• -Enrobage des comprimés: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.
• +Enrobage des comprimés: hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.
• -La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg. Une interruption temporaire, une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement par Piqray peuvent s'avérer nécessaires pour gérer les effets indésirables médicamenteux graves ou insupportables. Les recommandations correspondantes pour une réduction éventuelle de la dose en cas de survenue d'effets indésirables (EI) sont présentées dans le tableau 1. 2 réductions de la dose au maximum sont recommandées; ensuite, le traitement par Piqray doit être arrêté chez ces patients. La réduction de la dose doit être effectuée sur la base des intolérances temporaires les plus graves.
• +La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg. Une interruption temporaire, une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement par Piqray peuvent s'avérer nécessaires pour gérer les effets indésirables médicamenteux graves ou insupportables. Les recommandations correspondantes pour une réduction éventuelle de la dose en cas de survenue d'effets indésirables (EI) sont présentées dans le tableau 1. Deux réductions de la dose au maximum sont recommandées; ensuite, le traitement par Piqray doit être arrêté chez ce patient. La réduction de la dose doit être effectuée sur la base des intolérances temporaires les plus graves.
• -Le tableau 2, le tableau 3, le tableau 4 et le tableau 5 contiennent les recommandations concernant l'interruption du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Piqray lorsqu'il s'agit de remédier aux EI spécifiques. Une évaluation clinique réalisée par le médecin traitant, y compris la confirmation des résultats des analyses, si nécessaire, doit soutenir le plan de traitement par Piqray pour chacun des patients, sur la base du rapport risques-bénéfices individuel.
• +Le tableau 2, le tableau 3, le tableau 4 et le tableau 5 contiennent les recommandations concernant l'interruption du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Piqray lorsqu'il s'agit de remédier aux EI spécifiques. Une évaluation clinique réalisée par le médecin traitant, y compris la confirmation des résultats des analyses, si nécessaire, doit soutenir le plan de traitement par Piqray pour chacun des patients, sur la base du rapport bénéfice-risque individuel.
• -Un examen pratiqué par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie doit toujours être envisagé et est recommandé pour les patients prédiabétiques ou présentant un taux de glucose à jeun > 250 mg/dl (13,9 mmol/l).
• +Un examen pratiqué par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie doit toujours être envisagé et est recommandé pour les patients prédiabétiques ou présentant une glycémie à jeun (GAJ) > 250 mg/dl (13,9 mmol/l).
• -Chez les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie, le taux de glucose à jeun doit être surveillé plus étroitement et tel que cliniquement indiqué (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie, La glycémie à jeun doit être surveillée plus étroitement et tel que cliniquement indiqué (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Taux de glucose à jeun Mesures recommandées
• -Les ajustements de la posologie et du traitement doivent être basés uniquement sur le taux de glucose à jeun
• -> LSN – 160 mg/dl ou > LSN – 8,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux2.
• -> 160 – 250 mg/dl ou > 8,9 – 13,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux2. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduisez la dose de Piqray d'un niveau et suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun.
• -> 250 – 500 mg/dl ou > 13,9 – 27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez ou continuez d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux2 et envisagez l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours, jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé, comme indiqué cliniquement. Administrez une hydratation intraveineuse et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Si le taux de glucose à jeun diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuez de prendre Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie. Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, interrompez définitivement le traitement par Piqray.
• -> 500 mg/dl ou ≥27,8 mmol/l Interrompez le traitement par Piqray. Initiez un traitement approprié par des antidiabétiques2,3 (administrez une hydratation intraveineuse ou augmentez la dose des antidiabétiques et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires)). Vérifiez à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que si cela est cliniquement indiqué. Lorsque le taux de glucose à jeun a diminué à ≤500 mg/dl ou ≤27,8 mmol/l, suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun < 500 mg/dl. Si le taux de glucose à jeun de > 500 mg/dl ou > 27,8 mmol/l est confirmé, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.
• -1Pour le taux de glucose à jeun: la classification de l'hyperglycémie est réalisée conformément à la version 4.03. du CTCAE. CTCAE = critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Un traitement par des antidiabétiques appropriés tels que la metformine, les inhibiteurs du SGLT2 ou les sensibilisateurs à l'insuline (comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4), doit être initié. Les informations professionnelles correspondantes, y compris les lignes directrices locales pour le traitement du diabète, doivent être utilisées pour les recommandations de dosage et de titration de la dose. Pour la metformine, la recommandation de traitement suivante a été donnée dans l'étude clinique de phase III: initier le traitement par la metformine 500 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance, la dose de metformine peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour, puis à 500 mg au petit-déjeuner et 1000 mg au diner, suivis si nécessaire d'une augmentation supplémentaire à 1000 mg deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»). 3 Tel que cela est recommandé dans l'étude clinique de phase III, l'insuline peut être utilisée pour 1 ou 2 jours jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Cependant, ceci n'est peut-être pas nécessaire dans la majorité des cas d'une hyperglycémie induite par l'alpélisib, car la demi-vie de l'alpélisib est courte et la glycémie devrait se normaliser rapidement après l'arrêt du traitement par Piqray.
• +Valeur de la glycémie à jeun (GAJ)1 Mesures recommandées
• +Les ajustements de la posologie et le traitement doivent être basés uniquement sur la valeur de la GAJ
• +> LSN–160 mg/dl ou > LSN–8,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initier ou intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux2.
• +> 160–250 mg/dl ou > 8,9–13,9 mmol/l Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initier ou intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux2. Si la GAJ ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduire la dose de Piqray d'un niveau et suivre les recommandations spécifiques pour la valeur de la GAJ.
• +> 250–500 mg/dl ou > 13,9–27,8 mmol/l Interrompre le traitement par Piqray. Initier ou continuer d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux2 et envisager l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé, comme indiqué cliniquement. Administrer une hydratation intraveineuse et envisager un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Si la GAJ diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuer de prendre Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Si la GAJ ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie. Si la GAJ ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, arrêter définitivement le traitement par Piqray.
• +> 500 mg/dl ou ≥27,8 mmol/l Interrompre le traitement par Piqray. Initier un traitement approprié par des antidiabétiques2,3 (administrer une hydratation intraveineuse ou augmenter la dose des antidiabétiques et envisager un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires)). Vérifier à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que si cela est cliniquement indiqué. Lorsque la GAJ a diminué à ≤500 mg/dl ou ≤27,8 mmol/l, suivre les recommandations spécifiques pour la valeur de la GAJ < 500 mg/dl. Si la GAJ de > 500 mg/dl ou > 27,8 mmol/l est confirmée, arrêter définitivement le traitement par Piqray.
• +1Pour la GAJ: la classification de l'hyperglycémie est réalisée conformément à la version 4.03. du CTCAE. CTCAE = critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Un traitement par des antidiabétiques appropriés tels que la metformine, les inhibiteurs du SGLT2 ou les sensibilisateurs à l'insuline (comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4), doit être initié. Les informations professionnelles correspondantes, y compris les lignes directrices locales pour le traitement du diabète, doivent être utilisées pour les recommandations de dosage et de titration de la dose. Pour la metformine, la recommandation de traitement suivante a été donnée dans l'étude clinique de phase III: initier le traitement par la metformine 500 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance, la dose de metformine peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour, puis à 500 mg au petit-déjeuner et 1000 mg au diner, suivis si nécessaire d'une augmentation supplémentaire à 1000 mg deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»). 3 Tel que cela est recommandé dans l'étude clinique de phase III, l'insuline peut être utilisée pendant 1 ou 2 jours jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Cependant, ceci n'est peut-être pas nécessaire dans la majorité des cas d'une hyperglycémie induite par l'alpélisib, car la demi-vie de l'alpélisib est courte et la glycémie devrait se normaliser rapidement après l'arrêt du traitement par Piqray.
• -Degré de gravité Mesures recommandées
• +Degré de gravité1 Mesures recommandées
• -Grade 1 (< 10% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez un traitement par des corticostéroïdes topiques. Envisagez un traitement oral supplémentaire par des antihistaminiques pour traiter les symptômes. Si le rash cutané ne s'améliore pas dans les 28 jours malgré un traitement, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes systémiques à faible dose doit être mené.
• -Grade 2 (10–30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes topiques avec des antihistaminiques oraux. Envisagez un traitement systémique par des corticostéroïdes à une dose plus faible. Si le rash cutané a régressé à un grade ≤1 en l'espace de 10 jours, le corticostéroïde systémique peut être arrêté progressivement.
• -Grade 3 (p. ex.: rash cutané grave ne répondant pas au traitement médical). (> 30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active) Interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que le rash cutané se soit amélioré à un grade ≤1. Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes et des antihistaminiques topiques/systémiques. Dès que le rash cutané a régressé à un grade ≤1, poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant.
• -Grade 4 (p.ex. affections graves bulleuses, vésiculeuses ou accompagnées de desquamation). (pour tous les % de surface corporelle en rapport avec une superinfection généralisée avec une indication d'une administration intraveineuse d'antibiotiques; conséquences potentiellement mortelles) Arrêter définitivement Piqray.
• +Grade 1 (< 10% de la surface corporelle [SC] affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initier un traitement par des corticostéroïdes topiques. Envisager un traitement oral supplémentaire par des antihistaminiques pour traiter les symptômes. Si le rash cutané ne s'améliore pas dans les 28 jours malgré un traitement, un traitement supplémentaire par un corticostéroïde systémique à faible dose doit être initié.
