• -Carboxyméthylamidon sodique (type A) (contient au maximum 0.088 mg de sodium), cellulose microcristalline, povidon K 30, acide phosphorique concentré 85%, silice colloïdale anhydre et acide stéarique.
• +Carboxyméthylamidon sodique (type A) (contient au maximum 0.088 mg de sodium), cellulose microcristalline, povidon K 30, acide phosphorique concentré 85%, silice colloïdale anhydre et acide stéarique.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé à 1 mg de rasagiline.
• +Aspect des comprimés
• +Les comprimés sont blancs, ronds et plats.
• -La rasagiline est administrée par voie orale, à la dose de 1 mg par jour en une prise, avec ou sans traitement simultané par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase.
• +La rasagiline est administrée par voie orale, à la dose de 1 mg par jour en une prise, avec ou sans traitement simultané par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase.
• -La préparation ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»). Le traitement doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, vu que chez ces patients une pharmacocinétique modifiée de la rasagiline est décelable et que des effets secondaires peuvent apparaître (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Chez les patients dont l'insuffisance hépatique évolue d'un stade léger vers un stade modéré, le traitement par rasagiline doit être interrompu.
• +La préparation ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir "Contre-indications" ). Le traitement doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, vu que chez ces patients une pharmacocinétique modifiée de la rasagiline est décelable et que des effets secondaires peuvent apparaître (voir "Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients" ). Chez les patients dont l'insuffisance hépatique évolue d'un stade léger vers un stade modéré, le traitement par rasagiline doit être interrompu.
• -Hypersensibilité à la rasagiline ou à l'un des excipients du comprimé (voir «Composition»).
• -Traitement d'association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) ou à la péthidine (voir «Interactions»). Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.
• -L'utilisation simultanée de la rasagiline et de la fluoxétine ou de la fluvoxamine (voir «Interactions»). Un intervalle libre d'au moins cinq semaines (environ 5 demi-vies) doit être respecté entre l'interruption de la fluoxétine et le début d'un traitement par la rasagiline suite aux longues demi-vies de la fluoxétine et de son métabolite actif. Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.
• -Un traitement simultané par des médicaments contenant du millepertuis est contre-indiqué (voir «Interactions»).
• -Insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypersensibilité à la rasagiline ou à l'un des excipients du comprimé (voir "Composition" ).
• +Traitement d'association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) ou à la péthidine (voir "Interactions" ). Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.
• +L'utilisation simultanée de la rasagiline et de la fluoxétine ou de la fluvoxamine (voir "Interactions" ). Un intervalle libre d'au moins cinq semaines (environ 5 demi-vies) doit être respecté entre l'interruption de la fluoxétine et le début d'un traitement par la rasagiline suite aux longues demi-vies de la fluoxétine et de son métabolite actif. Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.
• +Un traitement simultané par des médicaments contenant du millepertuis est contre-indiqué (voir "Interactions" ).
• +Insuffisance hépatique modérée à sévère (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'administration d'antidépresseurs doit se faire avec prudence (voir «Interactions»; pour la fluoxétine et la fluvoxamine voir «Contre-indications»).
• -L'association de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques, y compris certains décongestionnants administrés par voie nasale et orale ainsi que les médicaments contre les refroidissements contenant de l'éphédrine ou de la pseudoéphédrine, est déconseillée (voir «Interactions»).
• +Vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'administration d'antidépresseurs doit se faire avec prudence (voir "Interactions" ; pour la fluoxétine et la fluvoxamine voir "Contre-indications" ).
• +L'association de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques, y compris certains décongestionnants administrés par voie nasale et orale ainsi que les médicaments contre les refroidissements contenant de l'éphédrine ou de la pseudoéphédrine, est déconseillée (voir "Interactions" ).
• -La rasagiline peut engendrer durant la journée une obnubilation, une somnolence et parfois, en particulier lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments dopaminergiques, un endormissement pendant les activités de la vie quotidienne. Les patients doivent être informés de ces effets et doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines au cours de leur traitement par la rasagiline. Les patients ayant eu un épisode de somnolence et/ou d'endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +La rasagiline peut engendrer durant la journée une obnubilation, une somnolence et parfois, en particulier lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments dopaminergiques, un endormissement pendant les activités de la vie quotidienne. Les patients doivent être informés de ces effets et doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines au cours de leur traitement par la rasagiline. Les patients ayant eu un épisode de somnolence et/ou d'endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines (voir "Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines" ).
