• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +1 comprimé pelliculé contient: 500 mg de paracétamol, 65 mg de caféine.
• -Adultes (de plus de 40 kg):
• +Adultes (de plus de 40 kg):
• -Le poids minimum des patients dès 18 ans doit être respecté.
• +Le poids minimum des patients dès 18 ans doit être respecté.
• -Respecter un intervalle de 4 à 6 heures entre chaque prise.
• -Selon les besoins, prendre 1 à 2 comprimés pelliculés.
• -La dose quotidienne maximale est de 8 comprimés pelliculés (= 4 g de paracétamol, 520 mg de caféine) sur une période de 24 heures.
• +Respecter un intervalle de 4 à 6 heures entre chaque prise.
• +Selon les besoins, prendre 1 à 2 comprimés pelliculés.
• +La dose quotidienne maximale est de 8 comprimés pelliculés (= 4 g de paracétamol, 520 mg de caféine) sur une période de 24 heures.
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans:
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans:
• -Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier une insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, la dose quotidienne pour les adultes ne doit pas dépasser 2 g de paracétamol (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Dafalgan Extra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier une insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, la dose quotidienne pour les adultes ne doit pas dépasser 2 g de paracétamol (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
• +Dafalgan Extra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir "Contre-indications" ).
• -Clairance de la créatinine Intervalle posologique
• -Cl ≥50 ml/min 4 heures
• -Cl 30-50 ml/min 6 heures
• +Clairance de la créatinine Intervalle posologique
• +Cl ≥50 ml/min 4 heures
• +Cl 30-50 ml/min 6 heures
• + 
• +
• -·Hypersensibilité aux principes actifs paracétamol et caféine et substances apparentées (p.ex. propacétamol ou xanthine) ou à l'un des excipients selon la composition
• -·troubles graves de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active
• -·troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min)
• -·hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert)
• +-Hypersensibilité aux principes actifs paracétamol et caféine et substances apparentées (p.ex. propacétamol ou xanthine) ou à l'un des excipients selon la composition
• +troubles graves de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active
• +troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min)
• +hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert)
• -·insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min, troubles graves de la fonction rénale voir «Contre-indications»);
• -·insuffisance hépatique légère à modérée;
• -·carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique);
• -·utilisation concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs d'enzymes hépatiques;
• -·anorexie, boulimie, cachexie, malnutrition chronique, carence alimentaire, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique). Des cas de troubles hépatiques / d'insuffisance hépatique chez les patients présentant une réserve réduite du glutathion ont été rapportés;
• -·déshydratation, hypovolémie.
• +insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min, troubles graves de la fonction rénale voir "Contre-indications" );
• +insuffisance hépatique légère à modérée;
• +carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique);
• +utilisation concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs d'enzymes hépatiques;
• +anorexie, boulimie, cachexie, malnutrition chronique, carence alimentaire, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique). Des cas de troubles hépatiques / d'insuffisance hépatique chez les patients présentant une réserve réduite du glutathion ont été rapportés;
• +déshydratation, hypovolémie.
• -Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (voir «Surdosage»).
• +Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (voir "Surdosage" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -·Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
• -·Alcool (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.
• -·Les médicaments qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption.
• -·Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est allongée de 5 fois par le paracétamol.
• -·Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
• -·Zidovudine: le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par l'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol.
• -·Le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la formation de métabolites hépatotoxiques.
• -·Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucurionique, d'où une clairance réduite du paracétamol. En cas d'administration concomitante de ces deux produits, la dose de paracétamol doit être diminuée.
• -·La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• -·L'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines peut être renforcé en cas d'utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif.
• +-Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
• +-Alcool (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.
• +-Les médicaments qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse d'absorption.
• +-Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est allongée de 5 fois par le paracétamol.
• +-Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
• +-Zidovudine: le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par l'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol.
• +-Le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la formation de métabolites hépatotoxiques.
• +-Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucurionique, d'où une clairance réduite du paracétamol. En cas d'administration concomitante de ces deux produits, la dose de paracétamol doit être diminuée.