• +Grade 2 (10–30% de la SC affectée par une toxicité cutanée active) Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initier ou intensifier le traitement par des corticostéroïdes topiques avec des antihistaminiques oraux. Envisager un traitement systémique par des corticostéroïdes à une dose plus faible. Si le rash cutané a régressé à un grade ≤1 en l'espace de 10 jours, le corticostéroïde systémique peut être arrêté.
• +Grade 3 (p. ex.: rash cutané sévère ne répondant pas au traitement médical). (> 30% de la SC affectée par une toxicité cutanée active) Interrompre le traitement par Piqray jusqu'à ce que le rash cutané se soit amélioré à un grade ≤1. Initier ou intensifier le traitement par des corticostéroïdes topiques/systémiques et des antihistaminiques. Dès que le rash cutané a régressé à un grade ≤1, poursuivre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant.
• +Grade 4 (p.ex. affections cutanées graves bulleuses, vésiculeuses ou accompagnées de desquamation). (pour tous les % de SC en rapport avec une superinfection généralisée avec une indication d'une administration intraveineuse d'antibiotiques; conséquences potentiellement mortelles) Arrêter définitivement Piqray.
• -Tableau 4: Adaptation de la dose et traitement en cas de diarrhée ou de colite
• -Grade1 Recommandation thérapeutique
• -Grade 1 Aucune adaptation de la dose de Piqray nécessaire. Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique.
• -Grade 2 Interrompre le traitement par Piqray. Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au même niveau de dose. En cas de de grade ≥2 récidivant, interrompre le traitement par Piqray jusqu'à amélioration à un grade ≤1, puis reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2.
• -Grade 3 Interrompre le traitement par Piqray. Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2,3.
• +Tableau 4: Ajustement de la posologie et traitement en cas de diarrhée ou de colite
• +Grade1 Mesures recommandées
• +Grade 1 Aucune adaptation de la dose de Piqray nécessaire. Initier un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique.
• +Grade 2 Interrompre le traitement par Piqray. Initier un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au même niveau de dose. En cas de grade ≥2 récidivant, interrompre le traitement par Piqray jusqu'à amélioration à un grade ≤1, puis reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2.
• +Grade 3 Interrompre le traitement par Piqray. Initier un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement. Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2,3.
• -1 Classification selon les critères CTCAE, version 5.0. 2 En cas de colite de grade 2 ou 3, envisager un traitement supplémentaire, par exemple par des stéroïdes. 3 En cas de diarrhée de grade 3 ou 4, les patients doivent recevoir également le traitement standard local, avec notamment surveillance des électrolytes, administration d'anti-émétiques et de médicaments anti-diarrhéiques et/ou de liquides et d'électrolytes, conformément à l'indication clinique.
• +1 Classification selon les critères CTCAE, version 5.0. 2 En cas de colite de grade 2 ou 3, envisager un traitement supplémentaire, par exemple par des stéroïdes. 3 En cas de diarrhée de grade 3 ou 4, les patients doivent recevoir également le traitement standard local, avec notamment surveillance des électrolytes, administration d'antiémétiques et de médicaments anti-diarrhéiques et/ou de liquides et d'électrolytes, conformément à l'indication clinique.
• -Degré de gravité Mesures recommandées
• +Degré de gravité1 Mesures recommandées
• -Grade 3 Interrompez le traitement pas Piqray jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 ait lieu, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2.
• +Grade 3 Interrompre le traitement pas Piqray jusqu'à ce qu'une amélioration à un grade ≤1 ait lieu, puis poursuivre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2.
• -1La classification est basée sur la version 5.0 des critères CTCAE 2 En cas de pancréatite de grade 2 ou 3, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la pancréatite se soit améliorée au grade ≤1, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Une seule réduction de la dose est autorisée. Si la toxicité réapparait, arrêtez définitivement le traitement par Piqray. 3 En cas d'augmentation de la bilirubine totale à un grade 2, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à amélioration à un grade ≤1 puis repris à la même dose, si cette amélioration est intervenue en ≤14 jours.
• +1La classification est basée sur la version 5.0 des critères CTCAE 2 En cas de pancréatite de grade 2 ou 3, interrompre le traitement par Piqray jusqu'à ce que la pancréatite se soit améliorée à un grade ≤1, puis poursuivre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Une seule réduction de la dose est autorisée. Si la toxicité réapparait, arrêter définitivement le traitement par Piqray. 3 En cas d'augmentation de la bilirubine totale à un grade 2, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à amélioration à un grade ≤1, puis repris à la même dose si cette amélioration est intervenue en ≤14 jours.
• -Sur la base d'une étude sur l'insuffisance de la fonction hépatique chez des sujets non cancéreux et présentant une insuffisance de la fonction hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas d'insuffisance de la fonction hépatique, nous nous référons à l'information professionnelle du fulvestrant.
• +Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique chez des sujets sans cancer et présentant une insuffisance hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas d'insuffisance hépatique, nous nous référons à l'information professionnelle du fulvestrant.
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale sévère, étant donné que l'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Piqray chez ce groupe de patients.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, étant donné que l'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Piqray chez ce groupe de patients.
• -Chez les patients à partir de 65 ans, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Efficacité clinique»).
• +Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Efficacité clinique»).
• -Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées graves. Des cas de réactions cutanées graves ont été signalés chez des patients qui ont été traités par l'alpélisib. Dans l'étude clinique de phase III, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un érythème polymorphe (EM) sont survenus chez 1 (0,4%) et 3 (1,1%) patients, respectivement. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez des patients présentant un SJS, un EM, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) ou une nécrolyse épidermique toxique.
• +Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées graves. Des cas de réactions cutanées graves ont été signalés chez des patients qui ont été traités par l'alpélisib. Dans l'étude clinique de phase III, le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et un érythème polymorphe (EP) sont survenus chez 1 (0,4%) et 3 (1,1%) patients, respectivement. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez des patients présentant un SSJ, un EP, un syndrome DRESS (rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) ou une nécrolyse épidermique toxique.
• -Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves (p.ex. fièvre prodromique, symptômes de type grippal, lésions des muqueuses ou rash cutané avancé). S'il existe des signes ou des symptômes de réaction cutanée grave, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction ait été établie. Par ailleurs, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être initiés selon l'indication clinique. Il est recommandé de consulter un dermatologue. Si une réaction cutanée grave est confirmée, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réutilisé chez les patients chez lesquels des réactions cutanées graves sont survenues auparavant. Si une réaction cutanée grave n'est pas confirmée, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves (p.ex. fièvre prodromique, symptômes de type grippal, lésions des muqueuses ou rash cutané avancé). S'il existe des signes ou des symptômes de réaction cutanée grave, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction ait été établie. Par ailleurs, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être initiés selon l'indication clinique. Il est recommandé de consulter un dermatologue. Si une réaction cutanée grave est confirmée, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réutilisé chez les patients chez lesquels des réactions cutanées graves sont survenues auparavant. Si une réaction cutanée grave n'est pas confirmée, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients ayant reçu Piqray, des hyperglycémies graves ont été observées, dans quelques cas associées à un syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC) ou à une acidocétose. Dans le cadre de l'observation après mise sur le marché, quelques cas d'acidocétose avec issue fatale ont été rapportés.
• +Chez les patients ayant été traités par Piqray, des hyperglycémies graves ont été observées, dans quelques cas associées à un syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC) ou à une acidocétose. Dans le cadre de l'observation après la commercialisation, quelques cas d'acidocétose avec issue fatale ont été rapportés.
• -Avant le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun et l'HbA1c doivent être dosés et la glycémie doit être établie à un niveau optimal. Après le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun (glycémie à jeun) doit être contrôlé pendant les 2 premières semaines au moins une fois par semaine, puis au moins une fois toutes les 4 semaines et selon l'indication clinique. Le taux d'HbA1c doit être contrôlé tous les trois mois, comme indiqué cliniquement.
• -Lorsqu'une hyperglycémie survient après le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun doit être contrôlé conformément à l'indication clinique au moins deux fois par semaine, jusqu'à ce qu'il soit redescendu à une valeur ≤160 mg/dl. Pendant le traitement par des antidiabétiques, le taux de glucose à jeun doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 2 semaines et comme indiqué cliniquement.
• +Avant le début du traitement par Piqray, la glycémie à jeun (GAJ) et le taux d'HbA1c doivent être déterminés et la glycémie doit être établie à un niveau optimal. Après le début du traitement par Piqray, la glycémie à jeun (GAJ) doit être contrôlée pendant les 2 premières semaines au moins une fois par semaine, puis au moins une fois toutes les 4 semaines et selon l'indication clinique. Le taux d'HbA1c doit être contrôlé tous les trois mois, comme indiqué cliniquement.
• +Lorsqu'une hyperglycémie survient après le début du traitement par Piqray, la GAJ doit être contrôlée conformément à l'indication clinique au moins deux fois par semaine, jusqu'à ce qu'elle soit redescendue à une valeur ≤160 mg/dl. Pendant le traitement par des antidiabétiques, la GAJ doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 2 semaines et comme indiqué cliniquement.
• -Les patients ayant des taux de glucose supérieurs à 7,7 mmol/l étaient exclus de l'étude pivot C2301. Dans cette étude clinique de phase III, une hyperglycémie a été constatée chez 64,8% des patients traités par Piqray. Des hyperglycémies de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), 3 (glycémie à jeun > 250 à 500 mg/dl) ou 4 (glycémie à jeun > 500 mg/dl) ont été constatées dans une étude clinique de phase III chez 15,8%, 33,1% et 3,9% des patients.
