• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé destiné à la préparation d’une suspension à ingérer.
• +Un comprimé contient 200 mg d’acide carglumique.
• +Comprimés blancs en forme de bâtonnet avec trois barres de secabilité et gravés sur un côté.
• +Les comprimés sont sécables en deux moitiés égales.
• -§L'hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en Nacétylglutamate synthase.
• -§L‘hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique.
• -§L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique.
• -§L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique.
• +-L'hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en Nacétylglutamate synthase.
• +-L‘hyperammoniémie secondaire à une acidémieisovalérique.
• +-L'hyperammoniémie secondaire à une acidémieméthylmalonique.
• +-L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique.
• -§En cas de déficit en Nacétylglutamate synthase:
• +-En cas de déficit en Nacétylglutamatesynthase:
• -La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg.
• -La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir des concentrations plasmatiques d’ammoniaque normales (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d'augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu'un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg.
• +La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg.
• +La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir des concentrations plasmatiques d’ammoniaque normales (voir rubrique "Misesen garde et précautions" ).
• +Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d'augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu'un contrôle métabolique correct peutêtre obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg.
• -Avant d’entreprendre la mise en route d'un traitement au long cours, il est recommandé d'évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l'acide carglumique. A titre indicatif:
• --Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer la concentration plasmatique d’ammoniaque au moins avant chaque administration; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu.
• --Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l'ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas); ajuster la dose afin de maintenir les concentrations plasmatiques d’ammoniaque dans des valeurs normales.
• -§En cas d‘acidémie isovalérique, d‘acidémie méthylmalonique et d‘acidémie propionique:
• -Chez les patients atteints d'acidémie organique, le traitement doit être débuté en fonction de l'hyperammoniémie. La dose journalière initiale doit être de100 mg/kg, et peut être augmentée jusqu’à 250 mg/kg si nécessaire.
• -La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une concentration plasmatique d’ammoniaque normale (voir rubrique «Mises engarde et précautions»).
• +Avant d’entreprendre la mise en route d'un traitement au long cours, il est recommandé d'évaluer la réponse individuelle du patient par un testthérapeutique à l'acide carglumique. A titre indicatif:
• +-Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer la concentration plasmatique d’ammoniaque au moinsavant chaque administration; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu.
• +-Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout enmaintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l'ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas); ajuster ladose afin de maintenir les concentrations plasmatiques d’ammoniaque dans des valeurs normales.
• +-En cas d‘acidémieisovalérique, d‘acidémieméthylmalonique et d‘acidémiepropionique:
• +Chez les patients atteints d'acidémie organique, le traitement doit être débuté en fonction de l'hyperammoniémie. La dose journalière initiale doit être de100 mg/kg, et peut être augmentée jusqu’à 250 mg/kg si nécessaire.
• +La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une concentration plasmatique d’ammoniaque normale (voir rubrique "Misesengarde et précautions" ).
• -La prudence est recommandée lors de l’administration de Carbaglu à des patients présentant une insuffisance rénale. Un ajustement posologique est nécessaire en fonction du DFG (débit de filtration glomérulaire).
• -§Patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG 30-59 ml/min)
• --La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.
• --Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
• -§Patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29 ml/min)
• --La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.
• --Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 2 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
• +La prudence est recommandée lors de l’administration de Carbaglu à des patients présentant uneinsuffisance rénale. Un ajustement posologique est nécessaire en fonction du DFG (débit de filtration glomérulaire).
• +-Patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG 30-59 ml/min)
• +-La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patientsprésentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémieorganique.
• +-Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon àmaintenir une ammoniémie normale.
• +-Patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29 ml/min)
• +-La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patientsprésentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémieorganique.
• +-Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre2 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon àmaintenir une ammoniémie normale.
• - Insuffisance rénale modérée (DFG 30-59 ml/min) Insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29 ml/min)
• -Hyperammoniémie aiguë due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique. La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.
• -Dose journalière pour une utilisation à long terme Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale. Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 2 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
• + Insuffisance rénale modérée (DFG Insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29
• + 30-59 ml/min) ml/min)
• +Hyperammoniémie La dose initiale recommandée est de La dose initiale recommandée est de
• +aiguë due à un 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour
• +déficit en NAGS ou les patients présentant une les patients présentant une
• +à une acidémie hyperammoniémie due à un déficit en hyperammoniémie due à un déficit en
• +organique NAGS ou à une acidémie organique. NAGS ou à une acidémie organique.
