• -Mépolizumab.
• +Mépolizumab
• -Teneur tonale en sodium: 0,72 mg/ml.
• +Teneur tonale en sodium: 0,72 mg/mL.
• -Solution injectable en stylo prérempli/seringue préremplie pour administration s. c.: chaque stylo prérempli et chaque seringue préremplie contient 100 mg de mépolizumab dans 1 ml de solution stérile (100 mg/ml).
• +Solution injectable en stylo prérempli/seringue préremplie pour administration s. c.: chaque stylo prérempli et chaque seringue préremplie contient 100 mg de mépolizumab dans 1 mL de solution stérile (100 mg/mL).
• -Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui souffrent d'un asthme sévère à éosinophiles, caractérisé par les critères suivants:
• +Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui souffrent d'un asthme sévère à éosinophiles, caractérisé par les critères suivants:
• -taux sanguin d'éosinophiles ≥0,15 G/L* (soit ≥150 cellules/μl) lors de l'initiation du traitement ou ≥0,3 G/L (soit ≥300 cellules/μl) au cours des 12 derniers mois.
• +taux sanguin d'éosinophiles ≥0,15 G/L* (soit ≥150 cellules/μL) lors de l'initiation du traitement ou ≥0,3 G/L (soit ≥300 cellules/μL) au cours des 12 derniers mois.
• -Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire aux corticostéroïdes par voie nasale chez les adultes à partir de 18 ans qui souffrent d'une rhinosinusite chronique avec polypes nasaux (RSCaPN) sévère, insuffisamment contrôlée par des corticostéroïdes systémiques intermittents et/ou une chirurgie.
• +Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire aux corticostéroïdes par voie nasale chez les adultes à partir de 18 ans qui souffrent d'une rhinosinusite chronique avec polypes nasaux (RSCaPN) sévère, insuffisamment contrôlée par des corticostéroïdes systémiques intermittents et/ou une opération chirurgicale.
• +Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• +Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire chez les adultes atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec un taux sanguin d'éosinophiles élevé que l'on ne parvient pas à contrôler de manière satisfaisante avec un traitement associant un corticostéroïde à inhaler (CSI), un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action (LABA) et un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (LAMA) ou, si un LAMA ou un LABA n'est pas indiqué, avec un traitement associant un CSI et un LABA ou un CSI et un LAMA.
• +Pour des informations plus détaillées sur la population de patients, voir la rubrique "Propriétés/Effets" , "Efficacité clinique" .
• -Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire chez les adultes à partir de 18 ans qui souffrent d'une granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA), caractérisée par les critères suivants:
• +Nucala est indiqué en tant que médicament complémentaire chez les adultes à partir de 18 ans qui souffrent d'une granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA), caractérisée par les critères suivants:
• -Le traitement par Nucala doit rester réservé aux médecins expérimentés dans le traitement de l'asthme sévère, de la RSCaPN, de la GEPA ou du SHE.
• +Le traitement par Nucala doit rester uniquement utilisé par des médecins expérimentés dans le traitement de l'asthme sévère, de la RSCaPN, de la BPCO, de la GEPA ou du SHE.
• -La dose recommandée est de 100 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +La dose recommandée est de 100 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• -Adultes à partir de 18 ans
• -La dose recommandée est de 100 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• -La sécurité et l'efficacité de Nucala chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans atteints de RSCaPN n'ont pas été étudiées.
• +Adultes à partir de 18 ans
• +La dose recommandée est de 100 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +La sécurité et l'efficacité de Nucala chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans atteints de RSCaPN n'ont pas été étudiées.
• +BPCO
• +Adultes à partir de 18 ans
• +La dose recommandée est de 100 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +L'utilisation n'est pas pertinente chez les patients de moins de 18 ans atteints de BPCO.
• +
• -Aucune étude clinique de détermination de la dose spécifique à la GEPA n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés / Effets, étude MEA115921).
• -Il convient de respecter une distance d'au moins 5 cm entre deux sites d'injection (cf. "Remarques particulières" , Remarques concernant la manipulation).
• +Aucune étude clinique de détermination de la dose spécifique à la GEPA n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés/Effets, étude MEA115921).
• +Il convient de respecter une distance d'au moins 5 cm entre deux sites d'injection (voir rubrique "Remarques particulières" , Remarques concernant la manipulation).
• -La dose recommandée est de 300 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +La dose recommandée est de 300 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• -Si la réponse est satisfaisante, Nucala est destiné à un traitement à long terme. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée par le médecin au minimum une fois par an, selon un rythme déterminé en fonction de la gravité de la maladie et de l'amélioration du contrôle des symptômes.
• -La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée également chez les patients qui développent des manifestations de granulomatose éosinophilique avec polyangéite menaçant le pronostic vital compte tenu du fait que, Nucala n'a pas été étudié dans cette population.
• +Si la réponse est satisfaisante, Nucala est destiné à un traitement à long terme. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée par le médecin au minimum une fois par an, sur la base de son appréciation de la gravité de la maladie et de l'amélioration du contrôle des symptômes.
• +La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée également chez les patients qui développent des manifestations de GEPA menaçant le pronostic vital compte tenu du fait que Nucala n'a pas été étudié dans cette population.
• -Il convient de respecter une distance d'au moins 5 cm entre deux sites d'injection (cf. "Remarques particulières" , Remarques concernant la manipulation).
• +Il convient de respecter une distance d'au moins 5 cm entre deux sites d'injection (voir rubrique "Remarques particulières" , Remarques concernant la manipulation).
• -La dose recommandée est de 300 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +La dose recommandée est de 300 mg de Nucala, à administrer par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• -La sécurité et l'efficacité de Nucala chez les enfants et les adolescents de moins de 12 ans n'ont pas été étudiées.
• +La sécurité et l'efficacité de Nucala chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été étudiées.
• -Si la réponse est satisfaisante, Nucala est destiné à un traitement à long terme. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée par le médecin au minimum une fois par an, selon un rythme déterminé en fonction de la gravité de la maladie du patient et de l'amélioration du contrôle des symptômes.
• -La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée également chez les patients qui développent des manifestations de syndrome hyperéosinophilique menaçant le pronostic vital compte tenu du fait que, Nucala n'a pas été étudié dans cette population.
• +Si la réponse est satisfaisante, Nucala est destiné à un traitement à long terme. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée par le médecin au minimum une fois par an, sur la base de son appréciation de la gravité de la maladie et de l'amélioration du contrôle des symptômes.
• +La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée également chez les patients qui développent un SHE menaçant le pronostic vital compte tenu du fait que Nucala n'a pas été étudié dans cette population.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (cf. "Pharmacocinétique" ).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (cf. "Pharmacocinétique" ).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (cf. "Pharmacocinétique" ).
• -Mode d'administration (Remarques concernant la manipulation, cf. "Remarques particulières" )
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Mode d'administration (Remarques concernant la manipulation, voir rubrique "Remarques particulières" )
• -Nucala ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une exacerbation d'asthme aiguë.
• -Des effets indésirables liés à l'asthme ou des exacerbations peuvent se produire au cours du traitement par Nucala. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si les symptômes d'asthme restent mal contrôlés ou s'aggravent après le début du traitement par Nucala.
• +Nucala ne doit pas être utilisé pour le traitement des exacerbations aiguës de l'asthme ou de la BPCO.
• +Des effets indésirables liés à l'asthme ou à la BPCO ou des exacerbations peuvent se produire au cours du traitement par Nucala. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si l'asthme ou la BPCO reste mal contrôlé(e) ou s'aggrave après le début du traitement par Nucala.
• -Des réactions systémiques de type immédiat ou de type retardé – y compris réactions d'hypersensibilité (par exemple anaphylaxie, urticaire, angio-œdème, rash, bronchospasme, hypotension) – ont été observées après l'administration de Nucala. Ces réactions se produisent généralement dans les premières heures suivant l'administration, mais parfois aussi de façon retardée (après plusieurs jours).
• +Des réactions systémiques de type immédiat ou de type retardé – y compris réactions d'hypersensibilité (par exemple anaphylaxie, urticaire, angioœdème, rash, bronchospasme, hypotension) – ont été observées après l'administration de Nucala. Ces réactions se produisent généralement dans les premières heures suivant l'administration, mais parfois aussi de façon retardée (après plusieurs jours).
• -Granulomatose éosinophilique avec polyangéite menaçant un organe ou le pronostic vital
• -Nucala n'a pas été étudié chez les patients avec des manifestations de granulomatose éosinophilique avec polyangéite menaçant un organe ou le pronostic vital (cf. "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Syndrome hyperéosinophilique menaçant le pronostic vital
• -Nucala n'a pas été étudié chez les patients avec des manifestations de syndrome hyperéosinophilique menaçant le pronostic vital (cf. "Posologie/Mode d'emploi" )
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par injection de 100 mg (=1 ml), c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +GEPA menaçant un organe ou le pronostic vital
• +Nucala n'a pas été étudié chez les patients avec des manifestations de GEPA menaçant un organe ou le pronostic vital (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +SHE menaçant le pronostic vital
• +Nucala n'a pas été étudié chez les patients avec des manifestations de SHE menaçant le pronostic vital (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par injection de 100 mg (= 1 mL), c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice de toxicité pour la reproduction (cf. "Données précliniques" ).
• +Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice de toxicité pour la reproduction (voir rubrique "Données précliniques" ).
• -Chez l'homme, on ne dispose pas de données concernant le passage du mépolizumab dans le lait maternel. Chez des macaques crabiers (Macaca fascicularis), le mépolizumab a cependant été retrouvé dans le lait à des concentrations inférieures à 0,5% de la concentration plasmatique correspondante.
• +Chez l'être humain, on ne dispose d'aucune donnée concernant le passage du mépolizumab dans le lait maternel. Chez des singe Cinomulgus, le mépolizumab a cependant été retrouvé dans le lait à des concentrations inférieures à 0,5% de la concentration plasmatique correspondante.