• +-La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• +-L'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines peut être renforcé en cas d'utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif.
• -·Diminution de l'effet des sédatifs tels que barbituriques, antihistaminiques.
• -·Diminution de l'excrétion de la théophylline.
• -·Effet synergique à l'égard des effets tachycardiques p.ex. de sympathomimétiques, thyroxine.
• -·Augmentation de l'élimination du lithium. La prise concomitante n'est donc pas recommandée.
• -·Majoration du potentiel de dépendance de substances de type éphédrine.
• -·Les contraceptifs oraux, la cimétidine et le disulfirame ralentissent le métabolisme de la caféine dans le foie; les barbituriques et le tabac l'accélèrent.
• -·L'administration simultanée d'inhibiteurs de la gyrase dérivés de l'acide quinoléine carboxylique peut retarder l'élimination de la caféine et de son métabolite paraxanthine.
• +-Diminution de l'effet des sédatifs tels que barbituriques, antihistaminiques.
• +-Diminution de l'excrétion de la théophylline.
• +-Effet synergique à l'égard des effets tachycardiques p.ex. de sympathomimétiques, thyroxine.
• +-Augmentation de l'élimination du lithium. La prise concomitante n'est donc pas recommandée.
• +-Majoration du potentiel de dépendance de substances de type éphédrine.
• +-Les contraceptifs oraux, la cimétidine et le disulfirame ralentissent le métabolisme de la caféine dans le foie; les barbituriques et le tabac l'accélèrent.
• +-L'administration simultanée d'inhibiteurs de la gyrase dérivés de l'acide quinoléine carboxylique peut retarder l'élimination de la caféine et de son métabolite paraxanthine.
• -Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero ne présentent pas de résultats clairs. Le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lorsque du paracétamol est pris pendant la grossesse à une posologie correcte est actuellement considéré comme faible. Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero ne présentent pas de résultats clairs. Le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lorsque du paracétamol est pris pendant la grossesse à une posologie correcte est actuellement considéré comme faible. Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ).
• -La caféine à doses élevées a montré, chez l'animal (voir «Données précliniques»), des effets indésirables (comme par ex. des anomalies du squelette, des troubles de la croissance) chez le fœtus; mais il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
• -Des études épidémiologiques relatives à l'influence de la consommation de café sur la grossesse n'ont mis en évidence aucun lien entre la consommation journalière de près de 10 mg/kg de caféine et la fréquence d'anomalies congénitales.
• -En revanche, des études épidémiologiques indiquent qu'il existe un risque accru d'avortements spontanés pendant la grossesse en rapport avec la consommation d'une dose égale ou supérieure à 200 mg de caféine.
• +La caféine à doses élevées a montré, chez l'animal (voir "Données précliniques" ), des effets indésirables (comme par ex. des anomalies du squelette, des troubles de la croissance) chez le fœtus; mais il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
• +Des études épidémiologiques relatives à l'influence de la consommation de café sur la grossesse n'ont mis en évidence aucun lien entre la consommation journalière de près de 10 mg/kg de caféine et la fréquence d'anomalies congénitales.
• +En revanche, des études épidémiologiques indiquent qu'il existe un risque accru d'avortements spontanés pendant la grossesse en rapport avec la consommation d'une dose égale ou supérieure à 200 mg de caféine.
• -Le paracétamol et la caféine passent dans le lait maternel et franchissent la barrière placentaire (voir «Pharmacocinétique»). La concentration de paracétamol dans le lait maternel est comparable à son taux du moment dans le plasma maternel. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Aucune conséquence préjudiciable durable pour le nourrisson n'est connue. Bien que l'utilisation du paracétamol soit considérée comme compatible avec l'allaitement, la prudence est de mise lors de l'utilisation du Dafalgan Extra pendant l'allaitement.
