• --Enveloppe de la gélule: hypromellose (E 464), carraghénane (E 407), chlorure de potassium (E 508), dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), oxyde de fer jaune (E 172), eau purifiée, cire de carnauba (E 132), amidon de maïs.
• +-Enveloppe de la gélule: hypromellose (E 464), carraghénane (E 407), chlorure de potassium (E 508), dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), oxyde de fer jaune (E 172), eau purifiée, cire de carnauba (E 903), amidon de maïs.
• -Gélule de taille 4, de couleur blanche à blanchâtre, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription "SEL 10" à l’encre noire.
• +Gélule de taille 4, de couleur blanche à blanchâtre, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription "SEL 10" à l’encre noire.
• -Gélule de taille 4, de couleur bleue, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription "SEL 25" à l’encre noire.
• +Gélule de taille 4, de couleur bleue, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription "SEL 25" à l’encre noire.
• -Koselugo est indiqué dans le traitement des neurofibromatoses de type 1 (NF1) et des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables chez les enfants et les adolescents âgés de 3 ans et plus (voir les rubriques "Posologie/Mode d’emploi" , "Mises en garde et précautions" ).
• +Koselugo est indiqué en monothérapie dans le traitement des neurofibromatoses de type 1 (NF1) et des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi, Mises en garde et précautions et Propriétés/Effets).
• -La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), deux fois par jour (avec un intervalle d’environ 12 heures entre deux prises).
• -La posologie est déterminée au cas par cas en fonction de la SC (mg/m2) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu’à une dose maximale par prise de 50 mg). Pour obtenir la dose souhaitée, on peut combiner plusieurs gélules de Koselugo de différents dosages (Tableau 1). Koselugo n’est pas recommandé pour les patients dont la SC est < 0,55 m2.
• -Tableau 1 Schéma posologique du sélumétinib 25 mg/m2 deux fois par jour
• -Surface corporelle (SC)* Dose recommandée
• -0,55 – 0,69 m2 20 mg le matin et 10 mg le soir
• -0,70 – 0,89 m2 20 mg deux fois par jour
• -0,90 – 1,09 m2 25 mg deux fois par jour
• -1,10 – 1,29 m2 30 mg deux fois par jour
• -1,30 – 1,49 m2 35 mg deux fois par jour
• -1,50 – 1,69 m2 40 mg deux fois par jour
• -1,70 – 1,89 m2 45 mg deux fois par jour
• -≥ 1,90 m2 50 mg deux fois par jour
• +La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), deux fois par jour par voie orale (avec un intervalle d’environ 12 heures entre deux prises).
• +La posologie chez les patients adultes et pédiatriques est déterminée au cas par cas en fonction de la SC (mg/m2) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu’à une dose maximale par prise de 50 mg). Pour obtenir la dose souhaitée, on peut combiner plusieurs gélules de Koselugo de différents dosages (Tableau 1). Koselugo n’est pas recommandé pour les patients dont la SC est < 0,55 m2.
• +Tableau 1 Schéma posologique de Koselugo 25 mg/m2 deux fois par jour
• + Surface corporelle (SC)* Dose recommandée
• +0,55 – 0,69 m2 20 mg le matin et 10 mg le soir
• +0,70 – 0,89 m2 20 mg deux fois par jour
• +0,90 – 1,09 m2 25 mg deux fois par jour
• +1,10 – 1,29 m2 30 mg deux fois par jour
• +1,30 – 1,49 m2 35 mg deux fois par jour
• +1,50 – 1,69 m2 40 mg deux fois par jour
• +1,70 – 1,89 m2 45 mg deux fois par jour
• +≥ 1,90 m2 50 mg deux fois par jour
• -Le traitement par Koselugo se poursuivra jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. On ne dispose que de données limitées pour les patients âgés de plus de 18 ans; par conséquent, la poursuite du traitement à l’âge adulte devra se décider en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin. Toutefois, débuter un traitement par Koselugo chez l’adulte n’est pas approprié.
• +Le traitement par Koselugo se poursuivra jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• -Koselugo doit être pris pendant ou en-dehors des repas (voir Pharmacocinétique).
• +Koselugo doit être pris pendant ou en dehors des repas (voir Pharmacocinétique).
• -Surface corporelle (SC) Première réduction de la dose (mg/dose) Deuxième réduction de la dose* (mg/dose)
• -le matin le soir le matin le soir
• -0,55 – 0,69 m2 10 10 10 une fois par jour
• -0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
• -0,90 – 1,09 m2 25 10 10 10
• -1,10 – 1,29 m2 25 20 20 10
• -1,30 – 1,49 m2 25 25 25 10
• -1,50 – 1,69 m2 30 30 25 20
• -1,70 – 1,89 m2 35 30 25 20
• -≥ 1,90 m2 35 35 25 25
• + Surface corporelle Première réduction Deuxième réduction
• +(SC) de la dose (mg/dose) de la dose* (mg/dose
• + )
• +le matin le soir le matin le soir
• +0,55 – 0,69 m2 10 10 10 une fois par jour
• +0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
• +0,90 – 1,09 m2 25 10 10 10
• +1,10 – 1,29 m2 25 20 20 10
• +1,30 – 1,49 m2 25 25 25 10
• +1,50 – 1,69 m2 30 30 25 20
• +1,70 – 1,89 m2 35 30 25 20
• +≥ 1,90 m2 35 35 25 25
• -Sévérité de l’effet indésirable* Modifications de la dose recommandées
• -Cardiomyopathie [voir Mises en garde et précautions]
• --Réduction asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et FEVG en dessous de la limite inférieure de la normale Le traitement doit être interrompu jusqu’à normalisation. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• --Réduction symptomatique de la FEVG -Réduction de la FEVG de grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement.
• -Toxicité oculaire [voir Mises en garde et précautions]
• --Décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED) Le traitement doit être interrompu jusqu’à normalisation. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• --Rétinopathie séreuse centrale (RSC) Arrêter définitivement le traitement.
• -Toxicité gastro-intestinale [voir Mises en garde et précautions]
• --Diarrhées de grade 3 Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à la même dose. Si, au bout de 3 jours, on ne constate pas d’amélioration, il faut arrêter définitivement le traitement.
• --Diarrhées de grade 4 Arrêter définitivement le traitement.
• --Colite de grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement.
• -Toxicité cutanée [voir Mises en garde et précautions]
• --Grade 3 ou 4 Le traitement doit être interrompu jusqu’à amélioration. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• -Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine [voir Mises en garde et précautions]
• --CPK augmentée grade 4 -CPK augmentée de n’importe quel grade et myalgie Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite. Si, au bout de 3 semaines, on ne constate pas d’amélioration, il faut arrêter définitivement le traitement.
• --Rhabdomyolyse Arrêter définitivement le traitement.
• -Autres effets indésirables [voir Effets indésirables]
• --Intolérance de grade 2 -Grade 3 Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite.
• --Grade 4 Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite. Envisager un arrêt définitif du traitement.
• + Sévérité de l’effet indésirable* Modifications de la dose recommandées
• +Cardiomyopathie [voir Mises en garde et
• +précautions]
• +-Réduction asymptomatique de la fraction Le traitement doit être interrompu jusqu’à
• +d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) de normalisation. Reprendre le traitement à une dose
• +10% ou plus par rapport à la valeur réduite.
• +initiale et FEVG en dessous de la limite
• +inférieure de la normale
• +-Réduction symptomatique de la FEVG Arrêter définitivement le traitement.
• +-Réduction de la FEVG de grade 3 ou 4
• +Toxicité oculaire [voir Mises en garde et
• +précautions]
• +-Décollement de l’épithélium pigmentaire Le traitement doit être interrompu jusqu’à
• +rétinien (Retinal Pigment Epithelial normalisation. Reprendre le traitement à une dose
• +Detachment, RPED) réduite.
• +-Rétinopathie séreuse centrale (RSC) Arrêter définitivement le traitement.