• +Les patients ayant des taux de glucose supérieurs à 7,7 mmol/l étaient exclus de l'étude pivot C2301. Dans cette étude clinique de phase III, une hyperglycémie a été constatée chez 66,2% des patients traités par Piqray. Des hyperglycémies de grade 2 (GAJ > 160 à 250 mg/dl), 3 (GAJ > 250 à 500 mg/dl) ou 4 (GAJ > 500 mg/dl) ont été constatées dans une étude clinique de phase III chez 16,2%, 33,8% et 3,9% des patients.
• -Les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie tels que l'adiposité (IMC ≥30), une glycémie à jeun élevée ou un taux d'HbA1c égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale, ou étant âgés de 75 ans ou plus présentent un risque plus élevé de développer une hyperglycémie grave. Le calendrier pour la surveillance de la glycémie à jeun est représenté dans le tableau 6.
• +Les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie tels que l'adiposité (IMC ≥30), une GAJ élevée ou un taux d'HbA1c égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale, ou étant âgés de 75 ans ou plus présentent un risque plus élevé de développer une hyperglycémie grave. Le calendrier pour la surveillance de la glycémie à jeun est représenté dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Calendrier de surveillance du taux de glucose à jeun
• - Calendrier recommandé pour la surveillance du taux de glucose à jeun et du taux d'HbA1c chez tous les patients traités par Piqray Calendrier recommandé pour la surveillance du taux de glucose à jeun et du taux d'HbA1c chez les patients diabétiques, pré-diabétiques, ayant un IMC ≥30 ou étant âgés de ≥75 ans traités par Piqray
• -Lors du dépistage avant l'initiation du traitement par Piqray Détermination du taux de glucose à jeun (glycémie à jeun, GAJ) et du taux d'HbA1c, et optimisation du taux de glucose sanguin du patient.
• -Après initiation du traitement par Piqray Surveiller le taux de glucose à jeun au moins une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis au moins une fois toutes les 4 semaines tel que cliniquement indiqué, selon les instructions du médecin*. Surveiller le taux de glucose à jeun plus fréquemment au cours des premières semaines de traitement. Ensuite, poursuivre la surveillance du taux de glucose à jeun aussi fréquemment que cela est nécessaire pour contrôler une hyperglycémie conformément aux instructions du médecin*.
• +Tableau 6: Calendrier de surveillance de la glycémie à jeun
• + Calendrier recommandé pour la surveillance de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1c chez tous les patients traités par Piqray Calendrier recommandé pour la surveillance de la glycémie à jeun et du taux d'HbA1c chez les patients diabétiques, pré-diabétiques, ayant un IMC ≥30 ou étant âgés de ≥75 ans traités par Piqray
• +Lors du dépistage avant l'initiation du traitement par Piqray Détermination de la glycémie à jeun (GAJ) et du taux d'HbA1c, et optimisation du taux de glycémie du patient.
• +Après initiation du traitement par Piqray Surveiller la glycémie à jeun au moins une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis au moins une fois toutes les 4 semaines tel que cliniquement indiqué, selon les instructions du médecin*. Surveiller la glycémie à jeun plus fréquemment au cours des premières semaines de traitement. Ensuite, poursuivre la surveillance de la glycémie à jeun aussi fréquemment que cela est nécessaire pour contrôler une hyperglycémie conformément aux instructions du médecin*.
• -Si une hyperglycémie se manifeste après initiation du traitement par Piqray Surveiller régulièrement le taux de glucose à jeun selon la norme de traitement locale et au moins jusqu'à ce que le taux de glucose à jeun soit retombé à une valeur normale.
• -Pendant le traitement par des antidiabétiques, continuer à surveiller le taux de glucose à jeun au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les deux semaines, et surveiller le taux de glucose à jeun selon les instructions d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.
• +Si une hyperglycémie se manifeste après initiation du traitement par Piqray Surveiller régulièrement la glycémie à jeun selon la norme de traitement locale et au moins jusqu'à ce que la glycémie à jeun soit retombée à une valeur normale.
• +Pendant le traitement par des antidiabétiques, continuer à surveiller la glycémie à jeun au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les deux semaines, et surveiller la glycémie à jeun selon les instructions d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.
• -Parmi 187 patients présentant une hyperglycémie, 163 (87,2%) ont été traités par des antidiabétiques et 142 (75,9%) ont déclaré utiliser de la metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques. La dose maximale de metformine recommandée dans les études cliniques de phase III était de 2000 mg par jour.
• -Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) a été de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normale). Des données issues d'une étude de phase II en ouvert indiquent que la prise prophylactique de metformine réduit la fréquence et la sévérité des hyperglycémies lorsque la metformine est administrée 7 jours avant le début du traitement par Piqray (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -La sécurité de Piqray chez les patients ayant un diabète de type 1 et de type 2 incontrôlé n'a pas été démontrée jusqu'à présent, ces patients ayant été exclus de l'étude clinique de phase III. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 2 ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de diabète peuvent nécessiter un traitement intensifié avec des antidiabétiques et doivent être étroitement surveillés.
• +Parmi 191 patients présentant une hyperglycémie, 166 (86,9%) ont été traités par des antidiabétiques et 145 (75,9%) ont déclaré utiliser de la metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques. La dose maximale de metformine recommandée dans les études cliniques de phase III était de 2000 mg par jour.
• +Chez les patients présentant une hyperglycémie de grade 2 (GAJ > 160 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) a été de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de GAJ élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray (n = 61), 93,4% (n = 57) des patients sont revenus à la valeur initiale (normale). Des données issues d'une étude de phase II en ouvert indiquent que la prise prophylactique de metformine réduit la fréquence et la sévérité des hyperglycémies lorsque la metformine est administrée 7 jours avant le début du traitement par Piqray (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +La sécurité de Piqray chez les patients ayant un diabète de type 1 et de type 2 non contrôlé n'a pas été démontrée jusqu'à présent, ces patients ayant été exclus de l'étude clinique de phase III. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 2 ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de diabète peuvent nécessiter un traitement intensifié avec des antidiabétiques et doivent être étroitement surveillés.
• -La survenue de diarrhées et autres symptômes d'une colite, tels qu'une douleur abdominale et des selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients. Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, il peut être nécessaire de réduire la posologie, d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Piqray, tel que décrit dans le tableau 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être informés du fait qu'ils doivent prévenir leur médecin lorsque des diarrhées ou autres symptômes d'une colite surviennent pendant le traitement. Les patients doivent être traités selon la norme de traitement locale comme cliniquement indiqué, incluant la surveillance des électrolytes, l'administration d'antiémétiques et de médicaments pour le traitement de la diarrhée et/ou la substitution de liquide et l'apport en électrolytes. En cas de colite, un traitement supplémentaire, par exemple par des stéroïdes, peut être envisagé tel que cliniquement indiqué.
• +La survenue de diarrhées et autres symptômes d'une colite, tels qu'une douleur abdominale et des selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients. Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, il peut être nécessaire de réduire la dose, d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Piqray, tel que décrit dans le tableau 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être informés du fait qu'ils doivent prévenir leur médecin lorsque des diarrhées ou autres symptômes d'une colite surviennent pendant le traitement par Piqray. Les patients doivent être traités selon la norme de traitement locale comme cliniquement indiqué, incluant la surveillance des électrolytes, l'administration d'antiémétiques et de médicaments pour le traitement de la diarrhée et/ou la substitution de liquide et l'apport en électrolytes. En cas de colite, un traitement supplémentaire, par exemple par des stéroïdes, peut être envisagé tel que cliniquement indiqué.
• -La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante ou séquentielle de Piqray et de bisphosphonates ou d'inhibiteurs du RANK-Ligand (p.ex. dénosumab). Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients présentant une ostéonécrose persistante de la mâchoire, résultant d'un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates/le dénosumab. Il convient de conseiller aux patients de signaler immédiatement l'apparition ou l'aggravation de symptômes oraux (tels que mobilité dentaire, douleurs ou gonflements, absence de cicatrisation des ulcères de la bouche ou écoulement) pendant le traitement par Piqray. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire, un traitement médical standard doit être instauré.
• +La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante ou séquentielle de Piqray et de bisphosphonates ou d'inhibiteurs du RANK-ligand (p.ex. dénosumab). Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients présentant une ostéonécrose persistante de la mâchoire, résultant d'un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates/le dénosumab. Il convient de conseiller aux patients de signaler immédiatement l'apparition ou l'aggravation de symptômes oraux (tels que mobilité dentaire, douleurs ou gonflements, absence de cicatrisation des ulcères de la bouche ou écoulement) pendant le traitement par Piqray. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire, un traitement médical standard doit être instauré.
• -Effet des autres médicaments sur Piqray
• -Médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de Piqray
• +Effet d'autres médicaments sur Piqray
• +Médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'alpélisib
• -L'alpélisib est, in vitro, un substrat sensible pour la BCRP qui est principalement exprimée dans le foie, l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. L'absorption de l'alpélisib n'est pas entravée par l'inhibition de la BCRP en raison de la saturation du transporteur dans l'intestin. En raison de la participation de la BCRP à l'exportation hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale d'alpélisib, l'administration concomitante de Piqray et d'inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration d'alpélisib, ce qui peut augmenter le risque de toxicités. Évitez d'utiliser des inhibiteurs de la BCRP (eltrombopag, lapatinib, pantoprazole) chez les patients traités par Piqray. Lorsqu'aucun autre médicament ne peut être utilisé, vous devez minutieusement observer si les patients présentent des effets indésirables médicamenteux accrus lors de l'utilisation de Piqray en association avec des inhibiteurs de la BCRP.