• -Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec d'autres inhibiteurs de la MAO car un risque d'inhibition non sélective de la MAO existe et peut provoquer des crises hypertensives (voir «Contre-indications»).
• -La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec des médicaments contenant du millepertuis (voir «Contre-indications») car il faut s'attendre à des effets secondaires graves.
• -Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. L'association de rasagiline et de péthidine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec d'autres inhibiteurs de la MAO car un risque d'inhibition non sélective de la MAO existe et peut provoquer des crises hypertensives (voir "Contre-indications" ).
• +La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec des médicaments contenant du millepertuis (voir "Contre-indications" ) car il faut s'attendre à des effets secondaires graves.
• +Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. L'association de rasagiline et de péthidine est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• -Concernant l'administration concomitante de rasagiline et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS)/d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) dans le cadre des études cliniques, voir «Effets indésirables».
• -L'administration concomitante de rasagiline et de fluoxétine n'était pas permise durant les études cliniques en raison de la demi-vie pharmacodynamique de la rasagiline et des longues demi-vies pharmacocinétiques de la fluoxétine et de son métabolite actif. En conséquence, le traitement concomitant par la rasagiline et la fluoxétine est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• -L'administration concomitante de rasagiline et de fluvoxamine n'était pas permise durant les études cliniques, parce que la fluvoxamine est un ISRS et que son métabolisme passe par le CYP1A2 (comme celui de la rasagiline) (voir «Contre-indications»). En conséquence, une administration concomitante est contre-indiquée.
• -L'administration concomitante de rasagiline et de sympathomimétiques n'était pas permise durant les études cliniques. Des interactions médicamenteuses ont été rapportées lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, et de sympathomimétiques. En conséquence, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'association de rasagiline et de sympathomimétiques, y compris les produits décongestionnants administrés par voie nasale et orale ainsi que les produits contre les refroidissements, est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane n'était pas non-plus permise durant les études cliniques. Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'administration simultanée de dextrométhorphane et d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO. Par conséquent, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Concernant l'administration concomitante de rasagiline et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS)/d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) dans le cadre des études cliniques, voir "Effets indésirables" .
• +L'administration concomitante de rasagiline et de fluoxétine n'était pas permise durant les études cliniques en raison de la demi-vie pharmacodynamique de la rasagiline et des longues demi-vies pharmacocinétiques de la fluoxétine et de son métabolite actif. En conséquence, le traitement concomitant par la rasagiline et la fluoxétine est contre-indiqué (voir "Contre-indications" ).
• +L'administration concomitante de rasagiline et de fluvoxamine n'était pas permise durant les études cliniques, parce que la fluvoxamine est un ISRS et que son métabolisme passe par le CYP1A2 (comme celui de la rasagiline) (voir "Contre-indications" ). En conséquence, une administration concomitante est contre-indiquée.
• +L'administration concomitante de rasagiline et de sympathomimétiques n'était pas permise durant les études cliniques. Des interactions médicamenteuses ont été rapportées lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, et de sympathomimétiques. En conséquence, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'association de rasagiline et de sympathomimétiques, y compris les produits décongestionnants administrés par voie nasale et orale ainsi que les produits contre les refroidissements, est déconseillée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +L'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane n'était pas non-plus permise durant les études cliniques. Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'administration simultanée de dextrométhorphane et d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO. Par conséquent, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane est déconseillée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Des études in vitro ont montré que le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. L'administration concomitante de rasagiline et de ciprofloxacine (un inhibiteur du CYP1A2) a augmenté l'ASC de la rasagiline de 83%. L'administration concomitante de rasagiline et de théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a modifié la pharmacocinétique d'aucune des deux substances. Par conséquent, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 sont susceptibles d'altérer les taux plasmatiques de rasagiline et doivent être administrés avec précaution.
• -Les études in vitro ont montré que la rasagiline aux concentrations thérapeutiques n'interfère pas de manière cliniquement significative avec les substrats des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A).
• -L'administration concomitante de rasagiline et d'entacapone a augmenté la clairance de la rasagiline administrée par voie orale de 28%.