• -On ne dispose pas de données concernant la fertilité chez l'être humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet indésirable d'un traitement anti-IL5 sur la fertilité (cf. "Données précliniques" ).
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant la fertilité chez l'être humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet indésirable d'un traitement anti-IL5 sur la fertilité (voir rubrique "Données précliniques" ).
• -Dans les études cliniques auprès de patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles, les effets indésirables le plus souvent rapportés au cours du traitement étaient des céphalées, des réactions au site d'injection et des douleurs dorsales. Le profil de sécurité était similaire dans tous les groupes de traitement, sauf pour les réactions au site d'injection, qui étaient plus fréquentes dans le groupe recevant les injections s.c. de mépolizumab 100 mg que dans le groupe recevant un placebo (8% versus 3%). Les réactions au site d'injection se sont généralement produites au début du traitement (jusqu'à la troisième injection); les rapports concernant les injections par la suite sont moins nombreux.
• +Dans les études cliniques auprès de patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles, les effets indésirables le plus souvent rapportés au cours du traitement étaient des céphalées, des réactions au site d'injection et des douleurs dorsales. Le profil de sécurité était similaire dans tous les groupes de traitement, sauf pour les réactions au site d'injection, qui étaient plus fréquentes dans le groupe recevant les injections s.c. de mépolizumab 100 mg que dans le groupe recevant un placebo (8% versus 3%). Les réactions au site d'injection se sont généralement produites au début du traitement (jusqu'à la troisième injection); les rapports concernant les injections par la suite sont moins nombreux.
• -La sécurité de Nucala a été évaluée chez un nombre total de 1327 adultes et adolescents à partir de 12 ans atteints d'asthme sévère à éosinophiles. Ces personnes ont reçu le médicament par voie sous-cutanée (s.c.) ou intraveineuse (i.v.) dans le cadre d'études cliniques de 24 à 52 semaines. Le tableau ci-dessous indique les effets indésirables observés chez les patients traités par 100 mg de mépolizumab s.c. dans les deux études contrôlées versus placebo (n = 263).
• -Les effets indésirables sont classifiés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA et par fréquence en respectant la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +La sécurité de Nucala a été évaluée chez un nombre total de 1327 adultes et adolescents à partir de 12 ans atteints d'asthme sévère à éosinophiles. Ces personnes ont reçu le médicament par voie sous-cutanée (s.c.) ou intraveineuse (i.v.) dans le cadre d'études cliniques de 24 à 52 semaines. Le tableau ci-dessous indique les effets indésirables observés chez les patients traités par 100 mg de mépolizumab s.c. dans les deux études contrôlées versus placebo (n = 263).
• +Les effets indésirables sont classifiés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA et par fréquence en respectant la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: pharyngite, infections des voies respiratoires inférieures, infections des voies urinaires.
• -Occasionnels: Herpès zoster**
• +Fréquents: pharyngite, infections des voies respiratoires inférieures, infections des voies urinaires.
• +Occasionnels: Herpès zoster**
• -Très fréquents: céphalées (20%).
• +Très fréquents: céphalées (20%).
• -Le profil de sécurité de Nucala chez les patients souffrant d'asthme sévère (n=998) traités dans le cadre d'études de prolongation en ouvert sur une durée médiane de 2,8 ans (intervalle de 4 semaines à 4,5 ans) n'a pas révélé d'effets indésirables supplémentaires par rapport aux études contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des céphalées (22%), des douleurs dorsales (14%) et des réactions au site d'injection (8%).
• +Le profil de sécurité de Nucala chez les patients souffrant d'asthme sévère (n = 998) traités dans le cadre d'études de prolongation en ouvert sur une durée médiane de 2,8 ans (intervalle de 4 semaines à 4,5 ans) n'a pas révélé d'effets indésirables supplémentaires par rapport aux études contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des céphalées (22%), des douleurs dorsales (14%) et des réactions au site d'injection (8%).
• -Dans le cadre d'une étude randomisée de 52 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, portant sur des sujets souffrant de RSCaPN (100 mg de mépolizumab n = 206, placebo n = 201), aucun autre effet indésirable n'a été constaté par rapport aux études portant sur des patients souffrant d'asthme sévère.
• +Dans le cadre d'une étude randomisée de 52 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, portant sur des sujets souffrant de RSCaPN (100 mg de mépolizumab n = 206, placebo n = 201), aucun autre effet indésirable n'a été constaté par rapport aux études portant sur des patients souffrant d'asthme sévère.
• +BPCO
• +En comparaison avec les études réalisées chez des patients présentant un asthme sévère, aucun autre effet indésirable n'a été constaté dans le cadre de trois études en double aveugle, randomisées et contrôlées contre placebo qui ont été menées pendant 52 à 104 semaines auprès de 2089 patients atteints de BPCO (100 mg de mépolizumab n = 1043, placebo n = 1046).
• +
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 32 semaines, menée chez des patients atteints de SHE (300 mg de mépolizumab n = 54, placebo n = 54), davantage d'infections sont apparues sous mépolizumab que sous placebo (37/54 vs 28/54). La majorité de ces cas étaient des infections des voies respiratoires supérieures. Le profil de sécurité du mépolizumab chez des patients atteints de SHE (n=102) dans l'étude ouverte de prolongation de 20 semaines a été similaire au profil de sécurité observé dans l'étude pivot contrôlée contre placebo. Aucun autre effet indésirable n'a été constaté par rapport aux études sur l'asthme sévère.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 32 semaines, menée chez des patients atteints de SHE (300 mg de mépolizumab n = 54, placebo n = 54), davantage d'infections sont apparues sous mépolizumab que sous placebo (37/54 vs 28/54). La majorité de ces cas étaient des infections des voies respiratoires supérieures. Le profil de sécurité du mépolizumab chez des patients atteints de SHE (n = 102) dans l'étude ouverte de prolongation de 20 semaines a été similaire au profil de sécurité observé dans l'étude pivot contrôlée contre placebo. Aucun autre effet indésirable n'a été constaté par rapport aux études sur l'asthme sévère.
• -Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie
• +Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie
• -Aucune toxicité dose-dépendante n'a été détectable chez des patients avec maladie à éosinophiles ayant reçu des doses intraveineuses allant jusqu'à 1500 mg dans le cadre d'une étude clinique.
• +Aucune toxicité dose-dépendante n'a été détectable chez des patients avec maladie à éosinophiles ayant reçu des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 1500 mg dans le cadre d'une étude clinique.
• -Mécanisme d'action
• -Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) qui est dirigé avec une haute affinité spécifiquement contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. L'IL-5 est la cytokine la plus importante pour la croissance, la différenciation, le recrutement, l'activation et la survie des éosinophiles. Le mépolizumab en concentrations d'ordre nanomolaire inhibe les effets biologiques de l'IL-5 en empêchant celle-ci de se lier à la chaîne alpha du complexe récepteur d'IL-5 exprimé à la surface cellulaire des éosinophiles. Ainsi, le mépolizumab bloque la voie de signalisation de l'IL-5 et réduit de cette manière la production et la survie des éosinophiles.
• +Mécanisme d’action
• +Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) qui est dirigé avec une haute affinité spécifiquement contre l’interleukine 5 (IL-5) humaine. L’IL-5 est la cytokine la plus importante pour la croissance, la différenciation, le recrutement, l’activation et la survie des éosinophiles. Le mépolizumab en concentrations d’ordre nanomolaire inhibe les effets biologiques de l’IL-5 en empêchant celle-ci de se lier à la chaîne alpha du complexe récepteur d’IL-5 exprimé à la surface cellulaire des éosinophiles. Ainsi, le mépolizumab bloque la voie de signalisation de l’IL-5 et réduit de cette manière la production et la survie des éosinophiles.
• -Dans les études cliniques, une diminution du taux des éosinophiles dans le sang a été observée après un traitement par le mépolizumab. L'ampleur et la durée de cette diminution étaient dose-dépendantes après l'administration sous-cutanée de doses de 12,5 à 125 mg.
• -Chez des patients souffrant d'asthme sévère l'administration sous-cutanée de 100 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 32 semaines a permis de diminuer le taux sanguin d'éosinophiles à une valeur (moyenne géométrique) de 40 cellules/µl. Cela correspond à une réduction de 84% (moyenne géométrique) par rapport au placebo. Cette réduction dans cet ordre de grandeur a déjà été observée au cours des 4 premières semaines de traitement. Le degré de cette réduction du taux sanguin d'éosinophiles s'est maintenu chez les patients atteints d'asthme sévère (n=998) qui avaient été traités dans les études de prolongation en ouvert pendant une durée médiane de 2,8 ans (intervalle de 4 semaines à 4,5 ans).
• -Après une administration sous-cutanée de 100 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 52 semaines chez des patients atteints de RSCaPN, le taux sanguin d'éosinophiles a baissé à 60 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 83% (moyenne géométrique) versus placebo. Cette réduction a été observée au cours des 4 premières semaines de traitement et s'est maintenue pendant la durée du traitement.
• -Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 52 semaines chez des patients avec GEPA, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 38 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 83% (moyenne géométrique) versus placebo.
• -Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 32 semaines chez des patients atteints de SHE, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 70 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 92% (moyenne géométrique) par rapport au placebo. Une réduction de cet ordre de grandeur s'est maintenue pendant encore 20 semaines chez les patients qui ont poursuivi le traitement par mépolizumab durant la phase ouverte de prolongation de l'étude.
• +Dans les études cliniques, une diminution du taux des éosinophiles dans le sang a été observée après un traitement par le mépolizumab. L’ampleur et la durée de cette diminution étaient dose-dépendantes après l’administration sous-cutanée de doses de 12,5 à 125 mg.