• +Toxicité gastro-intestinale [voir Mises en
• +garde et précautions]
• +-Diarrhées de grade 3 Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité
• + ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement
• + à la même dose. Si, au bout de 3 jours, on ne
• + constate pas d’amélioration, il faut arrêter
• + définitivement le traitement.
• +-Diarrhées de grade 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +-Colite de grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Toxicité cutanée [voir Mises en garde et
• +précautions]
• +-Grade 3 ou 4 Le traitement doit être interrompu jusqu’à
• + amélioration. Reprendre le traitement à une dose
• + réduite.
• +Augmentation de la créatine phosphokinase
• +(CPK) sanguine [voir Mises en garde et
• +précautions]
• +-CPK augmentée grade 4 -CPK augmentée de Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité
• +n’importe quel grade et myalgie ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement
• + à une dose réduite. Si, au bout de 3 semaines, on ne
• + constate pas d’amélioration, il faut arrêter
• + définitivement le traitement.
• +-Rhabdomyolyse Arrêter définitivement le traitement.
• +Autres effets indésirables [voir Effets
• +indésirables]
• +-Intolérance de grade 2 -Grade 3 Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité
• + ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement
• + à une dose réduite.
• +-Grade 4 Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité
• + ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement
• + à une dose réduite. Envisager un arrêt définitif du
• + traitement.
• -* D’après la version 4.03 de la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute
• +* D’après la version 5.0 de la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute
• -Surface corporelle Troubles modérés de la fonction hépatique (Child-Pugh B) (mg/dose)
• -Le matin Le soir
• -0,55 – 0,69 m2 10 10
• -0,70 – 0,89 m2 20 10
• -0,90 – 1,09 m2 20 20
• -1,10 – 1,29 m2 25 25
• -1,30 – 1,49 m2 30 25
• -1,50 – 1,69 m2 35 30
• -1,70 – 1,89 m2 35 35
• -≥ 1,90 m2 40 40
• + Surface corporelle Troubles modérés de la fonction hépatique (Child-Pugh B) (mg/dose)
• +Le matin Le soir
• +0,55 – 0,69 m2 10 10
• +0,70 – 0,89 m2 20 10
• +0,90 – 1,09 m2 20 20
• +1,10 – 1,29 m2 25 25
• +1,30 – 1,49 m2 30 25
• +1,50 – 1,69 m2 35 30
• +1,70 – 1,89 m2 35 35
• +≥ 1,90 m2 40 40
• -La sécurité et l’efficacité de Koselugo pour les enfants âgés de moins de 3 ans ne sont pas établies. Actuellement, aucune donnée n’est disponible à cet égard.
• +La sécurité et l’efficacité des gélules de Koselugo pour les enfants âgés de moins de 3 ans ne sont pas établies. Actuellement, aucune donnée n’est disponible à cet égard.
• +Personnes âgées
• +La sécurité et l’efficacité de Koselugo chez les patients adultes âgés de plus de 65 ans atteints de NF1 avec NFP n’ont pas été étudiées.
• +
• -Une diminution asymptomatique de la fraction d’éjection a été rapportée chez 26% des patients pédiatriques dans l’étude clinique pivot (voir Effets indésirables). Le délai médian de survenue initiale de ces effets indésirables était de 232 jours.
• -On ne dispose pas de résultats d’études pour les patients pédiatriques présentant des antécédents connus d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou une valeur initiale de la FEVG en dessous de la valeur normale (lower lever of normal LLN) spécifique à l’établissement. La FEVG doit être déterminée avant l’instauration du traitement afin d’établir une valeur initiale. Avant d’instaurer un traitement par Koselugo, les patients doivent présenter une fraction d’éjection au-dessus de la LLN spécifique à l’établissement.
• +Une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée aussi bien chez les patients pédiatriques que chez ceux adultes (voir la rubrique Effets indésirables). Un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG en lien avec le sélumétinib a été rapporté chez des patients pédiatriques qui participaient à un programme d’accès élargi (Expanded Access Program) (voir la rubrique Effets indésirables). On ne dispose pas de résultats d’études pour les patients présentant des antécédents connus d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou une valeur initiale de la FEVG en dessous de la valeur normale (lower lever of normal LLN) spécifique à l’établissement. La FEVG doit être déterminée avant l’instauration du traitement afin d’établir une valeur initiale. Avant d’instaurer un traitement par Koselugo, les patients doivent présenter une fraction d’éjection au-dessus de la LLN spécifique à l’établissement.
• -Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables de type vision trouble ont été rapportés chez des patients pédiatriques recevant du Koselugo. Il a été observé des cas de DEPR, de RSC et d’OVR chez des patients adultes présentant plusieurs tumeurs, recevant un traitement par Koselugo en monothérapie et en association avec d’autres agents antinéoplasiques, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome pilocytique traité par Koselugo en monothérapie (voir la rubrique Effets indésirables). Dans le cadre de l’étude SPRINT, une vision trouble, une photophobie, une cataracte et une hypertension oculaire ont été observées chez 15% des 74 patients pédiatriques ayant reçu du Koselugo. Chez 2,7% des patients, la survenue d’une vision trouble a entraîné une interruption du traitement. La toxicité oculaire s’est estompée chez 82% des 11 patients.
• +Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables de type vision trouble ont été rapportés chez des patients recevant du Koselugo. Il a été observé des cas de DEPR, de RSC et d’OVR chez des patients adultes présentant plusieurs tumeurs, recevant un traitement par Koselugo en monothérapie et en association avec d’autres agents antinéoplasiques, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome pilocytique traité par Koselugo en monothérapie (voir la rubrique Effets indésirables).
• -Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d’ASAT et d’ALAT, peuvent survenir avec le sélumétinib (voir rubrique "Effets indésirables" ). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement par sélumétinib et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir Tableau 2 à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d’ASAT et d’ALAT, peuvent survenir sous Koselugo (voir rubrique Effets indésirables). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement par Koselugo et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir Tableau 2 à la rubrique Posologie/Mode d’emploi).
• -Il faut informer le patient du fait que dès l’apparition de selles molles, il doit prendre un antidiarrhéique et augmenter son absorption de liquide. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir les rubriques "Posologie/Mode d’emploi" , "Mises en garde et précautions" ).
• +Il faut informer le patient du fait que dès l’apparition de selles molles, il doit prendre un antidiarrhéique et augmenter son absorption de liquide. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi, Mises en garde et précautions).
• -Des cas de rash cutané (y compris rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans l’étude clinique pivot (voir la rubrique Effets indésirables). Les cas de sécheresse cutanée, de modification de la couleur des cheveux ou des poils, de périonyxis et de rash maculopapuleux ont été observés plus fréquemment chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas de rash acnéiforme plus fréquemment chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans).
• +Des cas de rash cutané (y compris rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques pivots aussi bien chez les patients pédiatriques qu’adultes atteints de NF1 avec NFP (voir la rubrique Effets indésirables). Les cas de sécheresse cutanée, de modification de la couleur des cheveux ou des poils, de périonyxis et de rash maculopapuleux ont été observés plus fréquemment chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas de rash acnéiforme plus fréquemment chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans).
• -Une augmentation de la CPK et une rhabdomyolyse peuvent survenir. Le taux de CPK sérique doit être déterminé avant l’instauration du traitement par Koselugo, à intervalles réguliers pendant le traitement et selon l’indication clinique. Si une augmentation de la CPK survient, il faut rechercher la présence d’une rhabdomyolyse ou bien d’autres causes. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être suspendu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).
• +Une augmentation de la CPK et une rhabdomyolyse peuvent survenir. Le taux de CPK sérique doit être déterminé avant l’instauration du traitement par Koselugo, à intervalles réguliers pendant le traitement et selon l’indication clinique. Si une augmentation de la CPK survient, il faut rechercher chez les patients la présence d’une rhabdomyolyse ou bien d’autres causes. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être suspendu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).
• -Le sélumétinib se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d’étouffement pour des raisons de maturité anatomiques ou psychologiques. Le sélumétinib ne doit donc pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).