• -Interaction entre la tyramine et la rasagiline: Les résultats de quatre études portant sur l'exposition à la tyramine (chez des volontaires et des patients souffrant de la maladie de Parkinson), ainsi que les résultats d'une surveillance à domicile de la pression artérielle après les repas (chez 464 patients traités par 0.5 ou 1 mg/jour de rasagiline ou par un placebo en association à la lévodopa pendant 6 mois sans restriction de tyramine), et le fait qu'aucun cas d'interaction médicamenteuse entre la tyramine et la rasagiline n'ait été rapporté au cours des études cliniques effectuées sans restriction de tyramine montrent que la rasagiline peut être utilisée de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.
• +Des études in vitro ont montré que le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. L'administration concomitante de rasagiline et de ciprofloxacine (un inhibiteur du CYP1A2) a augmenté l'ASC de la rasagiline de 83%. L'administration concomitante de rasagiline et de théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a modifié la pharmacocinétique d'aucune des deux substances. Par conséquent, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 sont susceptibles d'altérer les taux plasmatiques de rasagiline et doivent être administrés avec précaution.
• +Les études in vitro ont montré que la rasagiline aux concentrations thérapeutiques n'interfère pas de manière cliniquement significative avec les substrats des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A).
• +L'administration concomitante de rasagiline et d'entacapone a augmenté la clairance de la rasagiline administrée par voie orale de 28%.
• +Interaction entre la tyramine et la rasagiline: Les résultats de quatre études portant sur l'exposition à la tyramine (chez des volontaires et des patients souffrant de la maladie de Parkinson), ainsi que les résultats d'une surveillance à domicile de la pression artérielle après les repas (chez 464 patients traités par 0.5 ou 1 mg/jour de rasagiline ou par un placebo en association à la lévodopa pendant 6 mois sans restriction de tyramine), et le fait qu'aucun cas d'interaction médicamenteuse entre la tyramine et la rasagiline n'ait été rapporté au cours des études cliniques effectuées sans restriction de tyramine montrent que la rasagiline peut être utilisée de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.
• -Les patients doivent être mis en garde concernant les éventuels effets additifs des médicaments sédatifs, de l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (par exemple, benzodiazépines, antipsychotiques, antidépresseurs) utilisés en association avec la rasagiline ou en cas de prise concomitante de médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques de rasagiline (par exemple, ciproflaxine) (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Les patients doivent être mis en garde concernant les éventuels effets additifs des médicaments sédatifs, de l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (par exemple, benzodiazépines, antipsychotiques, antidépresseurs) utilisés en association avec la rasagiline ou en cas de prise concomitante de médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques de rasagiline (par exemple, ciproflaxine) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées par placebo (groupe traité par la rasagiline n= 149, groupe recevant le placebo n= 151). L'incidence des effets indésirables est indiquée entre parenthèses (%) pour le groupe rasagiline et le groupe placebo.
• -Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
• +La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées par placebo (groupe traité par la rasagiline n= 149, groupe recevant le placebo n= 151). L'incidence des effets indésirables est indiquée entre parenthèses (%) pour le groupe rasagiline et le groupe placebo.
• +Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes: "très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (≥1/100, <1/10), "occasionnel" (≥1/1000, <1/100), "rare" (≥1/10'000, <1/1000), "très rare" (<1/10'000).
• -Fréquent: grippe (4.7% vs 0.7%).
• +Fréquent: grippe (4.7% vs 0.7%).
• -Fréquent: carcinomes cutanés (1.3% vs 0.7%), tels les carcinomes basocellulaires ou les carcinomes spinocellulaires.
• +Fréquent: carcinomes cutanés (1.3% vs 0.7%), tels les carcinomes basocellulaires ou les carcinomes spinocellulaires.
• -Fréquent: leucopénie (1.3% vs 0%).
• +Fréquent: leucopénie (1.3% vs 0%).
• -Fréquent: réactions allergiques (1.3% vs 0.7%), telles les allergies saisonnières et les urticaires.
• +Fréquent: réactions allergiques (1.3% vs 0.7%), telles les allergies saisonnières et les urticaires.
• -Occasionnel: réduction de l'appétit (0.7% vs 0%).