• +L’ampleur de la diminution a été établie au sein des populations mentionnées ci-après, sur 4 semaines de traitement, et est restée identique pendant toute la durée du traitement.
• +Chez des patients souffrant d’asthme sévère l’administration sous-cutanée de 100 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 32 semaines a permis de diminuer le taux sanguin d’éosinophiles à une valeur (moyenne géométrique) de 40 cellules/µL. Cela correspond à une réduction moyenne géométrique de 84% (semaine 32) par rapport au placebo.
• +Le degré de cette réduction du taux sanguin d’éosinophiles s’est maintenu chez les patients atteints d’asthme sévère (n = 998) qui avaient été traités dans les études de prolongation en ouvert pendant une durée médiane de 2,8 ans (intervalle de 4 semaines à 4,5 ans).
• +Après une administration sous-cutanée de 100 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 52 semaines chez des patients atteints de RSCaPN, le taux sanguin d’éosinophiles a baissé à 60 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 83% (moyenne géométrique) par rapport au placebo. Cette réduction a été observée au cours des 4 premières semaines de traitement et s’est maintenue pendant la durée du traitement.
• +Après l’administration sous-cutanée de 100 mg toutes les 4 semaines sur une période de 52 à 104 semaines chez des patients atteints de BPCO, le taux sanguin d’éosinophiles a baissé à 60 cellules/µL (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 79% (moyenne géométrique) de 79% à la semaine 52 et de 80% à la semaine 104 par rapport au placebo.
• +Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 52 semaines chez des patients atteints de GEPA, le taux sanguin d’éosinophiles a baissé à 38 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 83% (moyenne géométrique) par rapport au placebo.
• +Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 32 semaines chez des patients atteints de SHE, le taux sanguin d’éosinophiles avait baissé à 70 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 92% (moyenne géométrique) par rapport au placebo. Une réduction de cet ordre de grandeur s’est maintenue pendant encore 20 semaines chez les patients qui ont poursuivi le traitement par mépolizumab durant la phase ouverte de prolongation de l’étude.
• -Sur 260 patients atteints d'asthme sévère ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 100 mg, 15 patients (6%) ont développé des anticorps contre le mépolizumab.
• -Le profil d'immunogénicité de Nucala chez les patients souffrant d'asthme sévère (n=998) qui avaient été traités dans les études de prolongation en ouvert pendant une durée médiane de 2,8 ans (intervalle de 4 semaines à 4,5 ans) était similaire à celui observé dans les études contrôlées contre placebo.
• -Sur 196 patients atteints de RSCaPN ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de mépolizumab de 100 mg, 6 patients (3%) ont développé des anticorps contre le mépolizumab.
• -Au total, 1 patient sur 68 (1%) souffrant de GEPA ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps contre le mépolizumab.
• -Au total, 1 patient sur les 53 (2%) atteints de SHE et traités avec au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps dirigés contre le mépolizumab.
• -Toutes indications confondues, des anticorps neutralisants ont été trouvés chez un adulte (souffrant d'asthme sévère).
• -Chez la majorité des patients, la présence d'anticorps anti-mépolizumab n'a pas eu d'influence notable sur la PC ou la PD du mépolizumab; aucun indice suggérant un rapport des titres d'anticorps avec des modifications du taux d'éosinophiles n'a été trouvé.
• +Sur 260 patients atteints d’asthme sévère ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 100 mg, 15 patients (6%) ont développé des anticorps contre le mépolizumab. Le profil d’immunogénicité de Nucala chez les patients souffrant d’asthme sévère (n = 998) qui avaient été traités dans les études de prolongation en ouvert pendant une durée médiane de 2,8 ans (intervalle de 4 semaines à 4,5 ans) était similaire à celui observé dans les études contrôlées contre placebo.
• +Sur 196 patients atteints de RSCaPN ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de mépolizumab de 100 mg, 6 patients (3%) ont développé des anticorps contre le mépolizumab. Au total, 9 patients sur 381 (2%) atteints de BPCO ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 100 mg de mépolizumab ont développé des anticorps contre le mépolizumab. Au total, 1 patient sur 68 (1%) souffrant de GEPA ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps contre le mépolizumab.
• +Au total, 1 patient sur les 53 (2%) atteints de SHE et traités avec au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps dirigés contre le mépolizumab.
• +Toutes indications confondues, des anticorps neutralisants ont été trouvés chez un adulte (souffrant d’asthme sévère).
• +Chez la majorité des patients, la présence d’anticorps anti-mépolizumab n’a pas eu d’influence notable sur la PC ou la PD du mépolizumab; aucun indice suggérant un rapport entre les titres d’anticorps et des modifications du taux d’éosinophiles n’a été trouvé.
• -L'efficacité du mépolizumab dans le traitement de l'asthme sévère à éosinophiles a été évaluée dans le cadre de 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, par groupes parallèles, de 24 à 52 semaines, auprès de patients à partir de 12 ans. Ces études étaient conçues pour évaluer l'efficacité du mépolizumab administré sous forme d'injection sous-cutanée ou intraveineuse à intervalles de quatre semaines chez des patients dont l'asthme n'était pas contrôlé malgré un traitement standard en cours (par exemple corticostéroïdes à inhaler [CSI], association de CSI et d'agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action [LABA], antagonistes des leucotriènes et agonistes bêta2-adrénergiques à courte durée d'action [SABA]). Les exacerbations de l'asthme cliniquement importantes sont définies comme suit dans MEA112997 et MEA115588: aggravation des symptômes d'asthme, exigeant une corticothérapie orale/systémique et/ou une hospitalisation ou une admission dans un service d'urgence.
• +L’efficacité du mépolizumab dans le traitement de l’asthme sévère à éosinophiles a été évaluée dans le cadre de 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, par groupes parallèles, de 24 à 52 semaines, auprès de patients à partir de 12 ans. Ces études étaient conçues pour évaluer l’efficacité du mépolizumab administré sous forme d’injection sous-cutanée ou intraveineuse à intervalles de quatre semaines chez des patients dont l’asthme n’était pas contrôlé malgré un traitement standard en cours (par exemple corticostéroïdes à inhaler [CSI], association de CSI et d’agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d’action [LABA], antagonistes des leucotriènes et agonistes bêta2-adrénergiques à courte durée d’action [SABA]). Les exacerbations de l’asthme cliniquement importantes sont définies comme suit dans MEA112997 et MEA115588: aggravation des symptômes d’asthme, exigeant une corticothérapie orale/systémique et/ou une hospitalisation ou une admission dans un service d’urgence.
• -Les résultats de l'étude MEA112997 – une étude multicentrique de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, par groupes parallèles, auprès de 616 patients – montrent que le mépolizumab (75 mg, 250 mg ou 750 mg) administré par voie intraveineuse a provoqué une réduction significative des exacerbations de l'asthme versus placebo. Aucune différence significative d'efficacité n'a été constatée entre les 3 posologies étudiées (voir le Tableau 1).
• -Tableau 1: Fréquence des exacerbations cliniquement importantes à 52 semaines dans la population en intention de traitement
• - Mépolizumab IV Placebo
• +Les résultats de l’étude MEA112997 – une étude multicentrique de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, en groupes parallèles, auprès de 616 patients – montrent que le mépolizumab (75 mg, 250 mg ou 750 mg) administré par voie intraveineuse a provoqué une réduction significative des exacerbations de l’asthme versus placebo. Aucune différence significative d’efficacité n’a été constatée entre les 3 posologies étudiées (voir le Tableau 1).
• +Tableau 1: Fréquence des exacerbations cliniquement importantes à 52 semaines dans la population en intention de traiter
• + Mépolizumab IV Placebo
• -
• - 
• -Les résultats de cette étude suggèrent qu'un taux sanguin d'éosinophiles ≥150 cellules/µl lors des examens préalables et ≥300 cellules/µl dans les 12 mois précédents peut être utilisé comme marqueur biologique pour prédire quels patients peuvent profiter d'un traitement par le mépolizumab. Dans le groupe sous placebo, un tiers des patients présentant ces caractéristiques est cependant aussi resté exempt d'exacerbations pendant la période de traitement d'un an.
• +
• +Les résultats de cette étude suggèrent qu'un taux sanguin d'éosinophiles ≥150 cellules/µl lors des examens préalables et ≥300 cellules/µl dans les 12 mois précédents peut être utilisé comme marqueur biologique pour prédire quels patients peuvent profiter d'un traitement par le mépolizumab. Dans le groupe sous placebo, un tiers des patients présentant ces caractéristiques est cependant aussi resté exempt d'exacerbations pendant la période de traitement d'un an.
• -Tableau 2: Réduction estimée du taux d'exacerbations cliniquement significatives en fonction des valeurs seuils du taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion
• - Étude Taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion Rapport (IC à 95%)
• -MEA112997 150 cellules/µl 0,70 (0,53; 0,93)
• - 300 cellules/µl 0,52 (0,41; 0,65)
• - 500 cellules/µl 0,42 (0,32; 0,54)
• -MEA115588 150 cellules/µl 0,61 (0,45; 0,82)
• - 300 cellules/µl 0,49 (0,38; 0,63)
• - 500 cellules/µl 0,42 (0,31; 0,55)
• -
• - 
• +Tableau 2: Réduction calculée du taux d'exacerbations cliniquement significatives en fonction des valeurs seuils du taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion
• + Étude Taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion Rapport (IC à 95%)
• +MEA112997 150 cellules/µL 0,70 (0,53; 0,93)
• + 300 cellules/µL 0,52 (0,41; 0,65)
• + 500 cellules/µL 0,42 (0,32; 0,54)
• +MEA115588 150 cellules/µL 0,61 (0,45; 0,82)
• + 300 cellules/µL 0,49 (0,38; 0,63)
• + 500 cellules/µL 0,42 (0,31; 0,55)
• -L'étude MEA115588 (Mepolizumab as adjunctive therapy in patients with Severe Asthma) était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, par groupes parallèles, pour évaluer l'efficacité et la sécurité du mépolizumab en tant que médicament complémentaire chez 576 patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles.