• +Dose journalière Dans le cadre d’une utilisation à Dans le cadre d’une utilisation à
• +pour une utilisation long terme, la dose journalière sera long terme, la dose journalière sera
• + à long terme comprise entre 5 mg/kg/jour et 50 comprise entre 2 mg/kg/jour et 20
• + mg/kg/jour et devra être ajustée mg/kg/jour et devra être ajustée
• + individuellement de façon à maintenir individuellement de façon à maintenir
• + une ammoniémie normale. une ammoniémie normale.
• -La sécurité et l’efficacité de Carbaglu dans le traitement des patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) présentant une hyperammoniémie aiguë ou chronique due à un déficit en NAGS et une hyperammoniémie aiguë due à une acidémie isovalérique, à une acidémie propionique ou à une acidémie méthylmalonique ont été établies.
• +La sécurité et l’efficacité de Carbaglu dans le traitement des patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) présentant une hyperammoniémie aiguë ou chronique due à un déficit en NAGS et une hyperammoniémie aiguë due à une acidémie isovalérique, à une acidémie propionique ou à une acidémie méthylmalonique ont été établies.
• -Au vu des données de pharmacocinétique et de l'expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés. Occasionnellement, l'utilisation des quarts de comprimés peut aussi s'avérer utile afin d'ajuster la posologie prescrite par le médecin.
• -Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d'eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l'aide d'une seringue par sonde nasogastrique.
• +Au vu des données de pharmacocinétique et de l'expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses quiseront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés.Occasionnellement, l'utilisation des quarts de comprimés peut aussi s'avérer utile afin d'ajuster la posologie prescrite par le médecin.
• +Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d'eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée enbolus à l'aide d'une seringue par sonde nasogastrique.
• -L'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques «Grossesse, allaitement» et «Données précliniques»).
• +L'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques "Grossesse, allaitement" et "Donnéesprécliniques" ).
• -Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d'emploi de l'acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale et cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.
• +Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d'emploi de l'acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique,rénale et cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, ce qui signifie qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, ce qui signifie qu’il est essentiellement "sanssodium" .
• -La dose de Carbaglu doit être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La dose de Carbaglu doit être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -D’après des études in-vitro, Carbaglu n’est pas un inducteur des enzymes CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A4/5 et n’est pas un inhibiteur des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5.
• +D’après des études in-vitro, Carbaglun’est pas un inducteur des enzymes CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A4/5 et n’est pas un inhibiteur desenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5.
• -In vitro, l‘acide carglumique n’était pas un inhibiteur des transporteurs BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, MDR1, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2.
• +In vitro, l‘acide carglumique n’était pas un inhibiteur des transporteurs BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, MDR1, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3,OCT1 et OCT2.
• -Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique «Données précliniques»). Carbaglu ne sera prescrit qu'avec prudence chez lafemme enceinte.
• +Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique "Donnéesprécliniques" ). Carbaglu ne sera prescrit qu'avec prudence chez lafemme enceinte.
• -On ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique«Données précliniques»). En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique «Contreindications»).
• +On ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique "Donnéesprécliniques" ). En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique "Contreindications" ).
• -Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi: trèsfréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquenceinconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.
• -Occasionnel: élevation des transaminases
• +Occasionnel:élevation des transaminases
• -Fréquent: hyperhidrose
• -Fréquence indéterminée: éruption
• +Fréquent:hyperhidrose
• +Fréquence indéterminée:éruption
• -Fréquence inconnue: éruption
• +Fréquence inconnue:éruption
• -Chez un patient traité par l'acide carglumique dont la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d'intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés: tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.
• +Chez un patient traité par l'acide carglumique dont la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d'intoxication à type de réactionsympathomimétique ont été rapportés: tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ontdisparu après réduction de la dose.
• -L‘acide carglumique est un analogue structural du Nacétylglutamate, qui est l’activateur naturel de la carbamoyl-phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l‘urée.
• +L‘acide carglumique est un analogue structural du Nacétylglutamate, qui est l’activateur naturel de la carbamoyl-phosphate synthétase, première enzymedu cycle de l‘urée.
• -D'autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions expérimentales provoquant une libération accrue d'ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L'acide carglumique s'est avéré entraîner une diminution de la concentration d’ammoniaque dans le sang, une augmentation de l'urémie et de la concentration en urée dans le sang et l’urine, en même temps qu'un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl-phosphate synthétase.
• +D'autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions expérimentales provoquant une libération accrue d'ammoniaque (jeûne, régimessans protéine ou à teneur élevée en protéines). L'acide carglumique s'est avéré entraîner une diminution de la concentration d’ammoniaque dans le sang,une augmentation de l'urémie et de la concentration en urée dans le sang et l’urine, en même temps qu'un accroissement significatif du contenuhépatique en activateurs de la carbamoyl-phosphate synthétase.