• +Occasionnel: réduction de l'appétit (0.7% vs 0%).
• -Fréquent: dépression (5.4% vs 2%), hallucinations (1.3% vs 0.7%).
• +Fréquent: dépression (5.4% vs 2%), hallucinations (1.3% vs 0.7%).
• -Très fréquent: céphalées (14.1% vs 11.9%).
• -Occasionnel: attaque apoplectique (0.7% vs 0%).
• +Très fréquent: céphalées (14.1% vs 11.9%).
• +Occasionnel: attaque apoplectique (0.7% vs 0%).
• -Fréquent: conjonctivite (2.7% vs 0.7%).
• +Fréquent: conjonctivite (2.7% vs 0.7%).
• -Fréquent: vertige (2.7% vs 1.3%).
• +Fréquent: vertige (2.7% vs 1.3%).
• -Fréquent: angine de poitrine (1.3% vs 0%).
• -Occasionnel: infarctus du myocarde (0.7% vs 0%).
• +Fréquent: angine de poitrine (1.3% vs 0%).
• +Occasionnel: infarctus du myocarde (0.7% vs 0%).
• -Fréquent: rhinite (3.4% vs 0.7%).
• +Fréquent: rhinite (3.4% vs 0.7%).
• -Fréquent: ballonnements (1.3% vs 0%).
• +Fréquent: ballonnements (1.3% vs 0%).
• -Fréquent: dermatite (2% vs 0%).
• -Occasionnel: éruption cutanée vesiculo-bulleuse (0.7% vs 0%).
• +Fréquent: dermatite (2% vs 0%).
• +Occasionnel: éruption cutanée vesiculo-bulleuse (0.7% vs 0%).
• -Fréquent: douleurs musculaires (6.7% vs 2.6%), douleurs de la nuque (2.7% vs 0%), arthrite (1.3% vs 0.7%).
• +Fréquent: douleurs musculaires (6.7% vs 2.6%), douleurs de la nuque (2.7% vs 0%), arthrite (1.3% vs 0.7%).
• -Fréquent: besoin urgent d'uriner (1.3% vs 0.7%).
• +Fréquent: besoin urgent d'uriner (1.3% vs 0.7%).
• -Fréquent: fièvre (2.7% vs 1.3%), malaise (2.0% vs 0%).
• +Fréquent: fièvre (2.7% vs 1.3%), malaise (2.0% vs 0%).
• -Occasionnel: mélanome cutané (0.5% vs 0.3%).
• +Occasionnel: mélanome cutané (0.5% vs 0.3%).
• -Fréquent: réduction de l'appétit (2.4% vs 0.8%).
• +Fréquent: réduction de l'appétit (2.4% vs 0.8%).
• -Fréquent: hallucinations (2.9% vs 2.1%), rêves anormaux (2.1% vs 0.8%).
• -Occasionnels: confusion (0.8% vs 0.5%).
• +Fréquent: hallucinations (2.9% vs 2.1%), rêves anormaux (2.1% vs 0.8%).
• +Occasionnels: confusion (0.8% vs 0.5%).
• -Très fréquent: dyskinésie (10.5% vs 6.2%).
• -Fréquent: dystonie (2.4% vs 0.8%), syndrome du canal carpien (1.3% vs 0%), troubles de l'équilibre (1.6% vs 0.3%).
• -Occasionnel: attaque apoplectique (0.5% vs 0.3%).
• +Très fréquent: dyskinésie (10.5% vs 6.2%).
• +Fréquent: dystonie (2.4% vs 0.8%), syndrome du canal carpien (1.3% vs 0%), troubles de l'équilibre (1.6% vs 0.3%).
• +Occasionnel: attaque apoplectique (0.5% vs 0.3%).
• -Occasionnel: angine de poitrine (0.5% vs 0%).
• +Occasionnel: angine de poitrine (0.5% vs 0%).
• -Fréquent: hypotension orthostatique (3.9% vs 0.8%).
• +Fréquent: hypotension orthostatique (3.9% vs 0.8%).
• -Fréquent: douleurs abdominales (4.2% vs 1.3%), constipation (4.2% vs 2.1%), nausées et vomissements (8.4% vs 6.2%), sécheresse buccale (3.4% vs 1.8%).