• -Médicaments qui peuvent réduire la concentration plasmatique de l'apélisib
• +L'alpélisib est, in vitro, un substrat sensible de la BCRP qui est principalement exprimée dans le foie, l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. L'absorption de l'alpélisib n'est pas entravée par l'inhibition de la BCRP en raison de la saturation du transporteur dans l'intestin. En raison de la participation de la BCRP à l'exportation hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale d'alpélisib, l'administration concomitante de Piqray et d'inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration d'alpélisib, ce qui peut augmenter le risque de toxicités. Évitez d'utiliser des inhibiteurs de la BCRP (eltrombopag, lapatinib, pantoprazole) chez les patients traités par Piqray. Lorsqu'aucun autre médicament ne peut être utilisé, vous devez observer minutieusement si les patients présentent des effets indésirables médicamenteux accrus lors de l'utilisation de Piqray en association avec des inhibiteurs de la BCRP.
• +Médicaments qui peuvent réduire la concentration plasmatique de l'alpélisib
• -L'administration concomitante de l'antagoniste du récepteur H2 ranitidine et d'une dose orale unique de 300 mg d'apélisib a entrainé une biodisponibilité légèrement réduite de l'alpélisib et une exposition globale diminuée à l'alpélisib (voir tableau 7). Après un repas pauvre en lipides et en calories et l'administration de ranitidine, une réduction moyenne de 21% a été observée pour l'ASCinf et de 36% pour la Cmax. Sans prise alimentaire, l'effet de l'administration de la ranitidine, à savoir une diminution de l'ASCinf de 30% et de la Cmax de 51%, a été plus fortement marqué que lors de la prise à un état à jeun sans prise supplémentaire de ranitidine. Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence significative de l'administration simultanée de médicaments réduisant l'acidité, notamment des inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 et les antiacides, sur la pharmacocinétique de l'alpélisib. Dans la mesure où l'alpélisib est pris immédiatement après un repas, il peut donc être administré avec des médicaments réduisant l'acidité.
• +L'administration concomitante de ranitidine, antagoniste du récepteur H2, et d'une dose orale unique de 300 mg d'apélisib a entraîné une légère réduction de la biodisponibilité de l'alpélisib et une diminution de l'exposition globale à l'alpélisib (voir tableau 7). Après un repas pauvre en lipides et en calories et l'administration de ranitidine, une réduction moyenne de 21% a été observée pour l'ASCinf et de 36% pour la Cmax. Sans prise alimentaire, l'effet de l'administration de la ranitidine, à savoir une diminution de l'ASCinf de 30% et de la Cmax de 51%, a été plus fortement marqué que lors de la prise à un état à jeun sans administration supplémentaire de ranitidine. Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence significative de l'administration concomitante de médicaments réduisant l'acidité, incluant les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 et les antiacides, sur la pharmacocinétique de l'alpélisib. Dans la mesure où l'alpélisib est pris immédiatement après un repas, il peut donc être administré avec des médicaments réduisant l'acidité.
• -Sur base des résultats d'études métaboliques in vitro portant sur l'induction et l'inhibition, l'alpélisib peut induire la clairance métabolique de médicaments administrés concomitamment qui sont métabolisés par CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4. L'alpélisib peut également inhiber (inhibition dépendant du temps) la clairance métabolique des médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4, administrés concomitamment, lorsque des concentrations suffisamment élevées sont atteintes in vivo.
• +Sur la base des résultats d'études métaboliques in vitro portant sur l'induction et l'inhibition, l'alpélisib peut induire la clairance métabolique de médicaments métabolisés par CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 qui sont administrés concomitamment. L'alpélisib peut également inhiber (inhibition dépendant du temps) la clairance métabolique des médicaments métabolisés par le CYP3A4 qui sont administrés concomitamment, lorsque des concentrations suffisamment élevées sont atteintes in vivo.
• -Bien que l'administration concomitante du substrat du CYP2B6 bupropion et de Piqray n'ait induit aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au bupropion (modification de l'ASCinf: 15%), ce résultat se base sur trois sujets en phase de contrôle et 26 sujets en phase d'interaction et doit donc être interprété avec prudence. De plus, sur base des résultats des études, Piqray est considéré comme un inhibiteur faible du CYP2B6 (répaglinide) et du CYP2C9 (warfarine). La prudence s'impose lors de l'administration d'alpélisib en même temps que des substrats du CYP2C8 ou du CYP2C9 ayant un index thérapeutique étroit, car de faibles modifications de la concentration plasmatique peuvent conduire à des effets indésirables graves.
• -Une étude portant sur les interactions médicamenteuses chez des patients présentant des tumeurs solides avancées a confirmé qu'en cas d'administration concomitante d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4), aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative (augmentation de l'ASC de 11,2%) n'existe entre l'alpélisib et des substrats doubles du CYP3A4.
• +Bien que l'administration concomitante de bupropion, substrat du CYP2B6, et de Piqray n'ait induit aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au bupropion (modification de l'ASCinf: 15%), ce résultat se base sur trois sujets en phase de contrôle et 26 sujets en phase d'interaction et doit donc être interprété avec prudence. De plus, sur la base des résultats des études, Piqray est considéré comme un inhibiteur faible du CYP2C8 (répaglinide) et du CYP2C9 (warfarine). La prudence s'impose lors de l'administration d'alpélisib en même temps que des substrats du CYP2C8 ou du CYP2C9 ayant un index thérapeutique étroit, car de faibles modifications de la concentration plasmatique peuvent conduire à des effets indésirables graves.
• +Une étude portant sur les interactions médicamenteuses chez des patients présentant des tumeurs solides avancées a confirmé qu'en cas d'administration concomitante d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4), aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative (baisse de l'ASC de 11,2%) n'existe entre l'alpélisib et des substrats doubles du CYP3A4.
• -Médicament concomitant (enzyme ou transporteur) Dose du medicaments concomitant Dose d'alpélisib GMR (IC à 90%) Recommandations pour l'utilisation simultanée
• +Médicament concomitant (enzyme ou transporteur) Dose du médicament concomitant Dose d'alpélisib GMR (IC à 90%) Recommandations pour l'utilisation simultanée
• -Rifampicine (inducteur du CYP3A) 600 mg, une fois par jour pendant 7 jours 300 mg, dose unique au jour 8 0,62 (0,51, 0,75) 0,43 (0,36, 0,52) 1 L'administration concomitante d'alpélisib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. apalutamide, carbamazépine, enzalutamide, mitotan, phénytoïne, rifampine, millepertuis) doit être évitée, et il convient d'envisager de choisir un autre médicament, qui n'a pas ou peu de potentiel d'induction du CYP3A4.
• +Rifampicine (inducteur du CYP3A) 600 mg, une fois par jour pendant 7 jours 300 mg, dose unique au jour 8 0,62 (0,51, 0,75) 0,43 (0,36, 0,52) 1 L'administration concomitante d'alpélisib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. apalutamide, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) doit être évitée, et il convient d'envisager de choisir un autre médicament, qui n'a pas ou peu de potentiel d'induction du CYP3A4.
• -150 mg, deux fois par jour pendant 2 jours 300 mg, dose unique avec un repas pauvre en calorie 0,64 (0,54, 0,75) 0,79 (0,71, 0,88)
• -Effet de Piqray sur d'autres médicaments
• -Midazolam (substrat du CYP3A) 4 mg, dose unique 300 mg, une fois par jour pendant 10 jours 0,98 (0,90, 1,06) 0,99 (0,92, 1,07) Lors de l'administration de Piqray avec des substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, aucun ajustement de dose n'est nécessaire. L'administration concomitante du substrat du CYP2B6 bupropion et de Piqray n'a pas entrainé de modification cliniquement significative de l'exposition au bupropion; les données doivent toutefois être interprétées avec prudence. La prudence est recommandée lorsque l'alpélisib est administré avec des substrats du CYP2C8 ou du CYP29 ayant un index thérapeutique étroit.
• + 150 mg, deux fois par jour pendant 2 jours 300 mg, dose unique avec un repas pauvre en calories 0,64 (0,54, 0,75) 0,79 (0,71, 0,88)
• +Effet de Piqray sur d'autres médicaments
• +Midazolam (substrat du CYP3A) 4 mg, dose unique 300 mg, une fois par jour pendant 10 jours 0,98 (0,90, 1,06) 0,99 (0,92, 1,07) Lors de l'administration de Piqray avec des substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. L'administration concomitante de bupropion, substrat du CYP2B6, et de Piqray n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition au bupropion; les données doivent toutefois être interprétées avec prudence. La prudence est recommandée lorsque l'alpélisib est administré avec des substrats du CYP2C8 ou du CYP29 ayant un index thérapeutique étroit.
• -Évérolimus (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) 2,5 mg, dose unique 300 mg une fois par jour 1,11 (0,95,1,29) 0,89 (0,78, 1,01) 1 Lors de l'administration de Piqray avec des substrats du CYP3A4, aucun ajustement de dose n'est nécessaire. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas être totalement exclu.
• +Évérolimus (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) 2,5 mg, dose unique 300 mg une fois par jour 1,11 (0,95,1,29) 0,89 (0,78, 1,01) 1 Lors de l'administration de Piqray avec des substrats du CYP3A4, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas être totalement exclu.
• -Piqray doit être utilisé avec prudence lors d'une association avec des substrats de l'OAT3, de la BCRP et de la P-gp sensibles, qui présentent un index thérapeutique étroit, car Piqray peut augmenter l'exposition systémique à ces substrats.
• +Piqray doit être utilisé avec prudence lors d'une association avec des substrats sensibles de l'OAT3, de la BCRP et de la P-gp qui présentent un index thérapeutique étroit, car Piqray peut augmenter l'exposition systémique à ces substrats.