• +Le paracétamol et la caféine passent dans le lait maternel et franchissent la barrière placentaire (voir "Pharmacocinétique" ). La concentration de paracétamol dans le lait maternel est comparable à son taux du moment dans le plasma maternel. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Aucune conséquence préjudiciable durable pour le nourrisson n'est connue. Bien que l'utilisation du paracétamol soit considérée comme compatible avec l'allaitement, la prudence est de mise lors de l'utilisation du Dafalgan Extra pendant l'allaitement.
• -Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
• -Classe d'organes Fréquence
• +Fréquences: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1000 à <1/100), "rares" (≥1/10 000 à <1/1000), "très rares" (<1/10 000).
• +Classe d'organes Fréquence
• -Thrombopénie de nature allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique Rare
• +Thrombopénie de nature allergique (parfois avec formation d'épanchements Rare
• +sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie,
• +neutropénie, anémie hémolytique
• -Anaphylaxie, réactions allergiques telles que l'œdème de Quincke (angioœdème), dyspnée, bronchospasme, accès de sueur, nausées, chute de la pression artérielle jusqu'au choc. Rare
• -Une petite partie (5–10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de même au paracétamol (asthme dû aux analgésiques). Rare
• +Anaphylaxie, réactions allergiques telles que l'œdème de Quincke Rare
• +(angioœdème), dyspnée, bronchospasme, accès de sueur, nausées, chute de la
• +pression artérielle jusqu'au choc.
• +Une petite partie (5–10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide Rare
• +acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide
• +acétylsalicylique peuvent réagir de même au paracétamol (asthme dû aux
• +analgésiques).
• -Insomnie, agitation interne, céphalées Rare
• -Vertiges Cas isolés
• +Insomnie, agitation interne, céphalées Rare
• +Vertiges Cas isolés
• -Tachycardie Cas isolés
• +Tachycardie Cas isolés
• -Ballonnements, diarrhée, vomissements Occasionnel
• +Ballonnements, diarrhée, vomissements Occasionnel
• -Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage» Valeurs de transaminases hépatiques augmentées Rare
• +Voir sous "Mises en garde et précautions" et "Surdosage" Valeurs de Rare
• +transaminases hépatiques augmentées
• -Réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rougeurs cutanées Occasionnel
• -Des cas de réactions cutanées graves telles que la nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés. Très rare
• +Réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rougeurs cutanées Occasionnel
• +Des cas de réactions cutanées graves telles que la nécrolyse épidermique Très rare
• +toxique (NET, syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont
• +été rapportés.
• + 
• -Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l'adulte et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (déjà à faibles dose chez les patients prédisposés, comme p.ex. ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve de glutathion est réduite du fait d'une carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë des cellules du foie et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital. Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés, généralement combinées avec une atteinte de la fonction hépatique et une hépatotoxicité.
• -Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques avec une issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique.
• -Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
• +Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l'adulte et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (déjà à faibles dose chez les patients prédisposés, comme p.ex. ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve de glutathion est réduite du fait d'une carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë des cellules du foie et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital. Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés, généralement combinées avec une atteinte de la fonction hépatique et une hépatotoxicité.
• +Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques avec une issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique.
• +Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
• -1re phase (1er jour): Nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sensation générale de malaise, pâleur, transpiration.
• -2e phase (2e jour): Amélioration subjective, augmentation du volume du foie, taux de transaminases (AST, ALT) élevés, taux de bilirubine élevé, allongement du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase
• -3e phase (3e jour): Taux des transaminases (AST, ALT) fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique
• +1re phase (1er jour): Nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sensation générale de malaise, pâleur, transpiration.
• +2e phase (2e jour): Amélioration subjective, augmentation du volume du foie, taux de transaminases (AST, ALT) élevés, taux de bilirubine élevé, allongement du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase
• +3e phase (3e jour): Taux des transaminases (AST, ALT) fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique
• -·Lavage gastrique (utile seulement dans les 1 à 2 premières heures), ensuite administration de charbon actif.
• -·Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations dans lesquelles l'administration de l'antidote par voie orale n'est pas réalisable ou difficile (p.ex. en raison de vomissements violents, de troubles de la conscience), celle-ci peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La Nacétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• -·Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 heures après l'administration).