• +Koselugo se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d’étouffement pour des raisons de maturité anatomiques ou psychologiques. Koselugo ne doit donc pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).
• -Surface corporelle Si la posologie actuelle est de 25 mg/m2 deux fois par jour, il faut diminuer celle-ci et passer à 20 mg/m2 deux fois par jour (mg/dose) Si la posologie actuelle est de 20 mg/m2 deux fois par jour, il faut diminuer celle-ci et passer à 15 mg/m2 deux fois par jour (mg/dose)
• -Le matin Le soir Le matin Le soir
• -0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg une fois par jour
• -0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
• -0,90 – 1,09 m2 20 20 20 10
• -1,10 – 1,29 m2 25 25 25 10
• -1,30 – 1,49 m2 30 25 25 20
• -1,50 – 1,69 m2 35 30 25 25
• -1,70 – 1,89 m2 35 35 30 25
• -≥ 1,90 m2 40 40 30 30
• + Surface corporelle Si la posologie Si la posologie
• + actuelle est de 25 actuelle est de 20
• + mg/m2 deux fois par mg/m2 deux fois par
• + jour, il faut jour, il faut
• + diminuer celle-ci diminuer celle-ci
• + et passer à 20 et passer à 15
• + mg/m2 deux fois par mg/m2 deux fois par
• + jour (mg/dose) jour (mg/dose)
• +Le matin Le soir Le matin Le soir
• +0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg une fois par
• + jour
• +0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
• +0,90 – 1,09 m2 20 20 20 10
• +1,10 – 1,29 m2 25 25 25 10
• +1,30 – 1,49 m2 30 25 25 20
• +1,50 – 1,69 m2 35 30 25 25
• +1,70 – 1,89 m2 35 35 30 25
• +≥ 1,90 m2 40 40 30 30
• -Effets des principes actifs diminuant l’acidité gastrique sur le sélumétinib
• -Les gélules de sélumétinib ne sont pas soumises à une dissolution pH-dépendante. Koselugo peut être utilisé de façon concomitante avec les principes actifs modifiant le pH gastrique (c.-à-d. antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons) sans restriction.
• +Effets des principes actifs diminuant l’acidité gastrique sur Koselugo
• +Les gélules de Koselugo ne sont pas soumises à une dissolution pH-dépendante. Koselugo peut être utilisé de façon concomitante avec les principes actifs modifiant le pH gastrique (c.-à-d. antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons) sans restriction.
• -On a déterminé le profil de sécurité du sélumétinib en monothérapie chez des patients pédiatriques présentant une NF1 et un NFP inopérable dans une population associée composée de 74 patients pédiatriques.
• -Ce "pool" de patients pédiatriques comprenait 50 patients de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT et 24 patients de la phase I de l’étude SPRINT.
• -La durée totale médiane du traitement par sélumétinib chez les patients pédiatriques présentant une NF1 et ayant des NFP était de 55 mois (minmax: < 1–97 mois), et 61% des patients ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 48 mois et chez 16% des patients pendant > 72 mois.
• -Dans le pool pédiatrique (N = 74), les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (fréquence ≥ 10%), étaient des vomissements (86%), des diarrhées (81%), des douleurs abdominales (78%), une augmentation de la CPK dans le sang (77%), des nausées (77%), une sécheresse cutanée (65%), de la fièvre (61%), des rashs (acnéiformes)* (61%), des événements asthéniques (59%), un périonyxis (57%), une stomatite (55%), une réduction de l’hémoglobine (54%), des rashs non-acnéiformes (53%), une hypoalbuminémie (51%), une augmentation de l’AST (51%), un prurit (42%), des troubles pileux* (39%), une augmentation de l’ALT (39%), une constipation (34%), une dermatite (34%), une augmentation de la créatinine dans le sang (32%), des œdèmes périphériques* (31%), une épistaxis (30%), une diminution de la fraction d’éjection (28%), une tachycardie sinusinale (26%), une hématurie (24%), une protéinurie (23%), une infection cutanée (22%), une élévation de la pression artérielle* (18%) et une vision trouble (15%).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés de grade ≥ 3 étaient des diarrhées (15%), un périonyxis (14%), une augmentation de la CPK dans le sang (9%), des vomissements (9%), de la fièvre (8%), des rashs (acnéiformes) (4%), une réduction de l’hémoglobine (3%), une augmentation de l’ALT (3%), une dermatite (3%), une infection cutanée (3%), des rashs (non-acnéiformes) (3%), des nausées (3%), des douleurs abdominales (1%), une stomatite (1%), une augmentation de l’AST (1%), une augmentation de la créatinine dans le sang (1%), une hématurie (1%), une sécheresse cutanée (1%) et une diminution de la fraction d’éjection (1%).
• -Des interruptions de traitement et des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été rapportées respectivement chez 80% et 24% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont nécessité une modification de la dose de sélumétinib étaient des vomissements (32%), un périonyxis (23%), des nausées (19%), des diarrhées (15%) et de la fièvre (11%). Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 12% des patients.
• +Le profil de sécurité du sélumétinib en monothérapie a été évalué dans une population groupée composée de 74 patients pédiatriques (20-30 mg/m2 deux fois par jour, gélules) présentant une NF1 et un NFP inopérable (pool pédiatrique NF1-NFP). Ce "pool" de patients pédiatriques comprenait 50 patients de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT et 24 patients de la phase I de l’étude SPRINT. En outre, les données de sécurité de 137 patients adultes présentant une NF1 et un NFP inopérable issus de l’étude de phase III KOMET (D134BC00011) ont également été prises en compte.
• +La durée totale médiane du traitement par sélumétinib dans le pool pédiatrique de patients présentant une NF1 et des NFP était d’environ 55 mois (minmax: < 1–< 97 mois). 61% des patients ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 48 mois et 16% des patients pendant > 72 mois.
• +La durée totale médiane du traitement par sélumétinib chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP était d’environ 12 mois (minmax: < 1–< 32 mois). Pour 50,4% des patients, l’exposition au traitement par sélumétinib a été < 12 mois et pour 49,6% des patients > 12 mois.
• +Dans le pool pédiatrique (N = 74), les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (fréquence ≥ 10%), étaient des vomissements (87%), des diarrhées (81%), des douleurs abdominales (77%), une augmentation de la CPK dans le sang (77%), des nausées (77%), des rashs (acnéiformes) (65%), une sécheresse cutanée (62%), de la fièvre (60%), des événements asthéniques (60%), un périonyxis (57%), une stomatite (55%), une réduction de l’hémoglobine (54%), des rashs non acnéiformes (51%), une diminution de l’albumine sanguine (51%), une augmentation de l’ASAT (51%), un prurit (47%), des troubles pileux* (39%), une augmentation de l’ALAT (39%), une constipation (39%), une dermatite (37%), une épistaxis (34%), une augmentation de la créatinine dans le sang (32%), une hématurie (31%), des œdèmes périphériques* (30%), une diminution de la fraction d’éjection (28%), une protéinurie (28%), une tachycardie sinusale (27%), une infection cutanée (23%), une élévation de la pression artérielle (18%), une vision trouble (15%) et des œdèmes de la face (11%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés de grade ≥ 3 étaient des diarrhées (18%), un périonyxis (14%), des vomissements (12%), une augmentation de la CPK dans le sang (10%), de la fièvre (8%), des rashs (acnéiformes) (4%), une infection cutanée (4%), une réduction de l’hémoglobine (3%), une augmentation de l’ALAT (3%), une dermatite (3%), des rashs (non acnéiformes) (3%), des nausées (3%), des douleurs abdominales (1%), une stomatite (1%), une augmentation de l’ASAT (1%), une augmentation de la créatinine dans le sang (1%), une hématurie (1%), une sécheresse cutanée (1%) et une diminution de la fraction d’éjection (1%).
• +Des interruptions de traitement et des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été rapportées respectivement chez 82% et 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont nécessité une modification de la dose de sélumétinib étaient des vomissements (32%), un périonyxis (23%), des nausées (19%), des diarrhées (15%) et de la fièvre (11%). Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 12% des patients.