• -Les patients étaient âgés pour la plupart d'au moins 18 ans, avaient subi au moins deux exacerbations de l'asthme au cours des 12 derniers mois et leur asthme n'était pas contrôlé malgré leur pharmacothérapie anti-asthmatique en cours (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament approprié pour le contrôle de l'asthme, par exemple un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou un antagoniste des leucotriènes). Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser des corticostéroïdes oraux et ont continué à recevoir leurs médicaments habituels contre l'asthme.
• -Un asthme sévère à éosinophiles était défini comme un taux d'éosinophiles ≥150 cellules/μl dans le sang périphérique au cours des 6 semaines précédant la randomisation (première dose) ou un taux sanguin ≥300 cellules/μl pendant l'année précédant la randomisation. Pendant 32 semaines, les patients ont reçu toutes les quatre semaines une injection de 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée (s.c.), une injection de 75 mg de mépolizumab par voie intraveineuse (i.v.) ou un placebo. Les résultats du critère primaire de l'étude – la réduction de la fréquence des exacerbations cliniquement importantes de l'asthme – étaient statistiquement significatifs (p <0,001).
• +L'étude MEA115588 (Mepolizumab as adjunctive therapy in patients with Severe Asthma) était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, en groupes parallèles, pour évaluer l'efficacité et la sécurité du mépolizumab en tant que médicament complémentaire chez 576 patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles.
• +Les patients étaient âgés pour la plupart d'au moins 18 ans, avaient subi au moins deux exacerbations de l'asthme au cours des 12 derniers mois et leur asthme n'était pas contrôlé malgré leur pharmacothérapie anti-asthmatique en cours (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament approprié pour le contrôle de l'asthme, par exemple un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou un antagoniste des leucotriènes). Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser des corticostéroïdes oraux et ont continué à recevoir leurs médicaments habituels contre l'asthme.
• +Un asthme sévère à éosinophiles était défini comme un taux d'éosinophiles ≥150 cellules/μl dans le sang périphérique au cours des 6 semaines précédant la randomisation (première dose) ou un taux sanguin ≥300 cellules/μl pendant l'année précédant la randomisation. Pendant 32 semaines, les patients ont reçu toutes les quatre semaines soit une injection de 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée (s.c.), soit une injection de 75 mg de mépolizumab par voie intraveineuse (i.v.) soit un placebo. Les résultats du critère primaire de l'étude – la réduction de la fréquence des exacerbations cliniquement importantes de l'asthme – étaient statistiquement significatifs (p < 0,001).
• -Tableau 3: Résultats du critère primaire et des critères secondaires à 32 semaines dans la population en intention de traitement (étude MEA115588)
• - Mépolizumab (100 mg Placebo n = 191
• +Tableau 3: Résultats du critère primaire et des critères secondaires à 32 semaines dans la population en intention de traiter (étude MEA115588)
• + Mépolizumab (100 mg Placebo n = 191
• -VEMS (ml) à 32 semaines avant l'administration d'un
• +VEMS (mL) à 32 semaines avant l'administration d'un
• -
• - 
• -L'étude MEA115575 a évalué l'effet du mépolizumab (100 mg par voie s.c.) pour réduire le besoin de corticostéroïdes oraux (CSO) dans le traitement d'entretien, en maintenant le contrôle de l'asthme chez des patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles exigeant une corticothérapie systémique. Les patients, dont les taux d'éosinophiles dans le sang périphérique avaient été ≥300/µl dans les 12 mois précédant le screening/≥150/µl avant le début du traitement, ont reçu du mépolizumab ou un placebo à intervalles de quatre semaines pendant la phase de traitement. Au cours de la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), la dose de CSO a été réduite toutes les 4 semaines tant que le contrôle de l'asthme restait maintenu. Les patients ont poursuivi leur traitement anti-asthmatique préexistant (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament pour le contrôle de l'asthme, par exemple agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou antagoniste des leucotriènes) pendant l'étude.
• -La population de l'étude, de 135 patients au total, présentait les caractéristiques suivantes: âge moyen de 50 ans, 55% de sexe féminin; 48% prenaient des corticostéroïdes oraux depuis au moins 5 ans et utilisaient une dose moyenne équivalente à environ 13 mg de prednisolone par jour au début de l'étude.
• -L'étude avait pour critère primaire la réduction de la dose journalière du CSO (semaines 20 à 24) obtenue sans perte du contrôle de l'asthme sous mépolizumab versus placebo (voir le Tableau 4).
• -Tableau 4: Résultats du critère primaire et des critères secondaires dans la population en intention de traitement de l'étude MEA115575
• - Mépolizumab (100 mg Placebo n = 66
• +L'étude MEA115575 a évalué l'effet du mépolizumab (100 mg par voie s.c.) pour réduire le besoin de corticostéroïdes oraux (CSO) dans le traitement d'entretien, en maintenant le contrôle de l'asthme chez des patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles exigeant une corticothérapie systémique. Les patients, dont les taux d'éosinophiles dans le sang périphérique avaient été ≥ 300/µl dans les 12 mois précédant le screening/≥ 150/µl avant le début du traitement, ont reçu du mépolizumab ou un placebo à intervalles de quatre semaines pendant la phase de traitement. Au cours de la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), la dose de CSO a été réduite toutes les 4 semaines tant que le contrôle de l'asthme restait maintenu. Les patients ont poursuivi leur traitement anti-asthmatique préexistant (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament pour le contrôle de l'asthme, par exemple agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou antagoniste des leucotriènes) pendant l'étude.
• +La population de l'étude, de 135 patients au total, présentait les caractéristiques suivantes: âge moyen de 50 ans, 55% de sexe féminin; 48% prenaient des corticostéroïdes oraux depuis au moins 5 ans et utilisaient une dose moyenne équivalente à environ 13 mg de prednisolone par jour au début de l'étude.
• +L'étude avait pour critère primaire la réduction de la dose journalière du CSO (semaines 20 à 24) obtenue sans perte du contrôle de l'asthme par rapport aux patients sous placebo (voir le Tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats du critère primaire et des critères secondaires dans la population en intention de traiter de l'étude MEA115575
• + Mépolizumab (100 mg Placebo n = 66
• -
• - 
• -À part cela, la qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du SGRQ. À 24 semaines, une amélioration significative du score SGRQ moyen était constatable sous Nucala versus placebo: -5,8 (IC à 95%: -10,6; -1,0; p = 0,019). À 24 semaines, le pourcentage de patients ayant atteint une réduction cliniquement importante du score SGRQ (définie comme une réduction d'au moins 4 unités par rapport au score initial) était plus élevé sous Nucala (58%, 40/69) que sous placebo (41%, 27/66).
• -Le profil d'efficacité à long terme de Nucala chez les patients souffrant d'asthme sévère (n=998) qui avaient été traités dans les études de prolongation en ouvert MEA115666, MEA115661 et 201312 pendant une durée médiane de 2,8 ans (intervalle de 4 semaines à 4,5 ans) correspondait, en général, à celui des trois études contrôlées contre placebo.
• +
• +En outre, la qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du SGRQ. À 24 semaines, une amélioration significative du score SGRQ moyen était constatable sous Nucala versus placebo: -5,8 (IC à 95%: -10,6; -1,0; p = 0,019). À 24 semaines, le pourcentage de patients ayant atteint une réduction cliniquement importante du score SGRQ (définie comme une réduction d'au moins 4 unités par rapport au score initial) était plus élevé sous Nucala (58%, 40/69) que sous placebo (41%, 27/66).
• +Le profil d'efficacité à long terme de Nucala chez les patients souffrant d'asthme sévère (n=998) qui avaient été traités dans les études de prolongation en ouvert MEA115666, MEA115661 et 201312 pendant une durée médiane de 2,8 ans (intervalle de 4 semaines à 4,5 ans) correspondait, en général, à celui des trois études contrôlées contre placebo.
• -L'étude 205687 était une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, dans laquelle 407 patients atteints de RSCaPN âgés de plus de 18 ans ont été examinés.
• -Les patients inclus dans cette étude devaient présenter un score VAS (échelle visuelle analogique) des symptômes d'obstruction nasale >5 (au max. 10 points), un score VAS total des symptômes >7 (au max. 10 points) et un score endoscopique bilatéral des polypes nasaux de 5 (au max. 8 points possibles; avec un score minimal de 2 par narine). En outre, les patients devaient avoir subi au moins une chirurgie des polypes nasaux au cours des 10 années précédentes.
• -Les patients ont reçu une dose de 100 mg de mépolizumab ou un placebo, administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines en complément de leur traitement de fond par corticostéroïdes intranasaux.
• -Les données démographiques et les propriétés à l'inclusion des patients ayant participé à l'étude 205687 sont présentés ci-dessous dans le Tableau 5:
• -Tableau 5: Données démographiques et propriétés à l'inclusion de la RSCaPN
• - N = 407
• +L'étude 205687 était une étude de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, dans laquelle 407 patients atteints de RSCaPN âgés de plus de 18 ans ont été examinés.
• +Les patients inclus dans cette étude devaient présenter un score VAS (visual analogic scale, échelle visuelle analogique) des symptômes d'obstruction nasale > 5 (au max. 10 points), un score VAS total des symptômes > 7 (au max. 10 points) et un score endoscopique bilatéral des polypes nasaux de 5 (au max. 8 points possibles; avec un score minimal de 2 par narine). En outre, les patients devaient avoir subi au moins une opération chirurgicale des polypes nasaux au cours des 10 années précédentes.
• +Les patients ont reçu une dose de 100 mg de mépolizumab ou un placebo, administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines en complément de leur traitement de fond par corticostéroïdes intranasaux.