• -La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, 59,2% des patients étant exposés pendant > 6 mois.
• -Une diminution de la dose de Piqray en raison d'événements indésirables (EI), indépendamment de la causalité, a eu lieu chez 57,7% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Un arrêt définitif en raison d'événements indésirables a été signalé chez 25% des patients ayant reçu Piqray plus fluvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo et/ou le fulvestrant. Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement par Piqray et/ou fulvestrant étaient une hyperglycémie (6,3%), un rash (3,2%), une diarrhée (2,8%) et une fatigue (2,1%).
• -Indépendamment du lien de causalité, 7 cas de décès (2,5%) ont été signalés lors du traitement par Piqray plus fulvestrant, contre 12 cas de décès (4,2%) lors du traitement par le placebo plus fulvestrant. Chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant, la progression de la maladie (5 patients, 1,8%) a été la cause de décès la plus fréquente; les autres causes de décès étaient, respectivement, premièrement un arrêt cardiaque et respiratoire et deuxièmement une tumeur primitive. Aucune de ces causes de décès n'a été considérée comme étant en rapport avec le traitement par Piqray.
• -Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant (avec une fréquence de ≥20% et plus fréquents avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, diarrhée, rash, nausées, fatigue et asthénie, appétit diminué, stomatite, vomissements et perte de poids.
• -Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence de ≥2% dans le bras de traitement avec Piqray plus fulvestrant et plus fréquemment qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, rash et rash maculopapuleux, fatigue, diarrhée, lipase augmentée, hypertension, hypokaliémie, anémie, poids réduit, gamma-glutamyltransférase augmentée, lymphopénie, nausées, stomatite, alanine aminotransférase augmentée et inflammation muqueuse.
• +La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, 59,2% des patients ayant été exposés pendant ≥6 mois.
• +Une diminution de la dose de Piqray en raison d'événements indésirables (EI), indépendamment de la causalité, a eu lieu chez 59,5% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 5,2% des patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Un arrêt définitif en raison d'événements indésirables a été signalé chez 26,1% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 5,6% des patients ayant reçu le placebo et/ou le fulvestrant. Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement par Piqray et/ou fulvestrant étaient une hyperglycémie (6,3%), un rash (3,2%), une diarrhée (2,8%) et une fatigue (2,1%).
• +Indépendamment du lien de causalité, 9 cas de décès (3,2%) ont été signalés lors du traitement par Piqray plus fulvestrant, contre 12 cas de décès (4,2%) lors du traitement par le placebo plus fulvestrant. Chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant, la progression de la maladie (7 patients, 2,5%) a été la cause de décès la plus fréquente; les autres causes de décès étaient, respectivement, premièrement un arrêt cardiaque et respiratoire et deuxièmement une tumeur primitive. Aucune de ces causes de décès n'a été considérée comme étant en rapport avec le traitement par Piqray.
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant (avec une fréquence de ≥20% et plus fréquents avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, diarrhée, rash, nausées, fatigue et asthénie, diminution de l'appétit, stomatite, vomissements, perte de poids et alopécie.
• +Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence de ≥2% dans le bras de traitement avec Piqray plus fulvestrant et plus fréquents qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, rash et rash maculopapuleux, diarrhée, poids diminué, fatigue, anémie, hypertension, lipase augmentée, hypokaliémie, gamma-glutamyltransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, lymphopénie, nausées, ostéonécrose de la mâchoire, stomatite, inflammation muqueuse et insuffisance rénale aiguë.
• -Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence non connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés par ordre décroissant de gravité. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquent: anémie (10%; grade 3–4: 4%)
• +Très fréquent: anémie (13%; grade 3–4: 5%)
• -Très fréquent: diarrhée (58%; grade 3–4: 7%), nausée (45%; grade 3–4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3–4: 3%), vomissement (27%; grade 3–4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3–4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3–4: 0%)
• -Fréquent: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*
• +Très fréquent: diarrhée (60%; grade 3–4: 7%), nausées (47%; grade 3–4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (31%; grade 3–4: 3%), vomissements (30%; grade 3–4: 1%), douleur abdominale (19%; grade 3–4: 1%), dyspepsie (12%; grade 3–4: 0%)
• +Fréquent: douleur dentaire, gingivite, douleur gingivale, chéilite, lipase augmentée*
• -Fréquent: gammaglutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*
• +Très fréquent: gammaglutamyltransférase augmentée* (10%, grade 3-4: 4%), alanine aminotransférase augmentée* (10%, grade 3-4: 4%)
• -Très fréquent: fatigue (42%; grade 3–4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3–4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3–4: 0%), fièvre (14%; grade 3–4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3–4: < 1%)
• +Très fréquent: fatigue (44%; grade 3–4: 6%), inflammation muqueuse (20%; grade 3–4: 2%), œdème périphérique (17%; grade 3–4: 0%), fièvre (17%; grade 3–4: 1%), muqueuse sèche (13%; grade 3–4: < 1%)
• -Très fréquent: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis)(10%; grade 3–4: 1%)
• +Très fréquent: infections urinaires (inclut également un cas unique de sepsis urinaire)(10%; grade 3–4: 1%)
• -Très fréquent: hyperglycémie (65%; grade 3–4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3–4: 1%), poids diminué (27%; grade 3–4: 4%)
• -Fréquent: hypokaliémie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée
• -Occasionnel: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique, voir «Mises en garde et précautions»)
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: hyperglycémie (66%; grade 3–4: 38%), diminution de l'appétit (37%; grade 3–4: 1%), poids diminué (28%; grade 3–4: 6%), hypokaliémie (11%; grade 3-4: 5%)
• +Fréquent: hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée, acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique, voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquent: céphalée (18%; grade 3–4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3–4: < 1%)
• +Très fréquent: céphalée (19%; grade 3–4: 1%), trouble du goût (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (16%; grade 3–4: < 1%)
• -Très fréquent: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3–4: 2%)
• +Très fréquent: créatinine sanguine augmentée (13%; grade 3–4: 2%)
• -Très fréquent: rash (52%; grade 3–4: 20%), alopécie (20%; grade 3–4: 0%), prurit (18%; grade 3–4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3–4: < 1%)
• -Fréquent: érythème (inclut également l'érythème généralisé), dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème polymorphe
• +Très fréquent: rash (52%; grade 3–4: 19%), alopécie (20%; grade 3–4: 0%),
• +prurit (19%; grade 3–4: 1%), sécheresse cutanée (19%; grade 3–4: < 1%)
• +Fréquent: érythème (inclut l'érythème généralisé), dermatite (inclut également la dermatite acnéiforme), érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème polymorphe
• -Fréquent: hypertension, lymphœdème
• +Très fréquent: hypertension (11%; grade 3-4: 5%)
• +Fréquent: lymphœdème
• -Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
• -Fréquence inconnue: angioœdème
• +Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), angioœdème
• -Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun > 160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à grade ≤1 (glycémie à jeun < 160 mg/dl). Une interruption du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.
• -Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun > 100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/dl) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/dl) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y avait pas de patients présentant un diabète sucré de type 1. Parmi les patients ayant une valeur initiale de prédiabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients ayant de l'hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) a été de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) a été de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).
• -Dans l'étude clinique de phase II à un groupe (METALLICA), n=48 patients normoglycémiques (glycémie à jeun <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] et HbA1c <5,7%) et n=20 patients présentant une anomalie de la glycémie (glycémie à jeun 100-140 mg/dl [5,6–7,8 mmol/l] et Hb1Ac 5,7–6,4%) ont reçu un traitement prophylactique par la metformine 7 jours avant le début du traitement par Piqray (j1-3 500 mg deux fois par jour, puis augmentation à 1 000 mg deux fois par jour selon la tolérabilité). Des événements d'hyperglycémie de grade 3/4 sont survenus chez 2,1% (1/48, IC 95 %: 0,5, 11,1) des patients normoglycémiques et chez 15,0% (3/20, IC 95%: 5,6, 37,8) des patients présentant une anomalie de la glycémie.
• +Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (GAJ > 160 mg/dl) a été constatée chez 188 (66,2%) des patients. Chez 174 (91,1%) des 191 patients, l'hyperglycémie a régressé à un grade ≤1 (GAJ ≤160 mg/dl). Une interruption du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez respectivement 26,8% et 29,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt définitif de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 20 (7,0%) patients.
• +Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de GAJ et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (GAJ > 100 à 125 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/dl) et/ou HbA1c de 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (GAJ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/dl) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y avait pas de patients présentant un diabète sucré de type 1. 75,5% des patients ayant une valeur initiale de prédiabète ont présenté une hyperglycémie (tous les degrés) pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients ayant de l'hyperglycémie de grade ≥2 (GAJ ≥160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (GAJ ≥160 à 250 mg/dl) a été de 15 jours (plage: 5 jours à 1458 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 ou plus (GAJ ≥160 mg/dl, sur la base des résultats de laboratoire) a été de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).
• +Dans l'étude clinique de phase II à un bras (METALLICA), n = 48 patients normoglycémiques (GAJ < 100 mg/dl [< 5,6 mmol/l] et HbA1c < 5,7%) et n = 20 patients présentant une anomalie de la glycémie (GAJ de 100 à 140 mg/dl [5,6 à 7,8 mmol/l] et Hb1Ac de 5,7 à 6,4%) ont reçu un traitement prophylactique par la metformine 7 jours avant le début du traitement par Piqray (j1 à 3500 mg deux fois par jour, puis augmentation à 1000 mg deux fois par jour selon la tolérance). Des événements d'hyperglycémie de grade 3/4 sont survenus chez 2,1% (1/48, IC à 95%: 0,5, 11,1) des patients normoglycémiques et chez 15,0% (3/20, IC à 95%: 5,6, 37,8) des patients présentant une anomalie de la glycémie.