• +Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP, les effets indésirables, tous grades confondus, les plus fréquents (incidence ≥ 20%) étaient les rashs acnéiformes (54,7%), l’augmentation de la CPK dans le sang (37,2%), la diarrhée (29,9%), les rashs non acnéiformes (27,0%) et les vomissements (19,7%).
• +Des effets indésirables ayant conduit à des interruptions de traitement et des réductions de dose ont été rapportés chez respectivement 31,0% et 16,9% des patients. Au total, 24,8% des patients ont nécessité un ajustement de la dose de sélumétinib (interruption de dose ou réduction de dose) en raison d’effets indésirables. Le seul effet indésirable ayant entraîné un ajustement de la dose de sélumétinib (incidence ≥ 5%) était l’augmentation de la CPK dans le sang (5,8%). Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt définitif du traitement ont été rapportés chez 1,5% des patients.
• +Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés étaient l’augmentation de la CPK dans le sang (7%), le périonyxis (3%) et les rashs acnéiformes (2%).
• +
• -Le Tableau 6 présente les effets indésirables rapportés dans la population pédiatrique présentant une NF1 et ayant des NFP inopérables et dans la population adulte (voir la note en dessous du Tableau 6). La fréquence est déterminée d’après le pool des données pédiatriques (N = 74), comprenant 50 patients du pool de patients de la strate 1 de la phase II de l’étude pivot SPRINT et 24 patients du pool de la phase I de l’étude SPRINT de soutien.
• -Les EI sont présentés selon la classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chacune des classes de systèmes d’organes, les termes privilégiés sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris les cas isolés.
• -Tableau 6 Effets indésirables rapportés dans le pool des données pédiatriques N = 74 et dans d’autres études cliniques (N = 347)
• -SOC MedDRA Terme MedDRA Fréquence totale de tous les grades CTCAE [Fréquence des CTCAE ≥ 3] Pool pédiatrique NF1 ‡ (N = 74)
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Réduction de l’hémoglobine* Très fréquents (54%) [3%]
• -Affections cardiaques Diminution de la fraction d’éjection^ Très fréquents (28%) [1%]
• -Tachycardie sinusinale Très fréquents (26%) [-**]
• -Affections oculaires Vision trouble ^ Très fréquents (15%) [-**]
• -Décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)/rétinopathie séreuse centrale (RSC)* †† Occasionnels†† [-**]
• -Rétinopathie séreuse centrale (RSC) * †† Occasionnels†† [-**]
• -Affections gastro-intestinales Vomissements^ Très fréquents (86%) [9%]
• -Douleurs abdominales* Très fréquents (78%) [1%]
• -Diarrhées^ Très fréquents (81%) [15%]
• -Nausées^ Très fréquents (77%) [3%]
• -Stomatite^ Très fréquents (55%) [1%]
• -Constipation Très fréquents (34%) [-**]
• -Sécheresse buccale Fréquents [-**]
• -Troubles généraux Fièvre Très fréquents (61%) [8%]
• -Événements asthéniques* Très fréquents (59%) [-**]
• -Œdème périphérique* Très fréquents (31%) [-**]
• -Œdème de la face* Fréquents [-**]
• -Affections hépatobiliaires AST augmentée Très fréquents (51%) [1%]
• -ALT augmentée Très fréquents (39%) [3%]
• -Infections Infection cutanée* Très fréquents (22%) [3%]
• -Investigations Augmentation de la CPK dans le sang^ Très fréquents (77%) [9%]
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoalbuminémie Très fréquents (51%) [-**]
• -Affections du rein et des voies urinaires Augmentation de la créatinine dans le sang Très fréquents (32%) [1%]
• -Hématurie Très fréquents (24%) [1%]
• -Protéinurie Très fréquents (23%) [-**]
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Très fréquents (30%) [-**]
• -Dyspnée* Fréquents [-**]
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Sécheresse de la peau Très fréquents (65%) [1%]
• -Rash (acnéiforme)^* Très fréquents (61%) [4%]
• -Périonyxis^ Très fréquents (57%) [14%]
• -Rash (nonacnéiforme)^* Très fréquents (53%) [3%]
• -Prurit Très fréquents (42%) [-**]
• -Troubles pileux^* Très fréquents (39%) [-**]
• -Dermatite Très fréquents (34%) [3%]
• -Affections vasculaires Élévation de la pression artérielle* Très fréquents (18%) [-**]
• +Le Tableau 6 présente les effets indésirables rapportés dans les études sur le sélumétinib chez des patients adultes et pédiatriques présentant une NF1 et ayant des NFP. Les effets indésirables (EI) sont présentés selon la classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chacune des classes de systèmes d’organes, les termes privilégiés sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris les cas isolés.
• +Tableau 6 Effets indésirables médicamenteux rapportés dans les études sur le sélumétinib chez des patients présentant une NF1 et des NFP
• + SOC MedDRA et terme Pool pédiatrique a Étude KOMET b (N =
• +MedDRA (N = 74) 137)
• +Fréquence totale Fréquence des CTCAE Fréquence totale Fréquence des CTCAE
• +(tous grades CTCAE de grade 3 et plusd (tous grades CTCAE de grade 3 et pluse
• +confondus)c confondus)c
• +Affections hématolog
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Hémoglobine diminuée Très fréquent (54%) Fréquent (3%) Très fréquent (11%) Fréquent (2%)
• +*
• +Affections cardiaque
• +s
• +Fraction d’éjection Très fréquent (28%) Fréquent (1%) Fréquent (7%) Fréquent (1%)
• +diminuée^
• +Tachykardie sinusale Très fréquent (27%) - - -
• +Affections oculaires
• +Vision trouble^ Très fréquent (15%) - Fréquent (4%) -
• +Décollement de Occasionnel - Occasionnel -
• +l’épithélium pigment
• +aire de la rétine
• +(DEPR)/ rétinopathie
• + séreuse centrale
• +(RSC)* ††
• +Occlusion de la Occasionnel - Occasionnel -
• +veine rétinienne
• +(OVR)*††
• +Affections hépatobil
• +iaires
• +ASAT augmentée Très fréquent (51%) Fréquent (1%) Très fréquent (12%) Fréquent (1%)
• +ALAT augmentée Très fréquent (39%) Fréquent (3%) Très fréquent (11%) Fréquent (1%)
• +Infections
• +Infection cutanée* Très fréquent (23%) Fréquent (4%) Fréquent (6%) Fréquent (2%)
• +Troubles du métaboli
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Albumine sanguine Très fréquent (51%) - Fréquent (2%) -
• +diminuée*
• +Affections musculosq
• +uelettiques et du
• +tissu conjonctif
• +CPK sanguine augment Très fréquent (77%) Très fréquent (10%) Très fréquent (37%) Fréquent (7%)
• +ée^
• +Affections respirato
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Saignements de nez Très fréquent (34%) - Fréquent (2%) -
• +Dyspnée* Fréquent (8%) - Fréquent (3%) Fréquent (1%)
• +Affections gastro-in
• +testinales
• +Vomissements^ Très fréquent (87%) Très fréquent (12%) Très fréquent (20%) -
• +Diarrhée^ Très fréquent (81%) Très fréquent (18%) Très fréquent (30%) -
• +Nausée^ Très fréquent (77%) Fréquent (3%) Très fréquent (17%) -
• +Douleurs abdominales Très fréquent (77%) Fréquent (1%) Très fréquent (10%) Fréquent (2%)
• +*
• +Stomatite^* Très fréquent (55%) Fréquent (1%) Très fréquent (14%) Fréquent (1%)
• +Constipation Très fréquent (39%) - Très fréquent (10%) -
• +Bouche sèche Fréquent (5%) - Fréquent (6%) -
• +Affections de la
• +peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Rashs (acnéiformes)^ Très fréquent (65%) Fréquent (4%) Très fréquent (55%) Fréquent (2%)
• +*
• +Sécheresse cutanée Très fréquent (62%) Fréquent (1%) Très fréquent (13%) -
• +Périonyxis^ Très fréquent (57%) Très fréquent (14%) Très fréquent (17%) Fréquent (3%)
• +Rashs (non acnéiform Très fréquent (51%) Fréquent (3%) Très fréquent (27%) Fréquent (1%)
• +es)^*
• +Prurit Très fréquent (47%) - Fréquent (7%) -
• +Troubles pileux^* Très fréquent (39%) - Très fréquent (18%) -
• +Dermatite* Très fréquent (37%) Fréquent (3%) Fréquent (4%) -
• +Troubles généraux
• +Fièvre Très fréquent (60%) Fréquent (8%) Fréquent (5%) Fréquent (1%)
• +Événements asthéniqu Très fréquent (60%) - Très fréquent (15%) -
• +es*
• +Œdèmes périphériques Très fréquent (30%) - Très fréquent (16%) -
• +*
• +Œdème de la face* Très fréquent (11%) - Fréquent (4%) -
• +Affections du rein
• +et des voies urinair
• +es
• +Créatinine sanguine Très fréquent (32%) Fréquent (1%) Fréquent (2%)
• +augmentée
• +Hématurie Très fréquent (31%) Fréquent (1%) Fréquent (2%) -
• +Protéinurie Très fréquent (28%) - - -
• +Affections vasculair
• +es
• +Pression artérielle Très fréquent (18%) - Fréquent (4%) Fréquent (2%)
• +augmentée*
• -Selon la version 4.03 du National Cancer Institute
• -CPK = créatine phosphokinase; AST = aspartate-aminotransférase; ALT = alanine-aminotransférase
• -^ Voir la description des effets secondaires sélectionnés
• -† Toutes les réactions étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 à type de CPK sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 à type de créatinine sanguine augmentée. Il n’y a eu aucun décès.