• +Les données démographiques et les propriétés à l'inclusion des patients ayant participé à l'étude 205687 sont présentés ci-dessous dans le Tableau 5:
• +Tableau 5: Données démographiques et propriétés à l'inclusion de la RSCaPN
• + N = 407
• -Score VASa d d'obstruction nasale, moyenne (ET), score max.= 10 9,0 (0,83)
• +Score VASa d d'obstruction nasale, moyenne (ET), score max. = 10 9,0 (0,83)
• -
• - 
• -RSCaPN = rhinosinusite chronique avec polypes nasaux, ET = écart-type, CSO = corticostéroïde oral, PN = polypes nasaux, VAS = échelle visuelle analogique, SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test, AERD = maladie respiratoire exacerbée par l'aspirine
• -a Des scores plus élevés indiquent une sévérité plus importante de la maladie.
• -b Tels qu'évalués de manière aveugle par des investigateurs indépendants.
• -c Le score de PN est la somme des scores des deux narines (sur une échelle allant de 0 à 8), ceux-ci ayant été évalués pour chaque narine (0=absence de polypes; 1=petits polypes dans le méat nasal moyen, ne dépassant pas le dessous du bord inférieur du cornet moyen; 2=polypes atteignant le dessous du bord inférieur du cornet moyen; 3=grands polypes dépassant le bord inférieur du cornet inférieur ou polypes situés au centre du cornet moyen; 4=grands polypes provoquant une congestion/obstruction presque complète du méat nasal inférieur).
• -d Évalués tous les jours par les patients à l'aide d'une échelle allant de 0 à 10 (0=absence; 10=extrêmement grave).
• -e Le SNOT-22 est un test évaluant la qualité de vie liée à la santé et comprend 22 items dans 6 domaines de symptômes et de conséquences liés à la RSCaPN (nasaux, non nasaux, oreille/visage, sommeil, fatigue, conséquences émotionnelles). Des scores plus élevés indiquent une plus mauvaise qualité de vie liée à la santé.
• -Les critères d'évaluation co-primaires étaient la variation du score endoscopique total des PN à la semaine 52 par rapport à l'inclusion et la variation du score VAS moyen d'obstruction nasale aux semaines 49-52 par rapport à l'inclusion.
• -Les patients ayant reçu le mépolizumab présentaient par rapport au placebo des améliorations (réductions) significativement plus importantes du score endoscopique total des PN à la semaine 52 et du score VAS d'obstruction nasale aux semaines 49-52 (voir Tableau 6).
• -Tableau 6: Analyses des critères d'évaluation co-primaires (population en intention de traitement)
• - Placebo (N=201) Mépolizumab 100 mg s.c.
• +
• +RSCaPN = rhinosinusite chronique avec polypes nasaux, ET = écart-type, CSO = corticostéroïde oral, PN = polypes nasaux, VAS = échelle visuelle analogique, SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test, AERD = Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease, maladie respiratoire aggravée par l'aspirine
• +a Des scores plus élevés indiquent une sévérité plus importante de la maladie.
• +b Tels qu'évalués de manière aveugle par des investigateurs indépendants.
• +c Le score de PN est la somme des scores des deux narines (sur une échelle allant de 0 à 8), ceux-ci ayant été évalués pour chaque narine (0 = absence de polypes; 1 = petits polypes dans le méat nasal moyen, ne dépassant pas le dessous du bord inférieur du cornet moyen; 2 = polypes atteignant le dessous du bord inférieur du cornet moyen; 3 = grands polypes dépassant le bord inférieur du cornet inférieur ou polypes situés au centre du cornet moyen; 4 = grands polypes provoquant une congestion/obstruction presque complète du méat nasal inférieur).
• +d Évalués tous les jours par les patients à l'aide d'une échelle allant de 0 à 10 (0 = absence; 10 = extrêmement grave).
• +e Le SNOT-22 est un test évaluant la qualité de vie liée à la santé et comprend 22 items dans 6 domaines de symptômes et de conséquences liés à la RSCaPN (nasaux, non nasaux, oreille/visage, sommeil, fatigue, conséquences émotionnelles). Des scores plus élevés indiquent une plus mauvaise qualité de vie liée à la santé.
• +Les critères d'évaluation co-primaires étaient la variation du score endoscopique total des PN à la semaine 52 par rapport à l'inclusion et la variation du score VAS moyen d'obstruction nasale aux semaines 49-52 par rapport à l'inclusion.
• +Les patients ayant reçu le mépolizumab présentaient par rapport au placebo des améliorations (réductions) significativement plus importantes du score endoscopique total des PN à la semaine 52 et du score VAS d'obstruction nasale aux semaines 49-52 (voir Tableau 6).
• +Tableau 6: Analyses des critères d'évaluation co-primaires (population en intention de traiter)
• + Placebo (N=201) Mépolizumab 100 mg s.c.
• -Amélioration >1 point, n (%) 100 (50) 146 (71)
• -Amélioration ≥3 points, n (%) 73 (36) 124 (60)
• -
• - 
• +Amélioration > 1 point, n (%) 100 (50) 146 (71)
• +Amélioration ≥ 3 points, n (%) 73 (36) 124 (60)
• -Figure 1: Score endoscopique total des polypes nasaux (lecture centralisée) des répondeurs par contrôle
• +Figure 1: Score endoscopique total des polypes nasaux (lecture centralisée) des répondeurs par contrôle
• -Tous les critères d'évaluation secondaires étaient statistiquement significatifs et confortaient les critères d'évaluation co-primaires. Le principal critère d'évaluation secondaire était le délai jusqu'à la première chirurgie des PN jusqu'à la semaine 52 (voir Figure 1). Les données sur les autres critères d'évaluation secondaires sont présentées dans le Tableau 7.
• +Tous les critères d'évaluation secondaires étaient statistiquement significatifs et confortaient les critères d'évaluation co-primaires. Le principal critère d'évaluation secondaire était le délai jusqu'à la première chirurgie des PN jusqu'à la semaine 52 (voir Figure 1). Les données sur les autres critères d'évaluation secondaires sont présentées dans le Tableau 7.
• -Pendant toute la période de traitement de 52 semaines, les patients du groupe mépolizumab ont eu une probabilité moindre de devoir subir une chirurgie des PN que les patients du groupe placebo (la chirurgie a été définie comme toute intervention impliquant des instruments entraînant une incision ou l'ablation de tissus [polypectomie] dans la cavité nasale).
• -Jusqu'à la semaine 52, 18 patients (9%) du groupe mépolizumab avaient subi une chirurgie des PN, contre 46 patients (23%) du groupe placebo.
• -Le délai jusqu'à la première chirurgie des PN était plus long chez les patients ayant reçu le mépolizumab que chez ceux sous placebo. Chez les patients traités par le mépolizumab, le risque de subir une intervention chirurgicale pendant la période de traitement était de 57% inférieur à celui observé chez les patients ayant reçu le placebo et était ainsi significativement plus faible (Hazard Ratio: 0,43; IC à 95% 0,25, 0,76; p ajusté/non ajusté =0,003); une analyse post-hoc a montré une réduction de 61% de la probabilité d'une intervention chirurgicale (Odds Ratio: 0,39, IC à 95%: 0,21, 0,72; p= 0,003).
• -Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier pour le délai jusqu'à la première chirurgie des polypes nasaux
• +Pendant toute la période de traitement de 52 semaines, les patients du groupe mépolizumab ont eu une probabilité moindre de devoir subir une chirurgie des PN que les patients du groupe placebo (la chirurgie a été définie comme toute intervention impliquant des instruments entraînant une incision ou l'ablation de tissus [polypectomie] dans la cavité nasale).
• +Jusqu'à la semaine 52, 18 patients (9%) du groupe mépolizumab avaient subi une chirurgie des PN, contre 46 patients (23%) du groupe placebo.
• +Le délai jusqu'à la première chirurgie des PN était plus long chez les patients ayant reçu le mépolizumab que chez ceux sous placebo. Chez les patients traités par le mépolizumab, le risque de subir une intervention chirurgicale pendant la période de traitement était de 57% inférieur à celui observé chez les patients ayant reçu le placebo et était ainsi significativement plus faible (Hazard Ratio: 0,43; IC à 95% 0,25, 0,76; p ajusté/non ajusté = 0,003); une analyse post-hoc a montré une réduction de 61% de la probabilité d'une intervention chirurgicale (Odds Ratio: 0,39, IC à 95%: 0,21, 0,72; p = 0,003).
• +Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier pour le délai jusqu'à la première chirurgie des polypes nasaux
• -Tableau 7: Résultats des autres critères d'évaluation secondaires dans la population en intention de traitement
• - Placebo (N=201) Mépolizumab (N=206)
• +Tableau 7: Résultats des autres critères d'évaluation secondaires dans la population en intention de traiter
• + Placebo (N = 201) Mépolizumab (N =
• + 206)
• -
• - 
• -e Analyse ayant utilisé un modèle de régression logistique avec comme covariables le groupe de traitement, la région géographique, le nombre de cures de CSO pour les PN au cours des 12 derniers mois (0,1, >1 comme nombre ordinal), le score endoscopique total des PN à l'inclusion (lecture centralisée), le score VAS d'obstruction nasale et le taux sanguin d'éosinophiles (log(s)) à l'inclusion.
• +e Analyse ayant utilisé un modèle de régression logistique avec comme covariables le groupe de traitement, la région géographique, le nombre de cures de CSO pour les PN au cours des 12 derniers mois (0,1, > 1 comme nombre ordinal), le score endoscopique total des PN à l'inclusion (lecture centralisée), le score VAS d'obstruction nasale et le taux sanguin d'éosinophiles (log(s)) à l'inclusion.
• -g Une amélioration a été observée dans les 6 domaines des symptômes et conséquences liés à la RSCaPN.
• +g Une amélioration a été observée dans les 6 domaines des symptômes et conséquences liés à la RSCaPN.