• +Fréquent: douleurs abdominales (4.2% vs 1.3%), constipation (4.2% vs 2.1%), nausées et vomissements (8.4% vs 6.2%), sécheresse buccale (3.4% vs 1.8%).
• -Fréquent: éruption cutanée (1.1% vs 0.3%).
• +Fréquent: éruption cutanée (1.1% vs 0.3%).
• -Fréquent: arthralgie (2.4% vs 2.1%), douleurs de la nuque (1.3% vs 0.5%).
• +Fréquent: arthralgie (2.4% vs 2.1%), douleurs de la nuque (1.3% vs 0.5%).
• -Fréquent: perte de poids (4.5% vs 1.5%), chutes (4.7% vs. 3.4%).
• +Fréquent: perte de poids (4.5% vs 1.5%), chutes (4.7% vs. 3.4%).
• -Depuis la commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique associé à une agitation, des états de confusion, une rigidité, une pyrexie et des myoclonies ont été rapportés chez des patients traités simultanément par des antidépresseurs/IRSN et la rasagiline.
• +Depuis la commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique associé à une agitation, des états de confusion, une rigidité, une pyrexie et des myoclonies ont été rapportés chez des patients traités simultanément par des antidépresseurs/IRSN et la rasagiline.
• -Depuis la commercialisation, des cas d'hypertension ont été rapportés chez des patients prenant de la rasagiline, ces rapports incluent de cas rares de crises hypertensives en lien avec une quantité inconnue de nourriture riche en tyramine.
• +Depuis la commercialisation, des cas d'hypertension ont été rapportés chez des patients prenant de la rasagiline, ces rapports incluent de cas rares de crises hypertensives en lien avec une quantité inconnue de nourriture riche en tyramine.
• -Les autres effets indésirables graves qui ont été notifiés au cours des études cliniques avec la rasagiline (administrée à une autre dose ou au cours d'études sans groupe de contrôle recevant le placebo) sont survenus chacun chez deux patients. Il s'agit d'une rhabdomyolyse et d'une sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique (ADH) (les deux cas étaient consécutifs à une chute et une immobilisation prolongée). La nature complexe de ces cas rend difficile la détermination du rôle éventuel joué par la rasagiline dans leur pathogenèse.
• +Les autres effets indésirables graves qui ont été notifiés au cours des études cliniques avec la rasagiline (administrée à une autre dose ou au cours d'études sans groupe de contrôle recevant le placebo) sont survenus chacun chez deux patients. Il s'agit d'une rhabdomyolyse et d'une sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique (ADH) (les deux cas étaient consécutifs à une chute et une immobilisation prolongée). La nature complexe de ces cas rend difficile la détermination du rôle éventuel joué par la rasagiline dans leur pathogenèse.
• -Des symptômes tels que: jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant des troubles compulsifs, des pensées obsessionnelles et un comportement impulsif, ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des symptômes tels que: jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant des troubles compulsifs, des pensées obsessionnelles et un comportement impulsif, ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les symptômes suivants se sont manifestés après un surdosage de 3 mg à 100 mg de rasagiline: une hypomanie, une crise hypertensive et un syndrome sérotoninergique.
• -Un surdosage peut être associé à une inhibition significative de la MAO-A ainsi que de la MAO-B. Au cours d'une étude de dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été de nature légère à modérée, et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline. Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de 10 mg/jour, des effets indésirables cardiovasculaires (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) ont été rapportés et ont disparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
• +Les symptômes suivants se sont manifestés après un surdosage de 3 mg à 100 mg de rasagiline: une hypomanie, une crise hypertensive et un syndrome sérotoninergique.
• +Un surdosage peut être associé à une inhibition significative de la MAO-A ainsi que de la MAO-B. Au cours d'une étude de dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été de nature légère à modérée, et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline. Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de 10 mg/jour, des effets indésirables cardiovasculaires (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) ont été rapportés et ont disparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
• -On suppose que l'effet antiparkinsonien de la rasagiline repose partiellement sur son activité inhibant la MAO-B et conduisant à une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutive de l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
• +On suppose que l'effet antiparkinsonien de la rasagiline repose partiellement sur son activité inhibant la MAO-B et conduisant à une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutive de l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
• -Au cours de cette étude, le critère principal d'efficacité a été le changement par rapport aux valeurs initiales du score total de l'Échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, parties I-III). La différence entre le changement moyen par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 ou à l'arrêt du protocole (en LOCF: dernière observation reportée) a été statistiquement significative (pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo 4.2; IC à 95% [–5.7; –2.7]; p <0.0001; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo 3.6; IC à 95% [–5.0; –2.1]; p <0.0001).