• -†† Effets indésirables identifiés dans d’autres études cliniques. Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans la population pédiatrique atteinte d’une NF1 et de NP inopérables.
• -‡ Les pourcentages du pool pédiatrique (N = 74) sont arrondis à la décimale la plus proche.
• -** Aucun effet indésirable de grade CTCAE ≥ 3 n’a été observé.
• -*Effets indésirables basés sur des groupements de termes préférentiels (Preferred Terms, PT) individuels:
• -Douleurs abdominales: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, troubles abdominaux, douleurs gastro-intestinales
• - Événements asthéniques: asthénie, fatigue
• - RSC/DEPR: décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie
• - Dermatite: dermatite, dermatite atopique, érythème fessier, eczéma, dermatite séborrhéique, irritation cutanée, dermatite bulleuse, dermatite de contact
• - Dyspnée: dyspnée d’effort, dyspnée, dyspnée de repos
• - Œdème de la face: œdème de la face, œdème périorbitaire
• - Réduction de l’hémoglobine: anémie, diminution de l’hémoglobine
• - Troubles pileux: alopécie, modification de la couleur des cheveux ou des poils
• - Élévation de la pression artérielle: pression artérielle augmentée, hypertension
• - Œdème périphérique: œdème périphérique, œdème, œdème localisé, gonflement périphérique
• - Rashs (non-acnéiformes): rash prurigineux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash cutané, rash érythémateux, rash maculeux
• - OVR: trouble vasculaire rétinien, occlusion veineuse rétinienne, thrombose veineuse rétinienne
• - Infection cutanée: infection cutanée, abcès, cellulite, impétigo, infection cutanée à staphylocoques
• +a Les données du pool pédiatrique NF1-NFP (N = 74) proviennent de la phase I de SPRINT (D1532C00057, N = 24) et de la strate I de la phase II de l’étude SPRINT (D1532C00057, N = 50). Dans le tableau 6 des effets indésirables, le pourcentage de fréquence est arrondi au nombre entier supérieur.
• +b Les données du pool de patients adultes NF1-NFP proviennent de l’étude KOMET (D134BC00001, N = 137). Dans le tableau 6 des effets indésirables, le pourcentage de fréquence est arrondi au nombre entier supérieur.
• +c Conformément aux "Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)" du National Cancer Institute (NCI), toutes les études ont utilisé la version 5.0 du CTCAE, à l’exception de l’étude pédiatrique SPRINT, qui a utilisé la version 4.03 du CTCAE.
• +d Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, à l’exception de deux événements de grade 4 associés à une élévation du taux de CPK dans le sang et d’un événement de grade 4 associé à une élévation du taux de créatinine sanguine. Aucun décès n’a été rapporté.
• +e Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, à l’exception d’un événement de grade CTCAE 4 associé à de la fièvre et de quatre événements de grade CTCAE 4 associés à une élévation du taux de CPK dans le sang. Aucun décès n’a été rapporté.
• +Dans l’étude SPRINT, toutes les anomalies biologiques ont été signalées comme des événements indésirables (EI). Dans d’autres études incluses dans le pool pédiatrique NF1-NFP et dans l’étude KOMET, les anomalies biologiques n’ont été rapportées comme effets indésirables que si elles répondaient aux critères des événements indésirables graves (EIG), entraînaient l’arrêt de l’étude ou étaient jugées cliniquement pertinentes par l’investigateur.
• +CPK = créatine phosphokinase; ASAT = aspartate aminotransférase; ALAT = alanine aminotransférase.
• +^ Voir la description des effets indésirables sélectionnés
• +†† Effets indésirables observés dans d’autres études cliniques chez des patients adultes (N = 347) atteints de différents types de tumeurs et traités par 75 mg de sélumétinib deux fois par jour. Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans la population pédiatrique ou adulte présentant une NF1 et des NFP inopérables.
• +* Effets indésirables basés sur le regroupement de termes préférentiels (PT):
• +Douleurs abdominales: douleurs abdominales, douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen, gênes abdominales, douleurs gastro-intestinales
• +Événements asthéniques: fatigue, asthénie
• +Albumine sanguine diminuée: hypoalbuminémie, albumine sanguine diminuée
• +RSC/DEPR: décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie
• +Dermatite: dermatite, dermatite atopique, dermatite du siège, eczéma, dermatite séborrhéique, irritation cutanée, dermatite bulleuse, dermatite de contact;
• +Dyspnée: dyspnée d’effort, dyspnée, dyspnée au repos
• +Œdème de la face: œdème périorbitaire, œdème de la face, gonflement des lèvres, œdème des paupières, gonflement du visage
• +Hémoglobine diminuée: anémie, hémoglobine diminuée
• +Troubles pileux: alopécie, modification de la couleur des cheveux
• +Pression artérielle augmentée: hypertension, pression artérielle augmentée
• +Œdèmes périphériques: œdèmes périphériques, œdèmes, œdèmes localisés, gonflements périphériques
• +OVR: trouble vasculaire rétinien, occlusion de la veine rétinienne, thrombose veineuse rétinienne
• +Rashs (acnéiformes): dermatite acnéiforme, acné, folliculite
• +Rashs (non acnéiformes): rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash prurigineux
• +Infection cutanée: infection cutanée; abcès; cellulite; impétigo; infection cutanée à staphylocoques
• +Stomatite: stomatite, ulcère buccal, aphtes, gonflement des gencives
• +
• -Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, une réduction de la FEVG (PT: fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 13 (26%) patients; tous les cas étaient de grade 2, asymptomatiques, et n’ont entraîné aucun arrêt du traitement; un cas a mené à une interruption du traitement suivie d’une réduction de dose. Sur ces 13 patients, 11 patients se sont rétablis et l’issue n’a pas été rapportée pour les 2 autres patients. Le délai médian de première survenue de la réduction de la FEVG était de 232 jours (durée médiane: 252 jours). Concernant la majorité des réductions de la FEVG rapportées, il s’agissait d’une réduction de la valeur par rapport à la valeur initiale (réduction ≥ 10%). Cependant, les valeurs étaient considérées comme étant toujours comprises dans l’intervalle normal. Les patients présentant initialement une FEVG en dessous de la LLN de l’établissement n’ont pas été inclus dans l’étude pivot. En outre, un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib ont été rapportés chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d’accès élargi. Pour le traitement clinique d’une diminution de la FEVG, voir les rubriques Posologie et mode d’emploi et Mises en garde et précautions.