• -Chez 289 (71%) patients atteints d'un asthme comorbide, des analyses prédéfinies chez les patients ayant reçu 100 mg de mépolizumab ont montré des améliorations des critères d'évaluation co-primaires par rapport au placebo, qui concordaient avec celles de la population totale.
• +Chez 289 (71%) patients atteints d'un asthme comorbide, des analyses prédéfinies chez les patients ayant reçu 100 mg de mépolizumab ont montré des améliorations des critères d'évaluation co-primaires par rapport au placebo, qui concordaient avec celles de la population totale.
• +Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• +Étude 1
• +L’efficacité du mépolizumab (100 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines) adjoint au traitement standard a été évaluée chez 804 patients adultes de 40 ans et plus qui présentaient une BPCO de phénotype éosinophilique dans le cadre d’une étude pivot multicentrique randomisée et contrôlée contre placebo de 52 à 104 semaines (208657, MATINEE). Le taux sanguin d’éosinophiles des participants devait être ≥300 cellules/µl à la sélection et ≥150 cellules/µl au cours des 12 mois précédents. Tous les participants ont reçu une trithérapie inhalée (CSI, agoniste bêta2 à longue durée d’action et antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d’action) pendant toute la durée de l’étude. Malgré l’utilisation régulière d’un corticostéroïde à inhaler et de deux traitements d’entretien complémentaires sur une durée d’au moins 3 mois avant la sélection, les patients inclus présentaient une obstruction modérée à très sévère du flux d’air (après l’administration d’un bronchodilatateur, VEMS compris entre 20% et 80% de la valeur théorique) ainsi que des antécédents connus d’exacerbations (au moins une exacerbation sévère ayant nécessité une hospitalisation ou deux exacerbations modérées ayant exigé un traitement par des corticostéroïdes systémiques avec ou sans antibiotiques).
• +L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’efficacité du mépolizumab sur le taux annualisé d’exacerbations modérées (définies comme une aggravation des symptômes de la BPCO exigeant un traitement par des corticostéroïdes oraux/systémiques et/ou des antibiotiques) ou sévères (définies comme des exacerbations exigeant une hospitalisation ou entraînant la mort). Les symptômes et la qualité de vie liée à la santé ont été évalués à l’aide d’une analyse des répondeurs selon le test d’évaluation de la BPCO (COPD Assessment Test, CAT) [réponse définie comme une diminution du score de 2 points ou plus par rapport à la valeur initiale] et une analyse des répondeurs selon le questionnaire respiratoire du St-George’s Hospital (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ,) [réponse définie comme une diminution du score de 4 points ou plus par rapport à la valeur initiale].
• +Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients figurent dans le Tableau 8:
• +Tableau 8: Données démographiques et caractéristiques initiales des participants à l’étude MATINEE (population en ITTm)
• + (n = 804)
• +Âge (années) des patients, moyenne (ET) 66 (8,0)
• +Sexe féminin, n (%) 253 (31)
• +Caucasien, n (%) 673 (84)
• +Tabagisme actif actuel, n (%) 222 (28)
• +Antécédents tabagiques moyens (paquets-années), moyenne (ET) 43,0 (24,88)
• +Durée de la BPCO (années), moyenne (ET) 10,0 (6,28)
• +Score mMRC ≥2 (intervalle 0–4), n (%) 611 (76)
• +Emphysème uniquementa, n (%) 252 (31)
• +Bronchite chronique uniquementa, n (%) 338 (42)
• +Emphysème et bronchite chroniquea, n (%) 143 (18)
• +Légère obstruction du flux d’air: > 80% de la valeur théorique du VEMS, n (%) 5 (1)
• +Obstruction modérée du flux d’air: ≥50% à < 80% de la valeur théorique du 349 (43)
• +VEMS, n (%)
• +Obstruction sévère du flux d’air: ≥30% à < 50% de la valeur théorique du 340 (42)
• +VEMS, n (%)
• +Obstruction très sévère du flux d’air: < 30% de la valeur théorique du VEMS, 110 (14)
• +n (%)
• +Pourcentage (%) de la valeur théorique du VEMS après l’administration d’un 48,2 (15,77)
• +bronchodilatateur, moyenne (ET)
• +Rapport VEMS/CVF après l’administration d’un bronchodilatateur, moyenne (ET) 0,49 (0,124)
• +Nombre d’exacerbations modérées ou sévères au cours de l’année précédente, 2,3 (0,94)
• +moyenne (ET)
• +Au moins une exacerbation sévère au cours de l’année précédente, n (%) 165 (21)
• +Score CAT, moyenne (ET) 19,2 (6,85)
• +Score SGRQ, moyenne (ET) 54,6 (17,80)
• +Moyenne géométrique du taux d’éosinophiles à la sélection, cellules/μl (IC à 480 (470; 490)
• +95%)
• +
• +ITTm = en intention de traiter modifiée, mMRC = modified Medical Research Council, VEMS = volume expiratoire maximal par seconde, CVF = capacité vitale forcée, CAT = COPD assessment test, SGRQ = St. George’s respiratory questionnaire
• +a Sous-type de BPCO selon l’évaluation du médecin investigateur. Au total, 544 patients (68%) ont rapporté des symptômes de bronchite chronique dans le SGRQ.
• +Exacerbations
• +Une réduction statistiquement significative du taux annualisé d’exacerbations modérées ou sévères et un risque inférieur d’exacerbations modérées ou sévères ont été constatés chez les patients ayant reçu 100 mg de mépolizumab par rapport aux patients sous placebo (voir Tableau 9).
• +Tableau 9: Critères d’évaluation des exacerbations de la BPCO au sein de la population en intention de traiter (ITTm)
• + Mépolizumab 100 mg s.c. Placebo N = 401
• + N = 403
• +Taux d’exacerbations modérées ou sévères
• +Taux d’exacerbations/an 0,80 1,01
• +Pourcentage de réduction du taux Rapport de taux 21% 0,79 (0,66; 0,94)
• +vs placebo (IC à 95%)
• +Valeur de p 0,011
• +Délai jusqu’à la première exacerbation modérée ou
• +sévère
• +Délai médian jusqu’à la première exacerbationa 419 321
• +(jours)
• +Pourcentage de réduction Hazard ratio vs placebo 23% 0,77 (0,64; 0,93)
• +(IC à 95%)
• +Valeur de p 0,009
• +
• +a Évaluation selon la méthode de Kaplan-Meier
• +Dans l’étude MATINEE, le mépolizumab a aussi permis de réduire de 35% le taux annuel d’exacerbations ayant nécessité une consultation au service des urgences et/ou une hospitalisation par rapport au placebo (rapport de taux [RT] de 0,65; IC à 95%: 0,43, 0,96). Toutefois, cette réduction n’a pas pu être considérée comme significative en raison du non-respect de la hiérarchisation des tests statistiques.
• +Évaluation des symptômes et de la qualité de vie liée à la santé
• +Les résultats relatifs aux critères d’évaluation des symptômes et de la qualité de vie liée à la santé (CAT et SGRQ) n’étaient pas statistiquement significatifs. À la semaine 52, le taux de répondeurs selon le SGRQ (réponse définie comme une diminution du score de 4 points ou plus par rapport à la valeur initiale) atteignait 50% pour le mépolizumab administré à raison de 100 mg contre 46% pour le placebo (odds ratio: 1,17; IC à 95%: 0,87; 1,57).
• +Exacerbations dans les sous-groupes de patients
• +Les analyses en fonction des antécédents tabagiques et des symptômes de bronchite chronique à l’inclusion ont mis en évidence des améliorations s’agissant du critère principal d’évaluation qui étaient cohérentes avec celles constatées dans la population globale chez les patients traités par 100 mg de mépolizumab par rapport à aux patients sous placebo.
• +Méta-analyse des études 1, 2 et 3
• +Dans deux autres études multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo de 52 semaines (études 2 [MEA117113 (METREO)] et 3 [MEA117106 (METREX)]), 1285 patients atteints de BPCO ont été randomisés afin de recevoir 100 mg de mépolizumab administrés par voie sous-cutanée ou un placebo.
• +L’objectif principal des études 2 et 3 était d’évaluer l’efficacité du mépolizumab sur le taux annuel d’exacerbations modérées (définies comme une aggravation des symptômes de la BPCO exigeant un traitement par des corticostéroïdes oraux/systémiques ou des antibiotiques) ou sévères (définies comme des exacerbations exigeant une hospitalisation ou entraînant la mort).
• +Une méta-analyse a été réalisée avec les données de tous les patients de l’étude 1 et celles d’un sous-groupe de patients des études 2 et 3 qui présentaient un taux sanguin d’éosinophiles comparable (≥300 cellules/µl) lors de la sélection (populations groupées: n = 568 sous 100 mg de mépolizumab et n = 578 sous placebo). Le mépolizumab a entraîné une diminution de 21% du taux annuel d’exacerbations modérées ou sévères par rapport au placebo (RR: 0,79; IC à 95%: 0,68; 0,91). Par comparaison avec le placebo, le mépolizumab a réduit de 28% le risque de première exacerbation modérée ou sévère (HR: 0,72; IC à 95%: 0,62; 0,85). Le mépolizumab a fait baisser de 29% le taux annuel d’exacerbations de la BPCO exigeant une consultation au service des urgences et/ou une hospitalisation par rapport au placebo (RR: 0,71; IC à 95%: 0,51; 0,98).
• +
• -MEA115921 était une étude d'une durée de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur 136 patients à partir de 18 ans souffrant d'une GEPA récidivante ou réfractaire au traitement, sous dose stable de corticostéroïdes oraux (CSO; ≥7,5 à ≤50 mg/jour de prednisolone/prednisone). 53% (n = 72) des participants ont reçu simultanément des immunosuppresseurs à une dose stable.