• -Chez les patients atteints d’un déficit en Nacétyglutamate synthase, il a été montré que l‘acide carglumique induisait une normalisation rapide du taux d’ammoniaque dans le plasma, le plus souvent dans les 24 heures.
• -Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.
• -Chez les patients atteints d’acidémie organique (nouveaux-nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide des concentrations plasmatiques d‘ammoniaque, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.
• +Chez les patients atteints d’un déficit en Nacétyglutamate synthase, il a été montré que l‘acide carglumique induisait une normalisation rapide du tauxd’ammoniaque dans le plasma, le plus souvent dans les 24 heures.
• +Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développementpsychomoteur normaux.
• +Chez les patients atteints d’acidémie organique (nouveaux-nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide desconcentrations plasmatiques d‘ammoniaque, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.
• -La valeur Tmax médiane de Carbaglu était de 3 heures (plage de 2 à 4 heures). La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée.
• +La valeur Tmax médiane de Carbaglu était de 3 heures (plage de 2 à 4 heures). La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée.
• -La courbe d'élimination plasmatique de l'acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l'administration, suivie d'une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu'à 28 heures).
• +La courbe d'élimination plasmatique de l'acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures aprèsl'administration, suivie d'une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu'à 28 heures).
• -Une proportion de l'acide carglumique pourrait être métabolisée par la flore bactérienne intestinale. Un métabolite identifié dans les fèces est l'acide glutamique. Des métabolites sont identifiables dans le plasma à une concentration maximale de 36 à 48 heures, suivie d’une très lente diminution (demi-vie de 100 heures environ).
• +Une proportion de l'acide carglumique pourrait être métabolisée par la flore bactérienne intestinale. Un métabolite identifié dans les fèces est l'acideglutamique. Des métabolites sont identifiables dans le plasma à une concentration maximale de 36 à 48 heures, suivie d’une très lente diminution (demi-vie de 100 heures environ).
• -Après l’administration orale d'une dose unique de 100 mg/kg de poids corporel, 9% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine et jusqu'à 60% dans les fèces.
• +Après l’administration orale d'une dose unique de 100 mg/kg de poids corporel, 9% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine etjusqu'à 60% dans les fèces.
• -Les concentrations plasmatiques d'acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu'à l'adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7 à 122 mg/kg/jour). L'intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveauxnés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu'à environ 100 ng/ml.
• +Les concentrations plasmatiques d'acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu'à l'adolescent, ettraités avec des doses journalières variées (7 à 122 mg/kg/jour). L'intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveauxnés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une périodede 15 heures jusqu'à environ 100 ng/ml.
• -La pharmacocinétique de l’acide carglumique chez les sujets présentant une insuffisance rénale a été comparée à celle des sujets présentant une fonction rénale normale après l’administration orale d’une dose unique de Carbaglu à raison de 40 mg/kg ou de 80 mg/kg. La Cmax et l’ASC0-T de l’acide carglumique sont récapitulées dans le tableau ci-dessous. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90%) de l’ASC0-T chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à celui des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale était d’environ 1.8 (1.34, 2.47), 2.8 (2.17, 3.65) et 6.9 (4.79, 9.96), respectivement. La clairance rénale (CLr) a diminué de 0.79, 0.53 et 0.15 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. On considère que les modifications pharmacocinétiques de l’acide carglumique en cas d’altération de la fonction rénale sont cliniquement pertinentes et qu’un ajustement posologique serait justifié chez les insuffisants rénaux modérés et sévères (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Cmax et ASC0-T moyennes (± ET) de l’acide carglumique après administration d’une dose orale unique de Carbaglu à raison de 80 mg/kg ou de 40 mg/kg chez des sujets présentant une insuffisance rénale et des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale
• -Paramètres pharmacocinétiques Fonction normale (1a) N=8 Insuffisance légère N=7 Insuffisance modérée N=6 Fonction normale (1b) N=8 Insuffisance sévère N=6
• -80 mg/kg 40 mg/kg
• -Cmax (ng/ml) 2 982.9 (552.1) 5 056.1 (2 074.7) 6 018.8 (2 041.0) 1 890.4 (900.6) 8 841.8 (4 307.3)
• -ASC0-T (ng*h/ml) 28 312.7 (6 204.1) 53 559.3 (20 267.2) 80 543.3 (22 587.6) 20 212.0 (6 185.7) 144 924.6 (65 576.0)