• -Dans l'étude clinique de phase III, un rash cutané (inclut également des cas de rash cutané maculopapuleux, de rash cutané maculeux, de rash cutané généralisé, de rash cutané papuleux, de rash cutané avec des démangeaisons, de dermatite et de dermatite acnéiforme) a été signalé chez 153 (53,9%) patients. Dans certains cas, le rash cutané peut être accompagné de démangeaisons et de sécheresse cutanée. Le rash cutané a été principalement léger ou modéré (grade 1 ou 2) et a répondu au traitement. Des rashs de grade 2 et 3 maximum ont été signalés chez 13,7% et 20,1% des patients respectivement. Aucun rash de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant un rash cutané de grade 2 ou 3, la durée médiane jusqu'à la première apparition du rash cutané de grade 2 ou 3 a été de 12 jours (fourchette: 2 à 220 jours). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'un rash cutané ont été signalés chez respectivement 21,8% et 9,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.
• -Un traitement par des corticostéroïdes topiques doit être initié dès les premiers signes de rash cutané et un traitement par des corticostéroïdes oraux doit être envisagé en cas de rashs cutanés modérés à sévères. Par ailleurs, des antihistaminiques sont recommandés pour traiter les symptômes du rash cutané. Dans l'étude clinique de phase III, l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique a été rapportée chez 73,9% (113/153) des patients chez qui un rash cutané est apparu et l'utilisation d'au moins un antihistaminique oral a été rapportée chez 67,3% (103/153) des patients. Des corticostéroïdes systémiques ont été administrés à 23% (66/284) des patients pour traiter les rashs. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques, 55% (36/66) ont reçu des corticostéroïdes oraux pour le traitement du rash. Pour la majorité des patients, 141 patients sur 153 (92%), au moins un épisode de rash cutané s'est atténué. Chez 12 patients (4,2%), le traitement par Piqray et/ou le fulvestrant a été arrêté en raison d'un rash cutané.
• -Un sous-groupe de 86 patients recevait déjà un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs 20,1%) et le rash cutané conduisant à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Toxicité gastro-intestinale (nausée, diarrhée, vomissements)
• -Dans l'étude clinique de phase III, diarrhée, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables») ont été rapportés chez respectivement 57,7%, 44,7% et 27,1% des patients et ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant chez 8 (2,8%), 5 (1,8%) et 3 (1,1%) des patients.
• -Des diarrhées qui ont atteint les grades 2 et 3 maximum ont été signalées chez 18,3% et 6,7% des patients. Dans l'étude clinique de phase III, aucun cas de diarrhée de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant une diarrhée de grade ≥2, la durée médiane jusqu'à la première apparition de la diarrhée de grade ≥2 a été de 46 jours (plage: 1 à 442 jours). Dans l'étude clinique de phase III, une réduction de la dose de Piqray s'est avérée nécessaire chez 6% des patients et 2,8% des patients ont arrêté définitivement le traitement par Piqray en raison de diarrhées. Dans l'étude clinique de phase III, des antiémétiques (p.ex. l'ondansétron) et des médicaments pour le traitement de la diarrhée (p.ex. le lopéramide) ont été utilisés chez 27/149 (18,1%) et 104/164 (63,4%) des patients pour le traitement des symptômes.
• +Dans l'étude clinique de phase III, un rash cutané (inclut également des cas de rash cutané maculopapuleux, de rash cutané maculeux, de rash cutané généralisé, de rash cutané papuleux, de rash cutané avec des démangeaisons, de dermatite et de dermatite acnéiforme) a été signalé chez 154 (54,2%) patients. Dans certains cas, le rash cutané peut être accompagné de démangeaisons et de sécheresse cutanée. Le rash cutané a été principalement léger ou modéré (grade 1 ou 2) et a répondu au traitement. Des rashs de grade 2 et 3 maximum ont été signalés chez 13,7% et 20,1% des patients respectivement. Aucun rash de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant un rash cutané de grade 2 ou 3, la durée médiane jusqu'à la première apparition du rash cutané de grade 2 ou 3 a été de 12 jours (plage: 2 à 220 jours). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'un rash cutané ont été signalés chez respectivement 21,8% et 9,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.
• +Un traitement par des corticostéroïdes topiques doit être initié dès les premiers signes de rash cutané et un traitement par des corticostéroïdes oraux doit être envisagé en cas de rashs cutanés modérés à sévères. Par ailleurs, des antihistaminiques sont recommandés pour traiter les symptômes du rash cutané. Dans l'étude de phase III, l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique a été rapportée chez 74,7% (115/154) des patients chez qui un rash cutané est apparu et l'utilisation d'au moins un antihistaminique oral a été rapportée chez 67,5% (104/154) des patients. Des corticostéroïdes systémiques ont été administrés à 18,3% (52/284) des patients pour traiter les rashs. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques, 73,1% (38/52) ont reçu des corticostéroïdes oraux pour le traitement du rash cutané. Pour la majorité des patients, 146 patients sur 154 (94,8%), au moins un épisode de rash cutané s'est atténué. Chez 12 patients (4,2%), le traitement par Piqray et/ou le fulvestrant a été arrêté en raison d'un rash cutané.
• +Un sous-groupe de 89 patients recevait déjà un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (25,8% vs 54,2%), le rash cutané de grade 3 (11,2% vs 20,1%) et le rash cutané conduisant à un arrêt définitif de Piqray (3,4% vs 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité gastro-intestinale (nausées, diarrhée, vomissements)
• +Dans l'étude de phase III, diarrhée, nausées et vomissements (voir «Effets indésirables») ont été rapportés chez respectivement 59,9%, 46,8% et 29,6% des patients et ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant chez respectivement 8 (2,8%), 5 (1,8%) et 4 (1,4%) patients.
• +Des diarrhées qui ont atteint les grades 2 et 3 maximum ont été signalées chez respectivement 20,3% et 7,4% des patients. Dans l'étude clinique de phase III, aucun cas de diarrhée de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant une diarrhée de grade ≥2, la durée médiane jusqu'à la première apparition de la diarrhée de grade ≥2 a été de 54 jours (plage: 1 à 1731 jours). Dans l'étude clinique de phase III, une réduction de la dose de Piqray s'est avérée nécessaire chez 6,3% des patients et 2,8% des patients ont arrêté définitivement le traitement par Piqray en raison de diarrhées. Dans l'étude clinique de phase III, des antiémétiques (p.ex. l'ondansétron) et des médicaments pour le traitement de la diarrhée (p.ex. le lopéramide) ont été utilisés chez respectivement 29 patients/153 (19,0%) et 111 patients/170 (65,3%) pour le traitement des symptômes.
• -Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique) ou des inhibiteurs du RANK ligand (dénosumab p. ex.). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates ou des inhibiteurs du ligand de RANK, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.
• +Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 6,0% des patients (17/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,7% des patients (5/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique) ou des inhibiteurs du RANK-ligand (dénosumab p. ex.). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates ou des inhibiteurs du RANK-ligand, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.
• -La proportion des patients ayant été traités par de l'alpélisib plus fulvestrant dans l'étude clinique de phase III et chez qui des divergences des résultats d'analyse de sang sont survenues (dont la fréquence était > 5% plus élevée avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant), était la suivante: 79% pour le glucose augmenté, 67% pour la créatinine augmentée, 52% pour la gammaglutamyltransférase augmentée, 52% pour le nombre de lymphocytes diminué, 44% pour l'alanine aminotransférase augmentée, 42% pour l'hémoglobine diminuée, 42% pour la lipase augmentée, 27% pour le calcium corrigé diminué, 26% pour le glucose diminué, 21% pour le temps de céphaline activée allongé, 14% pour le calcium diminué, 14% pour la numération plaquettaire diminuée, 14% pour l'albumine diminuée et 11% pour le magnésium diminué.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +La proportion des patients ayant été traités par de l'alpélisib plus fulvestrant dans l'étude clinique de phase III et chez qui des divergences des résultats d'analyse de sang sont survenues (dont la fréquence était > 5% plus élevée avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant), était la suivante: 79% pour le glucose augmenté, 68% pour la créatinine augmentée, 54% pour la gammaglutamyltransférase augmentée, 56% pour la numération de lymphocytes diminuée, 45% pour l'alanine aminotransférase augmentée, 45% pour l'hémoglobine diminuée, 43% pour la lipase augmentée, 28% pour le calcium corrigé diminué, 28% pour le glucose diminué, 24% pour le temps de céphaline activée allongé, 15% pour le potassium diminué, 15% pour la numération plaquettaire diminuée, 16% pour l'albumine diminuée et 13% pour le magnésium diminué.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les expériences en matière de surdosage avec Piqray dans les études cliniques sont limitées. Dans les études cliniques, Piqray a été administré une fois par jour à des dosages allant jusqu'à 450 mg.
• +Les expériences en matière de surdosage avec Piqray dans les études cliniques sont limitées. Dans les études cliniques, Piqray a été administré une fois par jour à des doses allant jusqu'à 450 mg.
• -Dans les cas où un surdosage accidentel de Piqray a été signalé dans les études cliniques, les événements indésirables liés au surdosage correspondaient au profil de sécurité connu de Piqray et comprenaient une hyperglycémie, une nausée, une asthénie et un rash.
• +Dans les cas où un surdosage accidentel de Piqray a été signalé dans les études cliniques, les événements indésirables liés au surdosage correspondaient au profil de sécurité connu de Piqray et comprenaient une hyperglycémie, des nausées, une asthénie et un rash.