• -Les patients ont reçu une dose de 300 mg de mépolizumab ou de placebo par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines en complément de leur traitement de base par la prednisolone/prednisone avec ou sans immunosuppresseurs. La dose de corticostéroïde oral a été progressivement réduite à la discrétion du médecin investigateur.
• -Les critères d'évaluation primaire étaient la durée globale cumulative de rémission, la rémission étant définie par un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) de 0 (pas de vascularite active) plus une dose de prednisolone/prednisone ≤4 mg/jour, ainsi que le pourcentage de participants en rémission au bout de 36 et 48 semaines de traitement.
• +MEA115921 était une étude d'une durée de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur 136 patients à partir de 18 ans souffrant d'une GEPA récidivante ou réfractaire au traitement, sous dose stable de corticostéroïdes oraux (CSO; ≥7,5 à ≤50 mg/jour de prednisolone/prednisone). 53% (n = 72) des participants ont reçu simultanément des immunosuppresseurs à une dose stable.
• +Les patients ont reçu une dose de 300 mg de mépolizumab ou de placebo par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines en complément de leur traitement de base par la prednisolone/prednisone avec ou sans immunosuppresseurs. La dose de CSO a été progressivement réduite à la discrétion du médecin investigateur.
• +Les critères d'évaluation primaire étaient la durée globale cumulative de rémission, la rémission étant définie par un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) de 0 (pas de vascularite active) plus une dose de prednisolone/prednisone ≤4 mg/jour, ainsi que le pourcentage de participants en rémission au bout de 36 et 48 semaines de traitement.
• -Par rapport au groupe sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue. Par ailleurs, le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab à la semaine 36 et à la semaine 48 était significativement plus élevé que sous placebo (Tableau 8).
• -Tableau 8: Analyses des deux critères d'évaluation primaires (population ITT)
• - Nombre (%) de participants
• +Par rapport au groupe sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue. Par ailleurs, le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab à la semaine 36 et à la semaine 48 était significativement plus élevé que sous placebo (Tableau 10).
• +Tableau 10: Analyses des deux critères d'évaluation primaires (population ITT)
• + Nombre (%) de participants
• -Odds Ratio (mépolizumab / placebo) 16,74
• +Odds Ratio (mépolizumab/placebo) 16,74
• -
• - 
• -Un Odds Ratio >1 parle en faveur du mépolizumab
• -Les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue (p <0,001), et le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab selon la définition de la rémission appliquée pour le critère d'évaluation secondaire (BVAS = 0 plus prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/jour) était supérieur à celui sous placebo (p <0,001) tant à la semaine 36 qu'à la semaine 48.
• +
• +Un Odds Ratio > 1 parle en faveur du mépolizumab
• +Les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue (p < 0,001), et le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab selon la définition de la rémission appliquée pour le critère d'évaluation secondaire (BVAS = 0 plus prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/jour) était supérieur à celui sous placebo (p < 0,001) tant à la semaine 36 qu'à la semaine 48.
• -Par rapport au placebo, la durée jusqu'à la première récidive (définie comme une aggravation liée à une vascularite, de l'asthme ou des symptômes sinonasaux nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs ou une hospitalisation) était significativement plus longue chez les participants sous 300 mg de mépolizumab (p <0,001). En outre, le taux annualisé de récidives était inférieur de 50% chez les patients sous mépolizumab par rapport à ceux sous placebo: 1,14 vs 2,27.
• +Par rapport au placebo, la durée jusqu'à la première récidive (définie comme une aggravation liée à une vascularite, de l'asthme ou des symptômes sinonasaux nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs ou une hospitalisation) était significativement plus longue chez les participants sous 300 mg de mépolizumab (p < 0,001). En outre, le taux annualisé de récidives était inférieur de 50% chez les patients sous mépolizumab par rapport à ceux sous placebo: 1,14 vs 2,27.
• -Par rapport aux participants sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont reçu une dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux inférieure (p <0,001) durant les semaines 48 à 52. Dans le groupe sous 300 mg de mépolizumab, 12 participants (18%) ont pu complètement arrêter, de manière progressive, le traitement par les corticostéroïdes oraux contre 2 participants (3%) dans le groupe sous placebo.
• +Par rapport aux participants sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont reçu une dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux inférieure (p <0,001) durant les semaines 48 à 52. Dans le groupe sous 300 mg de mépolizumab, 12 participants (18%) ont pu complètement arrêter, de manière progressive, le traitement par les corticostéroïdes oraux contre 2 participants (3%) dans le groupe sous placebo.
• -L'étude 200622 était une étude de 32 semaines randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, dans laquelle 108 patients atteints de SHE âgés de ≥12 ans ont été examinés. Les patients atteints de SHE secondaire non hématologique (par ex. hypersensibilité aux médicaments, infection parasitaire, infection par le VIH, tumeur maligne non hématologique) ou de SEH F/P positif ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu par voie sous-cutanée 300 mg de mépolizumab ou un placebo toutes les 4 semaines, en plus de leur traitement stable pour le SHE. Un des 4 adolescents inclus a reçu 300 mg de mépolizumab, les autres 3 ont reçu le placebo, pendant 32 semaines pour chacun d'entre eux. Le traitement standard du SHE pouvait englober des CSO, des immunosuppresseurs ou des cytotoxiques. Les participants à l'étude avaient souffert d'au moins deux poussées de SHE au cours des 12 derniers mois et présentaient lors de la sélection un taux d'éosinophiles sanguins ≥1000 cellules/µl.
• -Le critère d'évaluation primaire de l'étude 200622 était le pourcentage de participants à l'étude qui ont souffert d'une poussée de SHE pendant la période de traitement de 32 semaines. Une poussée de SHE était définie comme une aggravation des signes et symptômes cliniques de SHE ou comme une élévation des éosinophiles (à deux moments au minimum) ayant nécessité une augmentation des CSO ou une augmentation de la dose ou l'administration d'un traitement adjuvant cytotoxique ou immunosuppresseur du SHE.
• -L'analyse primaire a comparé les patients des groupes du mépolizumab et du placebo qui avaient subi une poussée de SHE ou qui avaient quitté l'étude. Par rapport au groupe sous placebo, le nombre de patients du groupe ayant reçu 300 mg de mépolizumab qui ont subi une poussée de SHE ou qui ont quitté l'étude a été réduit de 50% pendant la période de traitement de 32 semaines; 28% versus 56% (OR 0,28, IC à 95% 0,12–0,64) (voir Tableau 9).
• -Les critères d'évaluation secondaires étaient le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE, le pourcentage de participants à l'étude qui ont souffert d'une poussée de SHE entre la semaine 20 et la semaine 32, le taux de poussées de SHE et la variation du degré de gravité de la fatigue par rapport à la valeur initiale. Tous les critères d'évaluation secondaires ont été statistiquement significatifs et ont corroboré le critère d'évaluation primaire (voir Figure 3 et Tableau 10).
• -Tableau 9: Résultats obtenus pour le critère d'évaluation primaire / résultats de l'analyse primaire dans la population en intention de traitement (étude 200622)
• - Mépolizumab N = 54 Placebo N = 54
• +L'étude 200622 était une étude de 32 semaines randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, dans laquelle 108 patients atteints de SHE âgés de ≥12 ans ont été examinés. Les patients atteints de SHE secondaire non hématologique (par ex. hypersensibilité aux médicaments, infection parasitaire, infection par le VIH, tumeur maligne non hématologique) ou de SEH F/P positif ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu par voie sous-cutanée 300 mg de mépolizumab ou un placebo toutes les 4 semaines, en plus de leur traitement stable pour le SHE. Un des 4 adolescents inclus a reçu 300 mg de mépolizumab, les autres 3 ont reçu le placebo, pendant 32 semaines pour chacun d'entre eux. Le traitement standard du SHE pouvait englober des CSO, des immunosuppresseurs ou des cytotoxiques. Les participants à l'étude avaient souffert d'au moins deux poussées de SHE au cours des 12 derniers mois et présentaient lors de la sélection un taux d'éosinophiles sanguins ≥1000 cellules/µL.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude 200622 était le pourcentage de participants à l'étude qui ont souffert d'une poussée de SHE pendant la période de traitement de 32 semaines. Une poussée de SHE était définie comme une aggravation des signes et symptômes cliniques de SHE ou comme une élévation des éosinophiles (à deux moments au minimum) ayant nécessité une augmentation des CSO ou une augmentation de la dose ou l'administration d'un traitement adjuvant cytotoxique ou immunosuppresseur du SHE.
• +L'analyse primaire a comparé les patients des groupes mépolizumab et placebo qui avaient subi une poussée de SHE ou qui avaient quitté l'étude. Par rapport au groupe sous placebo, le nombre de patients du groupe ayant reçu 300 mg de mépolizumab qui ont subi une poussée de SHE ou qui ont quitté l'étude a été réduit de 50% pendant la période de traitement de 32 semaines; 28% versus 56% (OR 0,28, IC à 95% 0,12–0,64) (voir Tableau 11).
• +Les critères d'évaluation secondaires étaient le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE, le pourcentage de participants à l'étude qui ont souffert d'une poussée de SHE entre la semaine 20 et la semaine 32, le taux de poussées de SHE et la variation du degré de gravité de la fatigue par rapport à la valeur initiale. Tous les critères d'évaluation secondaires ont été statistiquement significatifs et ont corroboré le critère d'évaluation primaire (voir Figure 3 et Tableau 12).
• +Tableau 11: Résultats obtenus pour le critère d'évaluation primaire / résultats de l'analyse primaire dans la population en intention de traitement (étude 200622)
• + Mépolizumab N = 54 Placebo N = 54
• -
• - 
• -Chez les participants à l'étude sous 300 mg de mépolizumab, le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE a été significativement plus long que chez les patients sous placebo. Le risque d'une première poussée de SHE pendant la période de traitement a été inférieur de 66% chez les patients sous mépolizumab que chez les patients sous placebo (Hazard Ratio: 0,34, IC à 95% 0,18–0,67, p = 0,002).
