100 mg: flacon de 30 gélules.
• +Rozlytrek 200 mg: flacon de 90 gélules.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2020.