• +La pharmacocinétique de l’acide carglumique chez les sujets présentant une insuffisance rénale a été comparée à celle des sujets présentant une fonction rénale normale après l’administration orale d’une dose unique de Carbaglu à raison de 40 mg/kg ou de 80 mg/kg. La Cmax et l’ASC0-T de l’acide carglumique sont récapitulées dans le tableau ci-dessous. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90%) de l’ASC0-T chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à celui des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale était d’environ 1.8 (1.34, 2.47), 2.8 (2.17, 3.65) et 6.9 (4.79, 9.96), respectivement. La clairance rénale (CLr) a diminué de 0.79, 0.53 et 0.15 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. On considère que les modifications pharmacocinétiques de l’acide carglumique en cas d’altération de la fonction rénale sont cliniquement pertinentes et qu’un ajustement posologique serait justifié chez les insuffisants rénaux modérés et sévères (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• + 
• +Cmax et ASC0-T moyennes (± ET) de l’acide carglumique après administration d’une dose orale unique de Carbaglu à raison de 80 mg/kg ou de 40 mg/kg chez des sujets présentant une insuffisance rénale et des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale
• +Paramètrespharmacoci Fonctionnormale InsuffisancelégèreN= InsuffisancemodéréeN Fonctionnormale InsuffisancesévèreN=
• +nétiques (1a)N=8 7 =6 (1b)N=8 6
• +80 mg/kg 40 mg/kg
• +Cmax (ng/ml) 2 982.9 (552.1) 5 056.1(2 074.7) 6 018.8(2 041.0) 1 890.4(900.6) 8 841.8(4 307.3)
• +ASC0-T (ng*h/ml) 28 312.7(6 204.1) 53 559.3(20 267.2) 80 543.3(22 587.6) 20 212.0(6 185.7) 144 924.6(65 576.0)
• + 
• +
• -Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que Carbaglu administré oralement à des doses de 250, 500 et 1 000 mg/kg n'avait pas d'effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire.
• +Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que Carbaglu administré oralement à des doses de 250, 500 et 1 000 mg/kg n'avait pas d'effetstatistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire.
• -Des doses uniques d'acide carglumique allant jusqu'à 2 800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n'ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l'acide carglumique via une sonde par voie orale pendant 18 jours, ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l'acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1 000 mg/kg/jour (exposition (AUC) avoisinant 15 fois l’exposition humaine après une dose unique de100 mg/kg). Lors de l’étude de carcinogénicité sur 2 ans, les rats traités par acide carglumique présentaient une incidence accrue de modifications myxomateuse des valves cardiaques (en particulier de la valve mitrale), de thromboses valvulaires et d'infarctus rénaux à partir de la dose la plus faible (100 mg/kg/jour). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
• +Des doses uniques d'acide carglumique allant jusqu'à 2 800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n'ont entraîné aucune mortalité nianomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l'acide carglumique via une sonde par voie orale pendant 18 jours,ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l'acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1 000 mg/kg/jour (exposition (AUC) avoisinant 15 fois l’exposition humaine après une dose unique de100 mg/kg).Lors de l’étude de carcinogénicité sur 2 ans, les rats traités par acide carglumique présentaient une incidence accrue de modifications myxomateuse desvalves cardiaques (en particulier de la valve mitrale), de thromboses valvulaires et d'infarctus rénaux à partir de la dose la plus faible (100 mg/kg/jour). Lapertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.
• -Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames, analyse des métaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat), Carbaglu n'a montré aucune activité mutagène significative.
• +Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames, analyse des métaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez lerat), Carbaglu n'a montré aucune activité mutagène significative.
• -Lors d’une étude de carcérogénité menée pendant 2 ans sur des rats avec des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, l‘acide carglumique n’a montré aucun pouvoir carcinogène.
• +Lors d’une étude de carcérogénité menée pendant 2 ans sur des rats avec des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, l‘acide carglumique n’a montréaucun pouvoir carcinogène.
• -Chez le rat, il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n'ont pas mis en évidence d'embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu'à des doses maternotoxiques représentant une exposition 70 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 6 fois chez le lapin après administration d’une dose unique de 100 mg/kg. L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes. Bien que les paramètres de développement n'aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient 23 fois et 70 fois respectivement l'exposition humaine attendue après administration d’une dose unique de 100 mg/kg.
• +Chez le rat, il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n'ont pas mis enévidence d'embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu'à des doses maternotoxiques représentant une exposition 70 fois supérieure àl'exposition humaine chez le rat et 6 fois chez le lapin après administration d’une dose unique de 100 mg/kg. L’acide carglumique est excrété dans le laitdes rattes allaitantes. Bien que les paramètres de développement n'aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poidsdes nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient 23 fois et 70 fois respectivement l'exposition humaine attendue après administration d’une dose unique de 100 mg/kg.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.