• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 2.5 mg.
• -·Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu) chez la femme ménopausée.
• -·Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu) chez la femme ménopausée ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (traitement adjuvant prolongé).
• -·Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.
• +-Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu) chez la femme ménopausée.
• +-Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu) chez la femme ménopausée ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (traitement adjuvant prolongé).
• +-Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.
• -La posologie recommandée est de 2.5 mg de Femara une fois par jour (1x/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• -Le traitement adjuvant par Femara doit être effectué pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. Le traitement adjuvant prolongé par Femara suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• +La posologie recommandée est de 2.5 mg de Femara une fois par jour (1x/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. "Pharmacocinétique; Absorption" ).
• +Le traitement adjuvant par Femara doit être effectué pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. Le traitement adjuvant prolongé par Femara suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥ 10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥ 10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min (cf. "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Patients âgés (à partir de 65 ans)
• +Patients âgés (à partir de 65 ans)
• -Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de prendre la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de prendre la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Grossesse, allaitement (cf. "Grossesse, Allaitement" et "Données précliniques" ).
• -L'administration concomitante de Femara et de tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Femara et de tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. "Interactions" ).
• -Des cas de tendinite et de rupture de tendon (rares) peuvent survenir. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures appropriées (p.ex. immobilisation) doivent être prises pour les tendons touchés (cf. rubrique «Effets indésirables»).
• +Des cas de tendinite et de rupture de tendon (rares) peuvent survenir. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures appropriées (p.ex. immobilisation) doivent être prises pour les tendons touchés (cf. rubrique "Effets indésirables" ).
• -Femara n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les femmes présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min. Le rapport bénéfice-risque doit être examiné attentivement avant une administration de Femara chez de telles patientes.
• +Femara n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les femmes présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min. Le rapport bénéfice-risque doit être examiné attentivement avant une administration de Femara chez de telles patientes.
• -Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient env. 2x plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient env. 2x plus élevées que chez les volontaires saines (cf. "Pharmacocinétique" ). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement "sans sodium" .
• -Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est médiée par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2A6. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.
• +Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est médiée par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2A6. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.
• -L'administration concomitante non indiquée de Femara (2.5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Femara n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique du tamoxifène.
• +L'administration concomitante non indiquée de Femara (2.5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. "Mises en garde et précautions" ). Femara n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique du tamoxifène.
• -Médicaments dont les taux sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole
• -In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• +Médicaments dont les taux sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole
• +In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• -Femara est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris Femara pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et également «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes en périménopause et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Femara est indiqué uniquement chez la femme ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Femara est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. "Contre-indications" ).
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris Femara pendant la grossesse (cf. "Mises en garde et précautions" et également "Données précliniques" ). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes en périménopause et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Femara est indiqué uniquement chez la femme ménopausée (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Des études expérimentales réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Des études expérimentales réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. "Données précliniques" ).
• -Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (essentiellement basée sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être estimée).
• +Fréquences: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à < 1/10), "occasionnels" (≥1/1000 à < 1/100), "rares" (≥1/10 000 à < 1/1000), "très rares" (< 1/10 000), "fréquence inconnue" (essentiellement basée sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être estimée).
• -Dans le traitement adjuvant prolongé, il y a eu, sous traitement par Femara versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4 vs 5.8%) sous Femara. La durée moyenne du traitement par Femara a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +Dans le traitement adjuvant prolongé, il y a eu, sous traitement par Femara versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4 vs 5.8%) sous Femara. La durée moyenne du traitement par Femara a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• -Chez des femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75 à 78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48 à 78 h.
• -Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, chez toutes les patientes traitées, les taux plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone étaient inférieurs au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +Chez des femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75 à 78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48 à 78 h.
• +Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, chez toutes les patientes traitées, les taux plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone étaient inférieurs au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• -Une suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a pas été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• -Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstènedione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole n'ont pas été modifiées non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgéniques.
• +Une suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a pas été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• +Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstènedione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole n'ont pas été modifiées non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgéniques.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1–98), menée chez plus de 8000 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), Femara pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans suivi de Femara pendant 3 ans (C) ou Femara pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1–98), menée chez plus de 8000 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), Femara pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans suivi de Femara pendant 3 ans (C) ou Femara pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• -1. Le traitement par Femara en monothérapie durant 5 ans est-il supérieur à un traitement par tamoxifène en monothérapie pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
• -L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement de 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement dans les groupes de traitement avec changement (groupes C et D). Le schéma comprenant Femara était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer du sein controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), Femara a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC à 95%: 0.70–0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour Femara contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre Femara et le tamoxifène (166 décès sous Femara contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC à 95%: 0.70–1.06).