• +Dans l’étude SPRINT, une diminution de la FEVG (PT: fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 21 patients (28%); la majorité des cas étaient de grade 2, asymptomatiques et n’ont pas entraîné d’arrêt du traitement; deux cas ont conduit à une interruption du traitement, puis à une réduction de la dose. 17 des 21 patients se sont rétablis; pour 4 patients, l’issue n’a pas été rapportée. Le délai médian de première survenue d’une diminution de la FEVG était de 441 jours (durée médiane de 108 jours). Dans la majorité des cas de diminution de la FEVG rapportés, une baisse de la valeur par rapport à la valeur initiale (diminution ≥ 10%) était observée. Les valeurs se situaient toutefois à chaque fois dans la fourchette normale.
• +Les patients présentant une FEVG inférieure à la LLN de l’établissement au début de l’étude n’ont pas été inclus dans les études pivots. En outre, un petit nombre de cas graves de diminution de la FEVG associés au sélumétinib a été rapporté chez des patients pédiatriques participant à un programme d’accès élargi (expanded access program). Pour la prise en charge clinique d’une diminution de la FEVG, voir les rubriques Posologie/Mode d’administration et Mises en garde et précautions.
• +Parmi les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), une diminution de la FEVG (PT: fraction d’éjection diminuée) a été signalée chez 10 patients (6,5%); parmi eux, un patient (0,7%) a présenté un effet indésirable de grade CTCAE 3. Chez 2 patients (1,5%), la diminution de la FEVG a entraîné une interruption du traitement. Au moment de l’analyse, 7 des 10 patients s’étaient rétablis. Le délai médian de première survenue d’une diminution de la FEVG était de 169 jours (environ 6 mois) [durée médiane: 112,5 jours (environ 4 mois)].
• -Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, des effets secondaires de grades 1 et 2 à type de vision trouble ont été rapportés chez 7 (14%) patients. Chez deux patients, il a fallu interrompre le traitement. Tous les effets indésirables ont été traités sans réduction de dose. Pour le traitement clinique de troubles de la vision nouvellement survenus, voir les rubriques Posologie et mode d’emploi et Mises en garde et précautions. De plus, un événement secondaire isolé se traduisant par une DEPR a été signalé chez un patient pédiatrique sous monothérapie par sélumétinib (25 mg/m2 deux fois par jour) dans le cadre d’une étude pédiatrique sponsorisée de manière externe portant sur le traitement d’un astrocytome pilocytique avec présence de la voie de signalisation optique (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions).
• +Dans l’étude SPRINT, une vision trouble, une photophobie, une cataracte et une hypertension oculaire sont survenues chez 15 (20%) des 74 patients pédiatriques ayant reçu Koselugo. La vision trouble a entraîné une interruption du traitement chez 2 patients (2,7%). La toxicité oculaire a disparu chez 13 patients sur 15 (87%). Tous les effets indésirables ont été traités sans réduction de la dose. Pour le traitement clinique de troubles de la vision nouvellement survenus, voir les rubriques Posologie et mode d’emploi et Mises en garde et précautions. De plus, un événement secondaire isolé se traduisant par une DEPR a été signalé chez un patient pédiatrique sous monothérapie par sélumétinib (25 mg/m2 deux fois par jour) dans le cadre d’une étude pédiatrique sponsorisée de manière externe portant sur le traitement d’un astrocytome pilocytique avec présence de la voie de signalisation optique (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions).
• +Parmi les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), un événement de grade CTCAE 1 avec une vision floue a été signalé chez 5 patients (4%). Une interruption du traitement a été nécessaire chez un patient (0,7%). Tous les événements ont été pris en charge sans réduction de la dose et, au moment de l’analyse, les 5 patients s’étaient tous rétablis.
• +Une vision trouble, une cataracte et des opacités du corps vitré sont survenues chez 8 (6%) des 137 patients adultes du groupe NF1 et NFP ayant reçu du Koselugo. La toxicité oculaire a disparu chez 100% des 8 patients.
• +
• -Dans la strate 1 de l’étude de phase II SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 28 (56%) patients; le délai médian de première survenue d’un effet indésirable de périonyxis de grade maximum était de 423 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 51 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont été traités par un traitement supportif ou symptomatique et une réduction de la dose. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 4 (8%) patients. Dix patients ont interrompu l’administration de sélumétinib en raison d’effets indésirables de périonyxis; cette interruption du traitement ayant pour 5 d’entre eux été suivie d’une réduction de dose (2 patients ont eu besoin d’une seconde réduction de dose). Chez un patient (2%), l’événement a conduit à l’arrêt du traitement.
• +Dans l’étude SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 42 (57%) patients; le délai médian de première survenue d’un effet indésirable de périonyxis de grade maximum était de 574 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 50 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont été traités par un traitement de soutien ou symptomatique et une réduction de la dose. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 10 (14%) patients. Seize patients ont interrompu l’administration de sélumétinib en raison d’effets indésirables de périonyxis; cette interruption du traitement ayant pour 7 d’entre eux été suivie d’une réduction de la dose (2 patients ont eu besoin d’une seconde réduction de la dose). Chez un patient (1,4%), l’événement a conduit à l’arrêt du traitement. Au moment de l’analyse, 39 des 42 patients s’étaient rétablis.
• +Parmi les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), un périonyxis a été signalé chez 23 patients (17%). Le délai moyen de première survenue d’un périonyxis de grade CTCAE maximal était de 206 jours (environ 7 mois) et la durée moyenne de l’événement était de 63 jours (environ 2 mois). 19 patients (13,9%) ont présenté un grade CTCAE maximal de 1 ou 2. Des événements de grade 3 sont survenus chez 4 patients (3%). Un périonyxis a entraîné l’interruption du traitement chez un patient (0,7%) et une réduction de la dose chez 3 patients (2,2%). Chez aucun des patients, le périonyxis n’a entraîné l’arrêt du traitement. Au moment de l’analyse, 11 des 23 patients s’étaient rétablis.
• -Des effets indésirables causés par une élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 39 (78%) patients dans l’étude SPRINT. Le délai médian de première survenue de l’augmentation de la CPK de grade maximum était de 112 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 153 jours. La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont disparu sans devoir modifier la dose de sélumétinib. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 3 (6%) patients. Un effet indésirable de grade 4 a conduit à une interruption du traitement suivie d’une réduction de la dose.
• +Des effets indésirables causés par une élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 57 (77%) patients dans l’étude SPRINT. Le délai médian de première survenue de l’augmentation de la CPK de grade maximal était de 112 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 142 jours. La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et une interruption du traitement a été nécessaire chez deux patients (2,7%). Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 7 (9,5%) patients. Deux événements de grade 4 ont conduit à une interruption du traitement suivie d’une réduction de la dose. Au moment de l’analyse, 48 des 57 patients s’étaient rétablis.
• +Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), 51 patients (37%) ont présenté des événements indésirables se traduisant par une élévation du taux de CPK dans le sang. Le délai moyen de première survenue d’une élévation de la CPK de grade CTCAE maximal était de 103 jours (environ 3 mois), et la durée moyenne de ces événements était de 122 jours (environ 4 mois). 42 patients (30,7%) ont présenté un grade CTCAE maximal de 1 ou 2. Chez 5 patients (3,6%), des événements de grade CTCAE maximal 3 sont survenus, et chez 4 patients (2,9%), des événements de grade CTCAE 4 sont survenus. Six patients ont présenté une élévation du taux de CPK dans le sang, ce qui a entraîné des interruptions de traitement, et une réduction de la dose a été nécessaire chez 3 patients. Au moment de l’analyse, 21 des 51 patients s’étaient rétablis.