• +Au cours de cette étude, le critère principal d'efficacité a été le changement par rapport aux valeurs initiales du score total de l'Échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, parties I-III). La différence entre le changement moyen par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 ou à l'arrêt du protocole (en LOCF: dernière observation reportée) a été statistiquement significative (pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo 4.2; IC à 95% [–5.7; –2.7]; p <0.0001; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo 3.6; IC à 95% [–5.0; –2.1]; p <0.0001).
• -L'étude II a inclus 687 patients, assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: en plus des doses fixes de lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase, les patients ont reçu soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (231 patients), soit l'entacapone (un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase [COMT]) à la dose de 200 mg administrés en même temps que chaque dose de lévodopa (227 patients) ou de placebo (229 patients). Le traitement a eu lieu en double aveugle et pendant 18 semaines.
• -L'étude III, menée en double aveugle pendant 26 semaines, a inclus 472 patients. En plus de leur traitement par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase, ils ont été assignés par randomisation à un traitement soit par rasagiline à la dose de 0.5 mg/jour (164 patients), soit rasagiline à la dose de 1 mg/jour (149 patients), soit un placebo (159 patients).
• -Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'heures par jour passées en «période OFF» entre la valeur initiale et la durée du traitement (calculé à partir des journaux intimes sur 24 heures, remplis durant les 3 jours précédant une visite de l'étude).
• -Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures par jour passées en «période OFF» pour le groupe sous rasagiline 1 mg était de 0.78 h, IC à 95% [–1.18, –0.39], p= 0.0001 par rapport au placebo. La baisse totale moyenne du nombre d'heures par jour en période OFF dans le groupe sous entacapone (–0.80 h, IC à 95% [–1.20, –0.41], p <0.0001) était comparable à celle observée dans le groupe sous rasagiline 1 mg. Dans l'étude III, la différence moyenne pour le groupe sous rasagiline 1 mg était de 0.94 h, (IC à 95% [–1.36, –0.51 h], p <0.0001) par rapport au placebo. Dans le groupe sous rasagiline 0.5 mg également, une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été observée, avec toutefois une ampleur de l'amélioration plus faible (–0.49 h, IC à 95% [–0.91, –0.08], p <0.0001).
• -Les critères secondaires d'efficacité ont inclus les évaluations globales de l'amélioration par l'examinateur, les scores de la sous-échelle des activités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, ADL) pendant les périodes OFF et le résultat sur l'UPDRS motrice pendant les périodes ON. La rasagiline a apporté un bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo.
• +L'étude II a inclus 687 patients, assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: en plus des doses fixes de lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase, les patients ont reçu soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (231 patients), soit l'entacapone (un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase [COMT]) à la dose de 200 mg administrés en même temps que chaque dose de lévodopa (227 patients) ou de placebo (229 patients). Le traitement a eu lieu en double aveugle et pendant 18 semaines.
• +L'étude III, menée en double aveugle pendant 26 semaines, a inclus 472 patients. En plus de leur traitement par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase, ils ont été assignés par randomisation à un traitement soit par rasagiline à la dose de 0.5 mg/jour (164 patients), soit rasagiline à la dose de 1 mg/jour (149 patients), soit un placebo (159 patients).
• +Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'heures par jour passées en "période OFF" entre la valeur initiale et la durée du traitement (calculé à partir des journaux intimes sur 24 heures, remplis durant les 3 jours précédant une visite de l'étude).
• +Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures par jour passées en "période OFF" pour le groupe sous rasagiline 1 mg était de 0.78 h, IC à 95% [–1.18, –0.39], p= 0.0001 par rapport au placebo. La baisse totale moyenne du nombre d'heures par jour en période OFF dans le groupe sous entacapone (–0.80 h, IC à 95% [–1.20, –0.41], p <0.0001) était comparable à celle observée dans le groupe sous rasagiline 1 mg. Dans l'étude III, la différence moyenne pour le groupe sous rasagiline 1 mg était de 0.94 h, (IC à 95% [–1.36, –0.51 h], p <0.0001) par rapport au placebo. Dans le groupe sous rasagiline 0.5 mg également, une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été observée, avec toutefois une ampleur de l'amélioration plus faible (–0.49 h, IC à 95% [–0.91, –0.08], p <0.0001).