• -Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement de 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC à 95%: 0.78–0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC à 95%: 0.77–1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par Femara en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC à 95%: 0.43–0.90).
• -Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.
• -Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous Femara versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC à 95%: 1.00–3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement plus faible sous Femara qu'avec le tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC à 95%: 0.41–0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été observé sous Femara versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC à 95%: 1.18–1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC à 95%: 1.41–2.51).
• -Un risque significativement plus faible d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous Femara versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC à h 95%: 0.05–0.24). Les deuxièmes tumeurs malignes primaires situées ailleurs qu'au niveau des seins ont été également moins fréquentes sous Femara que sous tamoxifène.
• -Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD, bone mineral density), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par Femara ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4.1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous Femara contre une augmentation médiane de +0.3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• -Traitement adjuvant prolongé après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
• -Au cours d'une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, 5168 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus et sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe Femara (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
• -Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement: 24 mois), Femara a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour Femara 92 [3.6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC à 95%: 0.45–0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour Femara était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous Femara, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC à 95%: 0.56–1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous Femara était réduit significativement (HR 0.61; IC à 95%: 0.38–0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC à 95%: 0.68–2.71).
• -Après une période de suivi d'une durée médiane de 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour la santé physique, les douleurs et la vitalité entre le groupe sous Femara et le groupe placebo.
• -Après la levée de l'insu dans l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à Femara, si elles le souhaitaient. 1551 patientes sont passées à Femara dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• -Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement: 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC à 95%: 0.63–0.89; p = 0.001) en faveur de Femara. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• -Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi: 61 mois), Femara a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane: 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane: 2.0%)
• +1. Le traitement par Femara en monothérapie durant 5 ans est-il supérieur à un traitement par tamoxifène en monothérapie pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement de 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement dans les groupes de traitement avec changement (groupes C et D). Le schéma comprenant Femara était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer du sein controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), Femara a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC à 95%: 0.70–0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour Femara contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre Femara et le tamoxifène (166 décès sous Femara contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC à 95%: 0.70–1.06).
• +Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement de 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC à 95%: 0.78–0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC à 95%: 0.77–1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par Femara en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC à 95%: 0.43–0.90).
• +Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous Femara versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC à 95%: 1.00–3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement plus faible sous Femara qu'avec le tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC à 95%: 0.41–0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été observé sous Femara versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC à 95%: 1.18–1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC à 95%: 1.41–2.51).
• +Un risque significativement plus faible d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous Femara versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC à h 95%: 0.05–0.24). Les deuxièmes tumeurs malignes primaires situées ailleurs qu'au niveau des seins ont été également moins fréquentes sous Femara que sous tamoxifène.
• +Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD, bone mineral density), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par Femara ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4.1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous Femara contre une augmentation médiane de +0.3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• +Traitement adjuvant prolongé après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
• +Au cours d'une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, 5168 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus et sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe Femara (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
• +Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement: 24 mois), Femara a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour Femara 92 [3.6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC à 95%: 0.45–0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour Femara était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous Femara, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC à 95%: 0.56–1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous Femara était réduit significativement (HR 0.61; IC à 95%: 0.38–0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC à 95%: 0.68–2.71).
• +Après une période de suivi d'une durée médiane de 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour la santé physique, les douleurs et la vitalité entre le groupe sous Femara et le groupe placebo.
• +Après la levée de l'insu dans l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à Femara, si elles le souhaitaient. 1551 patientes sont passées à Femara dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• +Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement: 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC à 95%: 0.63–0.89; p = 0.001) en faveur de Femara. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• +Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi: 61 mois), Femara a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane: 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane: 2.0%)
• -Une étude clinique en double aveugle et contrôlée réalisée chez 907 patientes ménopausées présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique a comparé 2.5 mg de Femara avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que Femara était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC à 95%: 0.62–0.83; p < 0.0001); taux de réponse objective globale (complete response + partial response; 32% vs 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC à 95%: 1.32–2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs 5.7 mois; HR 0.73; IC à 95%: 0.64–0.84; p < 0.0001).