• -Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent après 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très grave, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• +-Lavage gastrique (utile seulement dans les 1 à 2 premières heures), ensuite administration de charbon actif.
• +-Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations dans lesquelles l'administration de l'antidote par voie orale n'est pas réalisable ou difficile (p.ex. en raison de vomissements violents, de troubles de la conscience), celle-ci peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La Nacétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• +-Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 heures après l'administration).
• +Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent après 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très grave, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• -Des concentrations plasmatiques à partir de 15–20 µg de caféine/ml environ peuvent entraîner des réactions toxiques.
• +Des concentrations plasmatiques à partir de 15–20 µg de caféine/ml environ peuvent entraîner des réactions toxiques.
• -Aussi bien le paracétamol que la caféine sont rapidement et complètement absorbés par voie orale. Après administration de 2 comprimés pelliculés de Panadol Extra, des concentrations plasmatiques maximales d'env. 15,3 µg/ml pour le paracétamol et d'env. 3,55 µg/ml pour la caféine, sont atteintes en moyenne après 60 minutes.
• +Aussi bien le paracétamol que la caféine sont rapidement et complètement absorbés par voie orale. Après administration de 2 comprimés pelliculés de Panadol Extra, des concentrations plasmatiques maximales d'env. 15,3 µg/ml pour le paracétamol et d'env. 3,55 µg/ml pour la caféine, sont atteintes en moyenne après 60 minutes.
• -La distribution du paracétamol est quasiment uniforme dans la plupart des liquides organiques. Aux posologies thérapeutiques du paracétamol, la liaison aux protéines s'élève à environ 10% alors qu'elle peut atteindre 50% avec des doses supérieures. Le volume de distribution du paracétamol s'élève à environ 1 l/kg.
• -Le volume de distribution et la liaison aux protéines plasmatiques de la caféine sont de respectivement 0,6 l/kg et <50%. La caféine est distribuée dans tous les liquides corporels. Le paracétamol et la caféine traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.
• +La distribution du paracétamol est quasiment uniforme dans la plupart des liquides organiques. Aux posologies thérapeutiques du paracétamol, la liaison aux protéines s'élève à environ 10% alors qu'elle peut atteindre 50% avec des doses supérieures. Le volume de distribution du paracétamol s'élève à environ 1 l/kg.
• +Le volume de distribution et la liaison aux protéines plasmatiques de la caféine sont de respectivement 0,6 l/kg et <50%. La caféine est distribuée dans tous les liquides corporels. Le paracétamol et la caféine traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.
• -Le paracétamol est métabolisé principalement dans le foie par conjugaison (métabolisme enzymatique). Après administration orale de 1 g, 50–60% sont éliminés sous forme de glucuronide, 25–35% sous forme de sulfate et jusqu'à 5% sous forme de paracétamol inchangé dans les urines. Des métabolites toxiques tels que le p-aminophénol et la Nacétylp-benzoquinone imine sont produits en petites quantités par hydroxylation. Ces métabolites toxiques sont fixés par le glutathion et la cystéine puis éliminés.
• +Le paracétamol est métabolisé principalement dans le foie par conjugaison (métabolisme enzymatique). Après administration orale de 1 g, 50–60% sont éliminés sous forme de glucuronide, 25–35% sous forme de sulfate et jusqu'à 5% sous forme de paracétamol inchangé dans les urines. Des métabolites toxiques tels que le p-aminophénol et la Nacétylp-benzoquinone imine sont produits en petites quantités par hydroxylation. Ces métabolites toxiques sont fixés par le glutathion et la cystéine puis éliminés.
• -L'élimination se produit essentiellement par voie rénale, seules de faibles quantités de paracétamol (2–5%) et de caféine étant retrouvées dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est de 1–3 h pour le paracétamol et d'env. 4 h pour la caféine aux posologies thérapeutiques chez l'adulte. Jusqu'à 98% de la dose de paracétamol administrée sont excrétés en 24 heures avec les urines, et plus de 80% le sont sous forme glucuroconjuguée et sulfoconjuguée.