• +Les critères secondaires d'efficacité ont inclus les évaluations globales de l'amélioration par l'examinateur, les scores de la sous-échelle des activités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, ADL) pendant les périodes OFF et le résultat sur l'UPDRS motrice pendant les périodes ON. La rasagiline a apporté un bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo.
• -L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien qu'une diminution de 60% environ de la Cmax et de 20% environ de l'exposition (ASC) s'observent lorsque le médicament est administré avec un repas très riche en graisses. Comme l'ASC n'est pas modifiée de manière significative, la rasagiline peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
• +L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien qu'une diminution de 60% environ de la Cmax et de 20% environ de l'exposition (ASC) s'observent lorsque le médicament est administré avec un repas très riche en graisses. Comme l'ASC n'est pas modifiée de manière significative, la rasagiline peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
• -Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l, indiquant une liaison tissulaire de la rasagiline bien supérieure à sa liaison aux protéines plasmatiques. Après administration orale d'une dose unique de rasagiline marquée au 14C, la liaison aux protéines plasmatiques mesurée par la radioactivité (comprenant la rasagiline et les éléments apparentés) est d'environ 60 à 70% 12 heures après l'administration.
• +Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l, indiquant une liaison tissulaire de la rasagiline bien supérieure à sa liaison aux protéines plasmatiques. Après administration orale d'une dose unique de rasagiline marquée au 14C, la liaison aux protéines plasmatiques mesurée par la radioactivité (comprenant la rasagiline et les éléments apparentés) est d'environ 60 à 70% 12 heures après l'administration.
• -Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination est effectuée principalement par voie urinaire (62.6%), et secondairement par les fèces (21.8%), avec une récupération totale de 84.4% de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1% de la rasagiline est excrété sous forme inchangée dans l'urine.
• +Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination est effectuée principalement par voie urinaire (62.6%), et secondairement par les fèces (21.8%), avec une récupération totale de 84.4% de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1% de la rasagiline est excrété sous forme inchangée dans l'urine.
• -La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0.5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0.6–2 heures.
• +La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0.5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0.6–2 heures.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC a augmenté de 80% et la Cmax a augmenté de 38% (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC a augmenté de 568% et la Cmax de 83% (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC a augmenté de 80% et la Cmax a augmenté de 38% (voir "Mises en garde et précautions" ). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC a augmenté de 568% et la Cmax de 83% (voir "Contre-indications" ).
• -La rasagiline n'a pas montré de risque génotoxique ni in vivo, ni dans plusieurs systèmes d'études in vitro sur des bactéries ou des hépatocytes. En cas d'activation métabolique, à des concentrations excessivement cytotoxiques qui ne sont pas atteintes lors d'une utilisation clinique, la rasagiline a entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques.
• +La rasagiline n'a pas montré de risque génotoxique ni in vivo, ni dans plusieurs systèmes d'études in vitro sur des bactéries ou des hépatocytes. En cas d'activation métabolique, à des concentrations excessivement cytotoxiques qui ne sont pas atteintes lors d'une utilisation clinique, la rasagiline a entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques.
• -La rasagiline ne s'est pas montrée carcinogène chez le rat à des expositions systémiques 84 à 339 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain à la posologie de 1 mg/jour. Chez la souris, une augmentation des incidences des associations d'adénomes bronchio-alvéolaires et/ou de carcinomes a été observée à des expositions systémiques 144 à 213 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain à la posologie de 1 mg/jour.
• +La rasagiline ne s'est pas montrée carcinogène chez le rat à des expositions systémiques 84 à 339 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain à la posologie de 1 mg/jour. Chez la souris, une augmentation des incidences des associations d'adénomes bronchio-alvéolaires et/ou de carcinomes a été observée à des expositions systémiques 144 à 213 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain à la posologie de 1 mg/jour.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.