• -In vitro, le traitement par l'alpélisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval de PI3K dans la cascade AKT ainsi que ses différents effecteurs en aval dans les cellules de cancer du sein et a montré une sélectivité à l'égard les lignées cellulaires qui présentent une mutation de PIK3CA.
• +In vitro, le traitement par l'alpélisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval de PI3K dans la cascade AKT ainsi que ses différents effecteurs en aval dans les cellules de cancer du sein et a montré une sélectivité à l'égard des lignées cellulaires qui présentent une mutation de PIK3CA.
• -Piqray a été étudié dans le cadre d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, en association avec le fulvestrant, chez des hommes et des femmes ménopausées ayant un cancer du sein HR+, HER2- localement avancé ou métastasique, dont la maladie avait progressé ou récidivé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase (SOLAR-1).
• +Piqray a été évalué dans le cadre d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, en association avec le fulvestrant, chez des hommes et des femmes ménopausées ayant un cancer du sein HR+, HER2- localement avancé ou métastasique, dont la maladie avait progressé ou récidivé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase (SOLAR-1).
• -97,7% des patients avaient reçu un traitement hormonal préalable, 47,8% des patients avaient déjà une maladie métastasique et 51,9% avaient récemment reçu un traitement adjuvant. En tout, 85,6% des patients ont été considérés comme ayant une résistance endocrinienne; une résistance endocrinienne primaire a été observée chez 13,2% des patients et une résistance endocrinienne secondaire chez 72,4% des patients.
• +97,7% des patients avaient reçu un traitement hormonal préalable, 47,8% des patients avaient déjà une maladie métastatique et 51,9% avaient récemment reçu un traitement adjuvant. En tout, 85,6% des patients ont été considérés comme ayant une résistance endocrinienne; une résistance endocrinienne primaire a été observée chez 13,2% des patients et une résistance endocrinienne secondaire chez 72,4% des patients.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (critères d'évaluation pour la réponse au traitement dans le cas de tumeurs solides - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basée sur l'évaluation par le médecin investigateur de patients ayant un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (critères d'évaluation pour la réponse au traitement dans le cas de tumeurs solides - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basée sur l'évaluation par le médecin investigateur de patients ayant un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (overall survival, OS).
• -Lors de l'analyse finale de la SSP (date butoir pour les données le 12 juin 2018), l'objectif principal de l'étude était atteint et, dans la cohorte avec la mutation PIK3CA, d'après l'évaluation du médecin, il y avait, chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC à 95%: 0,50; 0,85, test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065). La réduction du risque estimée en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort en faveur du traitement par Piqray plus fulvestrant était de 35%. La SSP médiane a été prolongée de 5,3 mois, allant de 5,7 mois (IC à 95%: 3,7; 7,4) dans le groupe de patients recevant le placebo plus fulvestrant à 11 mois (IC à 95%: 7,5; 14,5) dans le groupe de patients recevant Piqray plus fulvestrant.
• +Lors de l'analyse finale de la SSP (date butoir pour les données: le 12 juin 2018), l'objectif principal de l'étude était atteint et, dans la cohorte avec la mutation PIK3CA, d'après l'évaluation du médecin, il y avait, chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,65 avec IC à 95%: 0,50; 0,85, test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065). La réduction du risque estimée en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort en faveur du traitement par Piqray plus fulvestrant était de 35%. La SSP médiane a été prolongée de 5,3 mois, allant de 5,7 mois (IC à 95%: 3,7; 7,4) dans le groupe de patients recevant le placebo plus fulvestrant à 11 mois (IC à 95%: 7,5; 14,5) dans le groupe de patients recevant Piqray plus fulvestrant.
• - Piqray + fulvestrant (n = 169) Placebo + fulvestrant (n = 172) Hazard Ratio (HR) Valeur de pa
• + Piqray + fulvestrant (n = 169) Placebo + fulvestrant (n = 172) Hazard ratio (HR) Valeur de pa
• -Les analyses de sous-groupes en ce qui concerne la SSP selon les facteurs de stratification lors de la randomisation ont montré un effet de traitement homogène et généralement uniforme pour l'évaluation du médecin investigateur, indépendamment du prétraitement ciblant la CDK4/6, qui n'était présent que chez 20 patients et de la présence ou de l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.
• +Les analyses de sous-groupes en ce qui concerne la SSP selon les facteurs de stratification lors de la randomisation ont montré un effet de traitement homogène et généralement uniforme pour l'évaluation du médecin investigateur, indépendamment du prétraitement ciblant la CDK4/6, qui n'avait été effectué que chez 20 patients, et de la présence ou de l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.
• -Tableau 9: Étude C2301 - Taux de réponse global selon l'évaluation du médecin investigateur (FAS, cohorte avec la mutation PIK3CA). Date butoir pour les données: 18 juin 2018
• -Analyse Piqray plus fulvestrant (%, IC à 95%) Placebo plus fulvestrant (%, IC à 95%) Valeur de pc
• +Tableau 9: Étude C2301 - Taux de réponse global selon l'évaluation du médecin investigateur (FAS, cohorte avec la mutation PIK3CA). Date butoir pour les données: 18 juin 2018.
• +Analyse Piqray plus fulvestrant (%, IC à 95%) Placebo plus fulvestrant (%, IC à 95%) Valeur de pb
• -Lors de l'analyse finale de l'OS, l'objectif secondaire le plus important de l'étude n'était pas atteint. Dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus le fulvestrant, 87 décès ont été rapportés (51,5%). Dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus le fulvestrant, 94 décès ont été rapportés (54,7%). Le HR était de 0,86 (IC à 95%: 0,64; 1,15). L'OS médiane a été prolongée de 7,9 mois, avec 31,4 mois (IC à 95%: 26,8; 41,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus le fulvestrant, et 39,3 mois (IC à 95%: 34,1; 44,9) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus le fulvestrant.
• +Lors de l'analyse finale de l'OS, l'objectif secondaire le plus important de l'étude n'était pas atteint. Dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, 87 décès (51,5%) ont été rapportés. Dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant, 94 décès (54,7%) ont été rapportés. Le HR était de 0,86 (IC à 95%: 0,64; 1,15). L'OS médiane a été prolongée de 7,9 mois, avec 31,4 mois (IC à 95%: 26,8; 41,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant, et 39,3 mois (IC à 95%: 34,1; 44,9) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.
• -L'alpélisib se lie de manière modérée aux protéines indépendamment de la concentration; la partie libre est de 10,8%. L'alpélisib, avec un rapport moyen sang/plasma de 1,03 in vivo, a été distribué de manière uniforme entre les globules rouges et le plasma. Le volume de distribution de l'alpélisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 l (coefficient de variabilité interindividuel 49%).
• +L'alpélisib se lie de manière modérée aux protéines indépendamment de la concentration; la partie libre est de 10,8%. L'alpélisib, avec un rapport sang/plasma moyen de 1,03 in vivo, a été distribué de manière uniforme entre les globules rouges et le plasma. Le volume de distribution de l'alpélisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 l (coefficient de variabilité interindividuel: 49%).
• -Dans des études in vitro, la formation du métabolite d'hydrolyse BZG791 due à l'hydrolyse chimique et enzymatique des amides s'est avérée être la voie métabolique la plus importante, qui est suivie d'une hydrolyse induite par CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpélisib a lieu de manière systémique aussi bien par décomposition chimique que par hydrolyse enzymatique via des enzymes exprimées ubiquitairement avec une capacité élevée (estérases, amidases, cholinestérases), qui ne se limitent pas au foie. Les métabolites produits par le CYP3A4 (~12%) et les glucuronides se sont élevés à ~15% de la dose. Le reste de la dose, qui a été retrouvé dans l'urine et les selles sous forme d'alpélisib inchangé, a été soit excrété sous forme d'alpélisib soit non absorbé.
• +Dans des études in vitro, la formation du métabolite d'hydrolyse BZG791 due à l'hydrolyse chimique et enzymatique des amides s'est avérée être la voie métabolique la plus importante, qui est suivie d'une hydrolyse médiée par CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpélisib a lieu de manière systémique aussi bien par décomposition chimique que par hydrolyse enzymatique via des enzymes exprimées ubiquitairement avec une capacité élevée (estérases, amidases, cholinestérases), qui ne se limitent pas au foie. Les métabolites produits par le CYP3A4 (~12%) et les glucuronides se sont élevés à ~15% de la dose. Le reste de la dose, qui a été retrouvé dans l'urine et les selles sous forme d'alpélisib inchangé, a été soit excrété sous forme d'alpélisib soit non absorbé.
• -Avec 9,2 l/h (CV% 21%), l'alpélisib présente une faible clairance, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population après un apport alimentaire. La demi-vie dérivée de la population de l'étude était de 8 à 9 heures à l'état d'équilibre de 300 mg, une fois par jour, indépendamment de la dose et du temps.
• +Avec 9,2 l/h (CV% de 21%), l'alpélisib présente une faible clairance, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population après un apport alimentaire. La demi-vie dérivée de la population de l'étude était de 8 à 9 heures à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour, indépendamment de la dose et du temps.
• -La pharmacocinétique s'est avérée être linéaire en ce qui concerne la dose et le temps pour la prise avec un repas d'une dose comprise entre 30 mg et 450 mg. Après plusieurs doses, l'exposition à l'alpélisib (ASC) à l'état d'équilibre n'est que légèrement plus élevée que celle d'une dose unique, avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 pour un dosage quotidien.