• -Les effets du traitement sur le système gastro-intestinal (GI) les plus fréquents étaient les vomissements (43 patients, 86%), les diarrhées (37 patients, 74%), les nausées (36 patients, 72%) et les stomatites (26 patients, 52%). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose.
• -Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (8 patients, 16%), les nausées (2 patients, 4%) et les vomissements (4 patients, 8%). Chez un patient, les diarrhées ont conduit à une réduction de la dose, puis à l’arrêt du traitement. Aucune réduction de dose ni aucun arrêt de traitement n’a été nécessaire pour les effets indésirables nausées, vomissements ou stomatite. Aucun effet de grade ≥4 n’a été rapporté.
• +Les réactions gastro-intestinales (GI) le plus fréquemment rapportées dans l’étude SPRINT étaient les vomissements (64 patients, 87%), les diarrhées (60 patients, 81%), les nausées (57 patients, 77%) et les stomatites (41 patients, 55%). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et n’ont pas entraîné d’interruption de traitement ni de réduction de la dose.
• +Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (11 patients, 15%), les nausées (2 patients, 2,7%) et les vomissements (7 patients, 9,5%). Chez un patient (1,4%), les diarrhées ont conduit à une réduction de la dose, puis à l’arrêt du traitement. Une réduction de dose a été nécessaire chez deux patients (2,7%) présentant une stomatite. Un cas de nausées et un cas de stomatite ont entraîné l’arrêt du traitement. Les effets indésirables de type vomissements n’ont entraîné aucune réduction de dose ni arrêt du traitement. Aucun effet indésirable de grade ≥ 4 n’a été signalé. Au moment de l’analyse, 66 des 71 patients s’étaient rétablis.
• +Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), la diarrhée (41 patients, 30%), les vomissements (27 patients, 20%), les nausées (23 patients, 17%) et la stomatite (19 patients, 14%) ont été les événements gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La plupart de ces événements étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Un événement de grade CTCAE 3 a été rapporté chez un patient (0,7%) pour une stomatite. Une interruption du traitement a été nécessaire chez 2 patients (1,5%) présentant des nausées et des vomissements et chez 1 patient (0,7%) présentant une diarrhée et une stomatite. La dose a été réduite chez un patient (0,7%) présentant des nausées et une stomatite. Un patient a rapporté des nausées ayant conduit à l’arrêt du traitement.
• -Dans le cadre de l’étude SPRINT, un rash acnéiforme a été observé chez 28 (56%) patients (délai médian de survenue: 43 jours; durée médiane de 202 jours pour l’événement de grade CTCAE maximum). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et ont été observés chez des patients pubères (> 12 ans) et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose. Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 3 patients (6%).
• -D’autres cas de rashs (non acnéiformes) ont été observés chez 27 (54%) patients dans l’étude pivot et étaient principalement de grade 1 ou 2.
• +Un rash acnéiforme a été observé chez 45 patients (61%) dans l’étude SPRINT (délai médian de première survenue: 55 jours; durée médiane de l’événement de grade CTCAE le plus élevé: 176 jours). La majorité de ces cas correspondaient à un grade 1 ou 2, ont été observés chez des patients post-pubères (> 12 ans) et n’ont nécessité ni interruption du traitement ni réduction de la dose. Des événements de grade 3 ont été rapportés chez 3 patients (4%).
• +D’autres rashs (non acnéiformes) ont été observés chez 39 patients (53%) dans l’étude pivot et correspondaient principalement à un grade 1 ou 2.
• +Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), des rashs (acnéiformes) ont été observés chez 75 patients (54,7%) [délai moyen de première survenue de 12 jours; durée médiane de 124 jours (environ 4 mois) pour l’événement de grade CTCAE le plus élevé]. 72 patients (53%) ont rapporté des effets indésirables dont le grade CTCAE le plus élevé était de 1 ou 2. Des événements de grade CTCAE 3 ont été rapportés chez 3 patients (2,2%). Des rashs acnéiformes ont entraîné une interruption du traitement chez 3 patients (2,2%) et une réduction de dose ou l’arrêt du traitement chez respectivement 2 patients (1,5%). Des rashs non acnéiformes ont été observées chez 37 patients (27%) et étaient majoritairement de grade CTCAE 1 ou 2 (36 patients, 26,3%).
• -Dans le cadre de l’étude SPRINT, 16 patients (32%) ont présenté des troubles pileux (rapportés comme un éclaircissement des cheveux ou des poils [PT: modification de la couleur des cheveux ou des poils] et comme une chute des cheveux ou de poils (PT: alopécie]). Dans le pool pédiatrique, au cours du traitement, chez 13 patients sur 74 (18%), ces deux effets indésirables sont survenus; chez 22 patients (30%), on a observé au moins un effet indésirable prenant la forme d’une alopécie, et chez 20 patients (27%), on a observé au moins un cas de modification de la couleur des cheveux ou des poils. Tous les cas étaient de grade 1 et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement ni de réduction de la dose.
• +Dans l’étude SPRINT, des troubles pileux sont survenus chez 29 patients (39%) (rapportés sous forme d’éclaircissement des cheveux [PT: changement de couleur des cheveux ou des poils] et de chute de cheveux [PT: alopécie]). Dans le pool pédiatrique, 14 patients (19%) ont présenté ces deux événements pendant le traitement, 22 patients (30%) ont présenté au moins un événement indésirable d’alopécie et 21 patients (28%) au moins un événement de changement de couleur des cheveux ou des poils. Tous ces cas correspondaient au grade 1 et n’ont nécessité ni interruption du traitement ni réduction de dose.
• +Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), des troubles pileux sont survenus chez 24 patients (18%) en tant qu’effets indésirables [rapportés en tant que (PT: changements de couleur des cheveux ou des poils) chez 6 patients (4,4%) et comme amincissement des cheveux (PT: alopécie) chez 20 patients (14,6%)]. Tous les cas étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Une interruption de la dose a été rapportée chez un patient (0,7%) et une réduction de la dose chez deux patients (1,5%).
• -SPRINT
• +L’efficacité du sélumétinib chez les patients pédiatriques et adultes présentant une NF1 et des NFP a été évaluée dans les études suivantes, tel que décrit ci-après.
• +Strate 1 de la phase II de SPRINT, patients présentant une NF1 et des NFP (2 à ≤ 18 ans)
• +KOMET, patients présentant une NF1 et des NFP (≥ 18 ans)
• +L’efficacité de KOSELUGO chez les patients adultes a été évaluée dans une étude de phase III, multicentrique, internationale avec un design parallèle, randomisé 1:1, en double aveugle et contrôlé par placebo, à deux bras. Au total, 145 patients adultes ont été randomisés pour recevoir soit du sélumétinib 25 mg/m² (SC) soit un placebo deux fois par jour pendant 12 cycles (cycles de 28 jours). À la fin du cycle 12, les patients sous placebo sont passés à un traitement par sélumétinib en ouvert. Ce passage avait lieu plus tôt si la progression de la maladie était confirmée par le comité de revue indépendant (Independent Central Review, ICR). Le traitement était arrêté si un patient ne tirait plus de bénéfice clinique, en cas de toxicité inacceptable, de décision du patient, de progression de la maladie (NFP), ou à la discrétion du médecin-investigateur.
• +L’étude KOMET a inclus des hommes et des femmes adultes (âgés de ≥ 18 ans à l’inclusion) présentant un diagnostic de NF1 et ayant des NFP symptomatiques inopérables; au moins un NFP cible était mesurable par analyse d’IRM volumétrique; le score de douleur chronique du NFP cible était documenté pendant une période minimale (au moins 4 jours sur 7 pendant au moins 2 semaines au cours de la période de sélection); la dose du médicament utilisé contre la douleur du NFP était stable au moment de l’inclusion.