• +L'élimination se produit essentiellement par voie rénale, seules de faibles quantités de paracétamol (2–5%) et de caféine étant retrouvées dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est de 1–3 h pour le paracétamol et d'env. 4 h pour la caféine aux posologies thérapeutiques chez l'adulte. Jusqu'à 98% de la dose de paracétamol administrée sont excrétés en 24 heures avec les urines, et plus de 80% le sont sous forme glucuroconjuguée et sulfoconjuguée.
• -Dysfonctionnement de la fonction hépatique:
• +Dysfonctionnement de la fonction hépatique:
• -Des études cliniques avec le paracétamol orale, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques notamment cirrhose hépatique d'origine alcoolique ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une affection hépatique, la dose quotidienne maximale chez les adultes étant limitée à 2 g. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (en raison de l'induction CYP2E1 qui augmente la formation de métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• -Dysfontionnement de la fonction rénale:
• -En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine 10–30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie chez les mono-préparations de paracétamol, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et conjugués sulfates est 3 fois plus lente chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les personnes saines. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie des mono-préparations de paracétamol dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dafalgan Extra (préparation combinée fixe) est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Des études cliniques avec le paracétamol orale, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques notamment cirrhose hépatique d'origine alcoolique ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une affection hépatique, la dose quotidienne maximale chez les adultes étant limitée à 2 g. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (en raison de l'induction CYP2E1 qui augmente la formation de métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• +Dysfontionnement de la fonction rénale:
• +En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine 10–30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie chez les mono-préparations de paracétamol, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et conjugués sulfates est 3 fois plus lente chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les personnes saines. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie des mono-préparations de paracétamol dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Dafalgan Extra (préparation combinée fixe) est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• -Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou cancérigène si les doses thérapeutiques sont respectées.
• +Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou cancérigène si les doses thérapeutiques sont respectées.
• -L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• +L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• -Les preuves en faveur d'effets cancérogènes de la caféine chez l'homme ou chez l'animal sont insuffisantes et la substance n'a pas été classée comme cancérigène pour l'homme. La caféine n'était cancérigène ni après administration à long terme par l'eau potable à des doses de 102 mg/kg/jour à des rats mâles ou de 170 mg/kg/jour à des rats femelles ni après administration à des doses de 55 mg/kg/jour par l'alimentation à des souris.
• +Les preuves en faveur d'effets cancérogènes de la caféine chez l'homme ou chez l'animal sont insuffisantes et la substance n'a pas été classée comme cancérigène pour l'homme. La caféine n'était cancérigène ni après administration à long terme par l'eau potable à des doses de 102 mg/kg/jour à des rats mâles ou de 170 mg/kg/jour à des rats femelles ni après administration à des doses de 55 mg/kg/jour par l'alimentation à des souris.
• -La plupart des preuves indiquent que la caféine n'est pas tératogène pour l'être humain et qu'elle n'a pas d'effets sur la reproduction ou le développement chez l'être humain dans la fourchette d'exposition habituelle. L'expérimentation animale a montré qu'après administration de doses de 25 à 250 mg/kg/jour à des animaux, c'est-à-dire des doses qui dépassent largement celles prises par l'être humain, la caféine a des effets sur le développement et des effets tératogènes, dont les plus fréquents sont des anomalies des phalanges (y compris l'ectrodactylie), la résorption et la fente palatine.
• +La plupart des preuves indiquent que la caféine n'est pas tératogène pour l'être humain et qu'elle n'a pas d'effets sur la reproduction ou le développement chez l'être humain dans la fourchette d'exposition habituelle. L'expérimentation animale a montré qu'après administration de doses de 25 à 250 mg/kg/jour à des animaux, c'est-à-dire des doses qui dépassent largement celles prises par l'être humain, la caféine a des effets sur le développement et des effets tératogènes, dont les plus fréquents sont des anomalies des phalanges (y compris l'ectrodactylie), la résorption et la fente palatine.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.