• +La pharmacocinétique s'est avérée être linéaire en ce qui concerne la dose et le temps pour la prise avec un repas d'une dose comprise entre 30 mg et 450 mg. Après plusieurs doses, l'exposition à l'alpélisib (ASC) à l'état d'équilibre n'est que légèrement plus élevée que celle d'une dose unique, avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 pour une administration quotidienne.
• -L'analyse pharmacocinétique de population (phases I et II regroupées) a montré qu'il n'existe pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge (21 à 87 ans), du poids corporel (37 à 181 kg), de l'appartenance ethnique (japonais/caucasien) ou du sexe (90% de sexe féminin) sur l'exposition systémique à l'alpélisib, qui nécessiteraient un ajustement de la dose de Piqray.
• +L'analyse pharmacocinétique de population (phases I et II regroupées) a montré qu'il n'existait pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge (21 à 87 ans), du poids corporel (37 à 181 kg), de l'appartenance ethnique (japonais/caucasien) ou du sexe (90% de sexe féminin) sur l'exposition systémique à l'alpélisib, qui nécessiteraient un ajustement de la dose de Piqray.
• -Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B et C), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• -Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique, une insuffisance de la fonction hépatique modérée ou sévère a eu un effet négligeable sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne à l'alpélisib était 1,26 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG]: 1,00 pour la Cmax; 1,26 pour l'ASClast/ASCinf).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B et C), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique modérée ou sévère a eu un effet négligeable sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne à l'alpélisib était 1,26 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG]: 1,00 pour la Cmax; 1,26 pour l'ASClast/ASCinf).
• -Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une forte insuffisance de la fonction rénale n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phases I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr 60 à < 90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance de la fonction rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phases I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²)/(ClCr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²)/(ClCr de 60 à < 90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire: au cours d'un test sur le canal hERG réalisé in vitro, une CI50 de 9,4 µM (4,2 µg/ml) a été observée. Dans plusieurs études menées sur le chien, aucun effet électrophysiologique significatif n'a été observé pour des doses individuelles allant jusqu'à 180 mg/kg. Une étude de télémétrie in vivo menée chez le chien a montré une élévation de la pression artérielle dans le cas d'une exposition qui était inférieure à l'exposition humaine, à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour.
• +Pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire: au cours d'un test sur le canal hERG réalisé in vitro, une CI50 de 9,4 µM (4,2 µg/ml) a été observée. Dans plusieurs études menées sur le chien, aucun effet électrophysiologique significatif n'a été observé avec des doses uniques allant jusqu'à 180 mg/kg. Une étude de télémétrie in vivo menée chez le chien a montré une élévation de la pression artérielle dans le cas d'une exposition qui était inférieure à l'exposition chez l'être humain, à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour.
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.
• -L'alpélisib n'a pas été mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne, et ni aneugénique ni clastogène dans des tests du micronoyau et des tests d'aberrations chromosomiques avec des cellules humaines in vitro. De même, un test du micronoyau in vivo dans des réticulocytes du sang périphérique après une administration répétée pendant 4 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour a été négatif en termes de génotoxicité. L'exposition plasmatique des animaux était environ 1,7 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC.
• +L'alpélisib n'a pas été mutagène dans un test de mutation réverse sur des bactéries, et ni aneugénique ni clastogène dans des tests du micronoyau et des tests d'aberrations chromosomiques avec des cellules humaines in vitro. De même, un test du micronoyau in vivo dans des réticulocytes du sang périphérique après une administration répétée pendant 4 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour a été négatif en termes de génotoxicité. L'exposition plasmatique des animaux était environ 1,7 fois plus élevée que l'exposition chez l'être humain à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC.
• +Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez des rats, l'alpélisib n'a pas été cancérogène lorsqu'il était administré quotidiennement par voie orale à des doses pouvant atteindre 4 mg/kg (environ 0,2 fois l'exposition clinique chez les patients recevant la dose recommandée la plus élevée de 300 mg/jour sur base de l'ASC).
• +
• -Chez le rat, l'administration orale de 30 mg/kg/jour d'alpélisib a été associée à la toxicité chez la mère et à la perte de tous les embryons. L'exposition plasmatique des animaux à cette dose était environ 3,2 fois plus élevée (sur la base de l'ASC) que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg. L'administration de 10 mg/kg/jour (environ 0,9 fois plus que l'exposition clinique) a conduit à une réduction du poids corporel des fœtus ainsi qu'à des malformations du squelette, à une ossification réduite et à des incidences élevées de ventricules dilatés dans le cerveau des fœtus.
• -Chez le lapin, une diminution du poids a été observée chez la mère à des dosages d'au moins 25 mg/kg/jour. Des dosages d'au moins 15 mg/kg/jour ont plus souvent entraîné la mort des embryons/fœtus et des malformations, surtout dans les régions de la queue et de la tête. La dose de 15 mg/kg/jour chez le lapin correspond à environ 5,5 fois (en ce qui concerne la valeur d'ASC) l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'humain.
• +Chez le rat, l'administration orale de 30 mg/kg/jour d'alpélisib a été associée à la toxicité chez la mère et à la perte de tous les embryons. L'exposition plasmatique des animaux à cette dose était environ 3,2 fois plus élevée (sur la base de l'ASC) que l'exposition chez l'être humain à la dose maximale recommandée de 300 mg. L'administration de 10 mg/kg/jour (environ 0,9 fois l'exposition clinique) a conduit à une réduction du poids corporel des fœtus ainsi qu'à des malformations du squelette, à une ossification réduite et à des incidences élevées de ventricules dilatés dans le cerveau des fœtus.
• +Chez le lapin, une diminution du poids a été observée chez la mère à des doses ≥25 mg/kg/jour. Des doses ≥15 mg/kg/jour ont plus souvent entraîné la mort des embryons/fœtus et des malformations, surtout dans les régions de la queue et de la tête. La dose de 15 mg/kg/jour chez le lapin correspond à environ 5,5 fois (en ce qui concerne la valeur d'ASC) l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
• -Fertilité:
• -Au cours d'études de toxicité avec des administrations répétées durant jusqu'à 13 semaines, des effets indésirables dans les organes de reproduction d'animaux mâles et femelles ont été observés, tels que, par exemple, une atrophie vaginale et des variations du cycle de l'œstrus chez la rate (pour une exposition plasmatique (ASC) inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour) ou une atrophie de la prostate chez le chien (pour une exposition plasmatique d'environ 2,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC). Dans l'ensemble, les effets observés ont été réversibles 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• -Dans deux études de fertilité, dans lesquelles des rats mâles ont été traités pendant 12 à 14 semaines (accouplés à des femelles non traitées) et des femelles pendant environ 5 semaines (accouplées à des rats non traités), des effets similaires sur la fertilité ont été observés. Chez les rates, une dose de 20 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition estimée (sur base de l'ASC) chez l'humain à la dose recommandée de 300 mg) a conduit à une perte accrue des embryons avant et après l'implantation. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la fertilité des femelles a été déterminée à 10 mg/kg/jour (pour des valeurs d'exposition (sur base de l'ASC) correspondant à la dose humaine recommandée de 300 mg ou inférieures à celle-ci). Chez les mâles, à des doses ≥10 mg/kg/jour, le poids des glandes accessoires (vésicules séminales, prostate) a été réduit et correspondait microscopiquement à une atrophie et/ou une sécrétion diminuée dans la prostate ou les vésicules séminales. À des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (environ 1,4 fois l'exposition estimée (ASC) chez l'humain à la dose recommandée de 300 mg), les paramètres de fertilité chez les mâles n'ont pas été affectés.
• +Fertilité
• +Au cours d'études de toxicité avec des administrations répétées durant jusqu'à 13 semaines, des effets indésirables dans les organes de reproduction d'animaux mâles et femelles ont été observés, tels que, par exemple, une atrophie vaginale et des variations du cycle de l'œstrus chez la rate (pour une exposition plasmatique (ASC) inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour) ou une atrophie de la prostate chez le chien (pour une exposition plasmatique d'environ 2,8 fois l'exposition chez l'être humain à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC). Dans l'ensemble, les effets observés ont été réversibles 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• +Dans deux études de fertilité, dans lesquelles des rats mâles ont été traités pendant 12 à 14 semaines (accouplés à des femelles non traitées) et des femelles pendant environ 5 semaines (accouplées à des rats non traités), des effets similaires sur la fertilité ont été observés. Chez les rates, une dose de 20 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition estimée (sur base de l'ASC) chez l'être humain à la dose recommandée de 300 mg) a conduit à une perte accrue des embryons avant et après l'implantation. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la fertilité des femelles a été déterminée à 10 mg/kg/jour (pour des valeurs d'exposition (sur la base de l'ASC) correspondant à la dose humaine recommandée de 300 mg ou inférieures à celle-ci). Chez les mâles, à des doses ≥10 mg/kg/jour, le poids des glandes accessoires (vésicules séminales, prostate) a été réduit et correspondait microscopiquement à une atrophie et/ou une sécrétion diminuée dans la prostate ou les vésicules séminales. À des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (environ 1,4 fois l'exposition estimée (ASC) chez l'être humain à la dose recommandée de 300 mg), les paramètres de fertilité chez les mâles n'ont pas été affectés.
• -Un test in vitro de phototoxicité réalisé sur la lignée de cellules de fibroblaste de souris Balb/c 3T3 n'a pas révélé de potentiel de phototoxicité significatif pour l'alpélisib.
• +Un test in vitro de phototoxicité réalisé sur la lignée cellulaire de fibroblaste de souris Balb/c 3T3 n'a pas révélé de potentiel de phototoxicité significatif pour l'alpélisib.
• -Février 2025
• +Août 2025