• +Une étude clinique en double aveugle et contrôlée réalisée chez 907 patientes ménopausées présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique a comparé 2.5 mg de Femara avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que Femara était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC à 95%: 0.62–0.83; p < 0.0001); taux de réponse objective globale (complete response + partial response; 32% vs 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC à 95%: 1.32–2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs 5.7 mois; HR 0.73; IC à 95%: 0.64–0.84; p < 0.0001).
• -Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous Femara que sous tamoxifène avec 12.1 vs 5.8 mois. Le taux de réponse globale était significativement plus élevé sous Femara que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
• -L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous Femara était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• +Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous Femara que sous tamoxifène avec 12.1 vs 5.8 mois. Le taux de réponse globale était significativement plus élevé sous Femara que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
• +L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous Femara était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• -Deux études cliniques contrôlées réalisées chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu au préalable un traitement anti-œstrogénique ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• -Femara (létrozole 2.5 mg) était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie globale (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• -Dans la deuxième étude, Femara (létrozole 2.5 mg) était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en termes de taux de survie globale (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• +Deux études cliniques contrôlées réalisées chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu au préalable un traitement anti-œstrogénique ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• +Femara (létrozole 2.5 mg) était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie globale (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• +Dans la deuxième étude, Femara (létrozole 2.5 mg) était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en termes de taux de survie globale (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• -La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87 ± 0.47 l/kg.
• +La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87 ± 0.47 l/kg.
• -Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite carbinol pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.
• -Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des femmes ménopausées en bonne santé, 88.2 ± 7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8 ± 0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• -La demi-vie apparente d'élimination plasmatique terminale est d'environ 2 à 4 jours.
• +Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite carbinol pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.
• +Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des femmes ménopausées en bonne santé, 88.2 ± 7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8 ± 0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• +La demi-vie apparente d'élimination plasmatique terminale est d'environ 2 à 4 jours.
• -Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• +Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• -Dans une étude incluant des sujets présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les AUC chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ont été en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des sujets sains; cependant, elles sont restées dans la limite observée chez les sujets ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t1/2 chez 8 patientes atteintes d'une cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) ont été respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 sujets sains. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10mg, un ajustement de la posologie chez les patientes présentant une insuffisance hépatique grave n'est pas indiqué; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• +Dans une étude incluant des sujets présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les AUC chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ont été en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des sujets sains; cependant, elles sont restées dans la limite observée chez les sujets ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t1/2 chez 8 patientes atteintes d'une cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) ont été respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 sujets sains. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10mg, un ajustement de la posologie chez les patientes présentant une insuffisance hépatique grave n'est pas indiqué; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• -Dans une étude incluant 16 sujets présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9 à 116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2.5 mg n'a été constatée.
• -En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
• -Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (< 10 ml/min).
• +Dans une étude incluant 16 sujets présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9 à 116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2.5 mg n'a été constatée.
• +En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
• +Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (< 10 ml/min).
• -Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des conclusions sur le squelette, sur la reproduction et à des résultats neuroendocriniens dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des tubes séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques dans les testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• -Lors d'expérimentations in vitro comme in vivo sur les propriétés génotoxiques, aucun indice de génotoxicité n'a été observé.
• -Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0.6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0–12h chez des souris ayant reçu une dose de 0.6 mg/kg/j ont été 0.4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0–24h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
• -Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
• -Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des souris, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'œstrogènes circulants.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des conclusions sur le squelette, sur la reproduction et à des résultats neuroendocriniens dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des tubes séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques dans les testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Lors d'expérimentations in vitro comme in vivo sur les propriétés génotoxiques, aucun indice de génotoxicité n'a été observé.
• +Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0.6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0–12h chez des souris ayant reçu une dose de 0.6 mg/kg/j ont été 0.4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0–24h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des souris, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'œstrogènes circulants.
• -Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques reconnus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Femara est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques reconnus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Femara est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. "Contre-indications" ).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Femara doit être conservé à l'abri de l'humidité et ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.
• +Femara doit être conservé à l'abri de l'humidité et ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.
• -Comprimés pelliculés à 2.5 mg: 30 et 100. [B]
• +Comprimés pelliculés à 2.5 mg: 30 et 100. [B]