• +Le NFP cible, défini comme le NFP cliniquement le plus pertinent et mesurable par analyse IRM volumétrique, et, le cas échéant, un NFP non-cible supplémentaire, a été évalué pour le taux de réponse à l’aide d’une analyse IRM volumétrique centralisée selon les critères REiNS. La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles jusqu’au cycle 24, puis tous les 6 cycles. Des analyses d’IRM volumétrique du NFP cible et du NFP non-cible ont été réalisées ainsi que des évaluations des résultats cliniques.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie initiale étaient généralement bien équilibrées entre les bras sélumétinib et placebo, avec les exceptions suivantes: volume médian du NFP cible (sélumétinib: 110,18 ml, placebo: 221,85 ml), pourcentage de patients présentant un défigurement lié au NFP cible (sélumétinib: 32,4%, placebo: 23,0%) et le pourcentage de patients présentant des tumeurs NFP non-cible (sélumétinib: 25,4%, placebo: 40,5%). Les caractéristiques démographiques de base dans les bras sélumétinib et placebo étaient les suivantes: l’âge médian à l’inclusion était de 29 ans (intervalle: 18 à 60 ans), 51,7% étaient des hommes, 55,9% étaient caucasiens et 31% étaient asiatiques. Le nombre médian de comorbidités liées aux NFP était de 2. Les morbidités liées aux NFP les plus fréquentes étaient la douleur, le dysfonctionnement moteur et le défigurement, affectant 23% ou plus des patients dans les deux bras. Les troubles des voies respiratoires, de la vision et des intestins/vessie étaient moins fréquents, affectant 4,2% ou moins des patients dans les deux bras sélumétinib et placebo.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse globale (TRG) pour le sélumétinib à la fin du cycle 16. Le TRG était défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète confirmée (disparition du NFP cible, confirmée par un examen d’imagerie consécutif dans les 3 à 6 mois après la première réponse) ou une réponse partielle confirmée (réduction du volume du NFP cible ≥ 20%, par rapport à la valeur initiale, confirmée par un examen d’imagerie consécutif dans les 3 à 6 mois suivant la première réponse) à la fin du cycle 16, tel que déterminé par l’ICR selon les critères REiNS.
• +Lors de l’analyse principale planifiée, l’étude a atteint son critère principal démontrant un TRG statistiquement significatif par rapport au placebo. À la fin du cycle 16, le TRG était de 19,7% (IC à 95%: 11,2; 30,9) pour le sélumétinib contre 5,4% (IC à 95%: 1,5; 13,3) pour le placebo. La réponse complète (RC) n’a pas été atteinte. Le délai médian de réponse était de 3,7 mois (IC à 95%: 3,61; 11,07).
• +À la clôture finale des données (data cut-off, DCO), la durée d’exposition totale médiane était de 749 jours (environ 25 mois) chez les patients randomisés pour le sélumétinib.
• +Chez les patients ayant répondu au traitement lors de l’analyse primaire, la durée médiane de réponse (DoR) à compter du début de la réponse n’a pas été atteinte, et 9 patients (64,3%) ont présenté une DoR de 12 mois ou plus.
• +Les analyses exploratoires par sous-groupes du TRG jusqu’au cycle 16 dans l’ensemble complet d’analyse (Full Analysis Set, FAS) du sélumétinib, en fonction de l’origine ethnique, se présentaient comme suit: à la fin du cycle 16, le TRG du sélumétinib dans le sous-groupe des patients d’origine caucasienne était de 7,9% (3 patients sur 38), contre un TRG de 4,7% pour le placebo (2 patients sur 43) et, dans le sous-groupe asiatique, de 45,5% (10 patients sur 22) contre un TRG de 0% pour le placebo (0 patient sur 23). En raison du caractère exploratoire de ces analyses et du faible nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
• -Lors de l’administration de la dose recommandée de 25 mg/m2 de SC deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [% CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 731 (62%) ng/ml et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12) après la première dose était de 2 009 (35%) ng·h/ml. L’ASC et la Cmax du sélumétinib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 20 mg/m2 à 30 mg/m2 (soit 0,8 à 1,2 fois la dose recommandée). Une accumulation minime à l’état d’équilibre a été observée à hauteur de ~1,1 lors d’une administration deux fois par jour.
• +Les paramètres pharmacocinétiques (PK) chez les patients pédiatriques (3 à < 18 ans) présentant un NF1 et des NFP et chez les patients adultes (≥ 18 ans) présentant un NF1 et des NFP sont comparables.
• +Dans la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT, lors de l’administration de la dose recommandée de 25 mg/m2 de SC deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [% CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 731 (62%) ng/ml et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12) après la première dose était de 2 009 (35%) ng·h/ml. L’ASC et la Cmax du sélumétinib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 20 mg/m2 à 30 mg/m2 (soit 0,8 à 1,2 fois la dose recommandée). Une accumulation minime à l’état d’équilibre a été observée à hauteur de ~1,1 lors d’une administration deux fois par jour.
• +Dans l’étude KOMET, à la dose recommandée de 25 mg/m² deux fois par jour chez les patients adultes (≥ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique [%CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 789 ng/ml (47%) et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du principe actif (ASC0-12h) après la première dose était de 2986 ng•h/ml (43%).
• +Dans tous les groupes d’âge, une accumulation minimale allant de 1,2 à 1,5 a été observée après l’administration de sélumétinib.
• +
• -Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m2 de SC, allait de 78 à 171 l chez les patients pédiatriques.
• -In-vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4% chez l’être humain. Le sélumétinib se lie principalement à l’albumine sérique (96,1%), davantage qu’à l’α 1-glycoprotéine acide (< 35%).
• +Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m2 de SC, allait de 78 à 171 l chez les patients pédiatriques. Des valeurs comparables ont été observées chez les patients adultes avec une dose de 25 mg/m², et elles variaient de 40 à 3710 l. Ces valeurs indiquent une distribution modérée dans les tissus.
• +In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4% chez l’être humain. Le sélumétinib se lie principalement à l’albumine sérique (96,1%), davantage qu’à l’α 1-glycoprotéine acide (< 35%).
• -In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in-vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d’élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT. Selon des estimations, 56% de la clairance intrinsèque constatée du sélumétinib in vitro est imputable au métabolisme des CYP, et, à hauteur de 29%, à la glucuronidation directe par les enzymes UGT.
• +In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d’élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT. Selon des estimations, 56% de la clairance intrinsèque constatée du sélumétinib in vitro est imputable au métabolisme des CYP, et, à hauteur de 29%, à la glucuronidation directe par les enzymes UGT.
• +Chez les patients adultes, après une dose de 25 mg/m2, le sélumétinib présentait une clairance orale apparente de 14,1 litres/h et une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 9,04 heures.
• +
• -Selon des études in-vitro, le sélumétinib constitue un substrat pour la BCRP et pour le transporteur Pgp; toutefois, des interactions cliniquement pertinentes avec d’autres médicaments chez l’enfant et l’adolescent sont cependant improbables à la posologie recommandée. Des études in-vitro laissent à penser que le sélumétinib, à la posologie recommandée pour les enfants et les adolescents, n’a pas d’effet inhibiteur sur la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), la glycoprotéine P (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1, l’OAT3, le MATE1 ou le MATE2K.
• +Selon des études in vitro, le sélumétinib constitue un substrat pour la BCRP et pour le transporteur Pgp; toutefois, des interactions cliniquement pertinentes avec d’autres médicaments chez l’enfant et l’adolescent sont cependant improbables à la posologie recommandée. Des études in vitro laissent à penser que le sélumétinib, à la posologie recommandée pour les enfants et les adolescents, n’a pas d’effet inhibiteur sur la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), la glycoprotéine P (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1, l’OAT3, le MATE1 ou le MATE2K.
• -L’exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux. Cependant, il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC. Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients pédiatriques asiatiques, mais ces derniers doivent être surveillés étroitement afin de détecter d’éventuels effets indésirables.
• +L’exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux. Cependant, il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC. Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients asiatiques, mais ces derniers doivent être surveillés étroitement afin de détecter d’éventuels effets indésirables.
• -Alexion Pharma GmbH, Neuhofstrasse 34, 6340 Baar
• +Alexion Pharma GmbH, 6340 Baar, Suisse
• -Juin 2024
• +Juin 2026