• -Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE
• +Chez les participants à l'étude sous 300 mg de mépolizumab, le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE a été significativement plus long que chez les patients sous placebo. Le risque d'une première poussée de SHE pendant la période de traitement a été inférieur de 66% chez les patients sous mépolizumab que chez les patients sous placebo (Hazard Ratio: 0,34, IC à 95% 0,18–0,67, p = 0,002).
• +Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu'à la première poussée de SHE
• -Tableau 10 Résultats pour d'autres critères d'évaluation secondaires dans la population en intention de traitement (étude 200622)
• - Mépolizumab N = 54 Placebo N = 54
• +Tableau 12 Résultats pour d'autres critères d'évaluation secondaires dans la population en intention de traiter (étude 200622)
• + Mépolizumab N = 54 Placebo N = 54
• -Valeur p CMH (non corrigée/corrigée)a 0,02/0,02
• +Valeur de p CMH (non corrigée/corrigée)a 0,02/0,02
• -Valeur p de Wilcoxon (ajustée/ajustée)a 0,002/0,02
• +Valeur de p de Wilcoxon (non ajustée/ajustée)a 0,002/0,02
• -Comparaison des valeurs p (mépolizumab vs placebo) 0,036/0,036
• -(ajustée/ajustée) a
• -
• - 
• -a Valeurs p ajustées, sur la base d'une hiérarchie de critères préalablement établie.
• +Comparaison des valeurs de p (mépolizumab vs placebo) 0,036/0,036
• +(non ajustées/ajustées)a
• +
• +a Valeurs de p ajustées, sur la base d'une hiérarchie de critères préalablement établie.
• -Durant les semaines 16 à 20, 28% de tous les patients qui avaient reçu une dose moyenne de CSO > 0 mg/jour (prednisone ou équivalent) pendant les semaines 0 à 4, ont réussi à atteindre une réduction de ≥50% de leur dose journalière moyenne de CSO. Les données d'efficacité de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique du mépolizumab se maintient sur 52 semaines et permet une réduction du traitement par CSO chez les patients atteints de SHE.
• +Durant les semaines 16 à 20, 28% de tous les patients qui avaient reçu une dose moyenne de CSO > 0 mg/jour (prednisone ou équivalent) pendant les semaines 0 à 4, ont réussi à atteindre une réduction de ≥50% de leur dose journalière moyenne de CSO. Les données d'efficacité de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique du mépolizumab se maintient sur 52 semaines et permet une réduction du traitement par CSO chez les patients atteints de SHE.
• -Administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d'asthme modéré à sévère, le mépolizumab a présenté aux doses de 12,5 mg à 250 mg une pharmacocinétique proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique du mépolizumab concordait chez les patients souffrant d'asthme, de RSCaPN, de GEPA ou de SHE.
• -L'exposition systémique après administration sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab était environ le triple de celle observée sous 100 mg.
• -Dans une étude pharmacocinétique comparative, menée chez des volontaires sains, la pharmacocinétique du mépolizumab s'est avérée comparable pour les différentes formulations (récemment préparées) après administration d'une dose sous-cutanée unique de 100 mg.
• +Administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d'asthme modéré à sévère, le mépolizumab a présenté aux doses de 12,5 mg à 250 mg une pharmacocinétique proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique du mépolizumab concordait chez les patients souffrant d'asthme, de BPCO, de RSCaPN, de GEPA ou de SHE.
• +L'exposition systémique après administration sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab était environ le triple de celle observée sous 100 mg.
• +Dans une étude pharmacocinétique comparative, menée chez des volontaires sains, la pharmacocinétique du mépolizumab s'est avérée comparable pour les différentes formulations (récemment préparées) après administration d'une dose sous-cutanée unique de 100 mg.
• -Après l'administration d'une dose sous-cutanée unique dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue du mépolizumab était de 64%, 71% et 75% respectivement. Chez les patients asthmatiques, la biodisponibilité absolue du mépolizumab administré par voie sous-cutanée dans le haut du bras était de 74%. Après l'administration de doses sous-cutanées espacées de quatre semaines, le steady-state est atteint en l'espace de 16 semaines. Après l'administration de doses sous-cutanées répétées à intervalles de quatre semaines, l'état d'équilibre est atteint avec un rapport d'accumulation de 2. La pharmacocinétique du mépolizumab est indépendante du temps.
• +Après l'administration d'une dose sous-cutanée unique dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue du mépolizumab était de 64%, 71% et 75% respectivement. Chez les patients asthmatiques, la biodisponibilité absolue du mépolizumab administré par voie sous-cutanée dans le haut du bras était de 74%. Après l'administration de doses sous-cutanées espacées de quatre semaines, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 16 semaines. Après l'administration de doses sous-cutanées répétées à intervalles de quatre semaines, l'état d'équilibre est atteint avec un rapport d'accumulation de 2. La pharmacocinétique du mépolizumab est indépendante du temps.
• -Après administration d'une dose intraveineuse unique à des patients atteints d'asthme léger, le mépolizumab atteint un volume de distribution moyen de 55 à 85 ml/kg.
• +Après administration d'une dose intraveineuse unique à des patients atteints d'asthme léger, le mépolizumab atteint un volume de distribution moyen de 55 à 85 mL/kg.
• -Après l'administration d'une dose intraveineuse unique chez des patients asthmatiques, la clairance systémique (CL) moyenne était de 1,9 à 3,3 ml/jour/kg, avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 20 jours. Après l'administration sous-cutanée de mépolizumab, la demi-vie terminale moyenne (t1/2) était comprise entre 16 et 22 jours.
• +Après l'administration d'une dose intraveineuse unique chez des patients asthmatiques, la clairance systémique (CL) moyenne était de 1,9 à 3,3 mL/jour/kg, avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 20 jours. Après l'administration sous-cutanée de mépolizumab, la demi-vie terminale moyenne (t1/2) était comprise entre 16 et 22 jours.
• -Patients âgés (>65 ans)
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée auprès de patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population n'a toutefois fourni aucun indice d'une influence de l'âge (12 à 82 ans) sur la pharmacocinétique du mépolizumab.
• +Patients âgés (> 65 ans)
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée auprès de patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population n'a toutefois fourni aucun indice d'une influence de l'âge (12 à 82 ans) sur la pharmacocinétique du mépolizumab.
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mépolizumab. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 50 et 80 ml/min. Les données disponibles sur les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min sont limitées.
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mépolizumab. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 50 et 80 mL/min. Les données disponibles sur les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min sont limitées.
• -Chez des singes, le mépolizumab n'a influencé ni la gestation, ni le développement embryo-fœtal ou postnatal (y compris fonction immunitaire). Aucun examen n'a été effectué pour détecter des malformations internes ou squelettiques. Les données obtenues chez des macaques crabiers (Macaca fascicularis) montrent que le mépolizumab peut traverser la barrière placentaire. Plusieurs mois après leur naissance, les petits présentaient encore des concentrations de mépolizumab ~1,2 à 2,4 fois plus élevées que leurs mères. Leur système immunitaire n'en a pas été affecté.
• +Chez des singes, le mépolizumab n'a influencé ni la gestation, ni le développement embryo-fœtal ou postnatal (y compris fonction immunitaire). Aucun examen n'a été effectué pour détecter des malformations internes ou squelettiques. Les données obtenues chez des singes Cynomulgus montrent que le mépolizumab peut traverser la barrière placentaire. Plusieurs mois après leur naissance, les petits présentaient encore des concentrations de mépolizumab ~1,2 à 2,4 fois plus élevées que leurs mères. Leur système immunitaire n'en a pas été affecté.
• -Aucun trouble de la fertilité n'a été observé dans l'étude de toxicité sur la fertilité et sur la reproduction générale menée chez la souris avec un anticorps analogue inhibant l'IL-5 de la souris.
• +Aucun trouble de la fertilité n'a été observé dans une étude sur la fertilité et sur la toxicité générale pour la reproduction menée chez la souris avec un anticorps analogue inhibant l'IL-5 de la souris.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8°C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation. Ne pas congeler.
• -La durée de conservation hors du réfrigérateur ne doit pas excéder 7 jours si le stylo prérempli ou la seringue préremplie a été conservé(e) à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant 30°C. Ils doivent être jetés s'ils ont été conservés plus de 7 jours hors du réfrigérateur.
• -Le stylo prérempli et la seringue préremplie ne doivent plus être utilisés s'ils sont restés plus de 8 heures en dehors de leur emballage.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation. Ne pas congeler.
• +La durée de conservation hors du réfrigérateur ne doit pas excéder 7 jours si le stylo prérempli ou la seringue préremplie a été conservé(e) à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 30 °C. Ils doivent être jetés s'ils ont été conservés plus de 7 jours hors du réfrigérateur.
• +Le stylo prérempli et la seringue préremplie ne doivent plus être utilisés s'ils sont restés plus de 8 heures en dehors de leur emballage.
• -Élimination
• -Tout médicament non utilisé ou déchet doit être évacué conformément à la règlementation nationale.
• +ÉliminationTout médicament non utilisé ou déchet doit être évacué conformément à la règlementation nationale.
• -Nucala stylo prérempli 67350 (Swissmedic)
• -Nucala seringue préremplie 67351 (Swissmedic)
• +Nucala stylo prérempli 67350 (Swissmedic)
• +Nucala seringue préremplie 67351 (Swissmedic)
• -Emballage de 1 stylo prérempli de 100 mg/ml (B)
• +Emballage de 1 stylo prérempli de 100 mg/mL (B)
• -Emballage de 1 seringue préremplie de 100 mg/ml (B)
• +Emballage de 1 seringue préremplie de 100 mg/mL (B)
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• -Octobre 2025
• +Décembre 2025